DE2513283A1 - N-substituierte cyclopentan/f/-1,2, 3,4-tetrahydroisochinoline - Google Patents
N-substituierte cyclopentan/f/-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolineInfo
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Description
zur Eingabe vom 24. März 1975 vA/ Name d. Anm. Marion Laboratories, Inc.
N-substituierte Cyclopentan/77-1
>
2,3»4-tetrahydroisochinoline
Die Erfindung betrifft N-substituierte Cyclopentan/fT-i,2,3.4-tetrahydroisochinoline
der allgemeinen Formel:
-*■ ·■>/"/rie c '/
worin IL und Rp Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy
oder Aryl-niedere Alkanoyloxygruppen bedeuten, R^ Wasserstoff
oder eine niedere Alkylgruppe ist und R/ ein niederes Alkyl,
Arylcarbonyl, Aryl-niederes Alkyl, Benzhydryl-niederes Alkyl,
niederes Alkanoyl, Aryl-niederes Alkanoyl, Benzhydryl-niederes Alkanoyl oder Benzhydrylcarbonyl bedeutet, sowie Säureadditionssalze
und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen, die solche Salze bilden.
Die Bezeichnung "nideres Alkyl" umfaßt geradkettige und verzweigtkettige
Alkylgruppen mit Λ bis 8, empfehlenswerterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
sec-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und n-Hexyl,
Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt die Phenylgruppe und Phenylgruppen,
die eine oder drei Kerns^ubstituenten hat, wie (1) niedere Alkoxygruppen,
wie die Methoxy- und Athoxygruppen, (2) niedere Alkylgruppen, wie die Methyl- und üthylgruppen, (3) Halogengruppen,
einschließlich der Chlor-, Brom- und Fluorgruppen, (4) die Hydroxygruppe und (5) die Aminogruppen
Die Bezeichnung "Benzhydryl" umfaßt die Benzhydrylgruppe und Benzhydrylgruppen,
die an einem oder beiden der Phenylringe einen oder drei Kernsubstituenten haben, wie (1) niedere Alkoxygruppen,
M 72/9 509841/0977
wie die Methoxy- und Äthoxygruppen, (2) niedere Alkylgruppen, wie
die Methyl- und Äthylgruppen, (3) Halogengruppen einschließlich der Chlor-, Brom- und Fluorgruppen, (4) die Hydroxygruppe und (5)
die Aminogruppe.
Die Bezeichnung "niederes Alkanoyl" umfaßt gesättigte einwertige Gruppen, die von Monocarbonsäuren ableitbar sind, einschließlich
gerader und verzweigter Kettengruppen, die 1 bis 8, empfehlenswerterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, wie Formyl, Acetyl,
Propionyl,/^C-MethyIpropionyl, Butyryl und Hexanojrl.
Die Bezeichnung "niederes Alkanoyloxy" umfaßt gesättigte einwertige
Gruppen von Monocarbonsäure, einschließlich gerader und verzweigter Gruppen mit 1 bis 8, empfehlenswerterweise mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, wie die Formyloxy-, AcetoxyT, Propionyloxy-
und Butyryloxygruppen.
Die N-substituierten 7,8-Dialkoxycyclopentan/?7-1,2,3,4-tetrahydroisοchinoline
der Formel 2
worin R1- und FL- niederes Alkoxy, und R^ und R^ die oben angegebene
Bedeutung haben, aber R. mindestens zwei Kohlenstoffatome hat, wobei alle diese Verbindungen unter die Formal 1 fallen, können
in der Weise hergestellt werden, daß man ein 7,8-Di-niederes AIkoxycyclopentan/f/-1
^^»^--tetrahydroisochinolin mit einem Alkano—
ylhalogenid, einem Aryl-niederen Alkanoylhalogenid, wie einem Benzhydryl-niederen Alkanoylhalogenid umsetzt, um ein
0
ρ _C-N-7,8-Dialkoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
ρ _C-N-7,8-Dialkoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
zu bilden, welches dann zu dem R^-N-7.8-Dialkoxvcvclopentan/f7-"
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1,2,3,4-tetrahydroisochinolin reduziert wird. Dieser Reakitonsverlauf
kann wie folgt dargestellt werden:
Formula 3
Il
+ R7-C-X
N-CH2-R7
worin R,,
R, ,
,, R, , R5 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, X
eine reaktionsfähige Halogengruppe, wie die Brom- und Chlorgrupist«,
pe, bedeuten und -CHp-Ry gleich
Beispiele von Tetrahydroisochinolinen, die als Ausgangsmaterialien
für das beschriebene Verfahren verwendet werden können, sind 7,8-Dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7,8-Diäthoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
7,8-Dipropoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und 7-Methoxy-8-äthoxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Beispiele für Alkano3rlhalogenide und aryl-substituierte Alkanoylhalogenide,
die für den ersten Verfahrensschri't-t verwendet werden
können, sind Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylgbromid, Benzoylchlorid, p-MethoxybenzoylChlorid, 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid,
3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, Diphenylacetylchlorid,
Diphenylpropionylbromid, 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid, 4-Methylbenzoylchlorid,
4-Fluorphenylacetylchlorid und 3,4-Diäthoxybenzoylchlorid.
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Die Umsetzung zwischen dem Tetrahydroisochinolin und Alkanoylhalogenid
bzw» Aryl-substituierten Alkanoylhalogenid zur Bildung
des gewünschten Amides kann in einfacher Weise in der Weise erfolgen, daß man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, zusammenbringt. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches, zum Beispiel unter Rückfluß, erhöht
die Reaktionsgeschwindigkeit. Nach Beendigung der Umsetzung kann das als Reaktionsprodukt anfallende Amid aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert werden.
Beispiele für auf diese Weise herzustellende Amide aus den geeigneten
Reaktionsteil-enehmern sind: N-Acetyl^yS-dimethoxycyclopentan/f"7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-Propionyl-7,8-diäthoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N- (3,4-Dimethoxy-phenylacetyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-(Diphenylacetyl)-7,8-dimethoxycvclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-^-Fluorphenylacety^^fS-dimethoxycyclopentan/f'Z-i
,2,3,4-tetrahydroisochinolin und N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,-3,4-tetrahydroisochinolin,,
Die Amide lassen sich auf einfache Weise chemisch zu den tertiären
Aminverbindungen der Formel 2, worin R^ mindestens 2 Kohlenstoffatome
hat, reduzieren. Eine chemische Reduktion der Amide kann durch Anwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid
in wasserfreiem Äther, bei einer Temperatur wiB Rückflußtemperatur erfolgen, wodurch die Reaktionsgeschwindigkeit
erhöht wird. Das erhaltene tertiäre Amin kann aufgenommen und nach bekannter Weise als ein Säureadditionssalz isoliert
werden.
Beispiele für auf diese Weise herzustellende tertiäre Amine sind: N-Äthyl-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-ProPYl-7.8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-Phenyläthyl-7,S-diäthoxycyclopentan/FT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-Benzyl-7,8-dimethoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-
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tetrahydroisochinolin, N-(3,4-Dimethoxyebenzyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin,
N-(3,4,5-Trimethoxyphenyläthyl)-7,S-dimethoxycyclopentan/fT-i»2,3»
4-tetrahydroisochinolin, N-(Diphenyläthyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2, 3,4—tetrahydroisochinolin,
N-(4—Fluorphenyläthyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3»
4-tetrahydroisochinolin und N-(4-Methylben~
zyl )-7,8-diäthoxycyclopentan/^7--1,2,3» 4-tetrahydroisochinolin.
