DE2513283A1

DE2513283A1 - N-substituierte cyclopentan/f/-1,2, 3,4-tetrahydroisochinoline

Info

Publication number: DE2513283A1
Application number: DE19752513283
Authority: DE
Inventors: Raymond H Jones; Ian W Mathison; Tenn Memphis; William E Solomons
Original assignee: Marion Laboratories Inc
Current assignee: Marion Laboratories Inc
Priority date: 1974-03-28
Filing date: 1975-03-26
Publication date: 1975-10-09
Also published as: GB1509304A; US3954774A; FR2265382A1; IL46816A0; NL7503710A; CA1061791A; FR2265382B1; BE827287A; DK121075A

Description

Dr.-lng. E. BERKENFELD · Dip!.-Ing. H. BeRKENFELD, Patentanwälte, Köln Anlage Aktenzeichen

zur Eingabe vom 24. März 1975 vA/ Name d. Anm. Marion Laboratories, Inc.

N-substituierte Cyclopentan/77-1 > 2,3»4-tetrahydroisochinoline

Die Erfindung betrifft N-substituierte Cyclopentan/fT-i,2,3.4-tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel:

-*■ ·■>/"/rie c '/

worin IL und Rp Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder Aryl-niedere Alkanoyloxygruppen bedeuten, R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist und R/ ein niederes Alkyl, Arylcarbonyl, Aryl-niederes Alkyl, Benzhydryl-niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Aryl-niederes Alkanoyl, Benzhydryl-niederes Alkanoyl oder Benzhydrylcarbonyl bedeutet, sowie Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen, die solche Salze bilden.

Die Bezeichnung "nideres Alkyl" umfaßt geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen mit Λ bis 8, empfehlenswerterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und n-Hexyl,

Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt die Phenylgruppe und Phenylgruppen, die eine oder drei Kerns^ubstituenten hat, wie (1) niedere Alkoxygruppen, wie die Methoxy- und Athoxygruppen, (2) niedere Alkylgruppen, wie die Methyl- und üthylgruppen, (3) Halogengruppen, einschließlich der Chlor-, Brom- und Fluorgruppen, (4) die Hydroxygruppe und (5) die Aminogruppen

Die Bezeichnung "Benzhydryl" umfaßt die Benzhydrylgruppe und Benzhydrylgruppen, die an einem oder beiden der Phenylringe einen oder drei Kernsubstituenten haben, wie (1) niedere Alkoxygruppen,

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wie die Methoxy- und Äthoxygruppen, (2) niedere Alkylgruppen, wie die Methyl- und Äthylgruppen, (3) Halogengruppen einschließlich der Chlor-, Brom- und Fluorgruppen, (4) die Hydroxygruppe und (5) die Aminogruppe.

Die Bezeichnung "niederes Alkanoyl" umfaßt gesättigte einwertige Gruppen, die von Monocarbonsäuren ableitbar sind, einschließlich gerader und verzweigter Kettengruppen, die 1 bis 8, empfehlenswerterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, wie Formyl, Acetyl, Propionyl,/^C-MethyIpropionyl, Butyryl und Hexanojrl.

Die Bezeichnung "niederes Alkanoyloxy" umfaßt gesättigte einwertige Gruppen von Monocarbonsäure, einschließlich gerader und verzweigter Gruppen mit 1 bis 8, empfehlenswerterweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Formyloxy-, Acetoxy_T, Propionyloxy- und Butyryloxygruppen.

Die N-substituierten 7,8-Dialkoxycyclopentan/?7-1,2,3,4-tetrahydroisοchinoline der Formel 2

worin R₁- und FL- niederes Alkoxy, und R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, aber R. mindestens zwei Kohlenstoffatome hat, wobei alle diese Verbindungen unter die Formal 1 fallen, können in der Weise hergestellt werden, daß man ein 7,8-Di-niederes AIkoxycyclopentan/f/-1 ^^»^--tetrahydroisochinolin mit einem Alkano— ylhalogenid, einem Aryl-niederen Alkanoylhalogenid, wie einem Benzhydryl-niederen Alkanoylhalogenid umsetzt, um ein

0
ρ _C-N-7,8-Dialkoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

zu bilden, welches dann zu dem R^-N-7.8-Dialkoxvcvclopentan/f7-"

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1,2,3,4-tetrahydroisochinolin reduziert wird. Dieser Reakitonsverlauf kann wie folgt dargestellt werden:

Formula 3

Il

+ R₇-C-X

N-CH₂-R₇

worin R,,

R, ,

,, R, , R₅ und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, X eine reaktionsfähige Halogengruppe, wie die Brom- und Chlorgrupist«,

pe, bedeuten und -CHp-Ry gleich

Beispiele von Tetrahydroisochinolinen, die als Ausgangsmaterialien für das beschriebene Verfahren verwendet werden können, sind 7,8-Dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7,8-Diäthoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7,8-Dipropoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 7-Methoxy-8-äthoxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Beispiele für Alkano3rlhalogenide und aryl-substituierte Alkanoylhalogenide, die für den ersten Verfahrensschri't-t verwendet werden können, sind Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylgbromid, Benzoylchlorid, p-MethoxybenzoylChlorid, 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, Diphenylacetylchlorid, Diphenylpropionylbromid, 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid, 4-Methylbenzoylchlorid, 4-Fluorphenylacetylchlorid und 3,4-Diäthoxybenzoylchlorid.

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Die Umsetzung zwischen dem Tetrahydroisochinolin und Alkanoylhalogenid bzw» Aryl-substituierten Alkanoylhalogenid zur Bildung des gewünschten Amides kann in einfacher Weise in der Weise erfolgen, daß man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, zusammenbringt. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches, zum Beispiel unter Rückfluß, erhöht die Reaktionsgeschwindigkeit. Nach Beendigung der Umsetzung kann das als Reaktionsprodukt anfallende Amid aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert werden.

Beispiele für auf diese Weise herzustellende Amide aus den geeigneten Reaktionsteil-enehmern sind: N-Acetyl^yS-dimethoxycyclopentan/f"7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Propionyl-7,8-diäthoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N- (3,4-Dimethoxy-phenylacetyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-(Diphenylacetyl)-7,8-dimethoxycvclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-^-Fluorphenylacety^^fS-dimethoxycyclopentan/f'Z-i ,2,3,4-tetrahydroisochinolin und N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,-3,4-tetrahydroisochinolin,,

Die Amide lassen sich auf einfache Weise chemisch zu den tertiären Aminverbindungen der Formel 2, worin R^ mindestens 2 Kohlenstoffatome hat, reduzieren. Eine chemische Reduktion der Amide kann durch Anwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther, bei einer Temperatur wiB Rückflußtemperatur erfolgen, wodurch die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht wird. Das erhaltene tertiäre Amin kann aufgenommen und nach bekannter Weise als ein Säureadditionssalz isoliert werden.

