DE2525923A1

DE2525923A1 - Herstellung von aminotetralin-verbindungen

Info

Publication number: DE2525923A1
Application number: DE19752525923
Authority: DE
Inventors: Michio Motohashi; Masao Nishikawa; Yasushi Sanno; Hirosada Sugihara; Masazumi Watanabe
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-06-17
Filing date: 1975-06-11
Publication date: 1976-01-02
Also published as: ES438591A1; FI751794A; NL7507216A; NO752138L; DK267575A; GB1516677A; AU8194275A; PH11939A

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM-ALERVONKREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER EESSSS£®OESS DIPL.-ING. SELTING

5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den lo.Juni 1975 AvK/IM

Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka/Japan

Herstellung von Aminotetralin-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue und industriell durchführbare Verfahren für die Herstellung von unveröffenc-Aminotetralinverbindungen der Formel ^{1C en}

₀ Z¹O

^zo- - ■ (D

OH ¹^

worin R Wasserstoff, eine ggfls. substituierte Kohlen-

1 2

wasserstoffgruppe oder Acyl ist und Z' und Z Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind und ihre physiologisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen haben ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeiten wie z.B. starke bronchodilatorische Wirksamkeit oder eine ß-adrenergische Blockierungswirksamkeit, und sind nützlich als Arzneimittel z.B. für die Behandlung von Astnma oder Arrythmien, beispielsweise bei Menschen.

Weiterhin betrifft die Erfindung einen Teil der Verbindüngen der Formel I, d.h. neue Aminotetralinverbindungen der allgemeinen Formel

TtI

^{z 0}VV^ (i')

)H

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worin R die oben genannte Bedeutung hat und Z und Z Aralkyl sind, sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Z und Z Wasserstoff sind, geeignet.

Bisher wurden vielfach Isoproterenol und Metaproterenol als Medikamente für die Behandlung von Asthma verwendet, da beide eine stimulierende Wirkung auf ß-adrenergische Rezeptoren ausüben. Während jedoch Isoproterenol eine bronchodilatorische Wirkung aufweist, die auf die Verbindung mit den ß -adrenergischen Rezeptoren zurückgeführt wird, weist es aufgrund seiner starken herzstimulierenden Wirkung starke Nebenwirkungen auf, die auf die Verbindung mit den B₁-adrenergischen Rezeptoren zurück geführt wird. Andererseits weist Metaproterenol nur geringe Nebenwirkungen der vorstehend beschriebenen Art auf, ist jedoch in Bezug auf seine bronchodilatorische Wirksamkeit eindeutig unterlegen. Daher wurde bisher keines dieser beiden Medikamente als selektiver Broncho-

2o dilator· angesehen.

Dies veranlasste intensive Untersuchungen, die zur Her- ; stellung der Verbindungen der Formel I führten, die starke bronchodilatorische Wirksamkeit aufweisen, jedoch nur geringe oder im wesentlichen keine Nebenwirkungen, die durch ß^-adrenerische Stimulierung verursacht werden, zeigen. Weiterhin wurden industriell durchführbare Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I gefunden.

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von großtechnisch durchführbaren Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch annehmbaren Salze. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen der Formel I¹ und ! ihrer physiologisch annehmbaren Salze, die als Medikamente

~ 509881/1UG

für die Behandlung von Asthma oder Arrythmien geeignet und auch als Zwischenprodukte brauchbar sind.

Die neuen Verfahren gemäss vorliegender Erfindung können wie folgt dargestellt werden:

Verfahren 1

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

„ Z¹O

oh ^XNHR i

worin R Wasserstoff, eine ggfls. substituierte Kohlenwasserstoff gruppe oder Acyl und Z und 2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, oder ihre Salze, ist da-

i durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

7¹O

N (II)

1 τ '

worin R, Z und Z* die oben genannten Bedeutungen haben, hydrolysiert.

Verfahren 2

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Z²O

(Ia)

1 2
worin Z■ und Z die oben genannte Bedeutung haben und R¹ Wasserstoff oder eine ggfls. substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist und ihre Salze ist dadurch gekenn-

509881/1 UO

zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Z¹O

worin Z und Z die oben genannte Bedeutung haben, A eine Gruppe ist, die durch Reduktion in -NHR¹, worin R' die oben genannte Bedeutung hat, umgewandelt werden kann und X ")C=0 oder /CH-OII ist.

Verfahren 3

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

~ Z¹O ZO

(Ib)

NHR"

worin Z und Z die oben genannte Bedeutung haben und

R" R¹ ist, worin R¹ Wasserstoff oder Niedrig-CH

alkyl und R^ Wasserstoff oder eine ggfIs. substituierte [ Kohlenwasserstoffgruppe sind einschl. des Falles, in dem . ;

1 2 i

R und R zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom _; einen Ring bilden, und seiner Salze ist dadurch gekenn- ^: zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

ο Z¹O

(IV)

worin Z₁ Z und X die oben genannten Bedeutungen haben

2
und A eine Gruppe ist, die durch Reduktion in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, in Gegenwart einer Carbonylverbindung der Formel

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1 2

worin R und R die oben genannte Bedeutung haben, reduziert.

Verfahren 4

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

₂ Z¹O Z^(

OH.™'

worin R¹, Z und Z die oben genannte Bedeutung haben und ihrer Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

2·

^z tx

OZ* £4

1 ' 2' 3

worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat und Z , Z , Z und Z Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens eine von ihnen eine Schutzgruppe ist, einer Reaktion unterwirft, die zur Entfernung der Schutzgruppe oder der Schutzgruppen führt.

Es ist zu bemerken, daß alle Verbindungen Ia, Ib und Ic unter den Umfang der Verbindung I fallen.

In den Formeln I, I', Ia, Ic, II, III und VI können die mit R oder R¹ bezeichneten Kohlenwassers to ff gruppen acycli*- sche oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen sein. Die acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen können gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Beispiele dieser sind niedere Alkylgruppen, insbesondere solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. j Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, 1-Methylpropyl, n-ButylL i-Butyl, t-Butyl, see-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl,| n-Hexyl, i-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl; niedere Alkenylgruppen, insbesondere solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.bL

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Äthenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl; niedere Alkinylgruppen, insbesondre solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Äthinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl. Stärker bevorzugt werden niedrige Alkylgruppen mit bis zu 4-Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Äthyl, i-Propyl, t-Butyl, insbesondere solche, die in ihrer alpha-Stellung verzweigt sind, wie z.B. i-Propyl, 1-Methylpropyl und t-Butyl. Derartige acyclische Kohlenwasserstoff gruppen können ggfIs. substituiert sein. Die Substituentengruppen können in diesem Fall z.B. Cycloalkylgruppen mit vorzugsweise einem 3- bis 7gliedrigen Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; Cycloalkenylgruppen, vorteilhaft mit einem 3 bis 7gliedrigen Ring wie z.B. 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclohexenyl; Cycloalkylidengruppen, vorzugsweise mit einem 3 bis 6gliedrigen Ring wie z.B. Cyclohexyliden, Cyclopentyliden; Arylgruppen wie z.B. Phenyl, Naphthyl; heterocyclische Gruppen z.B. solche mit einem Sauerstoff-

atom wie z.B. Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Di- | hydropyranyl, Furyl; heterocyclische Gruppen mit einem [ Stickstoffatom wie z.B. Piperidyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl; heterocyclische Gruppen mit einem Schwefelatom, wie z.B. Th'ienyi, Tetrahydrothienyl; heterocyclische Gruppen mit zwei oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Heteroatomen wie z.B. Thiazolyl, Pyrimidyl, Oxazolyl; Hydroxyl, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy; Aryloxygruppen wie z.B. Phenoxy, Naphthoxy; Halogen wie z.B. Chlor, Fluor, Brom, Jod; veresterte Hydroxylgruppen, niedere Alkoxycarbonylgruppen wie z.B. Methoxycarbonyl,

Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl; Acylgruppen wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl,

Benzoyl; Amino- oder substituierte Aminogruppen, in denen \ der Substituent oder die Substituenten Alkyl, Acyl oder ' andere Gruppen sein können, Nitrogruppen, Cyanogruppen ■ oder andere Gruppen. Die vorstehend genannten Cycloalkyl-^ Cycloalkenyl, Aryl- und heterocyclischen Gruppen können weiterhin einen oder mehrere geeignete Substituenten

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enthalten, wie z.B. niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl; Hydroxyl,

ι niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B.

Methoxy, Äthoxy, Propoxy; Halogen wie z.B. Chlor, Brom, 5 Jod, Fluor. Als typische Beispiele der vorstehend genannten substituierten acyclischen Kohlenwasserstoff-

j gruppen seien genannt Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 3-Cyclohexyl-i-methylpropyl, j 4-Methylcyclohexylmethyl, 1-Cyclohexenylmethyl, 1-Cyclo-

! ίο pentenylmethyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl, alpha-Methylbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, alpha-Methylphenäthyl, 4-Methoxy-alpha-methylphenäthyl, 4-Hydroxyalpha-methylphenäthyl, 4-Hydroxy-alpha,alpha-dimethylphenäthyl, 4-Methoxy-alpha,alpha-dimethylphenäthyl, 4-Chlor phenäthyl, 3-Phenylpropyl, Phenäthyl, 4-Methoxyphenäthyl, 2-Phenylpropyl, alpha, 4-Diniethylphenäthyl, 1-Methyl-2-cyclohexylidenäthyl, Tetrahydropyran-2.-ylniethyl, 2,3-Dihydropyran-2-ylmethyl, Tetrahydro faran-2-ylmethyl, j 2-(Furan-2-yl)-1-methyläthyl, 2-Thienylmethyl, Piperidin-2-ylmethyl, 2-(2-Indolyl)-1-methyläthyl, 2-Pyridylmethyl, 2-(2-Thiazolyl)äthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Methoxyäthyl, ' 3-Äthoxy-i-methylpropyl, 6-Methoxyhexyl, 1-Methyl-2- j phenoxyäthyl, 3-Chlor-i-propylbutyl, 2-Fluor-1-methyl- ■ äthyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, 2-Aminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Morpholino-i-methylpropyl, 2-Piperidino-1-methyläthyl, Nitromethyl, 2-Cyano-1-methyläthyl, Styryl, 3-Phenyl-2-propenyl.

Die oben genannten, durch die Symbole R oder R' bezeichneten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen sind Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit einem 3-bis 7gliedrigen Ring wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; Cycloalkenylgruppen, Vorzugsweise mit einem 3 bis 7gliedrigen Ring wie z.B. Cyclo-"■ pentenyl, Cyclohexenyl; Arylgruppen, wie z.B. Phenyl, Naphthyl usw. Besonders bevorzugt von den vorstehend genannten Gruppen ist eine Cycloalkylgruppe mit einem !

_ so 9 8 8 1 / 1 U0 ^

—A —

3 bis 7gliedrigen Ring. Diese Gruppen können in beliebigen Stellungen einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen wie z.B. niederes Alkyl, Hydroxyl, niederes Alkoxy, Halogen und andere Gruppen, die vorstehend als Snbstitent(en) für die Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen in Verbindung mit den substituierten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen genannt worden sind. Typische Beispiele für die ggfs. substituierten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 2-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 3,3-Dimethylcyclobutyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Hydroxycyclohexyl, 4-Methoxycyc.lohexyl, 2-Chlorcyclopentyl, 2-Cyclohexenyl, 2-Cyclopentenyl, Phenyl, alpha-Naphthyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl.

In den Hormeln I, I¹ und II können die mit dem Symbol R bezeichneten Acylgruppen z.B. von Carbonsäuren, Kohlensäure usw. abgeleitete Acylgruppen sein. Beispiele sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, 2-Methyl-2-butenyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Toluyl, Mesityl, 4-Chlorbenzyl, 3-Benzylpropanyl, Äthoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und p-Chlor-;

25 benzyloxycarbonyl.

In den Formeln Ib und V können die mit dem Symbol R bezeichneten Alkylgruppen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, vorzugsweise mit bis zu 6-Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Methyl,Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, sec.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl,

h-Hexyl und i-Hexyl. Die Beispiele für die mit dem Symbol J 2 ι

^ bezeichneten Kohlenwasserstoffgruppen sind die vorstehend

für R oder R¹ beschriebenen Kohlenwasserstoffgruppen.

509881/1U0

1 2

R und R können auch zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen Ring bilden. Beispiele dieser Ringe sind Cycloalkangruppen mit vorzugsweise einem 3- bis 7gliedrigen Ring wie z.B. Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan; Cycloalkengruppen, vorzugsweise mit einem 3- bis 7gliedrigen Ring wie z.B. Cyclobuten, Cyclopenten und Cyclohexen. Stärker bevorzugt wird eine Cycloalkangruppe mit einem 3- bis 7gliedrigen Ring. j

In den Formeln I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV und VI kann die mit Z¹, Z², Z¹', Z²', Z³ oder Z⁴ bezeichnete Schutzgruppe irgendeine Gruppe sein, die dazu in der Lage ist, der Hydroxyl- oder Aminogruppe den gewünschten Schutz zu verleihen. Beispiele dafür sind niedrige Alkylgruppen, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl; niedere Alkenylgruppen, vorzugsweise mit bis zu 4-Kohlenstoffatomen wie z.B.

Vinyl, Allyl; niedere Alkinylgruppcn, vorzugsweise mit bis

ι zu 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Propargyl; substituierte j C₁ . Alkylgruppen wie z.B. Methoxymethyl, Butoxymethyl; ·

I-3 j

Aralkylgruppen, vorzugsweise Phenyl C₁_₃ Alkylgruppen wie z.B. Benzyl, alpha-Methylbenzyl, Diphenylmethyl, Trytyl; Phenacylgruppen wie z.B.

Phenacyl, p-Bromphenacyl; Acylgruppen, die von Carbon- j säuren, Sulfonsäuren Kohlensäure oder Carbaminsäure ab-

25 geleitet sind wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl,

Butyryl, 2-Methyl-2-butenyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Toluyl, Mesityl, 4-Chlorbenzyl, 3-Benzylpropanyl, Xanthen-9-carbonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, i-Bornyloxycarbonyl_f Carbamyl, Trichlormethylimidyl; Silylgruppen wie z.B. Trimethylsilyl; Esterreste anorganischer Säuren wie z.B. Salpetrigsäureesterreste, Schwefelsäureesterreste, Borsäureesterreste, Dibenzylphosphoryl, p-Nitrobenzylphosphoryl, p-Brombenzyl-

phosphoryl; Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofura- nyl, Thiopyranyl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl. 509881/1 UO

-1ο-

1 2
Wenn Z und Z Schutzgruppen sind, können sie miteinander verbunden sein. Ebenfalls können die Schutzgruppen Z

2'

und Z miteinander verbunden sein. Als solche verbundenen Gruppen können u.a. genannt werden: niedere Alkylidengruppen, vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyliden, Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Pentyliden, Hexyliden; substituierte C, gAlkylidene wie z.B. 1-Methoxyäthyliden, 1-Äthoxyäthyliden, Benzyliden (Phenylniethyliden), Diphenylniethyliden, Phenäthyliden, 1-Phenyläthyliden, Acetylisopropyliden, Oxomethyliden, Iminomethyliden und Thioxoniethylidcn.