Die Verbindungen der Formel 2, worin R^ Methyl ist, können durch
Umsetzen der oben genannten sekundären Amine mit Ameisensäure und Formaldehyd bei einer erhöhten Temperatur nach für die Methylierung
sekundärer Amine zu tertiären Aminen bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispiele für die nach dieser Weise herzustellenden
tertiären Amine sind: N-Methy1-7,8-dimethoxycyclopentan
/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Methy1-7,8-diäthoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und N-Methy1-7,8-dipropoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Eine zweite Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel 2 ist die, daß man die als Ausgangsmaterial verwendeten sekundären
Amine mit einem geeigneten Aldehyd zur Bildung eines Imin-Zwischenproduktes
oder Schiff sehen Base umsetzt, die dann katalytisch
mit Wasserstoff bei einem mäxßigen Druck und mäßig erhöhter
Temperatur reduziert werden kann. Dieses Verfahren verläuft wie folgt:
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N-CH2-R7
worin R,, R^, Rg und Ry die oben angegebene Bedeutung haben.
Beispiele für auf diese Weise herzustellende Aldehyde sind: Acetaldehyd,
Propionaldehyd, Butyraldehyd, Benzaldehyd, 3,4-Dimethoxybenzaldehyd,
Phenylacetaldehyd, Diphenylacetaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd,
β,β,β-Trifluorpropionaldehyd, 3,5-Dimethy!benzaldehyd
und öC-Phenylpropionaldehyd.
Beispiele für Schiffsche Basen oder Imine, die nach der angegebenen
Art und Weise als Zwischenprodukte hergestellt werden, sind: N-A*thyliden-7,8-dimethoxycyclopentan/f~7-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin,
W-Propyliden-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-Benzyliden-7,8-diäthoxycyclopentan/T7-1,2,3» 4-tetrahydroisochinolin,
N-Phenyläthyliden^jS-dipropoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und N-Diphenyläthyliden-7,8-dimethoxycyclopentan/17-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Die Reduktion der als Zwischenprodukte erhaltenen Imine erfolgt in einfacher Weise durch eine katalytische Hydrierung bei mäßigen
Drücken unter Anwendung von Platinoxid oder Palladium als Katalysator und einem geeigneten flüssigen Träger, wie Eisessig,bei
Raumtemperatur oder einer mäßig erhöhten Temperatur bis zum Beispiel 50° C. Wenn die Wasserstoffaufnahme beendigt ist, kann das
Rekaktionsgemisch in bekannter Weise zur Isolierung des gewünschten
tertiären Amines aufgearbeitet werden0 Auf diese Weise können
tertiäre Amine, wie solche bereits oben genannt sind, hergestellt werden.
Die gemäß vorliegender Erfindung vorgesehenen tertiären Amine, die 7,8-Dialkoxy-Substituenten haben, können in die entsprechen-
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den 7,8-Dihydroxyverbindungen durch Anwendung konzentrierten Hydro
genbromi ds oder Hydrogen;]οdids in Wasser oder Essigsäure zur
Spaltung der Ätherbindungen übergeführt werden. Vorzugsweise wird 48 % Hydrogenbromid in Wasser für diese Spaltung verwendet» Die
Umsetzung verläuft schnell bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur. Dieses Verfahren kann durch folgende
Formeln wiedergegeben werden:
HBr
worin Rg und Rq niedere Alkylgruppen und R-, und R^ die oben angegebene
Bedeutung haben.
Beispiele für Verbindungen, die durch Spaltung der Alkoxygruppen aus den 7,8-Stellungen hergestellt werden können, sind: N-A'thyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-Propyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f"7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-Phenyläthyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-Benzyl-7,8-dihydroxycyclopentan^T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7,8-dihydroxvcyclopentan/fT-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-(3,4,5-Trimethoxyphenyläthyl)-7,e-dihydroiEycyclopentan/fT-i,
2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-(Diphenyläthyl)-7,8-dihydroxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-(4-Fluorphenyläthyl)-7,8-dihydroxycyclopentan/?7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und N-(4-Methylbenzyl)-7,8-dihydroxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Die N-substituierten 7,8-Dihydroxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline
können in Ester durch Umsetzen mit geeigneten Veresterungsmitteln übergeführt werden; Beispiele solcher Veresterungsmittel
sind: Alkansäureanhydridf Alkanoylhalogenide, Alkansäuren und Aralkanoylhalogenide; dieses Verfahren verläuft wie
folgt:
S09841/0977
HO
worin
R, und
R, und
eine niedere Alkyl- oder Aryl-niedere Alkylgruppe und
die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Herstellung tind Isolierung der Ester können bekannte Methoden
verfolgt werden. Beispiele für auf diese Weise herzustellende Ester von den entsprechenden 7,8-Dihydroxyverbindungen sind: N-Methy1-7,8-diacetoxycyclopentan/fT-i,2,3
> 4-tetrahydroisochinolin, N-Propyl-7,8-dipropionyloxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
N-Benzyl-7,e-dibenzoyloxycyclopentan/fT-i» 2,3,4-tetrahydroisochinolin
und N-Diphenyläthyl-7,8-diphenylacetyloxycyclopentan/f*7-1,2,3»
4-tetrahydroisochinolin.
Die tertiären Amine dieser Erfindung können in die Säureadditionssalze
in der Weise übergeführt werden, daß man die Amine mit einer geeigneten anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure und Hydrobromsäure,oder einer organischen Säure, wie Zitronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Benzoesäure oder Weinsäure, umsetzt.
Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen werden in einfacher Weise
dadurch hergestellt, daß man diese Verbindungen mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat, Aralkylhalogenid oder Aralkylsulfat,
wie MethylChlorid, Äthylbromid, Propyljodid, Benzylchlorid,
Benzylsulfat oder Methylsulfat, wie aber auch mit anderen Verbindungen umsetzt, die zur Herstellung von Ammoniumsalzen
mit tertiären Aminen bekannt sind.
Die tertiären Amine dieser Erfindung sind brauchbare Neutralisierungsmittel,
da sie als Basen mit Säuren Salze bilden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wertvolle pharmazeu-
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tische Produkte, da sie, wenn sie als Base oder Säureadditionssalz
Menschen oder Tieren parenteral oder oral verabreicht werden, eine anti-hypertensive Wirkung ausüben. Diese Verbindungen
können daher zur Erniedrigung des Blutdruckes verwendet werden.
-3> 4-Dimethoxyphenyläthyl)-7, 8-dimethoxycyclopentan/T7-1» 2,3r
^tetrahydroisochinolineHydrobromid hat, wenn es Mäusen als Suspension
in 1 % Traganth in einer Menge von 125 bis 140 mg/kg i.p. verabreicht wird, ein ALD1-Q. Wenn es hypertensiven Ratten in 1 %
Traganth in einer Menge von 50 mg/kg i.p. verabreicht wurde, ergaben sich die folgenden Änderungen des systolischen Blutdruckes:
1 Stunde - 26,0 - 4,3
2 Stunden - 11,3 - 2,2 4 Stunden - 6,6 ί 4,2
24 Stunden - 2,8 ί 2,8
N-(ß,ß-Diphenylpropionyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
h*, wenn es Mäusen in Polyäthylenglycol 400
in einer Menge von 100 bis 180 mg/kg i.p. verabreicht wurde, ein ALD50. Bei der Verabreichung von 20 mg/kg iop. in Polyäthylenglycol
400 ergab sich bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des systolischen Blutdruckes:
1 Stunde - 4,4 ί 0,9
2 Stunden - 6,9-3,0 4 Stunden - 5,0 ί 1,9 24 Stunden - 2,1-1,3
N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-7»8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
hat, wenn als als Grundstoff/Mäusen in Polyäthylenglycol 400 in einer Menge von 160 bis 180 mg/kg i.p« verabreicht
wurde, ein ALDn Q. Bei einer Verabreichung von 20 mg/kg i.p.
in Polyäthylenglycol 400 wurde bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des S systolischen Blutdruckes festgestellt:
1 Stunde - 5,4 ί 1,8
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2 Stunden . - 3,9 ± 2,0
4 Stunden - 6,3 - 1,1
24 Stunden - 3,1 ί 1,1
N-Methyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
hat als Grundstoff/ in ¥asser ein ALD50, wenn es Mäusen in einer
Menge von 150 bis 200 mg/kg i.p. verabreicht wurde. Bei einem narkotisierten Hund rait normalem Blutdruck ergab eine Dosis von
5 mg/kg i.v. als Grundstoff in Wasser eine Erniedrigung des Blutdruckes um 48 % und nach 18 Minuten ergab sich eine Normalisierung
des Blutdruckes um 50 %.