Beispiele für auf diese Weise herzustellende tertiäre Amine sind: N-Äthyl-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-ProPYl-7.8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Phenyläthyl-7,S-diäthoxycyclopentan/FT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Benzyl-7,8-dimethoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-

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tetrahydroisochinolin, N-(3,4-Dimethoxyebenzyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin, N-(3,4,5-Trimethoxyphenyläthyl)-7,S-dimethoxycyclopentan/fT-i»2,3» 4-tetrahydroisochinolin, N-(Diphenyläthyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2, 3,4—tetrahydroisochinolin, N-(4—Fluorphenyläthyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3» 4-tetrahydroisochinolin und N-(4-Methylben~ zyl )-7,8-diäthoxycyclopentan/^7--1,2,3» 4-tetrahydroisochinolin.

Die Verbindungen der Formel 2, worin R^ Methyl ist, können durch Umsetzen der oben genannten sekundären Amine mit Ameisensäure und Formaldehyd bei einer erhöhten Temperatur nach für die Methylierung sekundärer Amine zu tertiären Aminen bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispiele für die nach dieser Weise herzustellenden tertiären Amine sind: N-Methy1-7,8-dimethoxycyclopentan /f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Methy1-7,8-diäthoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und N-Methy1-7,8-dipropoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Eine zweite Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel 2 ist die, daß man die als Ausgangsmaterial verwendeten sekundären Amine mit einem geeigneten Aldehyd zur Bildung eines Imin-Zwischenproduktes oder Schiff sehen Base umsetzt, die dann katalytisch mit Wasserstoff bei einem mäxßigen Druck und mäßig erhöhter Temperatur reduziert werden kann. Dieses Verfahren verläuft wie folgt:

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N-CH2-R7

worin R,, R^, Rg und Ry die oben angegebene Bedeutung haben.

Beispiele für auf diese Weise herzustellende Aldehyde sind: Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Benzaldehyd, 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, Phenylacetaldehyd, Diphenylacetaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, β,β,β-Trifluorpropionaldehyd, 3,5-Dimethy!benzaldehyd und öC-Phenylpropionaldehyd.

Beispiele für Schiffsche Basen oder Imine, die nach der angegebenen Art und Weise als Zwischenprodukte hergestellt werden, sind: N-A*thyliden-7,8-dimethoxycyclopentan/f~7-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin, W-Propyliden-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Benzyliden-7,8-diäthoxycyclopentan/T7-1,2,3» 4-tetrahydroisochinolin, N-Phenyläthyliden^jS-dipropoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und N-Diphenyläthyliden-7,8-dimethoxycyclopentan/17-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Die Reduktion der als Zwischenprodukte erhaltenen Imine erfolgt in einfacher Weise durch eine katalytische Hydrierung bei mäßigen Drücken unter Anwendung von Platinoxid oder Palladium als Katalysator und einem geeigneten flüssigen Träger, wie Eisessig,bei Raumtemperatur oder einer mäßig erhöhten Temperatur bis zum Beispiel 50° C. Wenn die Wasserstoffaufnahme beendigt ist, kann das Rekaktionsgemisch in bekannter Weise zur Isolierung des gewünschten tertiären Amines aufgearbeitet werden₀ Auf diese Weise können tertiäre Amine, wie solche bereits oben genannt sind, hergestellt werden.

Die gemäß vorliegender Erfindung vorgesehenen tertiären Amine, die 7,8-Dialkoxy-Substituenten haben, können in die entsprechen-

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den 7,8-Dihydroxyverbindungen durch Anwendung konzentrierten Hydro genbromi ds oder Hydrogen;]οdids in Wasser oder Essigsäure zur Spaltung der Ätherbindungen übergeführt werden. Vorzugsweise wird 48 % Hydrogenbromid in Wasser für diese Spaltung verwendet» Die Umsetzung verläuft schnell bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur. Dieses Verfahren kann durch folgende Formeln wiedergegeben werden:

HBr

worin Rg und Rq niedere Alkylgruppen und R-, und R^ die oben angegebene Bedeutung haben.

Beispiele für Verbindungen, die durch Spaltung der Alkoxygruppen aus den 7,8-Stellungen hergestellt werden können, sind: N-A'thyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Propyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f"7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Phenyläthyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Benzyl-7,8-dihydroxycyclopentan^T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7,8-dihydroxvcyclopentan/fT-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-(3,4,5-Trimethoxyphenyläthyl)-7,e-dihydroiEycyclopentan/fT-i, 2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-(Diphenyläthyl)-7,8-dihydroxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-(4-Fluorphenyläthyl)-7,8-dihydroxycyclopentan/?7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und N-(4-Methylbenzyl)-7,8-dihydroxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Die N-substituierten 7,8-Dihydroxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline können in Ester durch Umsetzen mit geeigneten Veresterungsmitteln übergeführt werden; Beispiele solcher Veresterungsmittel sind: Alkansäureanhydridf Alkanoylhalogenide, Alkansäuren und Aralkanoylhalogenide; dieses Verfahren verläuft wie folgt:

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HO

worin
R, und

eine niedere Alkyl- oder Aryl-niedere Alkylgruppe und die oben angegebene Bedeutung haben.

Zur Herstellung tind Isolierung der Ester können bekannte Methoden verfolgt werden. Beispiele für auf diese Weise herzustellende Ester von den entsprechenden 7,8-Dihydroxyverbindungen sind: N-Methy1-7,8-diacetoxycyclopentan/fT-i,2,3 > 4-tetrahydroisochinolin, N-Propyl-7,8-dipropionyloxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Benzyl-7,e-dibenzoyloxycyclopentan/fT-i» 2,3,4-tetrahydroisochinolin und N-Diphenyläthyl-7,8-diphenylacetyloxycyclopentan/f*7-1,2,3» 4-tetrahydroisochinolin.

Die tertiären Amine dieser Erfindung können in die Säureadditionssalze in der Weise übergeführt werden, daß man die Amine mit einer geeigneten anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Hydrobromsäure,oder einer organischen Säure, wie Zitronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure oder Weinsäure, umsetzt.

Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen werden in einfacher Weise dadurch hergestellt, daß man diese Verbindungen mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat, Aralkylhalogenid oder Aralkylsulfat, wie MethylChlorid, Äthylbromid, Propyljodid, Benzylchlorid, Benzylsulfat oder Methylsulfat, wie aber auch mit anderen Verbindungen umsetzt, die zur Herstellung von Ammoniumsalzen mit tertiären Aminen bekannt sind.