Z kann mit R¹ verbunden sein. Ein Beispiel einer solchen gemeinsamen Gruppierung ist in der folgenden Formel dargestellt j

ρ ι Z O

^^i^V^M"¹ (VI')

2' 3
„1¹, Z undZ die oben genannte Bedeutung haben und

R" ' eine divalente Gruppe am alpha-KohlenstoEfatom der vor- j her genannten Gruppe R¹ ist. In diesem Fall ist es von

1 ' 2'

Vorteil, wenn Z und Z Schutzgruppen mit Ausnahme von

2·y niederem Alkyl sind. Insbesondere ist Benzyl vorteilhaft.

Z kann auch mit Z oder mit Z und R¹ verbunden sein, um die nachstehend aufgeführten Strukturen zu bilden:

(VI") (VI"·)

509881/1 UO

..252.5.32.3.

ι ^L V

^οτ5ςγ

1 ' 2 '

worin Z , Z ,R¹ und R"¹ die oben genannte Bedeutung haben und Z Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl; Aryl wie z.B. Phenyl; Aralkyl wie z.B. Benzyl und Phenäthyl; Methylthio oder Methoxy ist und diese Gruppen ggfls. mit einer oder mehreren beliebigen Gruppen wie z.B. Hydroxyl, niederes Alkoxy und Halogen an einer beliebigen Stelle oder Stellen substituiert sein können.

Unter den oben genannten Schutzgruppen ist eine bevorzugte

.■ti 2'

Gruppe eine Gruppe Z und/oder Z , die durch die Umsetzung des Verfahrens 4 entfernbar ist. Vorzugsweise ist Z und/oder Z jeweils Wasserstoff.

•I Il -J «1

Beispiele für die in der Formel I¹ mit Z oder Z bezeichneten Aralkylgruppen sind Benzyl, Diphenylmethyl, alpha-Methylbenzyl und p-Methoxybenzyl. Von diesen ist Benzyl besonders vorteilhaft.

Beispiele für die in Formel III mit A bezeichnete Gruppe, die in -NHR¹ durch Reduktion umgewandelt werden kann, sind u.a. Nitro, Nitroso, Isonitroso(Oxyimino), Hydroxylamino, Imino, Acyloxyimino, Diazo, Azido, Phenylhydrazono und =N-R' (worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat).

Stärker bevorzugt werden Nitro, Nitroso oder Isonitroso. Wenn im Verfahren 2 eine Ausgangsverbindung III benutzt wird, in der A Nitro, Nitroso oder Isonitroso ist, wird ein Produkt Ia erhalten, worin R¹ Wasserstoff ist.

B098S1 / 1 UO

Λ2-

In der Formel IV kann die mit A bezeichnete, durch Reduktion in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe, jede Gruppe sein, die durch die Reduktionsmittel des Verfahrens 3 in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann. Als Beispiele können Nitro, Nitroso, Isonitroso (Oxyimino), Hydroxylamino, Imino, Acyloxyimino, Diazo, Azido und' Phenylhydrazono genannt werden.

Von diesen wird Nitro, Nitroso oder Isonitroso stärker bevorzugt.

Wie aus der folgenden Beschreibung deutlich werden wird,

1 2 bedeuten die oben genannten Symbole wie R, R¹, R , R ,

Z und 2 , die gemeinsam für die Ausgangsverbindungen und für die Endprodukte verwendet werden, lediglich, daß jede Gruppe zum Umfang derselben Definition gehört und bedeutet nicht notwendigerweise, daß jede spezifische Gruppe so verbleibt, wie sie vor der Umsetzung gewesen ist.

Verfahren 1 bis 4 werden im Folgenden ausführlich erklärt.

Verfahren 1

Das Verfahren 1 gemäss der Erfindung umfasst die Hydrolyse der Verbindungen II, wobei selektiv die Verbindungen I hergestellt werden. Diese Hydrolyse wird normalerweise in Wasser, einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Äthanol, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Äthyläther, Aceton, Dioxan und Dichlormethan oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, wenn nötig in Gegenwart eines geeig- ; neten Katalysators, durchgeführt. Als Katalysatoren können eine Säure oder eine Base mit Vorteil verwendet werden, insbesondere ist eine Säure bevorzugt. Als Säuren können

3o anorganische Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure,

Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; organische Säuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure;

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oder Lewis-Säuren wie z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Eisen-III-chlorid genannt werden. Als Basen können anorganische Basen wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriunihydrogencarbonat, Natriumsulfit oder organische Basen wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, Piperidin, N-Methylanilin und Triäthanolamin genannt werden. Während die Hydrolyse bei Raumtemperatur ausreichend abläuft, kann sie durch Erhitzen oder Kühlen beschleunigt oder verzögert werden. Die vorteilhaften Reaktionstemperaturen können normalerweise im Bereich von etwa -4o bis etwa 15o°C, insbesondere von 2o bis 1oo°C, liegen. Die Reaktionszeit ist eigentlich beliebig,

i liegt jedoch üblicherweise vorteilhaft im Bereich von

etwa 5 Minuten bis etwa 4o Stunden.

1 2

Wenn beispielsweise Z, Z oder R eine hydrolysierbare Gruppe bedeuten, kann diese gleichzeitig in der Hydrolysereaktion dieses Verfahrens zur Verbindung I hydrolysiert werden, worin der entsprechende Teil hydrolysiert worden ist. Beispielsweise, wenn Z und/oder Z in der Ausgangsverbindung II Benzyl sind, kann man eine Verbindung I erhalten, in der Z und/oder Z Wasserstoff sind. Wenn R in der Ausgansverbindung II Acyl ist, kann das Acyl entfernt werden, so daß die Verbindung I eine Aminogruppe aufweist. Wenn R in der Ausgangsverbindung II Acyloxyalkyl ist, so kann man eine Verbindung I erhalten, die eine Hydroxyalkylaminogruppe enthält. Derartige Hydrolyseverfahren können auch stufenweise durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindung II kann für dieses Verfahren z.B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

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1. Hydrolyse

Einführung von
-Schutzorunnen

1. NaBH^

2. KHSO,

NHR

1 2
worin R, Z und Z die oben genannte Bedeutung haben und

NBS N-Bromsuccinimid ist.

Das Verfahren 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine : Verbindung II hydrolysiert und dabei die Verbindung I ! erhält, in der eine Hydroxylgruppe in die 1-Stellung des Tetralinrings und eine Amino- oder substituierte Aminogruppe in die 2-Stellung eingeführt wird. Dies bedeutet, I daß diese Umsetzung eine bisher unbekannte regiospezifi- ;

sehe Reaktion ist, die insbesondere zur Herstellung von Verbindungen I geeignet ist, worin R eine Kohlenwasser- i stoffgruppe ist, die in ihrer alpha-Stellung verzweigt ist_t

25 Verfahren 2 und 3

Die Reduktion in den Verfahren 2 oder 3 kann nach einem ; Reduktionsverfahren durchgeführt werden, das entsprechend den verwendeten Ausgangsmaterialien aus den nachstehend bekannten Verfahren ausgewählt wird. ' j

(1) katalytische Reduktion mit Platin, Palladium, Rhodium, Nickel oder dgl. als Katalysatoren; i (2) Reduktion mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid,

S09881/1U0

Natriumborhydrid, Natriumcyanbqrhydrid ο.dgl.

(3) Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion mit Hilfe von Aluminiumalkoxyd, z.B. Aluminiumisopropoxyd.

(4) Reduktion mit metallischem Natrium, metallischem Magnesium oder dgl. mit z.B. Alkohol.

(5) Reduktion mit Zinkstaub mit einer Ease wie Ätzalkali.

(6) Reduktion mit einem Metall wie Eisen oder Zink mit einer Säure wie Chlorwasserstoff- oder Essigsäure.

1o (7) Elektrolytische Reduktion.

(8) Reduktion mit Hilfe von reduzierenden Enzymen.

Von diesen werden die Reduktionsverfahren (1) und (2) bevorzugt.

Abgesehen von den genannten Verfahren kann jedes Verfahren verwendet werden, sofern es dazu geeignet ist, die Ziele der vorliegenden Erfindung zu erreichen. Während die bevorzugten Reaktionstemperaturen mit den Ausgangsmaterialien und den verwendeten Reduktionsverfahren variieren, fallen sie normalerweise in einen Bereich von etwa -2o°C bis etwa 1oo°C. Die Reaktion wird normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt, kann jedoch, wenn gewünscht, bei reduziertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Reduktion wird üblicher- \ weise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel kann von beliebigem Typ sein, sofern es dazu geeignet ist, das Ausgangsinaterial mehr oder weniger zu lösen und die Reaktion nicht nachteilig zu beeinflussen. Als Beispiele seien genannt Wasser, ein organisches Lösungsmittel, zum Beispiel

3o ein Alkohol wie z.B. Methanol, Äthanol, Propa-

nol; ein Äther wie z.B. Dimethyläther, Diäthyläther, Methyläthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; ein"Ester wie z.B. Äthylacetat, Butylacetat; ein Keton wie z.B. Aceton, Methylethylketon; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol; eine organische "Säure wie z.B. Essigsäure, Propionsäure; oder Gemische von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.

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Bei der Reduktion im Verfahren 3 ist es möglich, die Reaktion hnter Verwendung eines Überschusses der Carbonylverbindung V anstelle eines Lösungsmittels durchzuführen, j

Die Reduktion in den Verfahren 2 oder 3 kann stufenweise durchgeführt werden, z.B. wenn das Ausgangsmaterial mehr als zwei Teilstücke hat, die reduziert werden können, ist es möglich, die Verbindungen der Formel Ia oder Ib durch Reduktion dieser Teilstücke in Stufen nacheinander zu erhalten. In den Verfahren 2 oder 3 der vorliegenden Erfindung umfassen die Ausgangsmaterialien verschiedene Verbindungen, um die entsprechenden gewünschten Verbindungen zu erhalten. Dementsprechend wird entsprechend den Ausgangsmaterialien und den gewünschten Endverbindungen das geeignete Reduktionsverfahren und die Bedingungen dafür aus den oben genannten gewählt.

Wenn in den Ausgangsverbindungen III, IV und V in den Verfahren 2 und 3 die durch R¹, R², Z¹ und/oder Z² dargestellten Gruppen reduzierbare Gruppen sind, gibt es Fälle, in denen diese Gruppen gleichzeitig durch die Reduktionsreaktionen der Verfahren 2 und 3 reduziert werden, wobei die entsprechenden Verbindungen erhalten werden, in denen die genannten Substituenten reduziert worden sind. Beispielsweise können, wenn R¹

2
25 oder R in der Ausgangsverbindung eine ungesättigte

Gruppe sind, Endprodukte hergestellt werden, die entsprechende gesättigte Gruppen aufweisen und wenn Z und/oder Z in der Ausgangsverbindung Benzyl sind, können Endprodukte erhalten werden, die Hydroxylgruppen! aufweisen.

Die Ausgangsverbindungen III und IV für die Verfahren 2 und 3 können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch die folgenden Verfahren:

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(a)

NaBH. _o Z¹O ⁴ _v ^Z °

-17-

1. HCOOC₀B

2^H5

2.

NOH

Z²O

NOH

NO

Z²O

Z¹O

C₅H₅N⁺HBr"

NO,

1 worin Z und

ZO

NaNO,

Br

die oben genannte Bedeutung haben.

Die Verfahren 2 und 3 sind dadurch gekennzeichnet, daß man die Zahl der Stufen in der Gesaintsynthese für die Herstellung der Verbindungen Ia und Ib verringert wegen der Verwendung von Ausgangsverbindung III oder IV, die Gruppen aufweisen, die durch Reduktion ⁱⁿ -NHR¹ oder Amino umgewandelt werden können, wie A

oder A . Das Verfahren 3 ist weiter durch die Möglichkeit gekennzeichnet, die gewünschten Verbindungen Ib leicht herzustellen, wobei lediglich die entsprechenden; Carbonylverbindungen V verwendet werden/ die leicht erhältlich sind.

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48-

Verfahren 4

Das Verfahren 4 wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel VI einer Reaktion unterwirft, bei der die Schutzgruppe entfernt wird. Die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe kann jede Umsetzung sein, die zur Entfernung wenigstens einer Schutzgruppe führt. Vorteilhafte Beispiele solcher Umsetzungen umfassen Reduktion, Oxydation, Solvolyse, z.B. Hydrolyse, Alkoho-

Iyse uw. ;

i Beispiele dieser Reaktionen sind wie folgt:

(1) Katalytische Reduktion mit Platin, Palladium, Rhodium, Raney-Nickel oder dgl. als Katalysatoren.

(2) Reduktion mit Hilfe von metallischem Natrium, : metallischem Kalium oder dgl. mit flüssigem Ammoniak

oder Alkohol wie z.B. Äthanol oder Butanol. _:

(3) Reduktion mit Hilfe von Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dgl. J

(4) Reduktion mit Hilfe von Metallen wie Zin'c, Eisen oder dgl. mit einer Säure wie einer organischen Säure wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, einer anorganischen Säure wie z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder dgl.

(5) Umsetzung mit Hilfe einer Lewis-Säure wie Aluminium-Chlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Magnesiumjodid,

Eisen-III-chlorid, Bortrichlorid, Bortribromid oder : dgl. [

(6) Umsetzung mit Hilfe einer Säure wie einer Halogenwasserstoff säure wie z.B. Fluorwasserstoffsäure, konzentrierter Promwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-Essig-

3o säure, Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure;

Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Borsäure oder einer Lösung einer solchen Säure wie eine wässrige Lösung, eine alkoholische Lösung oder dgl. - ,

509881/1 UO

(7) Umsetzung mit Hilfe einer organischen Säure wie z.B. Trifluoressigsäure, Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder einer wässrigen Lösung dieser Säuren. '·

(8) Umsetzung mit Hilfe einer anorganischen Base wie Natriumhydroxyd,Kaliumhydroxyd Bariumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, wässrigem Ammoniak, Hydrazinhydrat oder einer organischen Base wie Pyridinhydrochlorid, Tetraniethylammoniunüiydroxyd, Collidin-Lithiumjodid oder dgl. . , j

(9) Umsetzung mit Hilfe eines Oxydationsmittels wie z.B. konzentrierter Salpetersäure, Chromsäurcanhydrid, Kaliumpermanganat, Ozon, Benzoylperoxyd oder dgl. ' j

(10) Umsetzung mit Hilfe einer chemischen Substanz wie , '15 Thioharnstoff, Mercaptid, Bleiacetat oder dgl. |

(11) Umsetzung mit Hilfe eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol oder dgl.