N-(2-Methylbutyl)-7,3-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
hat, wenn es als Grundstoff/ Mäusen in Wasser in einer Menge von 100 bis 200 mg/kg i.p. verabreicht wurde, ein ALD-q.
Bei einer Verabreichung als Grundstoff in einer Menge von 20 mg/kg i.p. in Wasser wurde bei hypertensiven Ratten folgende Änderung
des systolischen Blutdruckes beobachtet:
1 Stunde - 13,1 - 2,7
2 Stunden - 8,1 - 2,8 4 Stunden - 7,0 ± 1,2
24 Stunden - 1,6 - 0,8
N- (3,4-Dimethoxybenzyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
hatte, als es Mäusen in einer Menge von
(ßasej
bis 159 mg/kg i.p. als Grundstoff/in Form einer Suspension in 1 %
Traganth verabreicht wurde, ein ALDc0. Bei einer Verabreichung
von 50 mg/kg i.p. als Grundstoff als Suspension in 1 % Traganth wurde bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des systolischen
Blutdruckes beobachtet:
1 Stunde - 8,8 ± 2,9
2 Stunden - 4,2 ± 3,2 4 Stunden - 0,7-1,7
24 Stunden + 0,9 - 3,3
N-(3,3-Diphenvlpropyl)-7.8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetra-
503841/0977
hydrochinolin hatte, wenn es Mäusen als Suspension in 1 % Traganth
in einer größeren Menge als 1000 mg/kg i.p. verabreicht wurde,
ein ALDcQ. Wenn 100 mg/kg i.p0 in 1 % Traganth hypertensiven
Ratten verabreicht wurden, konnten die folgenden Änderungen des systolischen Blutdruckes festgestellt werden:
1 Stunde - 3,5-3,5
2 Stunden - 7,9-2,7 4 Stunden - 6,7-1,6
24 Stunden - 7,0-1,8
^Methy1-7,8rdimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochino-
(S&te)
lin hatte als Grundstoff, wenn es Mäusen in einer Menge von bis 150 mg/kg i.p. in Wasser verabreicht wurde, ein ALD1-Q. Bei einer Verabreichung von 50 mg/kg i.p. in Wasser wurde bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des systolischen Blutdruckes beobachtet:
lin hatte als Grundstoff, wenn es Mäusen in einer Menge von bis 150 mg/kg i.p. in Wasser verabreicht wurde, ein ALD1-Q. Bei einer Verabreichung von 50 mg/kg i.p. in Wasser wurde bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des systolischen Blutdruckes beobachtet:
1 Stunde - 3,0 ± 5,5
2 Stunden - 2,9-2,4 4 Stunden - 6,3-2,2
24 Stunden - 4,6 ± 2,7
N-(3t 4-Dimethoxybenzoyl)-7t 8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
hatte bei einer Verabreichung von 150 bis mg/kg i.p. in Polyäthylenglycol 400 bei Mäusen ein ALD^q. Bei einer
Verabreichung von 20 mg/kg i.p. in Polyäthylenglycol 400 wurden bei hypertensiven Ratten folgende Änderungen des systolischen
Blutdruckes festgestellt:
1 Stunde - 4,0 ± 3,3
2 Stunden - 1,4 - 3,5 4 Stunden - 3,1 - 3,2
24 Stunden + 5,6 ± 3,8
Die Menge des wirksamen Bestandteiles kann geändert werden; es ist indes erforderlich, daß eine solche Menge als wirksamer Bestandteil
verabreicht wird, daß eine geeignete Dosierung gegeben
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ist. Eine geeignete Dosierung hängt von der gewünschten therapeutischen
Wirkung und. von der Dauer der Behandlung ab. Dosierungen von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht, täglich, vorzugsweise in unterteilten
Dosen, das heißt drei- bis viermal täglich, können verabreicht werden.
Die v/irksamen Bestandteile der Erfindung können Menschen und Tieren
als reine Verbindungen verabreicht werden. Es empfiehlt sich indes, eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst
mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu vereinigen, um eine zufriedenstellende Größe hinsichtlich der Darreichungsform
zu erhalten und damit auch ein pharmazeutisches Produkt zu gewinnen.
Es können flüssige wie feste pharmazeutische Träger verwendet
werden. Feste Träger, wie Stärke, Zucker, Talkum und dergleichen, können zur Bildung von Pulvern verwendet werden. Die Pulver können
unmittelbar verabreicht v/erden, sfe können aber auch zur Herstellung
von Tabletten oder zur Füllung von Gelatinekapseln dienen. Es können geeignete Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Bindemittel,
wie Gelatine, und den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumcarbonat in Verbindung mit Zitronensäure, zur Herstellung
von Tabletten verwendet werden. Es können auch Süß- und Geschmacksstoffe vorgesehen sein.
Einheitsdosierungsjörmen, wie Tabletten und Kapseln, können irgendeine
geeignete, vorherbestimmte Menge eines oder mehrerer der wirksamen Mittel enthalten, und sie können einmal oder mehrere
Male täglich in geregelten Abständen verabreicht werden. Solche Einheitsdosierungsformen sollten indes in allgemeinen 0,1 bis 50
Gevr.-% von einem oder mehreren der wirksamen Bestandteile aufweisen.
Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, können etwa 2 bis 300 mg des wirksamen Mittels enthalten.
Eine typische Tablette kann wie folgt zusammengesetzt sein:
Wirksames Mittel (1) 100 mg
Stärke U.S0P0 57 mg
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Lactose U.S.P. 73 mg
Talkum U.S.P. 9 mg
Stearinsäure 12 mg
(1) N-(ß-3>4-Dimethoxyphenyläthyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/?7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin*Hydrobromid
Die Verbindungen Ameisen sowohl eine orale wie parenterale Wirkung
auf und sie können dementsprechend in Dosierungsformen für eine
orale oder parenterale Verabreichung formuliert werden.
Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate und dergleichen.
Flüssige Dosierungsformen für eine orale Verabreichung sind unter
anderem Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und dergleichen, die bekannte Verdünnungsmittel, wie V/asser, enthalten. Außer
inerten Verdünnungsmitteln können solche Präparate aber auch Arzneihilfsmittel enthalten, wie Netzmittel, Emulgier- und Suspendierungsmittel,
Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Riechstoffe.
Die Herstellung für eine parenterale Verabreichung schließt sterile
wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen ein. Beispiele nichtwäßriger Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglycol, Polyäthylenglycol,
pflanzliche öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie A'thyloleat. Die Sterilisierung der parenteralen
Präparate erfolgt in bekannter Weise.