Die tertiären Amine dieser Erfindung sind brauchbare Neutralisierungsmittel, da sie als Basen mit Säuren Salze bilden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wertvolle pharmazeu-

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tische Produkte, da sie, wenn sie als Base oder Säureadditionssalz Menschen oder Tieren parenteral oder oral verabreicht werden, eine anti-hypertensive Wirkung ausüben. Diese Verbindungen können daher zur Erniedrigung des Blutdruckes verwendet werden.

-3> 4-Dimethoxyphenyläthyl)-7, 8-dimethoxycyclopentan/T7-1» 2,3r ^tetrahydroisochinolineHydrobromid hat, wenn es Mäusen als Suspension in 1 % Traganth in einer Menge von 125 bis 140 mg/kg i.p. verabreicht wird, ein ALD₁-Q. Wenn es hypertensiven Ratten in 1 % Traganth in einer Menge von 50 mg/kg i.p. verabreicht wurde, ergaben sich die folgenden Änderungen des systolischen Blutdruckes:

1 Stunde - 26,0 - 4,3

2 Stunden - 11,3 - 2,2 4 Stunden - 6,6 ί 4,2

24 Stunden - 2,8 ί 2,8

N-(ß,ß-Diphenylpropionyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin h*, wenn es Mäusen in Polyäthylenglycol 400 in einer Menge von 100 bis 180 mg/kg i.p. verabreicht wurde, ein ALD₅₀. Bei der Verabreichung von 20 mg/kg i_op. in Polyäthylenglycol 400 ergab sich bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des systolischen Blutdruckes:

1 Stunde - 4,4 ί 0,9

2 Stunden - 6,9-3,0 4 Stunden - 5,0 ί 1,9 24 Stunden - 2,1-1,3

N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-7»8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hat, wenn als als Grundstoff/Mäusen in Polyäthylenglycol 400 in einer Menge von 160 bis 180 mg/kg i.p« verabreicht wurde, ein ALD_{n Q}. Bei einer Verabreichung von 20 mg/kg i.p. in Polyäthylenglycol 400 wurde bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des S systolischen Blutdruckes festgestellt:

1 Stunde - 5,4 ί 1,8

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2 Stunden . - 3,9 ± 2,0

4 Stunden - 6,3 - 1,1

24 Stunden - 3,1 ί 1,1

N-Methyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hat als Grundstoff/ in ¥asser ein ALD₅₀, wenn es Mäusen in einer Menge von 150 bis 200 mg/kg i.p. verabreicht wurde. Bei einem narkotisierten Hund rait normalem Blutdruck ergab eine Dosis von 5 mg/kg i.v. als Grundstoff in Wasser eine Erniedrigung des Blutdruckes um 48 % und nach 18 Minuten ergab sich eine Normalisierung des Blutdruckes um 50 %.

N-(2-Methylbutyl)-7,3-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hat, wenn es als Grundstoff/ Mäusen in Wasser in einer Menge von 100 bis 200 mg/kg i.p. verabreicht wurde, ein ALD-q. Bei einer Verabreichung als Grundstoff in einer Menge von 20 mg/kg i.p. in Wasser wurde bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des systolischen Blutdruckes beobachtet:

1 Stunde - 13,1 - 2,7

2 Stunden - 8,1 - 2,8 4 Stunden - 7,0 ± 1,2

24 Stunden - 1,6 - 0,8

N- (3,4-Dimethoxybenzyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hatte, als es Mäusen in einer Menge von

(ßasej

bis 159 mg/kg i.p. als Grundstoff/in Form einer Suspension in 1 % Traganth verabreicht wurde, ein ALDc₀. Bei einer Verabreichung von 50 mg/kg i.p. als Grundstoff als Suspension in 1 % Traganth wurde bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des systolischen Blutdruckes beobachtet:

1 Stunde - 8,8 ± 2,9

2 Stunden - 4,2 ± 3,2 4 Stunden - 0,7-1,7

24 Stunden + 0,9 - 3,3

N-(3,3-Diphenvlpropyl)-7.8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetra-

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hydrochinolin hatte, wenn es Mäusen als Suspension in 1 % Traganth in einer größeren Menge als 1000 mg/kg i.p. verabreicht wurde, ein ALDcQ. Wenn 100 mg/kg i.p₀ in 1 % Traganth hypertensiven Ratten verabreicht wurden, konnten die folgenden Änderungen des systolischen Blutdruckes festgestellt werden:

1 Stunde - 3,5-3,5

2 Stunden - 7,9-2,7 4 Stunden - 6,7-1,6

24 Stunden - 7,0-1,8

^Methy1-7,8_rdimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochino-

(S&te)
lin hatte als Grundstoff, wenn es Mäusen in einer Menge von bis 150 mg/kg i.p. in Wasser verabreicht wurde, ein ALD₁-Q. Bei einer Verabreichung von 50 mg/kg i.p. in Wasser wurde bei hypertensiven Ratten folgende Änderung des systolischen Blutdruckes beobachtet:

1 Stunde - 3,0 ± 5,5

2 Stunden - 2,9-2,4 4 Stunden - 6,3-2,2

24 Stunden - 4,6 ± 2,7

N-(3t 4-Dimethoxybenzoyl)-7t 8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hatte bei einer Verabreichung von 150 bis mg/kg i.p. in Polyäthylenglycol 400 bei Mäusen ein ALD^q. Bei einer Verabreichung von 20 mg/kg i.p. in Polyäthylenglycol 400 wurden bei hypertensiven Ratten folgende Änderungen des systolischen Blutdruckes festgestellt:

1 Stunde - 4,0 ± 3,3

2 Stunden - 1,4 - 3,5 4 Stunden - 3,1 - 3,2

24 Stunden + 5,6 ± 3,8

Die Menge des wirksamen Bestandteiles kann geändert werden; es ist indes erforderlich, daß eine solche Menge als wirksamer Bestandteil verabreicht wird, daß eine geeignete Dosierung gegeben

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ist. Eine geeignete Dosierung hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung und. von der Dauer der Behandlung ab. Dosierungen von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht, täglich, vorzugsweise in unterteilten Dosen, das heißt drei- bis viermal täglich, können verabreicht werden.

Die v/irksamen Bestandteile der Erfindung können Menschen und Tieren als reine Verbindungen verabreicht werden. Es empfiehlt sich indes, eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu vereinigen, um eine zufriedenstellende Größe hinsichtlich der Darreichungsform zu erhalten und damit auch ein pharmazeutisches Produkt zu gewinnen.