(12) Physikalische Behandlung wie z.B. elektrolytische Reduktion, elektrolytisch^ Oxidation, Bestrahlung mit

2o Ultraviolett-Strahlen oder dgl.

(13) Enzymatisehe Reaktion.

Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeig- \ neten Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein beliebices sein, sofern es in der Lage ist, die Ausgangsmaterialien mehr oder weniger zu lösen und die Umsetzung nicht negativ beeinflusst. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, organische Lösungsmittel z.B. Alkohole v/ie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol; Äther wie z.B. Dimethyläther, Diäthyläther, .Methy la thy lather, Tetrahydrofuran, Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Chloroform und Dichlormethan oder Mischungen zweier oder mehrerer dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur variiert vorteilhaft mit den angewandten Umsetzungsverfahren und fällt normalerweise in einen Bereich von etwa -4o° bis etwa 15o°C. Normalerweise wird die Um- ί

509881 / 1 UO

252Ü923

-2ο-

setzung bei Atmosphärendruck ausgeführt, kann jedoch, wenn gewünscht, auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck

durchgeführt werden. |

Die Umsetzung im Verfahren 4 kann stufenweise durchgeführt werden, Wenn z.B. die Ausgangsverbindung VI mehr als zwei Schutzgruppen aufweist, ist es möglich, die Verbindung der Formel Ic zu erhalten, indem man diese Schutz gruppen stufenweise entfernt. :

1 2

Bei diesem Verfahren sind die Gruppen Z und/oder Z :

in den in Betracht gezogenen Verbindungen vorzugsweise Wasserstoff.

Wenn ein Reduktionsverfahren,z.B. (1), (2), (3) und (4) \ zur Entfernung der Schutzgruppe(^n) benutzt wird, sind i

1 ' 2' 3 4 '

vorzugsweise Schutzgruppen Z , Z , Z und/oder Z j in den Ausgangsverbindungen VI unter den vorhergenannten j Schutzgruppen niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Aralkyl,

Phenacyl, Acyl oder dgl., wobei Benzyloxy oder Benzylcarbonyl, insbesondere Benzyl, von Vorteil sind. Im Falle daß ein Solvolysenverfahren z.B. (S), (6), (7),

2o (8) und (11) verwendet wird, ist die Schutzgruppe in

1 ' 2' 3

Z ,Z und/oder Z vorzugsweise niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, substituiertes niederes Alkyl, Aralkyl, Acyl, Silyl, ein Esterrest einer anorganischen Säure, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiopyranyl u.dgl., wobei Methyl, Äthyl, Benzyl, Acetyl, Benzyloxycarbonyl oder Trifluoracetyl stärker bevorzugt werden. Eine besonders bevorzugte Gruppe als Schutzgruppe Z⁴ ist Acyl, in
Trifluoracetyl.

Z ist Acyl, insbesondere Acetyl, Benzyloxycarbonyl oder

Unter den oben genannten Verfahren sind als Verfahren 4 insbesondere die Verfahren (1), (5), (6) und (7) von Vorteil. Eine vorteilhafte Reaktxonstemperatur in diesen

509881/1 UO

Verfahren liegt etwa bei O bis 1oo C.

Es kann auch vorkommen, daß wenn R" in der Ausgangsverbindung VI Substituenten aufweist, die empfindlich für Veränderungen in den oben genannten Reaktionen sind, diese Substituenten nach dem Verfahren 4 modifiziert werden können. Beispielsweise kann, wenn R¹ in der Ausgangsverbindung VI eine reduzierbare Gruppe ist, die in ^! Betracht zu ziehende Verbindung Ic,die die entsprechend reduzierte Gruppe enthält, durch Anwendung der Reduktion als die Reaktion des Verfahrens 4 erhalten werden. Wenn R¹ eine feolvolysierbare Gruppe ist,-kann die in Betracht kommende Verbindung Ic, die die entsprechende solvolysierte Gruppe enthält, unter Verwendung der Solvolyse als Reaktion des Verfahrens 4 erhalten werden. I

Die Ausgangsverbindungen VI für das Verfahren 4 können z.B. nach den folgenden Methoden hergestellt werden:

(a) HO HO

Stufe-A

, ζ-¹- ο

H₂NOH

1. HCOOC₂H₅ 2.

509881/1 UO

NOH

1. , 2. CH₅OK

ι ^ι Z^c O

NH

0-_R',M

7

Z" O

ΊΓ 0

Ζ"" 0

E"'=0

dehydration NOH

LiAlH₄"

NH,

(VI)

Stufe-B

.. Z^PCOY „2 V

ψ RY

N2.dehyd-

O I! ration

R ^Ml = 0 dehydration

pi

Z 0

OH

0 \

Z 0 MH,,

_V3tufe-C

N=R" '

NHR'

NaBH

NHR

OH

(b)

ρ ! ί

ζ^ά ο

Stufe-D

NH

ρ ι ^

r ο

Ζ"¹" O

-N-H

f /

Z '

St life-E

N-R' Z⁴

N-H OH ·4

Stufe-F

N-R¹ OH ·4

Stufe-G

ι

worin R¹, R"¹, Z , Z , Z , Z⁴ und Z die oben genannte Bedeutung haben, Y Halogen und Ts p-Toluolsulfonyl sind.

In den vorstehend genannten Verfahren (a) und (b) wird die Reaktion der Stufe-Α aus an sich bekannten Reaktionen

11 in geeigneter Weise entsprechend jeder Gruppe Z oder

2 ' -it ο *

Z gewählt. Wenn beispielsweise Z und Z Methyl sind, wird Diazomethan als Alkylierungsmittel verwendet. Wenn

1 ' 2'

Z und Z Aralkyl oder niederes Alkyl sind, wird eine Umsetzung mit einem entsprechenden halogenierten Aralkyl oder halogenierten Alkyl in Gegenwart von Alkali ver-

2'

und Z Acyl sind, wird ein entsprechendes

509881Λ1 Hü ~

1' wendet. Wenn Z

Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet. Die Reaktion der Stufe-B ist exemplifiziert durch eine Reduktionsreaktion nach Acylierung, eine reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung, d.h. der Carbonylverbindung V, durch Umsetzung mit einer Verbindung -der Formel R¹-Q, in der Q eine aktive Gruppe ist, die die Gruppe R¹ für Wasserstoff in einerAminogruppe ersetzen kann, wobei eine solche aktive Gruppe z.B. Halogen, niederes Alkylsulfonyloxy und Arylsulfonyloxy ist, oder dgl. Die oben genannte Reduktion und reduktive Alkylierung v/erden vollständig exemplifiziert durch dieselben Reaktionen, wie sie vorstehend.für die Verfahren 2 und 3 genannt worden sind. Die Reaktionen der Stufen C, E und G werden durch dieselben Reaktionen wie die Stufe-B, und die Reaktionen der Stufe D und F werden durch dieselben Reaktionen wie Stufe-Α exemplifiziert.

Verfahren 4 ist dadurch gekennzeichnet, daß es die Möglichkeit schafft, auf leichte Weise ein gewünschtes Isomer, z.B. das trans-Isomer oder cis-Isomer, der entsprechenden Verbindung Ic durch Verwendung der Aus- j

gangsverbindung VI, die die entsprechende isomere Form I

hat, zu erhalten. Weiterhin ist Verfahren 4 zur Herstel-¹

lung der geeignet.

1 2

lung der Verbindung Ic, worin Z und Z Wasserstoff sind,

Die nach den Verfahren 1 bis 4 der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen I," Ia, Ib und Ic können leicht aus den entsprechenden Reaktionsgemischen durch konventionelle an sich bekannte Abtrennungs- und Reinigungsverfahren wie z.B. Konzentrieren, Filtrieren, Säulenchromatographie, Umkristallisieren usw. isoliert

werden.

to

Die Verbindungen I, Ia, Ib und Ic können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten wie z.B. geometrischen Isomeren und optischen Isomeren, weil sie - 50 9 8 81/114 0 ~ ~~

einige asymmetrische Kohlenstoffatome haben und daher im allgemeinen als Mischungen solcher Isomeren erhalten werden.

Wenn gewünscht, kann ein beliebes geometrisches Isomer z.B. trans-Isomer, cis-Isomer, durch geeignete Verfahren erhalten werden wie z.B.

(1) stereospezifische Reduktion,

(2) Umsetzung unter Verwendung einer Ausgangsverbindung die dieselbe Konfiguration aufweist, wie die der

1o gewünschten Verbindung,

(3) Isolierung des gewünschten Isomeren aus dem Isomerengemisch unter Verwendung eines geeigneten Abtrenn- oder Reinigungsverfahrens wie z.B. Umkristallisation, Säulenchromatographie u.dgl.

Das razemische Gemisch kann, wenn gewünscht, nach üblichen Verfahren aufgetrennt werden, z.B. indem es in ein Salz mit einer optisch aktiven Säure oder Base Übergeführt v/ird oder alternativ durch physiaklische Adsorption an einem porösen Adsorptionsharz. Alle individuellen isomeren Formen als solche wie auch ihre Gemische fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen I, Ia,Ib und ic können auch isoliert werden,nachdem sie in ihre Salze,insbes. ihre physiologisch annehmbaren -Salze, umgewandelt worden sind, wie z.B. in die Säureadditionssalze nach üblichen Methoden z.B. ein anorganisches Säuresalz wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat; ein organisches Säuresalz'wie z.B. ein Maleat, Fumarat, Tartrat, Toluolgulfonat, Naphthalinsulfonat und Methansulfonat. -'.-■

509881/1 UO

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I_r Ia, Ib und Ic und ihre physiologisch annehmbaren Salze haben ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen wie z.B. die Wirkung,die ß-adrenergischen Rezeptoren zu stimulieren oder zu blockieren, koronarvasodilatorische Wirkung,analgetische Wirkung, hypotensive Wirkung, depressive Wirkung auf da3 Zentralnervensystem, antidepressive Wirkung, entzündungshemmende Wirkung, hypoglykämische Wirkung und antigastrüche.Sekretionswirkung. Insbesondere ist ihre Wirkung zur Stimulierung der ß₂~adrenerischen Rezeptoren wie z.B. die bronchodilatorische Wirkung bemerkenswert. Wegen dieser nützlichen Eigenschaften and die Verbindungen der Formel I und ihre Salze wertvoll in der Therapie und Prophylaxe von Krankheiten wie z.B. Asthma,

15 Arrhythmien^ Angina Pectoris, Migräne, Hypertension, Neuralgien usw.

Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze pharmazeutisch verwendet werden, können sie Säugetieren einschl. Menschen als solche oder in Verbindung mit pharmazeutisch geeigneten Trägern oral oder auf,anderen Wegen in Dosiereinheiten wie Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Inhalationen usw. zugeführt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere der Verbindungen der Formel I, Ia, Ib, Ic oder ihrer Salze enthalten, können nach üblichen Verfahren für die Herstellung von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Inhalationen usw. hergestellt werden. Die Wahl der Träger kann entsprechend der Art der Verabreichung, der Löslichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen und ihrer Salze usw. bestimmt werden.

5 0 9 8 8 1 / 1 U Q

Während die geeignete Dosis von der speziellen Krankheit und der zu behandelnden Symptome sowie der Art der Verabfolgung und anderen Bedingungen abhängt, ist es vorteilhaft, bei der Behandlung von Asthma bei Erwachsenen Dosierungen im Bereich von etwa 1 bis 1oo mg/ Tag oral, etwa o,o1 bis 1 mg/Tag intravenös oder etwa o,1 bis 1o mg/Dosis topischer' Anwenduna wie in solchen Dosierungsarten wie Sprühprodukten zB. Aerosolinhalationen, anzuwenden.

Die gewünschten Verbindungen geniäss der vorliegenden Erfindung sind auch als synthetische Zwischenprodukte für die Herstellung von verschiedenen Arzneimitteln verwendbar.

Die Verbindung I', die Teil der in Betracht kommenden Verbindungen I, Ia, Ib und Ic ist, und ihre Salze sind neue Verbindungen, die auch nützlich als Zwischenprodukte sind, z.B. für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, wo:
dem Verfahren 4.

1 2
der Formel I, worin Z und Z Wasserstoff sind, nach

Die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Bezugsbeispiel 1

a) Unter Kühlung mit Eis werden 6,ο g Natriumborhydrid , zu einer Lösung von 15 g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 (2H)j-

naphthalinon in 2oo ml Methanol gegeben und die Mischung:

ι für 3o Minuten gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung nach Zusatz von 1 1 Wasser mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisioT·, wobei 15g1-Hydroxy-5/6-dimethoxy 1,2,3,4-tetrahydronap:.--.ialin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 74 bis 7t°C erhalten werden.

509881/1 UO

b) Eine Lösung von 15 g 1-Hydroxy-5,6-dimethoxy-J,2,3,4-tetrahydronaphthalin und o,5 g Kaliumbisulfat in 1oo ml Benzol wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, während das Nebenprodukt Wasser azeotrop entfernt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ergibt 13 g 7_r8-Dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 38 bis 39°C.

c) Zu einer Lösung von 13 g 7,8-Dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin in 13o rcl Dimethylsulfoxyd werden 3 g Wasser und 18 g N-Bromsuccinimid gegeben'und die Mischung bei 1o bis 15°C 2o Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann aus Benzol-Petrolather umkristallisiert, wobei 11g 2-Brom-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 98 bis 1o1°C erhalten werden.

2o d) In einem verschlossenen Rohr werden 5 g des in

Stufe c) erhaltenen Bromderivats und 5o ml t-Butylamin auf 11o bis 12o°C während 1,5 Stunden erhitzt. Das t-Butylamin wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verminddrtem Druck eingeengt . Der Rückstand wird in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und nach Behandeln mit Aktivkohle wird Äthyläther zugegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 3,1 g 1-t-Butylamino-2-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 2o9 bis 21o°C erhalten werden.

e) In einer kleinen Menge Wasser werden 1,o g des in Stufe d) erhaltenen Aminoalkohols gelöst und die Lö-

509881/1 UO

sung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit ; Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird abdestil- ;

liert und der Rückstand in 1oo ml wasserfreiem Benzol gelöst. Nach Zugabe von o,9 g Triäthylaminsulfatanhydrid wird die Lösung 1 Stunde erhitzt. Dann werden 6,ο g ■ wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben und die Lösung 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ergibt o,4 g 1,2-t-Butylimino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als blassgelbes Öl. j

NMR-Spektrum(CDOe₃) δ ι O.95(9H,s), 3.7O(3H_fs), 3.85(3H,s)

Bezugsbeispiel 2

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1-d) und -e) werden 3 g 2-Brom-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit 11g Cyclohexylamin reagieren ge- j lassen und das Produkt wird dehydratisiert, wobei 1,2-Cyclohexylimino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-

2o naphthalin als Öl erhalten wird.

NMR-Spektrum (CDGÄ,) δ : 3.8(3H), 5.7(3H),l.O-2.2(m).