Die Herstellung der für diese Erfindung verwendeten AusRan&smaterialien;
Zunächst werden ä Indanaldehyde der folgenden Formel als Zwischenprodukte
hergestellt: Rg
CHO
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worin das -CHO in der 6- oder 7-Stellung vorliegt und Rp- und
die oben angegebene BEdeutung haben. Diese Verbindungen werden in der ¥eise hergestellt, daß man ein 4,5-Dialkoxy-1-indanon zu dem 4,5-Dialkoxyindan reduziert und dann diese Verbindung mittels einer Friedel-Crafts-Umsetzung zu einer Mischung aus 4,5-Dialkoxy-6-indanaldehyd und 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyd überführt. Diese
Folge der Umsetzungen kann wie folgt dargestellt v/erden:
die oben angegebene BEdeutung haben. Diese Verbindungen werden in der ¥eise hergestellt, daß man ein 4,5-Dialkoxy-1-indanon zu dem 4,5-Dialkoxyindan reduziert und dann diese Verbindung mittels einer Friedel-Crafts-Umsetzung zu einer Mischung aus 4,5-Dialkoxy-6-indanaldehyd und 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyd überführt. Diese
Folge der Umsetzungen kann wie folgt dargestellt v/erden:
CHO
worin R1- und
die oben angegebene Bedeutung haben
Beispiele für die Ausgangsmaterialien, welche für die beschriebene
Reihenfolge der Reaktionen eingesetzt werden können, sind:
4,5-Dimethoxy-1-indanon, 4,5-Diäthoxy-1-indanon, 4,5-Dipropoxy-1-indanon und. 4-Methoxy-5-ö.thoxy-1-indanon. Aus der Veröffentlichung von John Koo in J. Am. Chem. Soc, 75, 1891 (1953) ist 4,5-Dimethoxy-1-ind.anon bekannt. Weitere entsprechende Verbindungen,
wie die vorstehend genannten, können durch dieses bekannte Verfahren hergestellt werden.
4,5-Dimethoxy-1-indanon, 4,5-Diäthoxy-1-indanon, 4,5-Dipropoxy-1-indanon und. 4-Methoxy-5-ö.thoxy-1-indanon. Aus der Veröffentlichung von John Koo in J. Am. Chem. Soc, 75, 1891 (1953) ist 4,5-Dimethoxy-1-ind.anon bekannt. Weitere entsprechende Verbindungen,
wie die vorstehend genannten, können durch dieses bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Reduktion des 4,5-Dialkoxy-1-indanons kann leicht katalytisch unter Anwendung von *?y ¥asserstoff und einem geeigneten Katalysator
wie Palladium erfolgen. Für die Hydrierung wird das Ausgangsmaterial in Eisessig gegeben, der den Katalysator und eine kleine
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Menge konzentrierter Salzsäure enthält. Die Hydrierung verläuft schnell bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa
1,76 bis 7,03 kg/cm . Wenn die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, kann das Produkt aus dem Reaktionsprodukt in bekannter Weise gewonnen
werden.
Beispiele für auf diese Weise herzustellende 4,5-Dialkoxyindane
sind 4,5-Dimethoxyindan, 4,5-Diäthoxyindan, 4,5-Dipropoxyindan, 4,5-Diisopropoxyindan, 4,5-Dibutoxyindan und 4-Methoxy-5-äthoxyindan.
Die Formylierung eines 4,5-Dialkoxyindans erfolgt nach der Methode
von Alfred Rieche et al. in Chem. Ber., 93, 88 (1960), unter Anwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Zinntetrachlorid,
Aluminiumtri chlorid oder Titantetrachlorid und ^ , ^s-Di chi or me thy 1-methyläther,
worauf Wasser zur Bildung eines 4,5~Dialkoxy~6-indanaldehyd und 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyd enthaltenden Gemisches
führt. Das Vorliegen einer Mischung der isomeren Aldehyde ergibt sich durch eine Gas-Flüssigkeit-Chromatographie„ Ein auf diese
Weise gebildetes Gemisch von 4,5-Dimethoxy-6- und -7-indanaldehyden
enthält etwa 75 % des 7-Formyl- und 25 % des 6-Formylisomers.
Wenn andere Alkoxygruppen als die Methoxygruppen vorliegen, können in dem erhaltenen Gemisch natürlich verschiedene Mengen
der Isomeren vorliegen.
Das auf die angegebene V/eise erhaltene Gemisch der isomeren Aldehyde
ist im allgemeinen eine Flüssigkeit. Restliche Mengendes Lösungsmittels werden aus der Flüssigkeit durch Destillation entfernt,
worauf das Produkt unter hohem Vakuum destilliert und so eine reines flüssiges Gemisch g erhalten wird. Beim Abkühlen kristallisiert
eins der isoimeren Aldehyde aus der Flüssigkeit aus und wird durch Filtration entfernt. Das 4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd
kristallisiert und es bleibt eine Flüssigkeit zurück, die hauptsächlich 4,5-Dimethoxy-6-indanaldehyd ist. Eine fraktionierte
Destillation der Flüssigkeit ergibt das reine 6-Formylisomer.
Einzige der getrennten gereinigten Aldehyde, die sich auf die angegebene
Weise herstellen lassen, sind:
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4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd,
4,fJ-Diäthoxy-^-indanaldehyd,
4,5~Dipropoxy-7-indanaldehyd,
4,5-Dibutoxy-7-indanaldehyd und 4-Methoxy-5-äthoxy-7-indanaldehyd.
4,fJ-Diäthoxy-^-indanaldehyd,
4,5~Dipropoxy-7-indanaldehyd,
4,5-Dibutoxy-7-indanaldehyd und 4-Methoxy-5-äthoxy-7-indanaldehyd.
Die 7fB~Dialkoxycyclopentan/f7-1»2,3»4-tetrahydroisochinoline der
Formel 3 werden aus den 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyden in der Weise hergestellte**, daß man das Aldehyd mit einem 1-Nitroalkan umsetzt,
um ein 4,5-Dialkoxy-7-nitrovinylindan zu bilden, die Nitrovinylverbindung
chemisch zu der entsprechenden Aminoalkylverbindung
reduziert, das anfallende Amin mit Formaldehyd umsetzt, um eine Schiffsche Base zu bilden, und dann die Schiffsche Base
mit Säure behandelt, um einen Pictet-Spengler-säurekatalysierten
Ringschluß zu erzielen. Diese Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden:
CHO R3CH2NO2
CH-CH
CH=C
"NO2
/ 3
CH2-CH-N=CH2
Js*.
N-H
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worin R,, R,- und Rg die oben angegebene Bedeutung haben.
Für den ersten Verfahrensschritt können Nitromethan, Nitroäthan,
1-Nitropropan oder anderes? derartiger 1-Nitroalkane verwendet
werden.
Die Kondensation des 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyds mit dem Nitroalkan
wird auf einfache Weise durch das Verfahren nach Gairaud et al., J. Org. Chem. 18, 1 (1953), durchgeführt und insbesondere
unter Anwendung von Ammoniumacetat in Eisessig bei einer erhöhten Temperatur.
Durch das beschriebene Verfahren können folgende Verbindungen erhalten
werden: 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan, 4,5-Dimethoxy-7-(2-nitro-2-methylvinyl)indan,
4,5-Dimethoxy-7-(2-nitro-2-äthylvinyl)indan, 4,5-Diäthoxy-7-nitrovinylindan, 4,5-Dipropoxy-7-nitrovinylindan
und 4-Methoxy-5-äthoxy-7-nitrovinylindan.