Es können flüssige wie feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Feste Träger, wie Stärke, Zucker, Talkum und dergleichen, können zur Bildung von Pulvern verwendet werden. Die Pulver können unmittelbar verabreicht v/erden, sfe können aber auch zur Herstellung von Tabletten oder zur Füllung von Gelatinekapseln dienen. Es können geeignete Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Bindemittel, wie Gelatine, und den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumcarbonat in Verbindung mit Zitronensäure, zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Es können auch Süß- und Geschmacksstoffe vorgesehen sein.

Einheitsdosierungsjörmen, wie Tabletten und Kapseln, können irgendeine geeignete, vorherbestimmte Menge eines oder mehrerer der wirksamen Mittel enthalten, und sie können einmal oder mehrere Male täglich in geregelten Abständen verabreicht werden. Solche Einheitsdosierungsformen sollten indes in allgemeinen 0,1 bis 50 Gevr.-% von einem oder mehreren der wirksamen Bestandteile aufweisen. Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, können etwa 2 bis 300 mg des wirksamen Mittels enthalten.

Eine typische Tablette kann wie folgt zusammengesetzt sein:

Wirksames Mittel (1) 100 mg

Stärke U.S₀P₀ 57 mg

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Lactose U.S.P. 73 mg

Talkum U.S.P. 9 mg

Stearinsäure 12 mg

(1) N-(ß-3>4-Dimethoxyphenyläthyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/?7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin*Hydrobromid

Die Verbindungen Ameisen sowohl eine orale wie parenterale Wirkung auf und sie können dementsprechend in Dosierungsformen für eine orale oder parenterale Verabreichung formuliert werden.

Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate und dergleichen.

Flüssige Dosierungsformen für eine orale Verabreichung sind unter anderem Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und dergleichen, die bekannte Verdünnungsmittel, wie V/asser, enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Präparate aber auch Arzneihilfsmittel enthalten, wie Netzmittel, Emulgier- und Suspendierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Riechstoffe.

Die Herstellung für eine parenterale Verabreichung schließt sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen ein. Beispiele nichtwäßriger Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglycol, Polyäthylenglycol, pflanzliche öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie A'thyloleat. Die Sterilisierung der parenteralen Präparate erfolgt in bekannter Weise.

Die Herstellung der für diese Erfindung verwendeten AusRan&smaterialien;

Zunächst werden ä Indanaldehyde der folgenden Formel als Zwischenprodukte hergestellt: Rg

CHO

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worin das -CHO in der 6- oder 7-Stellung vorliegt und Rp- und
die oben angegebene BEdeutung haben. Diese Verbindungen werden in der ¥eise hergestellt, daß man ein 4,5-Dialkoxy-1-indanon zu dem 4,5-Dialkoxyindan reduziert und dann diese Verbindung mittels einer Friedel-Crafts-Umsetzung zu einer Mischung aus 4,5-Dialkoxy-6-indanaldehyd und 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyd überführt. Diese
Folge der Umsetzungen kann wie folgt dargestellt v/erden:

CHO

worin R₁- und

die oben angegebene Bedeutung haben

Beispiele für die Ausgangsmaterialien, welche für die beschriebene Reihenfolge der Reaktionen eingesetzt werden können, sind:
4,5-Dimethoxy-1-indanon, 4,5-Diäthoxy-1-indanon, 4,5-Dipropoxy-1-indanon und. 4-Methoxy-5-ö.thoxy-1-indanon. Aus der Veröffentlichung von John Koo in J. Am. Chem. Soc, 75, 1891 (1953) ist 4,5-Dimethoxy-1-ind.anon bekannt. Weitere entsprechende Verbindungen,
wie die vorstehend genannten, können durch dieses bekannte Verfahren hergestellt werden.

Die Reduktion des 4,5-Dialkoxy-1-indanons kann leicht katalytisch unter Anwendung von *?y ¥asserstoff und einem geeigneten Katalysator wie Palladium erfolgen. Für die Hydrierung wird das Ausgangsmaterial in Eisessig gegeben, der den Katalysator und eine kleine

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Menge konzentrierter Salzsäure enthält. Die Hydrierung verläuft schnell bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 1,76 bis 7,03 kg/cm . Wenn die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, kann das Produkt aus dem Reaktionsprodukt in bekannter Weise gewonnen werden.

Beispiele für auf diese Weise herzustellende 4,5-Dialkoxyindane sind 4,5-Dimethoxyindan, 4,5-Diäthoxyindan, 4,5-Dipropoxyindan, 4,5-Diisopropoxyindan, 4,5-Dibutoxyindan und 4-Methoxy-5-äthoxyindan.

Die Formylierung eines 4,5-Dialkoxyindans erfolgt nach der Methode von Alfred Rieche et al. in Chem. Ber., 93, 88 (1960), unter Anwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Zinntetrachlorid, Aluminiumtri chlorid oder Titantetrachlorid und ^ , ^s-Di chi or me thy 1-methyläther, worauf Wasser zur Bildung eines 4,5~Dialkoxy~6-indanaldehyd und 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyd enthaltenden Gemisches führt. Das Vorliegen einer Mischung der isomeren Aldehyde ergibt sich durch eine Gas-Flüssigkeit-Chromatographie„ Ein auf diese Weise gebildetes Gemisch von 4,5-Dimethoxy-6- und -7-indanaldehyden enthält etwa 75 % des 7-Formyl- und 25 % des 6-Formylisomers. Wenn andere Alkoxygruppen als die Methoxygruppen vorliegen, können in dem erhaltenen Gemisch natürlich verschiedene Mengen der Isomeren vorliegen.

Das auf die angegebene V/eise erhaltene Gemisch der isomeren Aldehyde ist im allgemeinen eine Flüssigkeit. Restliche Mengendes Lösungsmittels werden aus der Flüssigkeit durch Destillation entfernt, worauf das Produkt unter hohem Vakuum destilliert und so eine reines flüssiges Gemisch g erhalten wird. Beim Abkühlen kristallisiert eins der isoimeren Aldehyde aus der Flüssigkeit aus und wird durch Filtration entfernt. Das 4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd kristallisiert und es bleibt eine Flüssigkeit zurück, die hauptsächlich 4,5-Dimethoxy-6-indanaldehyd ist. Eine fraktionierte Destillation der Flüssigkeit ergibt das reine 6-Formylisomer.

Einzige der getrennten gereinigten Aldehyde, die sich auf die angegebene Weise herstellen lassen, sind:

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4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd,
4,fJ-Diäthoxy-^-indanaldehyd,
4,5~Dipropoxy-7-indanaldehyd,
4,5-Dibutoxy-7-indanaldehyd und 4-Methoxy-5-äthoxy-7-indanaldehyd.