Bezugsbeispiel 3

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1-d) und -e) werden 1,5 g 2-Brom-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit 2o ml Isopropylamin umgesetzt und das Produkt dehydratisiert, wobei o,15 g 1,2-Isopropylimino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als ein öl erhalten werden.
NMR_Spektrum (CDC^) δ : 3.8(3H), 3.7(3H), l.l(d,6H).

3o Bezugsbeispiel 4

a) Zu 6o ml wasserfreiem Benzol werden 3 g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und 9g Aluminium- trichlorid gegeben und die Mischung 2 Stunden am Rück-

509881/1 UO '■ '

-3ο- j

fluss erhitzt. Nach Abkühlen werden nach und nach 80 ml 3N~Chlorwasserstoffsäure zur Ifeaktionsmischung zugegeben und die Fällung abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser werden 2,3 g 5,6-Dihydroxy-3,4-dihydrc—1(2H) naphthalinon vom Schmelzpunkt 198 bis 199°C erhalten.

b) In 1o ml Aceton werden 112 mg Kaliumhydroxydpulver suspendiert, worauf 5 mg Natriumthiosulfat und 182 mg 5,6-Dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon zugegeben werden. Die Mischung wird 5 Minuten gerührt, wonach o,25 ml ßenzylchlorid und 332 mg Kaliumjodidpulver zugegeben werden. Die Mischung wird -3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Aceton abdestilliert und der Rückstand mit 1o ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Methanol wird 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1 (2H)naphthalinon vom Schmelzpunkt 1o4 bis 1o6°C erhalten.
Elementaranalyse für Cp₄H₂₂O₅

2o berechnet: C, 80.42; H, 6.19 igefunden: C, 80.10; H, 6.23

Bezugsbeispiel 5

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1-a) bis -e) wird T,2-t-Butylimino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als öl aus 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon erhalten.
NMR-Spektrum (CDOe₅) δ : 7.3(1OH), 5.05(2H), 4.95(2H),

1.0(9H)'.

Bezugsbeispiel 6

a) Zu farblosem pulvrigem Natriummethoxyd, hergestellt aus 313 mg Natriummetall, werden tropfenweise*12 ml einer Lösung von 1,1 ml Äthylformiat in wasserfreiem Benzol gegeben. Die Relaktionsmischung wird auf O⁰C

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gekühlt und in einem Stickstoffstrom werden nach und nach 9 ml einer Lösung von 1,4 g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in wasserfreiem Benzol gegeben. Nach 4stündigem Stehen bei O⁰C wird die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung vird Eiswasser zugegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und das Benzoleluat wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei blassgelbe Kristalle von 2-Hydroxymethylen-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon vom Schmelzpunkt 83,ο bis 83,5°C erhalten werden.

! b) In einer Mischung von 1 ml Dichlormethan, 5 ml Essigsäure und o,2 5 ml Wasser werden 84 mg des in a) erhaltenen Hydroxymethylenderivats gelöst und eine Lösung '■ von 5o mg Natriumnitrit in kaltem Wasser (o,6 ml) wird tropfenweise bei 1°C zugegeben. Die Mischung wird bei : 1°^c 3o Minuten gerührt und mit Dichlormethan extra- !

hiert. Die Dichlormethanschicht wird vollständig mit ! Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rück- j stand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei ' 2-Isonitroso-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon als leicht-braune Nadeln vom Schmelzpunkt 17o bis

25 182°C (Zers.) erhalten werden. Elementaranalyse für q η -ζΟ,Ν

berechnet: c, 61.27; H, 5.57; N, 5.96 gefunden: _c> 61.20; H, 5.64; N, 5,83

Beizugsbeispiel 7

a) In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 6-a) und -b) wird 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon (Schmelzpunkt 2o3 bis 2o8°C aus Benzol) aus 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon erhalten.

- 5 0 9 8 81 /TTW " ~~

b) In 1o ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 15o mg des in Stufe a) erhaltenen Isonitrosoderivats gelöst und unter Kühlung werden 7o mg Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wird etwa 1o Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Aceton wird die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei 2-Isonitroso-1-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 141 bis 145°C erhalten werden.
Elementaranalyee für C₂₄H₃₃O₄N

berechnet: C, 74.05; H, 5.95; N, 3.60 gefunden: C, 73.76; H, 5.86; N, 3.52

15 Bezugsbeispiel 8

a) In 3oo ml Chloroform werden 1o g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon gelöst, worauf 16g Pyridiniumhydrobromidperbromid zugegeben werden. Die Mischung wird bei 60⁰C 5 Minuten umgesetzt und nach Abkühlen in 2oo ml Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet and konzentriert. Die erhaltenen gelben Kristalle werden aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert. Dies ergibt 2-Brom-5,6-dimethoxy-3, 4-dihydro.-1 (2H) -naphthalinon.

25 Schmelzpunkt 1o8,5 bis 1o9°C.

b) In 3o ml Dimethylsulfoxyd werden 2,7 g des in Stufe a) erhaltenen Bromderivats, 1,3g Natriumnitrit und 1,5 g Phloroglucinol gelöst. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3o Minuten gerührt, in Wasser gegossen

3o und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit

Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus wässrigem Alkohol umkristallisiert, wobei 2-Nitro-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon vom Schmelzpunkt 113bis 116⁰C erhalten wird.

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Elementaranalyse für C-,ρΗη^Ο,-Ν

berechnet: c, 57.37; H, 5.22; N, 5.58 gefunden: c, 57.59; K, 5.19; N, 5.06

Bezugsbeispiel 9 i

a) Zu einer Lösung von 7,6 g 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon in 6o ml Di chlorine than werden 1,7 g wasserfreies Calciumcarbonat zugegeben, worauf die tropfenweise Zugabe einer Lösung von 3,2o g Brom in 4o ml Dichlormethan erfolgt. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand

wird der Säulenchromatographie an Silicagel unterwor- ^: fen und das Benzoleluat aus Cyclohexan umkristalli- ; siert, wobei 2-Brom-5,ö-dibenzyloxy-S,4-dihydro-1(2H) - ! naphthalinon als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt ^: 1o6 bis 1o8°C erhalten werden.

b) In 2o ml Tetrahydrofuran werden 875 mg des in Stufe a) erhaltenen Bromderivats und 6o9 mg Benzylmethylamin gelöst und die Mischung 21 Stunden am Rückfluss unter einem Stickstoffstrom erhitzt. Zu der Reaktionsmischung werden 2oo ml Benzol gegeben und die ganze Mischung mit 1N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung von 1o ml Tetrahydrofuran und 15 ml Äthanol gelöst und mit 79o mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung reduziert. Zum Reaktionsgemisch werden unter Eiskühlung Essigsäure und dann 5o ml Äthanol gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands aus Chloroform-Äthanol ergibt 2o5 mg 1-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-methylamino)-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (reich an

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trans-Isomeren) als gelbe Blättchen vom Schmelzpunkt 116 bis 117°C.

Bezugsbeispiel Io

Zu einer Suspension von 2,o g 1, 5,6-Trihydroxy-2-aInino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid in 6o ml Essigsäureanhydrid werden 2o ml Pyridin gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die i Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und nach Zugabe von 7o ml Wasser und einigen Tropfen Pyridin mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Auflösen des Rückstands in Aceton wird j Äther zugegeben. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, wobei 2,o3 g rohes 1,5,6-Triacetoxy-2-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten werden. Dieses Produkt wird in 1o ml Aceton gelöst, worauf 1oo ml Äther zugegeben werden. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht werden die erhaltenen Kristal Ie abfiltriert, wobei 525 mg cis-1,5,6-Triacetoxy-2-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 196 bis 197°C erhalten werden. NMR-Spektrum (DMSO-dg) s : 5.95(d, UH,J=3.2Hz).

"·-■·■■■· I

j Zu der Mutterlauge werden 5o ml Äther gegeben und j nach Kühlen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, wobei 1,o2 g trans-1,5,6-Triacetoxy-2-acetylamino- j 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten werden. Diese ;

Verbindung schmilzt zunächst bei 14o bis 145°C, erstarrt dann und schmilzt wieder bei 183°C. NMR-Spektrum (_DMS0__d6) _δ . ₅.8l(d,lH_fJ=6.2 Hz)

3o Bezugsbeispiel 11

a) Zu einer Mischung von 358 mg 5,6-Dibenzyloxy-3, 4-di-j hydro-1(2H)-naphthalinon, 117 mg Kaliumcarbonat und 3 ml Methanol wird eine Lösung von 117 mg Hydroxylamin-

hydrochlorld in ο _r3-jnl-Wasser gegeben. Die Mischung

509881/1U0

wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 5o ml Wasser und 5o ml ! Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wird mit ; Wasser gewaschen getrocknet und eingeengt, wobei ; 35o mg 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2Ή)-naphthalinonoxim vom Schmelzpunkt 135 bis 137°C (aus Methanol) ' erhalten werden. I

b) Zu einer Lösung von 381 mg p-Toluolsulfonylchlorid in 2 ml Pyridin wird eine Lösung von 37 3 mg des in Stufe a) erhaltenen Oxims in 2 ml Pyridin tropfenweise bei 2 - 4°C gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 5°C gerührt und in Eiswasser gegossen, wobei 5oo mg 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon 0-ptoluolsulfonyloxim vom Schmelzpunkt 143 bis 145°C

15 (aus Äthanol) erhalten werden.

c) Zu einer Lösung von 3,2 g O-p-Toluolsulfonyloxim v/ird eine Lösung von Kaliumäthoxyd, hergestellt aus 7oo mg Kaliummetall und 7 ml wasserfreiem Äthanol, tropfenweise bei 4 - 5°C zugegeben. Nach Zugabe von 2o ml wasserfreiem Äthanol wird die Mischung über Nacht bei 5 - 7°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Io ml 3N Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen gegossen und auf die Hälfte ihres ursprünglichen VoIu- j mens eingeengt, worauf sich 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonhydrochlorid abscheidet.

IR-Spektrum ., ICBr , -I_n _nn _Λ

P max ^icm Ϊ'· ²⁸⁵⁰> ¹⁶?5, 1590, 1500,

1295, 1280.

Bezugsbeispiel 12

Eine Mischung von 1,o g 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonhydrochlorid und 5ο"ml Essigsäureanhydrid wird bei 9o°C 3o Minuten erhitzt. Nachdem

das überschüssige Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck abged amp ft^worden^i^st, werden zum Rückstand

5 0 9881/ 1 1 UQ

— Jo —

2o ml Äthyläther und 5o ml Petroläther gegeben und die erhaltenen farblosen Kristalle abfiltriert, wobei 0,8 g 2-Acetylamino-5_/6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H) naphthalinon vom Schmelzpunkt 181 bis 184°C erhalten werden.

Elementaranalyse für. C^rE^O.N

26 25 4

berechnet: ^c» 75.16; H, 6.07; N, 3.37 gefunden: ^c> 75.53; H, 6.08; N, 3.10.

Bezugsbeispiel 13

Zu einer Lösung von 8,3 g 2-Acetylamino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in loo ml Chloroform und 2o ml Methanol werden portionsweise 4 g Natriumborhydrid unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer weiteren Stunde Rühren werden 5oo ml Wasser zur Mischung gegeben und die Chloroformschicht abgetrennt. Die Wasserschicht v/ird weiter mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Zugabe von 5o ml Äthyläther zum Rückstand

2o ergibt 8,0 g trans-2-Acetylamino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 2oo bis 2o3°C. Elementaranalyse für C₂₆H₂₇O₄N

berechnet: ^c> 74.80; H, 6.52; N, 3.36 25 gefunden: C, 74.81; H, 6.57; N, 3.08

NMR-Spektrua(CD(^₃+DMSO-d₆₊p₂O) δ : 4.47(lH,d,J=7 Hz)

Bezugsbeispiel 14

Zu einer Lösung von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 8 g trans-2-Acetylamino-S/e-dibenzyloxy-i-hydroxy-1,2,3,4-tetra- hydronaphthalin in 2oo ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung am Rückfluss unter Rühren 2 Stunden lang

509881/1H0

erhitzt. Zu der mit Eis gekühlten Reaktionsmischung werden 3oo ml Äther und dann tropfenweise Wasser gegeben, um einen Hydroxydkomplex auszufällen, der abfiltriert und mit 3oo ml Chloroform gewaschen wird. Die Filtrate und die Waschflüssigkeit werden vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand werden 1oo ml Äther gegeben. Nach Stehenlassen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, wobei 5,4 g trans-5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 147°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C_o^H_or.0^N

berechnet, C 77.39; H, 7.24; N, 3.47 gefunden: C, 77.03; H, 7.20; N, 3.47 NMRSpektrum (CDC^) δ : 4.34(lH,d,J=SHz)·

Bezugsbeispiel 15

Zu einer Mischung von 1oo ml Tetrahydrofuran und 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden o,8 g cis-2-Acetylamino- ; 1-acetoxy-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin i gegeben und die ganze Mischung 3,5 Stunden am Rückfluß ! erhitzt. Nach Abkühlen werden 2oo ml Äther und ein Überschuss an Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die i organische Schicht abgetrennt. Nach Trocknen wird die organische Schicht abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert, wobei o,35 g cis-5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 115 bis 117°C erhalten werden.

NMR-Spektrum (CDCL^+DgO) _δ : 4.54 (lH,d,J=4 Hz)

Diese Substanz wird durch übliche Methoden in^ ihr Fumarat umgewandelt. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 192 bis 195°C (Zers.)

509881/1U0

Blementaranalyse für C₂₆H₂₉O₃If.-JC₄H₄O₄
berechnet: C, 72.86; H, 6.77; N₁ 3.04

gefunden: C, 73.05; H, 6.70; N, 2.93 !