Die 4,5-Dialkoxy-7-nitrovinylindane werden auf einfache Weise chemisch mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Äther nach der
Methode von Marchant et al., J. Chenu Soc. 327 (1956), reduziert,
um die gewünschten 4,5-Dialkoxy-7-aminoäthylindane zu erhalten. Auf diese Weise können zum Beispiel folgende Verbindungen hergestellt
werden: 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan, 4,5-Diäthoxy-7-(2-aminopropyl)indan,
4,5-Dipropoxy-7-(2-aminobutyl)indan und 4-Methoxy-5-äthoxy-7-aminoäthylindan.
Die 4,5-Dialkoxy-7-aminoäthylindane werden in die Schiff'sehen
Basen durch Umsetzen mit Formaldehyd unter Anwendung der für die Herstellung von Schiff sehen Basen üblichen Reaktionsbedingungen
übergeführt. Einige auf diese Weise herzustellende Verbindungen sind: M-Methyliden-4,5-dimethoxy-7-(2-aminoäthyl)indan, N-Methyiliden-4,5-diäthoxy-7-(2-aminopropyl)indan,
N-Methyliden-4,5-dipropoxy-7-(2-aminobutyl)indan
und N-Methyliden-4-methoxy-5-äthoxy-7-(2-aminoäthyl)indano
Die Schiff1sehen Basen werden schnell in wäßriger Säure, zum Beispiel
23-prozentiger Salzsäure, bei mäßig erhöhten Temperaturen
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von etwa 40 bis 75° C zu den Cyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen
cyclisiert. Das Produkt wird schnell durch Verdampfung des Lösungsmittels und der Säure erhalten.
Beispiele solcher wie angegeben hergestellten Cyclopentan/f7-1^^^-tetrahydroisochinoline
sind 7,8~Dirnethoxycyclopentan/fT-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
7>8-Diäthoxycyclopentan/T7~1,2,3,4
tetrahydroisochinolin, 7»8~Dipropoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und 7-Methoxy-8-äthoxy-cyclopentan/f7-1,2,3»4-te
trahydroi sο chino1iη.
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
isochinolin* Hydrobromid
4,5 g (0,052 Mol) 2-Methylbutyraldehyd, die in 150 ml Benzol unter
Rückfluß erhitzt wurden, wurden langsam mit 4,06 g (0,017 Mol) 7,8-Dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in
125 ml Benzol versetzt. Nach dem Rückflußerhitzen in eine Dean-Stark-Falle
und Entfernung von 0,2 ml Wasser wurde das Lösungsmittel auf einem Verdampfer entfernt. Das dunkelrote Öl verblieb
gelöst in 55 ml Eisessig und wurde bei 3,16 kg/cm über 0,5 g
2 hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch eine
Filterhilfe entfernt, mit Methanol gewaschen und die Säure mit 60 g Natriumhydroxid in Wasser neutralisiert. Das Produkt wurde
mit Äther extrahiert, während es mit Natriumchlorid ausgesalzen wurde, bis keine Färbung mehr mit dem Dragendorf-Reagenz eintrat.
Eine vollständige Entfernung des Äthers ergab 4,98 g kirschrotes Öl; das in wasserfreiem Isopropyläther gelöst und durch Zusetzen
von Hydrogenchloridgac gefällt wurde. Der anfallende klebrige
Feststoff wurde filtriert und in einem Vakuumofen getrocknet und so eine braune Masse eines gummiartigen Feststoffes erhalten, der
nicht aus Acetonitril kristallisierte, aber beim Zusetzen von Äther ein öl wurde. Das Lösungsmittel wurde entferntJ" ein Versuch,
es aus Äthanol:Äthylacetat zu kristallisieren, erwies sich als erfolglos.
Der größte Teil des Lösungsmittels wurde entfernt und
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das verbleibende Material wurde in Wasser gelöst. Etwas schwarze
Verunreinigung wurde filtriert und die Lösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und es ergab sich
ein dunkelrotes Öl, das unter hohem Vakuum destilliert wurde und eine kirschrote Flüssigkeit (2,02 g) ergab. Das öl wurde in Benzol
gelöst und Hydrogenbromid zugesetzt; es trat keine Fällung eine Das Lösungsmittel wurde entfernt und das gelbe Öl wurde über
Nacht getrocknet, wobei es beträchtlich härtete. Das Produkt wurde unter wasserfreiem Äther mittels einer RUhrstange mehrere Male
gerührt und ergab so ein Pulver. Das Pulver wurde mit Erfolg aus Äthylacetat umkristallisiert und so 1,17 g (15,8 %) des Hydrobromidsalzes
mit einem Schmelzpunkt von 139,5 bis 142° C erhalten.
Analyse für C1QH,0BrN02:
Theoretisch: C 59,37; H 7,86; N 3,64; Br 20,78 Gefunden: C 59,17; H 7,80; N 3,56; Br 20,98
N-Methyl-7»8-dimethoxycyclopentan/f*7"-1,2,3>4Ttetrahydroisochinolin* Hydrobromid
Nach Erhitzen unter Rückfluß von 2,45 g (0,0105 Mol) 7,8-Dimethoxycyclopentan/T7-1,2,3.4-tetrahydroisochinolin
in 8,12 ml Ameisensäure (88 %) und 4,96 ml Formalin während sechs Stunden wurde
die saure Lösung in einem Trenntrichter gewaschen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der Niederschlag wurde
mit Äther extrahiert und der Äther wurde destilliert und ergab ein kirschrotes öl. Das Hydrobromidsalz des Öls ergab einen festen
Stoff, der nach dem Trocknen sehr gut aus Äthylacetat:absolutem Äthanol umkristallisierte. Zwei Umkristallisationen ergaben
1,42 g (41 %) einer reinen Probe mit einem Schmelzpunkt von 228,5
bis 230° C.
Analyse für C15H22BrNO2:
Theoretisch: C 54,88; H 6,75; N 4,26; Br 24,34 Gefunden: C 55,08; H 6,74; N 4,13; Br 24,41
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tetrahydroisochinolin
β,ß-Diphenylpropionylchlorid wurde hergestellt durch Erhitzen unter
Rückfluß von 2,45 g (0,016 Mol)3äer entsprechenden Säure mit einem großen Überschuß an SOCl2 in Benzol. Nach dem Entfernen des
SOCl2 wurde das anfallende Säurechlorid und 2,45 g (0,0105 Mol)
7,8-Dimethoxvcyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und
4,0 ml Triäthylamin sieben bis acht Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in einen Trenntrichter
gespült und mit 150 ml Wasser, zweimal mit 100 ml Schwefelsäure (15 %), zweimal mit 100 ml Natriumhydroxid (10 %) und zweimal mit
100 ml Wasser gewaschen. Die Benzollösung wude über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel völlig auf
einem Verdampfer entfernt und so ein hochviskoses Öl erhalten, das weiter in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Das Öl verfestigte
sich nicht und alle Versuche, es umzukristallisieren, mißlangen. Eine Säulenchromatographie über Silicagel ergab ein reines
Material; der Adsorbent wurde vor dem Durchleiten von Benzol trocken zusammengepreßt. Die Verbindung wurde als Lösung in Benzol
zugegeben und wie folgt eluiert: fünfmal 100 ml Benzol, zweimal 100 ml 75:25 Benzol:Chloroform, zweimal 100 ml 50:50 Benzol:
Chloroform, zweimal 100 ml 25:75 Benzol Chloroform. Das Amid begann
in den zweiten 100 ml von 25:75 Benzol Chloroform zu eluieren.
Sehr kleine Mengen des Öls kamen mit früheren Fraktionen; sie wurden aber weggegeben. Eluierung wurde mit 800 ml 25:75 Benzol
Chloroform fortgeführt, von denen die ersten 600 ml den größten Teil des Amids enthielten. Die Entfernung des Lösungsmittels
und eine völlige Trocknung ergaben 1,81 g(27 %) einer analytischen
Probe.