Die 7_fB~Dialkoxycyclopentan/f7-1»2,3»4-tetrahydroisochinoline der Formel 3 werden aus den 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyden in der Weise hergestellte**, daß man das Aldehyd mit einem 1-Nitroalkan umsetzt, um ein 4,5-Dialkoxy-7-nitrovinylindan zu bilden, die Nitrovinylverbindung chemisch zu der entsprechenden Aminoalkylverbindung reduziert, das anfallende Amin mit Formaldehyd umsetzt, um eine Schiffsche Base zu bilden, und dann die Schiffsche Base mit Säure behandelt, um einen Pictet-Spengler-säurekatalysierten Ringschluß zu erzielen. Diese Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden:

CHO R₃CH₂NO₂

CH-CH

CH=C

"NO₂

/ ³

CH₂-CH-N=CH₂

Js*.

N-H

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worin R,, R,- und Rg die oben angegebene Bedeutung haben.

Für den ersten Verfahrensschritt können Nitromethan, Nitroäthan, 1-Nitropropan oder anderes? derartiger 1-Nitroalkane verwendet werden.

Die Kondensation des 4,5-Dialkoxy-7-indanaldehyds mit dem Nitroalkan wird auf einfache Weise durch das Verfahren nach Gairaud et al., J. Org. Chem. 18, 1 (1953), durchgeführt und insbesondere unter Anwendung von Ammoniumacetat in Eisessig bei einer erhöhten Temperatur.

Durch das beschriebene Verfahren können folgende Verbindungen erhalten werden: 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan, 4,5-Dimethoxy-7-(2-nitro-2-methylvinyl)indan, 4,5-Dimethoxy-7-(2-nitro-2-äthylvinyl)indan, 4,5-Diäthoxy-7-nitrovinylindan, 4,5-Dipropoxy-7-nitrovinylindan und 4-Methoxy-5-äthoxy-7-nitrovinylindan.

Die 4,5-Dialkoxy-7-nitrovinylindane werden auf einfache Weise chemisch mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Äther nach der Methode von Marchant et al., J. Chenu Soc. 327 (1956), reduziert, um die gewünschten 4,5-Dialkoxy-7-aminoäthylindane zu erhalten. Auf diese Weise können zum Beispiel folgende Verbindungen hergestellt werden: 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan, 4,5-Diäthoxy-7-(2-aminopropyl)indan, 4,5-Dipropoxy-7-(2-aminobutyl)indan und 4-Methoxy-5-äthoxy-7-aminoäthylindan.

Die 4,5-Dialkoxy-7-aminoäthylindane werden in die Schiff'sehen Basen durch Umsetzen mit Formaldehyd unter Anwendung der für die Herstellung von Schiff sehen Basen üblichen Reaktionsbedingungen übergeführt. Einige auf diese Weise herzustellende Verbindungen sind: M-Methyliden-4,5-dimethoxy-7-(2-aminoäthyl)indan, N-Methyiliden-4,5-diäthoxy-7-(2-aminopropyl)indan, N-Methyliden-4,5-dipropoxy-7-(2-aminobutyl)indan und N-Methyliden-4-methoxy-5-äthoxy-7-(2-aminoäthyl)indan_o

Die Schiff¹sehen Basen werden schnell in wäßriger Säure, zum Beispiel 23-prozentiger Salzsäure, bei mäßig erhöhten Temperaturen

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von etwa 40 bis 75° C zu den Cyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen cyclisiert. Das Produkt wird schnell durch Verdampfung des Lösungsmittels und der Säure erhalten.

Beispiele solcher wie angegeben hergestellten Cyclopentan/f7-1^^^-tetrahydroisochinoline sind 7,8~Dirnethoxycyclopentan/fT-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7>8-Diäthoxycyclopentan/T7~1,2,3,4 tetrahydroisochinolin, 7»8~Dipropoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 7-Methoxy-8-äthoxy-cyclopentan/f7-1,2,3»4-te trahydroi sο chino1iη.

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher beschrieben.

BEISPIEL 1 N- (2-Me thylbutyl) -7,8-dime thoxycyclopentan/f~7-1,2,314-tetrahvdro-

isochinolin* Hydrobromid

4,5 g (0,052 Mol) 2-Methylbutyraldehyd, die in 150 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt wurden, wurden langsam mit 4,06 g (0,017 Mol) 7,8-Dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 125 ml Benzol versetzt. Nach dem Rückflußerhitzen in eine Dean-Stark-Falle und Entfernung von 0,2 ml Wasser wurde das Lösungsmittel auf einem Verdampfer entfernt. Das dunkelrote Öl verblieb gelöst in 55 ml Eisessig und wurde bei 3,16 kg/cm über 0,5 g

₂ hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch eine Filterhilfe entfernt, mit Methanol gewaschen und die Säure mit 60 g Natriumhydroxid in Wasser neutralisiert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, während es mit Natriumchlorid ausgesalzen wurde, bis keine Färbung mehr mit dem Dragendorf-Reagenz eintrat. Eine vollständige Entfernung des Äthers ergab 4,98 g kirschrotes Öl; das in wasserfreiem Isopropyläther gelöst und durch Zusetzen von Hydrogenchloridgac gefällt wurde. Der anfallende klebrige Feststoff wurde filtriert und in einem Vakuumofen getrocknet und so eine braune Masse eines gummiartigen Feststoffes erhalten, der nicht aus Acetonitril kristallisierte, aber beim Zusetzen von Äther ein öl wurde. Das Lösungsmittel wurde entferntJ" ein Versuch, es aus Äthanol:Äthylacetat zu kristallisieren, erwies sich als erfolglos. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde entfernt und

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das verbleibende Material wurde in Wasser gelöst. Etwas schwarze Verunreinigung wurde filtriert und die Lösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und es ergab sich ein dunkelrotes Öl, das unter hohem Vakuum destilliert wurde und eine kirschrote Flüssigkeit (2,02 g) ergab. Das öl wurde in Benzol gelöst und Hydrogenbromid zugesetzt; es trat keine Fällung ein_e Das Lösungsmittel wurde entfernt und das gelbe Öl wurde über Nacht getrocknet, wobei es beträchtlich härtete. Das Produkt wurde unter wasserfreiem Äther mittels einer RUhrstange mehrere Male gerührt und ergab so ein Pulver. Das Pulver wurde mit Erfolg aus Äthylacetat umkristallisiert und so 1,17 g (15,8 %) des Hydrobromidsalzes mit einem Schmelzpunkt von 139,5 bis 142° C erhalten.