Bezugsbeisplel 16 j

In einer Mischung von 1o ml wasserfreiem Methanol und
5 ml Cyclopentanon werden 377 mg 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin p-toluolsulfonat gelöst und unter Kühlen auf 0⁰C 4oo mg Lithium cyanoborhydrid-Dioxan-Komplex in'kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wird bei O⁰C 2 Stunden und dann
weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und zum \ Rückstand werden Wasser und Äthylacetat gegeben. Die j organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrock- \

i net und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück- \

stand wird in Äther gelöst und eine ätherische Lösung

von 77 mg Oxalsäureanhydrid zugegeben. Die erhaltene
farblose Fällung wird abfiltriert und aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1-Hydroxy-2-cyclopentyl- J amino-5,6-dibenzyloxy-1,2, 3/l-tetrahydronaphthalinoxalat vom Schmelzpunkt 198 bis 2o2°C (Zers.) erhalten wird. ; Elementaranalyse für C₂ H₃₃NO₅.C₂H₂O₄

berechnet: C, 69.78; H, 6.61; N, 2.62 gefunden: ^c» 69.73; H, 6.56; N, 2.63

25 Bezugsbeispiel 17

Zu einer Suspension von 2,1 g 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-

1-hydroxy-1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin p-Toluolsulfonat in 3o ml Methanol und 35 ml Aceton werden portionsweise 2 g Lithiumcyanoborhydrid bei 0 bis 2°C unter einem
Stickstoffstrom zugegeben. Die Mischung wird bei 0

bis 2°C 2 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur
über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 3 ml Wasser wird

509881/1 UO

die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1N Natriumhydroxyd und 2o %igem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Nachdem o,3 ml Essigsäure zum Extrakt gegeben worden sind, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthanol-Äther uiukristallisiert. Dies ergibt 87o mg cis-5,6-Dibenzyloxy-1-hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinacetat als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt tj-| bis 112°C (Zers.).
Elementaranalyse für C₉₇H^₁ O^N· CH₇COOH*CpH,-OH berechnet: C, 71.10; H, 7.89; N, 2.67 gefunden: C, 70.77; H, 7.71; N, 2.68 NMR-Spektrun^CDC^₅ +NaOD) _δ : 4.48(lH,d,J=4.2 Hz)

Die Mutterlauge der ümkristalIisation aus Äthanol-Äther wird eingedampft und der Rückstand wird nach Neutralisieren mit 1N Natriumhydroxyd mit Chloroform extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisieren des Rückstands aus η-Hexan ergibt 46o mg trans-5,6-Dibenzyloxy-1-hydroxy- j 2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 94 bis 99 C

25 NMR-Spektrum (CDC^) δ : 4.29(lH,d,J=7.8 Hz)

BeHugsbeispiel 18

Zu einer Lösung von 838 mg trans-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1 g Cyclobutanon in 3o ml Methanol werden portionsweise 2g Lithiumcyanoborhydrid-Dioxan-Komplex gegeben und die Mischung bei 6 bis 7°C 5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 3 ml Wasser wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Zu dem mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakt wird

509881/1 UO

-4ο-

eine Lösung von 89 mg Fumarsäure in 2 ml Äthanol gegeben. Umkristallisieren der erhaltenen Fällung aus
Äthanol ergibt 48o mg trans-5,6-Dibenzyloxy-2-cyclobutylamino-1-hydroxy-1/2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 174 bis 175°C
(Zers.).
Elementaranalyse für C₂₈H₃₁O₃N-TfC₄H₄O₄ :

berechnet: C 73-90; H, 6.82; N, 2.87 gefunden C, 73.49; H, 6.68; N, 2.91

1o NMR-Spektrum(DMSO-d_fi) δ : 4.4l(lH,d,J=8.4 Hz)

Bezugsbeispiel 19 i

Zu einer Lösung von 1 g cis-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin p-Toluolsulfonat und 1 g Cyclobutanon in 3o ml Methanol werden ; 1,5 g Lithiumcyanoborhydrid-Dioxankomplex gegeben und
die Mischung wird in ähnlicher Weise wie in ßezugsbeispiel 18 umgesetzt und aufgearbeitet. Dies ergibt ] o,58 g cis-5,6-Dibenzyloxy-2-cyclobutylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als farbloses

2o Pulver vom Schmelzpunkt 86 bis 88°C.

Elementaranalyse	für	^c	28^H3;	L°3^N	•?c	^!4^H4⁽	y*
berechnet:	C,	72	.92;	H,	7.	11;	Ii,
gefunden:	C,	72	.84;	H,	7.	14;	Ν",

2.74 2.80 MMR-Spektruip(_DMso-d₆) _s : 4.62(lH,d, J=2 .Hz)

25 Bezugsbeispiel 2o

1,2 g 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy--1 ,2, 3,4-tetrahydronaphthalin p-Toluolsulfonat werdan mit 1,7 g

3-Indolylaceton in ähnlicher Weise wie in Bezugsbei-

I spiel 16 umgesetzt und das Produkt als Salz der Fumar- ^:

säure gereinigt. Dies ergibt o,7 g 5,6-Dibenzyloxy-1- !

hydroxy-2-^2-(3-indolyl)-1-methyl7äthylamino-1,2,3,4- j

tetrahydronaphthalinhydrogenfumarat als farbloses '

Pulver vom Schmelzpunkt 114 bis 118°C. ;

_ 5 0ÜBO 1 / 1 1 AU "

Elementaranalyse für C₅₅H₅₆O₅N₂-C₄H₄O₄

berechnet: C, 72.20; H, 6.22; N, 4.32 j

gefunden: C, 72.40; H, 6.04; N, 4.07 [

BEispiel 1 !

Zu einer Lösung von ο,4 g 1,2-t-Butylinino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 2o ml Dioxan werden 5 ml 1N Schwefelsäure gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur Io Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt,.mit 2o %igem Na- triumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck ab- ί destilliert. Zum Rückstand wird eine ätherische Lösung von Fumarsäure gegeben und das erhaltene Fumarat aus Methanol-Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt j ο,2 g 2-t-Butylamino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als farblose Nadeln vom j Schmelzpunkt 218 bis 22o°C.

berechnet: , 7; , ; , j

Elementaranalyxe für ι	16	H₂₅O,	H,	C₄H	^:4°4	N,	4	.15
berechnet: ^»	64	.07;	H,	8.	06;	N,	3	.90
gefunden: ^»	64	.30;		8.	15;
Beispiel 2

In 5 ml Dioxan werden o,25 g 1,2-Cyclohexylimino-5,6-dimethoxy-1,2,3_#4-tetrahydronaphthalin gelöst und nach Zugabe von 2 ml einer 5 %igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure wird die Mischung 1 Stunde stehengelassen. Die Reaktionsmischung wirdfait wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und eine ätherische Lösung von Fumarsäure zugegeben. Die erhaltenen Kristalle

9 "—

werden abfiltriert. Dies ergibt o,1 g 2-Cyclohexylamino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 2o3 bis 2o6°C. Elementaranalyse für π ττ α μ π -τ ^

^ϋ18^Αΐ27 3^ι 4 4 4 berechnet: C, 62.69; H, 7.41; N, 3.32

gefunden: C, 62.63; H, 7.35; N, 3.28

Beispiele 3 bis 5

Durch Hydrolyse der entsprechenden 1,2-substituiorten Iniino-5 , 6-dimethoxy-1,2,3, 4-tetrahydronaphthaline in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 werden die in der Tabelle 1 genannten Verbindungen erhalten.

Beispiel Tabelle 1

CH^O CH, 0 ^J

Schinelzpunkt°C

3	-C₂H₅	125	- 128
4		133	- 135
5	-COCH	184	- 186

Beispiel 6

Unter Kühlung auf -7o bis -75°C wird eine Lösung von 1,5 g Bortribromid in 1o ml Dichlormethan tropfenweise zu einer Lösung von 1 g 5,6-Dibenzyloxy-1,2-isopropylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 5o ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3

509881/1 UO

Stunden gerührt, wonach sie unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird mit 5 ml Wasser verdünnt und bei
Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird
mit Aktivkohle behandelt und bei 4o°C eingeengt der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol gelöst, worauf j Äther zugegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Dies ergibt 472 mg 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C (Zers.). j

1ο Beispiele 7 bis 16 j

Die Hydrolyse der entsprechenden 5,6-Dibenzyloxy-i,2-substituiertes Imino-1,2, 3,4-tetrahydronaphthaline in ähnlicher ; Weise wie in Beispiel 6 ergibt die in Tabelle 2 genannten j Verbindungen:

509881/1 UO

Tabelle 2

HO.

Beispiel

OTiR Schmelzpunkt (Zers.)

Hydrobromide 210 - 218

CE

CEL

-CHCH₂CHCH₅

Hydrobromid' 181 - 184

-CH₂CH₂OCH₅

Hydro br omid 156 - 159

10

11

12

-CH,

Hydrobromid 161 - 164

Hydrobromid 167 - 168

-CH₂ ^ 0"

Hydrobromid 155 - 158

13

-H

Hydrobromid 190 - 200

14

CH₃
-CHCH.

-OCH,

Pumarat

150 - 153

15

CH₃

-CHCH,

Fumarat

unbestimmt

16

-O

Hydrobromid 197 - 204

Beispiel 17 !

_~ I

Zu einer Lösung von 1 g 5,6-Dibenzyloxy-1,2-cyclopentylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 5o ml Dioxan ! werden 3 ml 1N Essigsäure zugegeben und die Mischung 2

Stunden auf 1oo°C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wird in 1o Äthyläther gelöst und eine ätherische Lösung von Oxalsäure zugegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert. Dies ergibt 483 mg 5,6-Dibenzyloxy-2-cyclopentylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat vom Schmelzpunkt 198 bis 2o2°C (Zers.). j

Elementaranalyee für berechnet: gefunden:

Beispiel 18

Zu einer Lesung von 1 g 5,6-Dibenzyloxy-1,2-isopropylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 5o ml Äthanol wird 5 %iges Palladium-auf-Kohle gegeben und die kata-Iytisehe Reduktion bei Normaltemperatur und -druck durchgeführt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff ab-

sorbiert worden sind. Die erhaltene Lösung von 5,δι Dihydroxy-1,2-isopropylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-j lin wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem j Druck eingeengt. Zu dem Rückstand werden 2o ml Dioxan und 3 ml 1N Schwefelsäure gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1o Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbo nat neutralisiert und mit n-Butanol extrahiert. Zu dor ; Butanolschicht wird eine kleine Menge Bromwasserstoff säure gegeben und die Mischung unter vermindertem Dru eingeengt, worauf Äthyläther zugegeben wird. Dies er-

509881/1UQ

L	^C29'	H33NO	*3^C**	₂H	2°4	N,	2	.62
c,	69	.78;	H,	6	«61;	N,	2	.46
c,	69	.82;	H,	6	.65;

gibt 5 3 mg 1,5,6-Trihydroxy~2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid. Dieses Produkt zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung bei Mischschmelzpunkt mit der Verbindung nach Beispiel 6.

Beispiel 19 ^!

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 beschrieben wird 1, 5 , 6-Trihydroxy--2- (2-methoxyäthylamino) -1 ,2,3, 4-tetrahydronaphthalinhydrobromid aus 5,6-Dibenzyloxy-1,2-(2-methoxyäthylimino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin über 5,6-Dihydroxy-1, 2- (2-inethoxyäthylimino) -1 ,2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin hergestellt. Schmelzpunkt 1bG bis 159°C (Zers.)· i

Beispiel 2o I

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 wird 1,5,6-Tri- : hydroxy-2- (alpha-methyl-p-methoxyphenäthylaniino) -1,2,3,4-

tetrahydronaphthalinfumarat aus 5, 6-Üibenzyloxy-1 ,2- ■

(alpha-methyl-p-methoxyphenäthylimino)-1,2,3,4-tetra- i hydronaphthalin über 5,6-Dihydroxy-1,2-(alpha-methyl-pmethoxyphenäthylimino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

2o hergestellt. Schmelzpunkt 15o bis 153°C (Zers.).

Beispiel 21 [

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 wird 5,6-üibenzyloxy-1,2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-methylimino-1,2,3,4-^:

tetrahydronaphthalin reduziert, bis 3 Moläquivalente ;

Wasserstoff absorbiert worden sind und danach hydroly- ; siert, wobei 1,5,6-Trihydroxy-2-(tetrahydropyran-2-yl)- | methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 155 bis 158oc (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 22

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 wird 1,5,6-Trihydroxy-2-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid aus 5,6-Dibenzyloxy-1,2-allylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin hergestellt. Schmelzpunkt 167 bis

509881/1 UO

168°C (Zers.).

Beispiel 2 3 ;

Zu einer Lösung von 1,o g 5,6-Diacetoxy-1,2-isopropylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 2o ml Dioxan v/erden 3 ml IN Schwefelsäure gegeben und die Mischung 1o Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit n-Butanol extrahiert. Zu der butanolischen Schicht wird eine kleine Menge Bromwasserstoff-

',o säure gegeben und die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthyläther gegeben, worauf 98 mg 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid erhalten v/erden. Dieses Produkt zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung beim Mischschmelzpunkt mit der Verbindung nach Beispiel 6.

Beispiel 24

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 3 werden 95 mg 1,5,6~Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid aus 1 g 1^-Isopropylimino-S,6-dimethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten.

Beispiel 25

In 2o ml Dioxan werden o,5 g 5,6-Dibenzyloxy-1,2-tbutylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin gelöst, worauf 5 ml 5 %ige Schwefelsäure zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat stehengelassen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in eine kleine Menge Äthanol gegeben, worauf eine ätherische Lösung von Fumarsäure tropfenweise zugefügt wird. Dies ergibt o,2 g 5,6-Dibenzyloxy-2-t-butylamino-1-hydroxy-1,2, 3, 4-tetrahydronaphthalinfuinarat vom Schmelzpunkt 118 bis 121°C.

509881/1 UO

Elementaranalyse für c H^^O^N-CHiO,· '

28 33 3 4 4 4 '

berechnet: C, 70.18; H, 6.81; N, 2.56 ₍ gefunden: C, 70.38; H, 6.83; N, 2.45 |

Beispiel 26 j

In 1 ml Aceton werden 15o mg 1,2-Isopropylimino-5,6-dimethoxy-i ,2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin gelöst, worauf 1 ml 5 %iger wässriger Schwefelsäurelösung zugegeben wird.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Minuten stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von
wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und
unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und nach Zugabe
von alkoholischer Chlorwasserstoffsäure wird Äthyläther

tropfenweise zugegeben. Dies ergibt 1oo mg 1-Hydroxy~2-isopropylamino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-■ linhydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C. ! Elementaranalyse für c H 0 N-HCL£ i

berechnet: C, 59.69; H, 8.02; N, 4.64
gefunden: C, 59.65; H, 7.95; N, 4.66

Beispiel 27

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 wird 1 g 5,6-Di- j

benzyloxy-1,2-t-butylimino-i,2,3,4-tetrahydronaphthalin der katalytischen Reduktion und Hydrolyse unter- \ worfen, wobei o,2 g 2-t-Butylamino-1,5,6-trihydroxy- j 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat über 1,2-t-Butylimino-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten werden. Schmelzpunkt 149 bis 151°C
Elementaranalyse für ^ „ η ltf.n ττ η

berechnet: _n .-_{Q o}„ _ _n.

^c» 58.84; H, 6.86; N, 3.81

gefunden! _n ^₀ __ _TT _

C, 58.71; H, 6.53; N, 3.38

509881/1 UO

Beispiel 28 j

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 25 wird 5,6-Dibenzyloxy-1,2-cyclobutylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Hydrolyse unterworfen, wobei 5,6-Dibenzyloxy-2-cyclo-

5 butylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat

vom Schmelzpunkt 16o bis 165°C erhalten wird. ' ■

j Elementaranalyse für C₂₈H₃₁O₃N-IG₄H₄O₄ |

j berechnet: _C, 73.90; H, 6.82; N, 2.87 i ! gefunden: c, 73.76; H, 6.91; N, 2.62 j j '.