Analyse für CpgH^
Theoretisch: C 78,88; H 7,07; N 3,17 Gefunden: C 78,65; H 7,10; N 3,10
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BEISPIEL 4
N-(3.3-Diphenylpropyl)-7t8-dimethoxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Eine Aufschlämmung von 2,0g (0,053 Mol) LiAlH, in 100 ml trockenem
Äther wurde mit 2,96 g (0,0067 Mol) N-(ß,ß-Diphenylpropionyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in 100 ml Äther versetzt. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß während 20
Stunden wurden 5,0 g Filterhilfe zugegeben und überschüssiges Hydrid mit 15 ml Wasser zersetzt; der weiße Niederschlag wurde abfiltriert,
nachdem die Ätherlösung mehrere Male dekantiert und der Niederschlag mit Äther gewaschen worden war. Der Äther wurde
völlig durch Destillation entfernt. Eine zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergab 1,64 g (54 %) Prismen mit einem
Schmelzpunkt von 105 bis 106,5° C0
Analyse für C2gH^2
Theoretisch: C 81,46; H 7,77; N 3,27 Gefunden: C 81,55; H 7,77; N 3,35
N-(2,2-Diphenyläthyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
In 150 ml Benzol wurden 2,12 g (0,009 Mol) 17,8-Dimethoxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und 3,0 g (0,015 Mol) Diphmylacetaldehyd
über Nacht unter Rückfluß erhitzt und das Wasser in einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
auf einem Rotationsverdampfer wurde das verbleibende rote öl in 75 ml Eisessig gelöst und über 0,6 g PtO0 bei 3,16
kg/cm hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Das anfallende
Öl wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt, wobei ein Rückstand blieb. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht,
ein öliger Niederschlag wurde mit Äther extrahiert, der Äther über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation entfernt und
so 3,11 g eines orange-roten Öles erhalten. Das öl wurde in Benzol gelöst und mit Hydrogenbromidgas umgesetzt; nach dem Entfer-
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nen des Benzols fiel ein harter glasartiger Feststoff ab, der auch nach vielen Versuchen nicht kristallisierte. Das Material
wurde in Acetonitril:Äthylacetat gelöst und das Volumen auf einem Dampfbad reduziert und beim Kühlen ein schwarzer teeriger
Niederschlag erhalten. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die freie b Base wurde nach der Behandlung des Rückstandes mit NaOH
extrahiert. Das erhaltene stark dunkle Glas wurde über Silicagel unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3 angegeben chromatography
ert. In den 25:75 Benzol:Chloroform-Fraktionen wurde
ein leicht gefärbtes Öl erhalten, das aus Methanol kristallisierte und 1,07 g (28 %) Prismen mit einem Schmelzpunkt von 100 bis
102° C ergaben.
Analyse fur C28E^NO2:
Theoretisch: C 81,32; K 7,55; N 3,38 Gefunden: C 81,34; H 7,37; N 3,20
BEISPIEL 6
N- (3.4-Dimethoxyphenylacetyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-»1,2,
3,
4-tetrahydroisochinolin
In 75 ml Benzol und 5 bis 6 ml Triäthylamin wurden 2,45 g (0,0105 Mol) 7,8-Dimethoxycyclopentan/f/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und 2,36 g (0,011 Mol) 3,4-Dirnethoxyphenylacetylchlorid über
Macht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, mit 150 ml Wasser, zweimal mit 100 ml Schwefelsäure (10 %), zweimal
mit 100 ml Natriumhydroxid (10 %) und schließlich mit 150 ml
Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und 4,08 g eines viskosen G'ls erhalten, das allen
Versuchen einer Umkristallisation widerstand. Das Öl wurde durch eine Säulenchromatographie, xvie in Beispiel 3 beschrieben,
gereinigt. Das öl war in den 25:75 Benzol Chloroform-Fraktionen
in einer Menge von 1,688 g (39 %),
Analyse für C24H29N05:
Theoretisch: C 70,05; H 7,10; N 3,40 Gefunden: C 69,77; H 7,13; N 3,11
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BEISPIEL 7
1,2,3»4-tetrahydroisochinolineHydrobromid
0,5 g (0,013 Mol) LiAIiL in wasserfreiem Äther wurden tropfenweise
mit 1,27 g (0,0034 Mol) N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in Äther versetzt. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß während 24 Stunden wurden 1,5g Filterhilfe zugegeben und überschüssiges LiAlH. unter Kühlen
und sehr langsamem tropfenweisen Zusetzen von Wasser zersetzt. Der weiße Niederschlag wurde mit Äther gewaschen, worauf mehrere
Male mit Äther dekantiert wurde, und dann wurde der Niederschlag filtriert. Die Entfernung des Äthers auf einem Rotationsverdampfer
ergab 1,22 g eines leicht rosafarbenen Öls. Das freie Amin
kristallisierte nicht aus Methanol, Methanol-ä-Äther oder Methanol-Wasser.
Das Hydrobromidsalze wurde dadurch erhalten, daß man gasförmiges Hydrogenbromid durch eine Ätherlösung des Amins perlen
ließ. Nach dem Filtrieren und Trocknen des Niederschlages wurde mehrere Male aus Acetonitril umkristallisiert und so 1,05 g (71 %)
eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 236° C erhalten.
Analyse für C2^H52N0^Br:
Theoretisch: C 60,25; H 6,74; N 2,92; Br 16,70 Gefunden: C 60,00; H 6,65; N 2,78; Br 16,60
trahydroisochinolin
Das Säurechlorid der 3,4-Dimethoxybenzoesäure wurde nach der in
Beispiel 3 beschriebenen Methode aus 2,0 g (0,011 Mol) der Säure erhalten. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß von 2,30 g (0,010 Mol)
7,8-Dlmethoxycyclopentan/f~7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit
dem Säurechlorid und 6θ 6 ml Tri«äthylamin in 250 ml Benzol über
Nacht wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und zweimal mit 150 ml Wasser, zweimal mit 100 ml Schwefelsäure (10 %) (V/V), 2 zweimal
mit 100 ml Natriumhydroxid (10 %) und schließlich zweimal mit
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100 ml Wasser gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab
4,15 g eines bernsteinfarbenen Öls, das eine sehr intensive Amidcarbonylabsorption
in dem Infrarot ergab. Diese Verbindung wurde durch zweimaliges ehromatographieren über Silicagel wie in Beispiel
3 beschrieben gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,12 g (29 %) des sehr viskosen ö'ls erhalten»
Analyse für C2^5H275
Theoretisch: C 69,50; H 6,84; N 3,52 Gefunden: C 69,34; H 6,78; N 3,40
BEISPIEL 9
N- (314-Dimethoxybenzyl
)-7,
S-dimethoxycyclopentan/fT-i ,2,3.4-tetrahydroisochinolin*Hydrochlorid
Zu 0,8 g (0,021 Mol) LiAlH/ in 100 ml wasserfreiem Äther wurden 2,25 g (0,0057 Mol) N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-7,8-dimethoxycycl·)-pentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
tropfenweise in 100 ml zugegeben. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurden 3,0 g
Filterhilfe zugesetzt und dann tropfenweise 5 bis 6 ml Wasser zugegeben. Der Äther wurde -Bete dekantiert und der weiße Niederschlag
wurde mehrere Male mit Äther gewaschen und jeweils dekantiert und schließlich filtriert. Die Destillation des Lösungsmittels
und die Trocknung in einem Ofen ergab 1,85 g eines Öles, das im Infrarot die Abwesenheit der Carbonylamidabsorption zeigte.