Analyse für C_1QH,₀BrN0₂:

Theoretisch: C 59,37; H 7,86; N 3,64; Br 20,78 Gefunden: C 59,17; H 7,80; N 3,56; Br 20,98

BEISPIEL2

N-Methyl-7»8-dimethoxycyclopentan/f*7"-1,2,3_>4_Ttetrahydroisochinolin* Hydrobromid

Nach Erhitzen unter Rückfluß von 2,45 g (0,0105 Mol) 7,8-Dimethoxycyclopentan/T7-1,2,3.4-tetrahydroisochinolin in 8,12 ml Ameisensäure (88 %) und 4,96 ml Formalin während sechs Stunden wurde die saure Lösung in einem Trenntrichter gewaschen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der Niederschlag wurde mit Äther extrahiert und der Äther wurde destilliert und ergab ein kirschrotes öl. Das Hydrobromidsalz des Öls ergab einen festen Stoff, der nach dem Trocknen sehr gut aus Äthylacetat:absolutem Äthanol umkristallisierte. Zwei Umkristallisationen ergaben 1,42 g (41 %) einer reinen Probe mit einem Schmelzpunkt von 228,5 bis 230° C.

Analyse für C₁₅H₂₂BrNO₂:

Theoretisch: C 54,88; H 6,75; N 4,26; Br 24,34 Gefunden: C 55,08; H 6,74; N 4,13; Br 24,41

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BEISPIEL 5 N- (ß, ß-Diphenylpropionyl)-7. S-dimethoxycyclopentan/fT-i, 2,3»4-

tetrahydroisochinolin

β,ß-Diphenylpropionylchlorid wurde hergestellt durch Erhitzen unter Rückfluß von 2,45 g (0,016 Mol)3äer entsprechenden Säure mit einem großen Überschuß an SOCl₂ in Benzol. Nach dem Entfernen des SOCl₂ wurde das anfallende Säurechlorid und 2,45 g (0,0105 Mol) 7,8-Dimethoxvcyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 4,0 ml Triäthylamin sieben bis acht Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in einen Trenntrichter gespült und mit 150 ml Wasser, zweimal mit 100 ml Schwefelsäure (15 %), zweimal mit 100 ml Natriumhydroxid (10 %) und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Benzollösung wude über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel völlig auf einem Verdampfer entfernt und so ein hochviskoses Öl erhalten, das weiter in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Das Öl verfestigte sich nicht und alle Versuche, es umzukristallisieren, mißlangen. Eine Säulenchromatographie über Silicagel ergab ein reines Material; der Adsorbent wurde vor dem Durchleiten von Benzol trocken zusammengepreßt. Die Verbindung wurde als Lösung in Benzol zugegeben und wie folgt eluiert: fünfmal 100 ml Benzol, zweimal 100 ml 75:25 Benzol:Chloroform, zweimal 100 ml 50:50 Benzol: Chloroform, zweimal 100 ml 25:75 Benzol Chloroform. Das Amid begann in den zweiten 100 ml von 25:75 Benzol Chloroform zu eluieren. Sehr kleine Mengen des Öls kamen mit früheren Fraktionen; sie wurden aber weggegeben. Eluierung wurde mit 800 ml 25:75 Benzol Chloroform fortgeführt, von denen die ersten 600 ml den größten Teil des Amids enthielten. Die Entfernung des Lösungsmittels und eine völlige Trocknung ergaben 1,81 g(27 %) einer analytischen Probe.

Analyse für CpgH^

Theoretisch: C 78,88; H 7,07; N 3,17 Gefunden: C 78,65; H 7,10; N 3,10

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BEISPIEL 4

N-(3.3-Diphenylpropyl)-7_t8-dimethoxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Eine Aufschlämmung von 2,0g (0,053 Mol) LiAlH, in 100 ml trockenem Äther wurde mit 2,96 g (0,0067 Mol) N-(ß,ß-Diphenylpropionyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 100 ml Äther versetzt. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß während 20 Stunden wurden 5,0 g Filterhilfe zugegeben und überschüssiges Hydrid mit 15 ml Wasser zersetzt; der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, nachdem die Ätherlösung mehrere Male dekantiert und der Niederschlag mit Äther gewaschen worden war. Der Äther wurde völlig durch Destillation entfernt. Eine zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergab 1,64 g (54 %) Prismen mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106,5° C₀

Analyse für C₂gH^₂

Theoretisch: C 81,46; H 7,77; N 3,27 Gefunden: C 81,55; H 7,77; N 3,35

BEISPIEL 5

N-(2,2-Diphenyläthyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

In 150 ml Benzol wurden 2,12 g (0,009 Mol) 17,8-Dimethoxycyclopentan/77-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 3,0 g (0,015 Mol) Diphmylacetaldehyd über Nacht unter Rückfluß erhitzt und das Wasser in einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer wurde das verbleibende rote öl in 75 ml Eisessig gelöst und über 0,6 g PtO₀ bei 3,16 kg/cm hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Das anfallende Öl wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt, wobei ein Rückstand blieb. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht, ein öliger Niederschlag wurde mit Äther extrahiert, der Äther über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation entfernt und so 3,11 g eines orange-roten Öles erhalten. Das öl wurde in Benzol gelöst und mit Hydrogenbromidgas umgesetzt; nach dem Entfer-

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nen des Benzols fiel ein harter glasartiger Feststoff ab, der auch nach vielen Versuchen nicht kristallisierte. Das Material wurde in Acetonitril:Äthylacetat gelöst und das Volumen auf einem Dampfbad reduziert und beim Kühlen ein schwarzer teeriger Niederschlag erhalten. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die freie b Base wurde nach der Behandlung des Rückstandes mit NaOH extrahiert. Das erhaltene stark dunkle Glas wurde über Silicagel unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3 angegeben chromatography ert. In den 25:75 Benzol:Chloroform-Fraktionen wurde ein leicht gefärbtes Öl erhalten, das aus Methanol kristallisierte und 1,07 g (28 %) Prismen mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 102° C ergaben.