Beispiel 29 j

Eine Mischung von 3,8 g 7,8-Dibenzyloxy-1,2-dihydro- ; naphthalin, 80 ml Diniethoxyäthan, 1o gNatriumacid und j 2o ml Wasser wird mit Eis und Natriumchlorid gekühlt. Unter heftigem Rühren werden zu der Mischung 4,9 g · N-Bromsuccinimid innerhalb 1o Minuten gegeben. Nach j weiterem lominütigeiu Rühren v/ird die Reaktionsmischung in überschüssiges Wasser gegossen und mit 2do ml Äthyl- j äther extrahiert. Zum getrockneten Extrakt wird eine j Lösung von 2o g Lithiumaluminiumhydrid in 3oo ml Äthyläther gegeben. Die Mischung wird 2,5 Stunden unter Rück-j fluss gerührt und zu der gekühlten Reaktionsmischung wird Wasser gegeben, um das überschüssige Reagenz zu ' zersetzen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, ge- ! trocknet und eingedampft, wobei 5,6-Dibenzyloxy-1,2-imino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als Sirup erhalten wird.

Diese Substanz wird in I00 ml Dioxan gelöst, nach Zugabe von 1ooml 5 %iger Schwefelsäure über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Die Mischung v/ird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand werden Methanol- und ein Überschuss an Oxalsäure gegeben, um eine homogene Lösung zu erhalten, zu der Äthyläther zugegeben wird, um Kristalle auszufällen. Umkristallisieren aus Methanol ergibt

__ _.__ _g 0 9 8 8 1 / 1 1 4 Q ~

1,o g cis-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4- ' tetrahydronaphthalinoxalat als farblose Kristalle vom ^:

,Schmelzpunkt 185 bis 195°C (Zers.). ·

Elementaranalyse für C_O/1H_O 0 Ν·iC_oH_o0_Λ *^U₀O \

berechnet: ^C> ⁶9-91; H, 6.34; N, 3.26 I

gefunden: ^c> 69.41; H, 5.96; N, 3.14 ί

1 g dieser Substanz wird in Methanol unter Erwärmen gelöst, mit wässrigem Ncitriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand mit Äthyläther versetzt, worauf die freie Base der oben genannten Substanz als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 12C bis 12y°C (Zers.) kristallisiert.
Elementaranalyse für Cp₄Hp₁-O^N

15 berechnet: C, 76.77; H, 6.71; N, 3.73 gefunden: c, 76.94; H, 6.67; N, 3.46 +DpO) δ : 4.62(lH,d,J=3 Hz)

Beispiel 3o

3,5 g i-Cyclopropylamino-Sjo-dibenzyloxy^-hydroxy-

i 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat, hergestellt aus ]

6,9 g 2-Brom-1-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetra- !

hydronaphthalin und 17 g Cyclopropylamin nach det in Bezugsbeispiel 1-d) beschriebenen Methode wird nach der in Bezugsbeispiel 1-e) beschriebenen Methode umgesetzt, wo- j bei 1,65 g 1, 2-CyClOPrOPyHmInO-S, 6-dibenzyloxy-1, 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin als Öl erhalten werden.

Diese Substanz wird in 1o ml Dioxan gelöst und zu der Lösung 4o ml Wasser und 9 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden auf 5o bis 60⁰C erwärmt, mit einem Überschuss an Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter ver-

509881/1 UO

minderte™ Druck eingedampft. Das erhaltene ölige Material wird an Silicagel chromatographiert und die gereinigte Substanz wird in Methanol gelöst. Nachdem o,3 g Oxalsäure in dieser Lösung aufgelöst worden sind, wird die Lösung mit Äthyläther verdünnt, worauf o,45 g 2-Cyclopropyl-

amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrogenoxalat als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 193 j bis 195^CC ausfällt. ' ί

: Elementaranalyse für C₂₇H₂QO₃NO₂H₂O₄ ■ i

1o berechnet: C, 68.91; H, 6.18; N, 2.77

^! gefunden: C, 68.72; H, 5-90; N, 2.57

ι ,

Beispiel 31 j

In eine Mischung von 2o ml wasserfreiem Äthanol, 2o ml j v/asser freiem Aceton, 48 mg Triäthylamin und 54 mg 5 %igem 15 Palladium-auf-Kohle werden I00 mg 2-Isonitroso-5,6-di- · methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon bei Normaltemperatur und Normaldruck katalytisch reduziert, bis kein j Wasserstoff mehr absorbiert wird. Die Reaktionsmischung ' wird dann filtriert und nach Zugabe von 3N HCl zum Fiitrat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an einer Säule von XAD-2 chromatographiert und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird aus Äthanol-Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt 1-Hydroxy-2-isopropylamino-5,6-di- '■ methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als ■ farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 19o bis 192°C (Zers.)i.

Beispiel 32

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 31 werden 5o mg 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthali-\ non katalytisch reduziert. Die Reaktionsmischung wird filtriert und eine kleine Menge Bromwasserstoff zum j Fiitrat gegeben. Das Lösungsmittel wird abdestilliert · und der Rückstand in Äthanol gelöst, worauf Äthyläther ι zugefügt wird. Dies ergibt 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt

50988i7iU0

192 bis 2oo°C (Zers.)

Beispiel 33

In einer Mischung von 5 ml wasserfreiem Aceton, 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 2 ml wasserfreiem Methanol und o,1 ml Triethylamin werden 2o mg 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3_r4-dihydro-1(2H)-naphthalinon katalytisch in Gegenwart von 5 %igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator reduziert. Die Reaktionsmischung wird filtriert und verdünnte Bromwasserstoffsäure zum Filtrat gegeben.

Das Lösungsmittel wird bei niedriger Temperatur abdestilliert und die zurückbleibende wässrige Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand wird aus Äthanol-Äthyläther umkristallisiert, wobei 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-J,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 167 bis 168°C (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 34

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 33 werden 2o g 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und 2oo mg ß-Phenylpropionaldehyd katalytisch in einer Mischung von 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 2 ml wasserfreiem Methanol und o,1 ml Triethylamin reduziert. Die Reaktionsmischung wird filtriert und verdünnte Bromwasserstoffsäure dem Filtrat zugegeben. Nach Waschen mit Äthyläther wird die wässrige Schicht gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, worauf Äthyläther zugegeben wird. _Das ergibt Kristalle von 1_/5,6-Trihydroxy-2-(3-phenylpropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 136 bis 138°C (Zers.).

3o Beispiele 35 bis 48

In ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 34 beschrieben, wird 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon mit jeder der in der zweiten Spalte der najchfolgenderMPabelle.^ genannten Carbony!verbindungen

509881/1140

umgesetzt, um die Verbindungen zu erhalten, die in Spalte 3 genannt werden.

509881/1140

	Beispiel	36	(a)	Tabelle 3	Carbonylverbindung	_ _J Produkt	-CH₂CH₃	I SchmelZDunkt der
-	35	37	00	Acetaldehyd	OH *"tQ-* OH	—oHp CHp CH^r	Ve r b i η dung, ^ (mi ^_-11 2ers«t7unql in jedei Beispiel)
	38	(a)	Propionaldehyd		.CE, -CHp-CHC CH₃	169 - 171⁰C
	39	00	Acrolein	•NH-R'HBr	CH₃ -CH-CH₂-CH(CH₃)₂	166 - 167⁰C
	40	(a)	Is otmtylaid ehyd	-Q	155 - 158⁰C
5 0 98	00	2-Methyl-2-propenal		181 - 184⁰C
αο ι	(a)	Methyl isotmtyl keton		230 - 236⁰C
	0>)	Mesityloxyd	-CH₂CH₂CH₂-/^	210 - 218⁰C
O!	(a)	Cyclohexanon		136 - 139⁰C
I	0»)	Cyclohexenon
	41 •	Cyclopentanon
j	Cyclopentenon
ι j	Cinnamaldehyd
j i

	Beispiel	45	(a)	46	Tabelle 3	Carbonylverbindung	„ . Produkt	I- Schmelzpunkt der Zftrspt7una!in jeden Beispiel)
	42	(b) .	47	Phenylacetaldehyd	OH ^^\^^--!NH-R · HBr OH	146 - 149⁰C
	43	48 ψ	p-Me thoxypheny1- acetaldehyd'	-OH₂CH₂-O	138 - 140⁰C
	44	a-Phenylpropionaldehyd'	CTX ΠΙΙ // \\ ΗιΠΉ —Olio—^ί1ο~\ / —UUIl,	149 - 151⁰C
	Tetrahydropyran-2- • carbaldehyd	CH, -CH₂-CH-^Λ	155 - 158⁰C
50 988	2,3-Dihydropyran-2- carbaldehyd	-CH₂-Q	161 - 164⁰C
-λ	Cyclohexanecarbaldehyd	-CH₂-Q	156 - 159⁰C
ο	Methoxyacetaldehyd	-CH₂CH₂OCH,	kein bestimmter
1	3-Acetylmethylindol	CH₅ -CHCH₂ l^jl^ H
ί

Beispiel 49 !

Zu Io ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 5o mg Lithiumaluminiumhydrid und unter Kühlen 5o mg 1-Hydroxy-2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in kleinen Portionen gegeben. Die Reaktionsir.ischung wird am Rückfluss 4 Stunden erhitzt- und nach Abkünlen mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wässrigen Schichten mit verdünnter Natrium-

.j_o hydroxydlösung alkalisch gemacht und nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthylacetat-Äthyläther gelöst, worauf eine ätherische Lösung von p-Toluolsulfonsäure zugegeben wird. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol-Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-p-toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 186 bis 189°C

Elementaranalyse für _n π _n »_T _n „ _ „,

C₂₄H₂₅O₃N-C₇H₈O₃S

berechnet: C, 67.99; H, 6.07; N, 2.56 gefunden: C, 67.74; H, 6.20; N, 2.37

Beispiel 5o

In 5o ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 1,08 g 2-Isonitroso-3,4-dihydro-5 ,6-dibenzyloxy-1 (2H) -naphthalinon

gelöst und unter Kühlen o,53 g Lithiumaluminiumhydrid in ; kleinen Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird j 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und danach in der gleichen Weise wie in Beispiel 49 behandelt. Dies ergibt 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin p-Toluolsulfonat.

Beispiel 51

In einein Gemisch von 1o ml wasserfreiem Aceton und 5 ml waj5serfreiem_Met.hanpl_werden. 2o_mg. 1 -Hydroxy-2-isonitroso-

509881/1140

5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin bei Normaltempera tür und Normaldruck, unter Verwendung von 23 mg 5 %igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator katalytisch reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und verdünnte Bromwasserstoffsäure dem Filtrat zugegeben. Dann wird bei niedrigen Temperaturen das Methanol und das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet und aus Äthanol-Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2, 3, 4-tetrahydr.onaphthalin -j_o hydrobromid. Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt nach Beispiel 33.

Beispiel 52 j

Das Verfahren von Beispiel 51 wird wiederholt mit der Aus- ; nähme, daß Cyclobutanon anstelle von Aceton verwendet wird,

i ■^J wobei 2-Cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetra- \ hydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 1i)5 bis 2oooe i (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 53

In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 164 mg 1-Hydroxy 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin unter Verwendung von 5 %igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator katalytisch reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und nach Zugabe von verdünnter ßromwasserstoffsäure zum Filtrat wird das Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur abdestilliert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet und in Äthanol gelöst, worauf Äthyläther zugegeben wird. Dies ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid. Dieses Produkt war identisch mit dem Produkt nach Beispiel 32.

3o Beispiel 54

In 1oo ml Essigsäure werden 2,5 g 2-Nitro-5,6-dimethoxy-3, 4-dihydro-1 (211)-naphthalinon gelöst und die katalytische Reduktion unter Verwendung von 1o % Palladium-auf-Kohle als Katalysator durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird _ _

509881/1140

filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer gesättigten
wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert, wobei 2-Amino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom
Schmelzpunkt 122 bis 124°C erhalten wird.
Elementaranalyse für c H .-,CwN

1o berechnet: C, 64.55; H, 7.68; N, 6.27 gefunden: C, 64.21; H, 7.98; N, 5.78

Beispiel 55

2,5 g 2-Nitro-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1 (2ll)naphthalinon
wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 54 behandelt, mit

-je der Ausnahme, daß die Reaktion in Gegenwart von 1o g Benzaldehyd durchgeführt wird. Die Reaktionsmischung wird ι filtriert und eine kleine Menge 1N Chlorwasserstoffsäure j dem Filtrat zugefügt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und eine kleine Menge Wasser i wird dem Rückstand zugefügt, worauf mit Äthyläther extra- j hiert wird. Die wässrige Schicht wird mit 1N wässriger J Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird dann aus Äthyläther umkristallisiert, wobei Kristalle von 2-Benzylamino-5, 6-diniethoxy-1-hydroxy- | 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 132 bis 135°C \ (Zers.) erhalten wird. ι

Elementaranalyse für C ^H_o^0^N

19 <-j 2

berechnet: c, 72.82; H, 7.40; N, 4.47 _3o gefunden: '_Cf 72.56; H, 7.32; N, 4.28

Beispiel 56

In 4oo ml wasserfreiem Äthanol werden 2,2 g 2-Nitro-5,6-dihydroxy-3, 4 -dihydro- 1 (2H)-naphthalinon gelöst, worauf 25 g

509881/1 UO

• 5*7. ;

p-IIydroxyphenylaceton und 1 g Triäthylamin zugegeben ! werden und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle , als Katalysator durchgeführt wird. Der Katalysator wird
abfiltriert und 1,1 g Fumarsäure dem Filtrat zugegeben.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit
Äthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit wässriger Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit

Chloroform extrahiert. Nach Zugabe von 1,1 g Fumarsäure
wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wird in Äthanol gelöst, worauf Äthylacetat zu- : gegeben wird. Dies ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-(alpha- i methy1-p-hydroxyphenäthylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 136 bis 141°C (Zers.). j

Beispiel 57 I

In 5o ml Dichlormethan werden 251 mg 1-Hydroxy-2-äthyl- !

amino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin gelöst. [ Zu der Lösung werden tropfenweise eine Lösung von 75o mg ; Bortribromid in Io ml Dichlormethan gegeben. Nachdem

einige Stunden gerührt worden ist, wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gebracht und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthanol zugegeben und nachdem 1o Minuten erhitzt worden ist, wird

mit Aktivkohle behandelt. Die Zugabe von Äthyläther zur
Mischung ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-äthylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 17o bis.
171°C (Zers.).