Das Hydrochloridsalz des Amines wurde durch langsames Zusetzen einer Ätherlösung von wasserfreiem Hydrogenchlorid zu der Lösung
des Amins in wasserfreiem Äther erhalten. Das Salz wurde gut mit trockenem Äther gewaschen, filtriert und weiter getrocknet und so
2,01 g des Verfahrensproduktes erhalten, das sehr gut aus Acetonnitril umkristallisierte; es fielen 1,36 g (57 %) mit einem
Schmelzpunkt von 222,5 bis 224° C an.
Analyse für C^
Theoretisch: C 65,78; H 7,20; N 3,33; Cl 8,44
Gefunden: C 65,88; H 7,15; N 3,43; Cl -,56
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BEISPIEL 10
N-Methyl-7»8-dihydroxycyclopentan/f7-11 2,3,4-tetrahydroisochinolin"Hydrobromid
Es vrurden 2,0 g (0,0061 Mol) H-Methyl^S-dimethoxycyclopentan/fT-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin·Hydrobromid
zwei Stunden unter Stickstoff in 25 ml HBr (48 %) unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung
wurde dann auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Das Trocknen wurde in einem Vakuumofen bei etwa 60° C vervollständigt.
Überschüssiges Acetonitril war zur Lösung des Produktes erforderlich. Nach der Verringerung des Volumens auf etwa zwei
Drittel trat eine Kristallisation ein. Sine Umkristallisation aus Acetonitril und eine Entfärbung mit Aktivkohle ergaben 0,775 g
(■343 %) des Verfahrensproduktes mit einem Schmelzpunkt von 242
bis 244° C.
Analyse für C1^H18NOp
Theoretisch: C 52,01; H 6,04; N 4,66; Br 26,61 Gefunden: C 52,14; H 5,96; N 4,72; Br 26,67
N-Methyl-7»8-diacetoxycyclopentan/f7-1,2, 3?4-tetrahydroisochinolin· Trifluoracetat
Es wurden 1,0 g (0,0033 Mol) N-Methyl-7.S-dihydroxycyclopentan/fT-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin'Hydrobromid
in 5,0 g (0,083 Mol) Eisessig mit 18 g Trifluoressigsäureanhydrid ¥ zur Entwicklung
von Wärme versetzt, wobei eine Auflösung des Amins eintrat. Nach dem Rühren während einer halben Stunde und Erhitzen über Nacht
unter Rückfluß wurde Hydrogenbromid durch die Reaktionslösung eine Minute durchperlen gelassen und dann die flüchtigen Bestandteile
auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das öl wurde weiter in einem Vakuumofen bei 60 bis 70° C in Gegenwart von frischem
PpO5 mehrere Tage getrocknet. Das verbleibende viskose Material
wurde mit einer Glasstange in wasserfreiem Äther gerührt, bis es sich zu verfestigen begann und kleine Kristalle bildeteo Eine Umkristallisation
aus Äthanol-Ätherlösung erwies sich als erfolgreich. Mehrere Umkristallisationen aus diesem Lösungsmittelsystem
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und eine Entfärbung mit aktiver Kohle in absolutem Alkohol ergab
0,59 g (42 %) des Verfahrensproduktes mit einem Schmelzpunkt von
169,5 bis 172° C.
Analyse für C19H22g3
Theoretisch: C 54,67; H 5,31; N 3,34; F 13,65 Gefunden: C 55,07; H 5,49; N 3,48; F 13,40
In den folgenden Beispielen ist die Herstellung der für die Erfindung
erforderlichen Ausgangsmaterialien beschrieben.
BEISPIEL 12
4,5-Dimethoxyindan
Es wurde eine Mischung von 52,6 g (0,275 Mol) 4,5-Dimethoxy-1-indanon,
3,0 g 5 % Pd/C, 100 ml Eisessig und 20 Tropfen konzentrierter HCl bei 3,16 kg/cm" und Raumtemperatur hydriert, bis
die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Nach dem Abfiltrieren des verwendeten Katalysators folgte die Aufarbeitung des. Reaktionsgemisches nach zwei Methoden.
A. Die Säure wurde mit verdünntem Natriumhydroxid neutralisiert und das Verfahrensprodukt aus der wäßrigen Phase mit Äther extrahiert.
Der Äther wurde durch Destillation entfernt und das rohe 4,5-Dimethoxyindan wurde unter reduziertem Druck (15 mm)
bei einem Siedepunkt von 133 bis 135° C destilliert und 42,0 g (86,4 %) einer klaren Flüssigkeit erhalten. Eine Infrarotanalyse
zeigte die Abwesenheit einer Carbonylabsorption.
B. Der größte Teil der Essigsäure wurde auf einem Rotationsverdampfer
entfernt und die verbleibende Flüssigkeit wurde destilliert, wie vorstehend angegeben, und in praktisch gleicher Ausbeute
4,5-Dimethoxyindan wie nach der ersten Methode erhalten.
BEISPIEL /R
4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd
Eine Lösung von 10,0 g (0,056 Mol) 4,5-Dimethoxyindan, 24,0 g
5 0 9841/0977
(0,126 Mol) Titantetrachlorid und 104 ml CH2Cl2 wurde in einem
250 ml Dreihals-Kolben, der mit einem Thermometer, einem Kondenser und einer magnetischen Rührvorrichtung versehen war, schnell
und tropfenweise bei 0° C mit 11,0 g (0,096 Mol)c?{ ^-Dichlormethylmethyläther
versetzt. Während der Umsetzung wurde Hydrogenchlorid freigesetzt. Nachdem die heftige Entwicklung von HCl nachgelassen
hatte, wurde die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur
erwärmt und eine bis zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das Reaktionsgemisch über 200 ml Eis und V/asser gegossen (Äther und Salz wurden
an diesem Punkt zugesetzt, um das Volumen der organischen Phase zu erhöhen, die beiden Phasen umzukehren und die Emulsionen
zu brechen). Die organische Phase wurde mit zweimal 100 ml einer achtprozentigen NaHCO,-Lösung, einmal mit 100 ml Wasser gewaschen
und über Na2SO/ getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
durch Destillation wurde das Gemisch der isomeren Aldehyde unter hohem Vakuum (Siedepunkt 115 bis 126 C; 0,28 mm) destilliert
und 10,2 g (88 %) der 6- und 7-Aldehyde erhalten. Das 7-A1-dehyd
wurde aus der Flüssigkeit kristallisiert und filtriert. Das Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, und zwar durch Impfen
und folgendes Kühlen. Die Gascheromatographie zeigte das weiße
kristalline feste 4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd als eine Komponente der Zwei-Komponentenmischung. Auf diese Weise wurden 4,24 g
eines weißen Feststoffes erhalten, F = 41 bis 44° C, Ausbeute 38,5 %.
Analyse für C
Theoretisch: C 69,88; H 6,84
Gefunden: C 70,03; H 6,66
Gefunden: C 70,03; H 6,66
BEISPIEL 14
4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan
Es wurden 12,97 g (0,063 Mol) 4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd, 3,0 g
(0,039 Mol) Ammoniumacetat, 13,0 ml (0,292 Mol) CH3NO2 und 40 ml
Eisessig in einen 100 ml-Kolben mit rundem Boden gegeben, der
drei Ansätze hatte, sowie mit einem Kondenser, einem Thermometer und einem magnetischen Rührwerk versehen war. Das Reaktionsge-
509841/0977
misch wurde eine bis zwei Stunden auf 112° C erhitzt. Beim Abkühlen
der Reaktionslösung verfestigte sich die gesamte Lösung. Nach dem Kühlen in einem Eisbad, und Entfernung des Lösungsmittels
durch Filtration wurde das feste 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan mit einer kleinen Menge Essigsäure gewaschen und nach gründlichem
Waschen feine gelbe Nadeln (9,55 g) erhalten. Das Filtrat wurde in 300 ml Eis und Wasser gegossen, woraus ein leicht gummiartiger,
gelbbrauner Feststoff ausfiel. Dies ergab eine zusätzliche Menge von 1,43 g kristallinen Feststoffes nach dem Trocknen und Kristallisieren
aus Methanol; so daß eine Gesamtausbeute von 10,98 g (70
%') erreicht wurde. Eine analytische Probe schmolz bei 128 bis 130°
C.