Analyse fur C₂₈E^NO₂:

Theoretisch: C 81,32; K 7,55; N 3,38 Gefunden: C 81,34; H 7,37; N 3,20

BEISPIEL 6

N- (3.4-Dimethoxyphenylacetyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-»1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin

In 75 ml Benzol und 5 bis 6 ml Triäthylamin wurden 2,45 g (0,0105 Mol) 7,8-Dimethoxycyclopentan/f/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2,36 g (0,011 Mol) 3,4-Dirnethoxyphenylacetylchlorid über Macht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, mit 150 ml Wasser, zweimal mit 100 ml Schwefelsäure (10 %), zweimal mit 100 ml Natriumhydroxid (10 %) und schließlich mit 150 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und 4,08 g eines viskosen G'ls erhalten, das allen Versuchen einer Umkristallisation widerstand. Das Öl wurde durch eine Säulenchromatographie, xvie in Beispiel 3 beschrieben, gereinigt. Das öl war in den 25:75 Benzol Chloroform-Fraktionen in einer Menge von 1,688 g (39 %),

Analyse für ^C24^H29^N05^:

Theoretisch: C 70,05; H 7,10; N 3,40 Gefunden: C 69,77; H 7,13; N 3,11

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BEISPIEL 7

N-(ß-3« 4-Dimethoxyephenyläthyl)-7,S-dimethoxycyclopentan/f/-

1,2,3»4-tetrahydroisochinolineHydrobromid

0,5 g (0,013 Mol) LiAIiL in wasserfreiem Äther wurden tropfenweise mit 1,27 g (0,0034 Mol) N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/T7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Äther versetzt. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß während 24 Stunden wurden 1,5g Filterhilfe zugegeben und überschüssiges LiAlH. unter Kühlen und sehr langsamem tropfenweisen Zusetzen von Wasser zersetzt. Der weiße Niederschlag wurde mit Äther gewaschen, worauf mehrere Male mit Äther dekantiert wurde, und dann wurde der Niederschlag filtriert. Die Entfernung des Äthers auf einem Rotationsverdampfer ergab 1,22 g eines leicht rosafarbenen Öls. Das freie Amin kristallisierte nicht aus Methanol, Methanol-ä-Äther oder Methanol-Wasser. Das Hydrobromidsalze wurde dadurch erhalten, daß man gasförmiges Hydrogenbromid durch eine Ätherlösung des Amins perlen ließ. Nach dem Filtrieren und Trocknen des Niederschlages wurde mehrere Male aus Acetonitril umkristallisiert und so 1,05 g (71 %) eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 236° C erhalten.

Analyse für C₂^H₅₂N0^Br:

Theoretisch: C 60,25; H 6,74; N 2,92; Br 16,70 Gefunden: C 60,00; H 6,65; N 2,78; Br 16,60

BEISPIEL 8 N-(3.4-Dimethoxybenzoyl)-7.8-dimethoxvcvclopentan/f7-1t2,3t4-te-

trahydroisochinolin

Das Säurechlorid der 3,4-Dimethoxybenzoesäure wurde nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode aus 2,0 g (0,011 Mol) der Säure erhalten. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß von 2,30 g (0,010 Mol) 7,8-Dlmethoxycyclopentan/f~7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit dem Säurechlorid und 6θ 6 ml Tri«äthylamin in 250 ml Benzol über Nacht wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und zweimal mit 150 ml Wasser, zweimal mit 100 ml Schwefelsäure (10 %) (V/V), 2 zweimal mit 100 ml Natriumhydroxid (10 %) und schließlich zweimal mit

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100 ml Wasser gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 4,15 g eines bernsteinfarbenen Öls, das eine sehr intensive Amidcarbonylabsorption in dem Infrarot ergab. Diese Verbindung wurde durch zweimaliges ehromatographieren über Silicagel wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,12 g (29 %) des sehr viskosen ö'ls erhalten»

Analyse für C₂^₅H₂₇₅

Theoretisch: C 69,50; H 6,84; N 3,52 Gefunden: C 69,34; H 6,78; N 3,40

BEISPIEL 9

N- (314-Dimethoxybenzyl )-7, S-dimethoxycyclopentan/fT-i ,2,3.4-tetrahydroisochinolin*Hydrochlorid

Zu 0,8 g (0,021 Mol) LiAlH/ in 100 ml wasserfreiem Äther wurden 2,25 g (0,0057 Mol) N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-7,8-dimethoxycycl·)-pentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin tropfenweise in 100 ml zugegeben. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurden 3,0 g Filterhilfe zugesetzt und dann tropfenweise 5 bis 6 ml Wasser zugegeben. Der Äther wurde -Bete dekantiert und der weiße Niederschlag wurde mehrere Male mit Äther gewaschen und jeweils dekantiert und schließlich filtriert. Die Destillation des Lösungsmittels und die Trocknung in einem Ofen ergab 1,85 g eines Öles, das im Infrarot die Abwesenheit der Carbonylamidabsorption zeigte. Das Hydrochloridsalz des Amines wurde durch langsames Zusetzen einer Ätherlösung von wasserfreiem Hydrogenchlorid zu der Lösung des Amins in wasserfreiem Äther erhalten. Das Salz wurde gut mit trockenem Äther gewaschen, filtriert und weiter getrocknet und so 2,01 g des Verfahrensproduktes erhalten, das sehr gut aus Acetonnitril umkristallisierte; es fielen 1,36 g (57 %) mit einem Schmelzpunkt von 222,5 bis 224° C an.

Analyse für C^

Theoretisch: C 65,78; H 7,20; N 3,33; Cl 8,44 Gefunden: C 65,88; H 7,15; N 3,43; Cl -,56

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BEISPIEL 10

N-Methyl-7»8-dihydroxycyclopentan/f7-11 2,3,4-tetrahydroisochinolin"Hydrobromid

Es vrurden 2,0 g (0,0061 Mol) H-Methyl^S-dimethoxycyclopentan/fT-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin·Hydrobromid zwei Stunden unter Stickstoff in 25 ml HBr (48 %) unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Das Trocknen wurde in einem Vakuumofen bei etwa 60° C vervollständigt. Überschüssiges Acetonitril war zur Lösung des Produktes erforderlich. Nach der Verringerung des Volumens auf etwa zwei Drittel trat eine Kristallisation ein. Sine Umkristallisation aus Acetonitril und eine Entfärbung mit Aktivkohle ergaben 0,775 g (■343 %) des Verfahrensproduktes mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 244° C.

Analyse für C₁^H₁₈NOp

Theoretisch: C 52,01; H 6,04; N 4,66; Br 26,61 Gefunden: C 52,14; H 5,96; N 4,72; Br 26,67

BEISPIEL 11

N-Methyl-7»8-diacetoxycyclopentan/f7-1,2, 3?4-tetrahydroisochinolin· Trifluoracetat

Es wurden 1,0 g (0,0033 Mol) N-Methyl-7.S-dihydroxycyclopentan/fT-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin'Hydrobromid in 5,0 g (0,083 Mol) Eisessig mit 18 g Trifluoressigsäureanhydrid ¥ zur Entwicklung von Wärme versetzt, wobei eine Auflösung des Amins eintrat. Nach dem Rühren während einer halben Stunde und Erhitzen über Nacht unter Rückfluß wurde Hydrogenbromid durch die Reaktionslösung eine Minute durchperlen gelassen und dann die flüchtigen Bestandteile auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das öl wurde weiter in einem Vakuumofen bei 60 bis 70° C in Gegenwart von frischem PpO₅ mehrere Tage getrocknet. Das verbleibende viskose Material wurde mit einer Glasstange in wasserfreiem Äther gerührt, bis es sich zu verfestigen begann und kleine Kristalle bildete_o Eine Umkristallisation aus Äthanol-Ätherlösung erwies sich als erfolgreich. Mehrere Umkristallisationen aus diesem Lösungsmittelsystem

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und eine Entfärbung mit aktiver Kohle in absolutem Alkohol ergab 0,59 g (42 %) des Verfahrensproduktes mit einem Schmelzpunkt von 169,5 bis 172° C.