Beispiel 58

In 1oo ml Wasser werden 1 g 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyl oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin p-Toluolsulfonat gelöst
und unter Verwendung von 5 % Palladium-auf-Kohle wird die
katalytische Reduktion bei Normaldruck und Normaltemperatur durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge

509881 / 1 UO

Wasserstoff absorbiert worden ist, wird die Reaktions- [ mischung filtriert, um den Katalysator zu entfernen und nach Zugabe einer kleinen Menge Bromwasserstoffsäure unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Mischung wird mit Äthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und nach Zugabe einer kleinen Menge von Bromwasserstoffsäure unter vermindertem Druck eingeengt. Das Umkristallisieren des Rückstands aus Wasser-Methanol-Äthyläther ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 192 bis 2oo°C (Zers.) Elementaranalyse für _n „ _{π κ}

15 berechnet: C, 40..84; H, 5.48; N, 4.76 gefunden: - C, 40.48; H, 5.47; N, 4.66

Beispiele 59 bis 71

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 58 werden unter Ver-Wendung der in der zweiten Spalte der nachstehenden Tabelle 4 als Ausgangsverbindungen anstelle von 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin genannten Verbindungen, die in der Tabelle in der dritten Spalte genannten Verbindungen erhalten.

509881/1 UO

Tabelle

Ausqangsverbindun

R in

BzO.

NHR

(Bz:-CH₂-Produkt

R in

HO

•NHR
OH
(nydrobromid )

Schmelzpunkt

(zers.) ·

166-167

-CH

CH,

167-169

CH₂ CH 'CiL

155-158

OH₃

-CHCH₂-CH(CH₃)₂ CH,

r~\ CH₂CH₂-4 -CH₂-CH=CH-

-CH₂CH₂-^J-OCH₃ -CHCH₂CH(CH₃)

-a

-o -CH₂CH₂-Q-OCH,

181-184

23Ο-236

210-218

146-149

136-139

138-140

CH; CH₃

-CH₂-Q -CH₂-Q

161-164

-CH₂- -CH₂-

155-158

-CH₂CH₂OCH₃ -CH₂CH₂OCH₃

156-159

5U988 17TTTTT

Beispiele 72 bis 74

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 58 werden aus den in der zweiten Spalte der nachstehenden Tabelle 5 genannten Verbindungen die in der dritte Spalte genannten Verbindungen unter Verwendung von Fumarsäure anstelle von Bromwasserstoffsäure erhalten.

Tabelle 5

Ausgangsverbindun R in

Beisuiel

72

73

74

BzO

NHR

OH

(Bz: -CH₂-.

-CH-CH₉-

-CH-CH.

-OH

Produkt R in

HO

OH (Fumarat)

-CH-CH₂-CH,

NHR

Schmelzpunkt

Of

(Zers .) "

-CH-CH₂-^-OH CH-,

145-148

150-153

137-141

Beispiel 75 \

Zu 5o ml einer 1 %igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung werden 1,o g 2-Acetylamino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthdin gegeben und die Mischung in einem Wasserbad 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äthyläther gewaschen, mit einer | wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert ! und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrock- : net und unter vermindertem Druck eingeengt. Umkristalli-