Analyse für C1 JrI1
Theoretisch: C 62,64; H 6,06; N 5,62 Gefunden: C 62,79; H 6,12; N 5,53
BEISPIEL- 15
4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan
In einem 5 Liter-Kolben mit drei Ansätzen, mit einem Kondenser, einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter wurde eine Aufschlämmung
von 15,0 g (0,395 Mol) LiAlEL und 500 ml wasserfreiem Äther mit 20,0 g (0,084 Mol) 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan (gelöst
in zwei Liter Äther) versetzt, was im Verlauf von etwa vier Stunden erfolgte, wobei die Ätheraufschlammung unter Rückfluß erhitzt
wurde. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Erhitzen unter Rückfluß weitere 1 bis 2 Stunden fortgeführt. Nach dem Zusetzen
von 20 g Diatomeenerde und dann tropfenweise und langsam von 70 ml Wasser unter Kühlen in einem Sisbad wurde der oben schwimmende
Äther dekantiert, die Salze mehrere Male mit frischem Äther gewaschen, jeweils dekantiert und schließlich filtriert. Das Lösungsmittel
wurde durch Destillation und noch weitgehender mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Beim Kühlen in einem
Eisbad fielen 15,91 g (90 %) 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan als
ein leicht gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 48° C an» Eine Hochvakuumdestillation ergab eine analytische Probe.
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— cLj —
Analyse für C13H1QNO0:
Theoretisch:"c 70,55; H 3,65; N 6,32 Gefunden: C 70,22; H 8,49; N 6,18
BEISPIEL 16
7,
8-Dimethoxy-cyclopentan/T7-1
*
2,3» 4-tetrahydroisocbinolin* Hyd.ro
fechlorid
11,1 ml Formalin wurden in einem Rundbodenkolben auf 60 bis 70° C
erhitzt und magnetisch gerührt und mit 10,95 g (0,049 Mol) 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan
(gelöst in 22 ml Methanol) schnell tropfenweise versetzt. Nach dem Erhitzen während 50 Minuten wurde
das Lösungsmittel völlig auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Infrarotspektrum ergab die Abwesenheit von primärem
Amin, Dehnungsgschwingungen bei 3190, 3300, 3370 mit einer Schwächung in der Intensität der Spitze bei 1605 cm , Das N-Methyliden-4,5-dimethoxy-7-(2-aminoäthyl)indan
wurde in 55 ml Salzsäure (23 %) gelöst und auf dem Wasserbad unter Rüshren 30 Minuten bei
50 bis 60° C erhitzt. Das v/asser-Säurelösungsmittel wurde auf dem
Verdampfer entfernt und der Rückstand, über Nacht in einem Vakuumofen
getrocknet und ein harter Feststoff erhalten, der nach der Umkristallisation aus Acetonitril-absolutem Alkohol 11,14 g (84,1
%) 7,8-Dimethoxy-cyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit
einem Schmelzpunkt von 232 bis 235° C (Zersetzung) ergab.
Patentansprüche :
XX Analyse für C^ H30 NO2 Cl
Theoretisch: C 62,33; H, 7, *»7; N 5,19;
Cl 13, 14;
gefunfcn: C 62,58; H 7,36;
N 5,33; Cl 11,26.
509841/0977
Claims (24)
- PATENTANSPRÜCHEworin R1 und Rp Hydroxy, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyloxy- oder Aryl-niedere Alkanoylgruppen bedeuten, R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist und R^ ein niederes Alkyl, Arylcarbonyl, Aryl-niederes Alkyl, Benzhydryl-niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Aryl-niederes Alkanoyl, Benzhydryl—niederes Alkanojrl oder Benzhydrylcarbonyl ist, und Säureadditionssalze sowie quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R* wie auch R~ die gleiche niedere Alkoxyfegruppe sind, R, Wasserstoff ist und R/ eine niedere Alkylgruppe ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und auch R„ jede die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, Wasserstoff und R^ eine Aryl-niedere Alkylgruppe ist.R-x
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßwie auch Rp die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, R Wasserstoff und R^ eine Benzhydryl-niedere Alkylgruppe sind.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rp jede die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, R-, Wasserstoff ist und R/ eine niedere Alkanoylgruppe ist.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R>jr5Ö98A1/0977CDund auch Rp jede die gleiche niedere Alkoxygruppe sind und R^ Wasserstoff und R^ eine Benzhydryl-niedere Alkanojrlgruppe bedeuten.
- 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 wie auch Rp jede die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, R, Wasserstoff und R. eine Benzoylgruppe ist.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. wie auch Rp Hydroxy, R, Wasserstoff und R/ eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
- 9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und auch Rp jede eine niedere Alkanoyloxygruppe, R, Wasserstoff
und R^ eine niedere Alkylgruppe sind. - 10. N-(2-Methylbutyl)-7,e-dimethoxycyclopentan/fZ-i,2,3,4-tetrahydroisochinoliru. nach Anspruch 2.
- 11. N-Methy 1-7,8-dimethox3/cyclopentan/f/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 2.
- 12. N-(ß, ß-Diphenylpropionyl)-7,S-dimethoxycyclopentan/TT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 6.
- 13. N-(3,3-Diphenylpropyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolirw nach Anspruch 4.
- 14. N-(2, 2-Diphenylethyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f*7-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 4.
- 15. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 wie auch Rp die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, R,
Wasserstoff und R^ eine Aryl-niedere Alkanoylgruppe sind. - 16. N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-7,8-dimethoxycyclopentan^7-1,2,-3,4-tetrahydroisochinolin.509841/0977
- 17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß FL. wie auch Rp jede die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, FU Wasserstoff ist und R/ eine Arylcarboiiylgruppe ist.
- 18. ·¥β*" N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1, 2,-3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 17«
- 19. N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7,8~dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 3.
- 20. N-Methyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroxsochinolin nach Anspruch 8.
- 21. N-Methyl-7,8-diacetoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 9.
- 22. Pharmazeutisches Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil mindestens eine der vorgenannten Verbindungen enthält.
- 23. Verfahren zum Herstellen einer Verbindungsmach den Ansprüchen 1 «Ktd- 2% dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formelmit einer Verbindung der Formel R^-C-X umsetzt, um eine Verbindung der Formel ._ ■N-C-R7Il509341/0977zu bilden und dann diese Verbindung/einer Verbindung der FormelN-CH2-R7reduziert, worin X eine reaktionsfähige Halogengruppe, FU Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sind, R1- und Rg niedere Alkoxygruppen bedeuten und R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Benzhydryl oder eine Benzhydrylniedere Alkylgruppe sind.
- 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel0 timit einer Verbindung der Formel H-C-R7 umsetzt, um eine Verbindung der FormelN=CH-R,a herzustellen und diese Verbindung dann zu einer Verbindung der Formel509841/0977reduziert, worin R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R,- und Rg niedere Alkoxygruppen sind und Ry Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Benzhydryl oder eine Benzhydryl-niedere Alkylgruppe ist.509841/097"?
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