sieren des Rückstands aus Äthyläther ergibt o,1 g 2-Amino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als ; farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 12 4°C. j

~~~~- 50S8Ä1/1U0 "~

Elcinentarnalyse für CU pH-, ,-,CUN

. ν 4. C, 64.55; H, 7.68; N, 6.27

berechnet: ' ^' '

gefunden: C, 64.09; H, 7.891 N, 5.87 Beispiel 76

In 1oo ii'l Äthanol werden o,5 g 1-liydroxy-2-benzylamino~5, G--dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin gelöst. Unter Verwendung von 5 % Palladium-auf-Kohle wird die katalytische Reduktion durchgeführt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands ε^Ξ Äthyläther ergibt o,3 g 2-Amino-1 -hydroxy-5, 6-dimethoxy-1, 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin. Diese Verbindung wird als Verbindung nach Beispiel 75 identifiziert.

Beispiel 77 j

^ Zu einer Mischung von 5 ir.l 47 %iger Bromwasserstoff säure ' und 1,5 ml Essigsäure v/erden o,36 g 1,5,6~Triacetoxy~2- ^; acetylamino-1, 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin gegeben. Nach

i Erhitzen auf Rückfluss in einem Stickstoffstrom wird die :

Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Um- : kristallisieren des Rückstands aus Äthyläther-Methanol- j Wasser ergibt o,15 g 1,5,6-Trihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid. Diese Verbindung wird als Verbindung nach Beispiel 58 identifiziert. . j

! Beispiel 78

I ———_

In 15o ml Äthanol werden o,7 g 1-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-methylaiuino) -5,6-dibenzyloxy-1,2 , 3,4-tetrahydronaphthalin suspendiert und die katalytische Reduktion in Gegenwart von 5 % Palladium-auf^Kohle und Wasserstoff bei einem Druck von 5 kg/cm durchgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert und nach Zugabe einer kleinen Menge Bromwasserstoffsäure wird das Filtrat eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol-Äthylather ergibt 1,5_/6-Trihydroxy-2-methylamino-1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin

509881 / 1 UO

hydrobromid vom Schmelzpunkt 165 bis 169°C (Zers.).

Beispiel 79

In ähnlicher Weise v/ie in Beispiel 78 wird unter Verwendung von 1,5-Dihydroxy-2-(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin als Ausg£mgsver-

bindung 1, 5 , 6-Trihydroxy-2-rr.ethylaniino-1,2,3, 4~tetrahydro-naphthalinhydrobromid erhalten. Diese Verbindung wurde
als Verbindung nacli Beispiel 78 identifiziert.

Beispiel 8o

In einer Mischung von 15 ml Äthanol und 1o ml Aceton werden 548 mg 1 -Hydroxy^-ainino-Sie-dibenzyloxy-i , 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin p-Toluolsulfonat gelöst, worauf 1oo mg
Triethylamin zugegeben werden.Das so erhaltene 1-Hydroxy- ' 2-isopropylidenamino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4~tetrahydro~

naphthalin wird der katalytisehen Reduktion unter Ver- |

wendung von 5 % Palladium-auf-Kohlo unterworfen. Der Ka- ! talysator wird abfiltriert und nach Zugabe einer kleinen

Menge von Bromwasserstofffsäure wird das Filtrat unter ;

! vermindertem Druck eingeengt. Umkristallisieren des Rück-

stands aus Äthanol-Äthyläther ergibt 1,5,6-Trihydroxy- ' 2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
vom Schmelzpunkt 168°C (Zers.).

j Beispiel 81 \

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8o wird unter Verwen- ;

dung von Acetaldehyd anstelle von Aceton über das 5,6-Di-J benzyloxy-2-äthylidenamino-i-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- ; naphthalin das 2-Äthylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 176 bis
177°C (Zers.) erhalten.

3o Beispiel 82

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8o wird unter Verwen- , dung von Cyclobutanon anstelle von Aceton über das 5,6-Dibenzyloxy-2-cyclobutylidenamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetra-

509881 / 1 UO

hydtoiiaphthalin das 2-Cyclobutylaiaino-1 , 5 , 6-trihydroxy~ 1,2, 3,4-totrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 197 bis 2oo°C (Zers.) erhalten.

B_e i_ sp Io 1 _8 3

Zu einer Mischung von 1o ml 1,5N Kaliumcarbonat und 1o ml Chloroform v/er den o,24 g 1 -liydroxy-2-trif luoracetylaraino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tntrahydronaphthalin gegeben. Nach heftigem 2stündigem Rühren bei Raumteiapercitur unter einem Stickstoffstrom wird die Chloroformschicht von der Reaktionsmischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Xthyläther gelöst. Zu der Lösung werden 0,08 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Methyläther gegeben und die erhalteneFällung nach Abfiltrieren aus Athanol-Äthylather umkristallisiert.

Dies ergibt 1 -Ilydroxy-2-amino-5, 6-dibenzyloxy-1 ,2,3, 4-tetrahydronaphthalin p-Toluolsulfonat. Diese Verbindung wurde als die Verbindung nach Beispiel 49 identifiziert.

ί Beispiel 84

Zu einer Mischung von 5 ml 47 %iger Bromwasserstoffsäure

und 1,5 ml Essigsäure v/erden o,25 g 2-Methy 1-6,7-diniethoxyj 3a,4,5,9b-tetrahydronaphtho^2,1-d/oxazol gegeben. Nach ; Erhitzen am Rückfluss in einem Stickstoffstrom wird die

■ ι

Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. ! Umkristallisieren des Rückstands aus Äthyläther-Methanol- ! Wasser ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-' naphthalinhydrobromid. Das Pradukt wurde als das nach Bei-¹

spiel 58 erhaltene identifiziert.

Beispiel 85
o,24 g 1 -IIydroxy-2-amino-5,6-dimethylendioxy-1 ,2, 3, 4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid werden mit 5 ml 57 %iger Jodwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der

509881/1 UO

Rückstand in einer kleinen Menge Wat-sser gelöst und mit einer wässrigen Natriun.bicarbouatlösung neutralisier!:. Diο Behandlung dieser Lösung in ähnlicher Woi.se v.'ic in Beispiel 58 ergibt. 1, 5 ,6~Trihydroxy--2--amino-1 , 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalinhydrobromid.

Bei spiel 86

Uinc Lösung von 1,o g 2-t-Butylamino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2, 3, 4-tetrahydronaphthalinfuraarat in einer kleinen Menge Wasser wird mit Natriunibicarbonat alkalisch gemacht und mit 1oo ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit V7asser gewaschen, getrocknet und zu dieser Lösung eine Lösung von 1,5 g Bortribromid in 2o ml Di-chlormethan unter Kühlen auf -7ο bis -75°C tropf erweise zugegeben. Die erhaltene Mischung wird mehrere Stunden bei dieser Temperatur gerührt, wonach sie auf Raumtemperatur gebracht und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird wieder in einer kleinen Menge Wcisser gelöst, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt und zum Rückstand eine ätherische Lösung von Fumarsäure gegeben. Nach Umkristallisieren der Fällung aus Äthanol-Äthyläther wird 2-t-Butylamino~—1,5,6-trihydroxy 1,2,3,4~tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 149 bis 151°C erhalten.

Beispiel 87 \

Eine Lösung von o,6 g 2-(i-Methyl-2-(3-indolyl)-äthylamino)-1-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-terahydronaphthalin in 2o ml Methanol wird katalytisch in Gegenwart von Palladiumauf-Kohle reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und , das Filtrat nach Auflösen in Fumarsäure unter vermindertem :

Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird Äthyläther gegeben ₍ und die Mischung gekühlt, wobei o,2 g 2- (i-Methyl-2- (3-irido-IyI)-äthylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat erhalten werden; diese Verbindung hat keinen

509881/1U0

bestimmten Schmelzpunkt und zersetzt sich langsam beim

Erliitzen.

Elementary Iy se für C₂₁H₂₄O₃M₂-C₄H₄O₄

berechnet: ^C> 64.09; H, 6.02; N, 5.98

gefunden: ^C> ⁶3·58; H, 6.46; N, 5.91

Be jj^^ _^

j Too mg b, 6-Dibenzyloxy-2-t-butylamino--1-hydroxy-1 ,2, 3, 4- ! tetrahydronaphthalinfuiuarat v/erden in einer kleinen Menge ; Wasser gelöst. Die Lösung wird mit einer wässrigen Lösung

: 1o von Natriurahicarbonat neutralisiert und mit Chloroform I extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter veri minderten Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol

■ gelöst und katalytisch unter Verwendung von Palladium-auf- ! Kohle als Katalysator reduziert. Der Katalysator wird ab-

Ϊ 15 filtriert und Fumarsäure im Filtrat gelöst. Einengen der j Lösung und Zusatz von Äthyläther ergibt die Fällung von

■ 33 mg 2-t-Butylamino-l,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin funiarat vom Schmelzpunkt 149 bis 151°C.

ElementaranalyHe für _r „ η w«r TT η ·ττ η

14 21 3 °4^Μ4^υ4 ^Ü2

2o berechnet: C, 56.09; H, 7.06; N₅ 3.63 gefunden: C, 56.65; H, 7.-31; N, 3.98

Beispiel 89

Eine Lösung von 1,1 ο g trans-1-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-methylamino)-5,6-dibenzyloxy '-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin!

2 5 in Io ml Tetrahydrofuran und 2ο ml Äthanol wird über 1o %igem Palladium-auf-Kohle bei NOrmaltemperatur und Normaldruck j hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung von 19o mg Fumarsäure in 45o ml Äthyläther gegeben. Die erhaltene

3o Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft,wobei eine blaßgelbe ölige Substanz erhalten wird, die in einer Mischung von 5 ml Wasser und 2o ml Äthanol gelöst und mit Holzkohle entfärbt wird. Zu der Lösung werden 2oo ml

509881/ 1 UO

Äthyläther gegeben und djo Mischling über iiacht bei 5 C
ctohongelassen. Abfiltrieren der erhaltenen Kristalle er
gibt 171 mg trans-1,5,G-Trihydroxy~2-methylamino-1,2, 3,4
tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 19y°C
(Zers.)
mm (DMS0-d₆) δ : 4.52(m,d,J=gHa).

Beispiel 9o

1,1o g cis-i-liydroxy-2- (N-benzyl-N-inethylainino) -5,G-di-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 89 hydriert. Der Katalysator wird
abfiltriert und das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung
von 18o mg Fumarsäure in 15 ml Äthanol gegek>en. Nach Zugabe von 3o ml Äthyläther, 1o ml Äthanol und 6 nil Wasser
wird die Mischung über Nacht bei I>°C stehengelassen. Die j erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer

Mischung von 1o ml Wasser und 1oo ml Aceton uwkristalli- \ siert. Dies ergibt 315 mg cis-1, 5, 6-^rrrihydroxy-2-methyl-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als Blättchan ; vom Schmelzpunkt 195°C (Zers.). !

2o Elementaranalyse für C₁₁H₁₅NO₃-Ic₄H₄O₄

Berechnet: C, 58.41; H, 6.41; N,5.24 '

gefunden: C, 58.20; H, 6.26; N,5.47 i

MMR(DMSO-dg) δ : 4.63(lH,d,J=3Hz) I

Beispiel 91 i

Eine Lösung von 41o mg trans-1-Hydroxy-i-isopropylamino- j 5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 2 ml j Wasser und 2o ml Äthanol wird katalytisch über 5 %igem j Palladium-auf-Kohle bei Normaltemperatur und Normaldruck ' hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff ab- ■ sorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltrier t und das Filtrat tropfenweise zu einer Mischung von 5 ml Äthanol und 2 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird j über Nacht gekühlt, wobei man farblose Kristalle erhält, \

509881 /1 UO

die abfiltriert worden. Dies ergibt 215 ikj traiiü~1, 5 , G--trihydioxy-2-isopropylanu.no-1 ,2 , 3 , 4-tGtrahydronayhtnulinf u

! marat v_>ru Schmelzpunkt 1 öo bis 21o°C.

ElemenLaranalyse für C₁₃II₁₉NO₃-^C₄H₄O₄*C₂H₁-OH

5 berechnet: ^C> 59.81; H, 7.97; ®_f 4.10

! gefunden: ^C» 60.00; H, 8.00; Ii, 4.25

NMR (DMS0-d₆+D₂O) δ : 4.57(lH,d,J=10 Hz).

5o2 mg cis-1 -Hydroxy^-isopropylamino-S, 6-dibc-nzyloxy-i,2,-3,4-tetrahydronaphthalin (Essigsäuresalz) v/erden in ahn- i licher Weise wie in Beispiel 91 katalytisch reduziert. ! Nach Entfernung des Katalysators durch Abfiltrieren wird J das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung von 61 mg Fumar- j säure in 5 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wird fast zur ■

Trockene eingedampft-und. zum Rückstand werden 15o ml ', Äthyläther gegeben. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei cis-1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalinfuniarat als j Prismen vom Schmelzpunkt 179 bis 181°C erhalten werden. j

Elementaranalyse für C₁₃H₁₉NO₃.-^C₄H₄O₄-H₃O j

berechnet: C, 57.50; H, 7.40; Ii, 4.47 | gefunden: ^c» 57.56; H, 7.25; N, 4.31

Ä (DMSO-d₆+D₂O) δ :" 4.66(lH,d,J=2.8Hz)

Beispiel 93

Eine Lösung von o,75 g trans-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 1o ml Methanol j wird über 1o %igem Palladium-auf-Kohle bei Normältemperatur und Normaldruck hydriert. Zu der Lösung werden o,5 g 47 %ige Bromwasserstoffsäure gegeben. Der Katalysator wird abfiltriert, während das Filtrat in 2oo ml Äthyläther tropft. Die erhaltenen rosa Kristalle werden abfiltriert

L

509881/1140

und. in einer Mischung \on 15 id. Äthanol vnd 1 ml V,^r;-.sser gelöst. Zu der Lösung werden langsam 2oo ml Äthyl?; Liier <j geben, wobei o,4 g tronf;-2-Aiuino-1 , 5, 6 - tri hydroxy--1 , 2 , 3, tetrahydronaphthalinhydrobrowid als farblose Prismen vor.· Schmelzpunkt 21o b is 213°C (Zors.) erhalten werden. Eleinentaranalyse für C₁₀H₁V°_vK⁴HBr*IhO

berechnet: ^C> ⁴⁰'⁸⁴' H, 5.48; 11, 4,76

gefunden: ^C' ^4Ο·⁹5; H, 5.43; N, 4.43

WlR (DMS0-d₆) δ : 4.53(lH,d,J^g.O Hz) »

1 ο Beispiel 94

455 mg trans-2-Cyclobutylamino-5,6-dibenzyloxy~1-hydroxy-1,2 , 3, 4-tetrahydronciphthalinf umarat v/crden zu 1o ml 1N Natriumhydroxyd gegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2o ml Äthanol und 2 ml Wasser gelöst und der katalytischen Reduktion über 5 tigern Palladium-auf-Kohle bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung von 56,5 mg Fumarsäure in i 5 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol gewaschen, wobei trans-2-Cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetra- , hydronaphthaiinfumarat vom Schmelzpunkt 211 bis 214°C j

(Zers.) erhalten wird. j

Elementaranalyse für C₁₄H₁₉O₃N^C₄H₄O₄.1/4C₂H₅OH \

berechnet: C, 62.15; H, 7.11; II, 4.39

gefunden: C, 61.92; H, 7.04; N, 4.32

Nm(DMSO-Cl₆) δ : 4.52(lH,d,J=8.2Hz)

2 Beispiel 95

o,7 g cis-5,6-Dibenzyloxy-2-t-butylamino-1-hydroxy-

1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat werden zu loo ml

509881/1 UO

Vva.'i.vor gegeben, mit. Ίο i>igej.t Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird unter verniindcrtem Druck eingedampft. I-iuia Rückstand werden 3o ml !!ethanol und 1o vigcs Palladium- auf-Kohle gegeben und bei NoriaaltciTiperatux und Normaldruck hydriert.

Nachdem der Katalysator abfiltriert worden ist, werden zum Π!trat o,1G g Fumarsäure gegeben und die Mischung konzentriert. Zu dor konzentrierten Lösung wird Äthyläther zugegeben, wobei o,3 g cis-2--t-Butylamino-1,5,6-trihydroxy-1 ,2, .3, 4-tetrabydronaph tha lin f umarat vom Schmelzpunkt 1 BG bis 1ö7°C erhalten werden. |

Elejf.entaranalyse für _r „ _{π Τ}·τ.-¹-π TT η t^/PH Π

14 21 3 ² 4 44 ^;/ 2^U ι

berechnet: C, 57.12; K, 7.⁷^; N, 4.16 j

gefunden: C, 57.09^ H, 7.40j IT, 4.82 j

■15 NMR(I)KSü-d₆+D₂0) : l.'4O(9H,s), 4.66(111,d, J=3Ha) , 1

Beispie 96

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 95 ergibt die Umsetzung von o,7 g trans-5_/6-dibenzyloxy-2-t-butylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat o,32 g trans--2-t-Butylamino-1, 5, 6-trihydroxy-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 185 bis 186°C

Elementaranalyse für _n

14^H21°3^N * *^C4^H4°4 ₂ berechnet: C, 57.12; H, 7.79; Ή, 4.16

gefunden: C, 56.50; H, 7.54; Ή, 4.74

NMi (DMS0-d₆+D₂0) δ : 1.40(9H,s), 4.58(lH,d,J=

Beispiel 97

Eine Lösung von 5,4 g trans-5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-| ■J-hydroxy-1,2, 3, 4-tetrahydronaphthalin in loo ml Methanol' wird de;r katalytischen Reduktion unterworfen, wobei 1o %i'ges

¥ Ϊ

Palladium-auf-Kohle ali? Katalysator verwendet wird, üvim Reaktionsgemisch werden 3,5 g 47 %ige Bromwasser stuf ί— säure und 1o ml Wasser gegeben. Nach Filtrieren wird das Filtrat zu 1,5 1 Äthyläther gegeben, wobei farblose puderartige Kristalle entstehen, die abfiltriert und in einer Mischung von 5o ml Methanol und 1o ml Wasser gelöst werden. Zu der Lösung wird langsam 1 1 Äthyläther gegeben, wobei 3,3 g trans-2-Äthy1 amino-1,5,6-trihydroxy- \ 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 176 bis 177°C (Zers.) erhalten

werden. I

Elementaranalyse für C₁₂H₁₇O₃F-IIBr-H₂O j

berechnet: C, 47.38; H, 5.96; N, 4.60

gefunden: C, 47.45; H, 5 38; N, 4.50

NMR(DMSO-d₆+D₂O) δ : 1.27(3H,t,J=7Hz), 4.63(lH,d,J=8Hz)

Beispiel 98

o,4 g 2-Cyclopropylamino-5,G-dibenzyloxy-1-hydroxy-

1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat werden mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und die erhaltene freie Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2o ml Methanol gelöst und der katalytischen Reduktion in Gegenwart von 1o %igem Palladiumauf-Kohle unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators j durch Filtrieren werden o,1 g Fumarsäure zum FJltrat gege-i ben und die Mischung wird unter vermindertem Druck einge engt. 3oo ml Äthyläther werden zum Rückstand gegeben und die Lösung 2 Tage stehengelassen. Dies ergibt o,1 g ! 2-Cyclopropylamino-i,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- j naphthalinfumarat als farbloses kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 155 bis 16o°C

509881/1140

-Vs.

Uleiiventaranalyse für C₁₃H₁₇O^iC₄H₄O₄-H₂O
berechnet: ^c» 57.86; H, 6.80; N, 4.50
gefunden: C, 57.68; "Tl, 6.38; N, 4.71

Beispiel 99 i

: 5 Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 98 ergeben o,25 g j

cis-5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetra-

■ hydronaphthalinfuniarat o,1 g cis-2-Äthylamino-1, 5, 6-tri- i

\ hydroxy-J,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelz- : _n i

I punkt 16o bis 162 C (Zers.).

1o Elementaranalyse für ρ υ η w.-in H 0 ·Η 0

berechnet: C, 56.17; H, 7.07; N, 4.68
gefunden: C, 55.77; H, 7.01; N, 4.68

NMR(DMS0-d₆+D₂0) g : 4.6?(lH,d_fJ=2Hz)

Beispiel loo
Eine Lösung von o,4 g cis-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-

hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 15 ml Methanol
wird der katalytischen Reduktion in Gegenwart von o,7 g

1o %igem Palladium-auf-Kohle bei Normaltemperatur und j

j Normaldruck unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators

2ö durch Filtrie'ren wird das Filtrat tropfenweise zu 5oo ml
Äthyläther, der wenigstens die äquimolare Menge von Brom-] Wasserstoff enthält, gegeben, wobei o,15 g cis-2-Amino-

1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt I80 bis 19o C
(Zers.) erhalten werden.

Elementaranalyse für C₁₀H₁₃O₃N-HBr
berechnet: _c> 43,50-, H, 5.11; N, 5.07

gefunden: , C, 43.04; H, 5.20; N, 4.95
NMR(DMSO-d₆+D₂O) δ : 4.59(lH,d,J=2Hz)

509881/1U0

Beispiel Ιοί

Die Umsetzung von ο, 5 g cis~2-Cyclobutyl_< ^rUTiino-5, (j-ciibenzyl· oxy-1 -hydroxy-1 /2,3, 4-tetrahydronaphthalinfumarat in
ähnlicher Weise wie in Beispiel 94 und die anschließende Bildung des Fumarsäuresalzes durch Zugabe von methanolischer Lösung von Fumarsäure zum erhaltenen Produkt ergibt o,2 g cis-2-Cyclobutylamino-i,5,6~trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 171 bis
172°C (Zers.). '

1o Elementaranalyse für _c H₁QO₃N^iC₄II₄O₄* CH₅OH·2H₂O

berechnet: C,'54.39; H, 7.79; N, 3.73 i gefunden: C, 54.50; H, 7.50; N, 4.09 !

d₆-tD₂O) δ : 4.66(lH,d,J=3Hz) i

509881/1U0

Claims

Patentanspruch e

1.7 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Forrael

worin R Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte ·

Kohlenwasserstoff gruppe oder Acyl ist und Z und Z :- Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind und ihrer Salze,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der '.

Formel j

N \

"1 O

worin R, Z und Z die oben genannte Bedeutung haben, J

hydrolysiert. j

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenwasserstoffgruppe an ihrer alpha-Stellung verzweigt ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure durchgeführt ; wird. ι

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

5098^/1 UO

Z¹O

-NfHi
OH

v.'orin R' Wasserstoff oder eine gegebenen!falls substitui te Kohlenwasserstoffgruppe ist und Z und Z * Vva.v.serrtoi oder eine Schutzgruppe sind und ihrer Salze, dadurch ge kennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formal

worin Z und Z die oben genannte Bedeutung haben, A dine Gruppe ist, die durch Reduktion in -NIlR¹ , worin R' die oben genannte Bedeutung hat, umgewandelt werden kann und X ) OO oder )CII-OH ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die in -NUR¹ umwandelbare Gruppe Nitro, Nitroso oder Isonitroso ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytische Reduktion oder mit Hilfe eines Metallhydrids durchgeführt wird.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

"UHR" ι OH

worin R" -CH ist, worin R Wasserstoff oder niede-

R^

res Alkyl und R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls

509881/1 UO

subst j tuierte KohJ envassers loffgruppe sind einschließlic den Fiillcs, wenn K und I: zusammen jult dorn bcji^chbaric Kohlenstoffatom einen Ring bilden, und Z' und 'Δ " Wai-Per Ktoff oder eine Schutz gruppe .sind und ihrer Salze, dadurch cjf.koi'nzeichncl, daß n^an eine Verbindung der al.lt.t Forruel

12 2

worin '/, und Z die oben genannte Bedeutung haben, A' eine Gruppe ist, die durch Reduktion in eine Aminogruppa umgewandelt v/erden kann und X )C~0 oder ")CH~O1I ist, in Gegenwart einer Carbonylverbindung der Formel '

worin R und R" die oben genannte Eedeutung haben, redu·- ; ziert. I

8. Verfahren nach /mspruch 7, dadurch gekennzeich- ; net, daß die durch Rdduktion in eine Aminogruppe mnwan- \ delbare Gruppe Nitro, Nitroso oder Isonitroso ist.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion als katalytische Reduktion oder mit j Hilfe eines Metallhydrids durchgeführt wird. |

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

OH

509881/1 UO

• Ho '

worin R¹ Wassoratüif oder cine ocyeboneai;^.¹:-. nub.·:;! L

1 -¹ tuiorto Kohle'av,'i:.SiJor£;tofffjruppc ist und Z und W \vö. stoff oder eine Schut zgruppa sand und ihrer Falze, d durch gekennzeichnet, daß r.'.an c.ino Votbiiua^y tier ί-.'U me i ι ic- η .1 ■' or π ιο 1

v/orin R¹ die oben genannte Bedeutumj hat und 'Δ , Ά' , Z' und Z⁴ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe: sind mit der Maßgabe, daß wenigstem:-; eine von ihnen eine Schutzgruppe; ist, einer Reaktion unterwirft, die zur Lntler-nung der Schutzgruppe (t,-n) führt. '

11. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, dnß Z und Z Vianserntoff sind.

12. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzc-ii dv-

12 1 ' 2'

net, daß Z' und Z Wasserstoff und Z und Z Benzyl

13. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung der Schutzgruppe(en) durch Reduktion oder Solvolyse durchgeführt wird. ;

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytische Reduktion durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeich net, daß die Solvolyse unter Verwendung einer Lewis-Säure, einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure durchgeführt wird.

509881 /1 UO

ORIGINAL INSPECTED

;:.jt"i ι; er J-

OH

worin R Wassers; toff, eine gehobenen f η Ils substituierte
Kohlenw.'jsiserstoffgruppe oder A<
Aralkyl sind sowie ihre SaI^o.

■ 1 " 2 "

Kohlenw.'jsiierstoffgruppe oder Acyl ist und Z undZ

17. Verbindungen nach Anspruch 16, worin Aral.kyl
Benzyl ist.

18. Verbindungen nach Anspruch 16, v/orin R IVasser- ; stoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist.

19. Verbindungen nach Anspruch 18, worin die Kohlenweisserstoffgruppe eine niedere Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppa ist. i

20. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekenn-

zeichnet, daß sie in Form einer Mischung von trans- und
cie-Isoneren vorliegen.

21. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie j.ra wesentlichen in Form eines trans- '

Isomeren vorliegen. ί

22. 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-te- ι trahydronaphthalin. I

23. 5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

24. 5,6-Dibenzyloxy-1-hydroxy-2-isopropylamino—

509881 / 1 UO

.go-·

1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

25. 5 , G-D.ibonzyloxy-2~t-butylc'i.^rTiino-1 -hydroxy·- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

26. 2-Cyclopropylamino-5,G-dibenzyloxy-1-hydroxy 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

27. 2-Cyclobutylamino-5,6-dibonzyloxy~1-hydroxy-

1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. '

28. 2-Cyclopentylamino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. !

509881 /1 UO