Analyse für C₁₉H₂₂g₃

Theoretisch: C 54,67; H 5,31; N 3,34; F 13,65 Gefunden: C 55,07; H 5,49; N 3,48; F 13,40

In den folgenden Beispielen ist die Herstellung der für die Erfindung erforderlichen Ausgangsmaterialien beschrieben.

BEISPIEL 12 4,5-Dimethoxyindan

Es wurde eine Mischung von 52,6 g (0,275 Mol) 4,5-Dimethoxy-1-indanon, 3,0 g 5 % Pd/C, 100 ml Eisessig und 20 Tropfen konzentrierter HCl bei 3,16 kg/cm" und Raumtemperatur hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Nach dem Abfiltrieren des verwendeten Katalysators folgte die Aufarbeitung des. Reaktionsgemisches nach zwei Methoden.

A. Die Säure wurde mit verdünntem Natriumhydroxid neutralisiert und das Verfahrensprodukt aus der wäßrigen Phase mit Äther extrahiert. Der Äther wurde durch Destillation entfernt und das rohe 4,5-Dimethoxyindan wurde unter reduziertem Druck (15 mm) bei einem Siedepunkt von 133 bis 135° C destilliert und 42,0 g (86,4 %) einer klaren Flüssigkeit erhalten. Eine Infrarotanalyse zeigte die Abwesenheit einer Carbonylabsorption.

B. Der größte Teil der Essigsäure wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und die verbleibende Flüssigkeit wurde destilliert, wie vorstehend angegeben, und in praktisch gleicher Ausbeute 4,5-Dimethoxyindan wie nach der ersten Methode erhalten.

BEISPIEL /R

4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd

Eine Lösung von 10,0 g (0,056 Mol) 4,5-Dimethoxyindan, 24,0 g

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(0,126 Mol) Titantetrachlorid und 104 ml CH₂Cl₂ wurde in einem 250 ml Dreihals-Kolben, der mit einem Thermometer, einem Kondenser und einer magnetischen Rührvorrichtung versehen war, schnell und tropfenweise bei 0° C mit 11,0 g (0,096 Mol)c?{ ^-Dichlormethylmethyläther versetzt. Während der Umsetzung wurde Hydrogenchlorid freigesetzt. Nachdem die heftige Entwicklung von HCl nachgelassen hatte, wurde die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und eine bis zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das Reaktionsgemisch über 200 ml Eis und V/asser gegossen (Äther und Salz wurden an diesem Punkt zugesetzt, um das Volumen der organischen Phase zu erhöhen, die beiden Phasen umzukehren und die Emulsionen zu brechen). Die organische Phase wurde mit zweimal 100 ml einer achtprozentigen NaHCO,-Lösung, einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO/ getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde das Gemisch der isomeren Aldehyde unter hohem Vakuum (Siedepunkt 115 bis 126 C; 0,28 mm) destilliert und 10,2 g (88 %) der 6- und 7-Aldehyde erhalten. Das 7-A1-dehyd wurde aus der Flüssigkeit kristallisiert und filtriert. Das Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, und zwar durch Impfen und folgendes Kühlen. Die Gascheromatographie zeigte das weiße kristalline feste 4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd als eine Komponente der Zwei-Komponentenmischung. Auf diese Weise wurden 4,24 g eines weißen Feststoffes erhalten, F = 41 bis 44° C, Ausbeute 38,5 %.

Analyse für C

Theoretisch: C 69,88; H 6,84
Gefunden: C 70,03; H 6,66

BEISPIEL 14

4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan

Es wurden 12,97 g (0,063 Mol) 4,5-Dimethoxy-7-indanaldehyd, 3,0 g (0,039 Mol) Ammoniumacetat, 13,0 ml (0,292 Mol) CH₃NO₂ und 40 ml Eisessig in einen 100 ml-Kolben mit rundem Boden gegeben, der drei Ansätze hatte, sowie mit einem Kondenser, einem Thermometer und einem magnetischen Rührwerk versehen war. Das Reaktionsge-

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misch wurde eine bis zwei Stunden auf 112° C erhitzt. Beim Abkühlen der Reaktionslösung verfestigte sich die gesamte Lösung. Nach dem Kühlen in einem Eisbad, und Entfernung des Lösungsmittels durch Filtration wurde das feste 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan mit einer kleinen Menge Essigsäure gewaschen und nach gründlichem Waschen feine gelbe Nadeln (9,55 g) erhalten. Das Filtrat wurde in 300 ml Eis und Wasser gegossen, woraus ein leicht gummiartiger, gelbbrauner Feststoff ausfiel. Dies ergab eine zusätzliche Menge von 1,43 g kristallinen Feststoffes nach dem Trocknen und Kristallisieren aus Methanol; so daß eine Gesamtausbeute von 10,98 g (70 %') erreicht wurde. Eine analytische Probe schmolz bei 128 bis 130° C.

Analyse für C₁ JrI₁

Theoretisch: C 62,64; H 6,06; N 5,62 Gefunden: C 62,79; H 6,12; N 5,53

BEISPIEL- 15

4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan

In einem 5 Liter-Kolben mit drei Ansätzen, mit einem Kondenser, einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter wurde eine Aufschlämmung von 15,0 g (0,395 Mol) LiAlEL und 500 ml wasserfreiem Äther mit 20,0 g (0,084 Mol) 4,5-Dimethoxy-7-nitrovinylindan (gelöst in zwei Liter Äther) versetzt, was im Verlauf von etwa vier Stunden erfolgte, wobei die Ätheraufschlammung unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Erhitzen unter Rückfluß weitere 1 bis 2 Stunden fortgeführt. Nach dem Zusetzen von 20 g Diatomeenerde und dann tropfenweise und langsam von 70 ml Wasser unter Kühlen in einem Sisbad wurde der oben schwimmende Äther dekantiert, die Salze mehrere Male mit frischem Äther gewaschen, jeweils dekantiert und schließlich filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation und noch weitgehender mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Beim Kühlen in einem Eisbad fielen 15,91 g (90 %) 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan als ein leicht gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 48° C an» Eine Hochvakuumdestillation ergab eine analytische Probe.

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— cLj —

Analyse für C₁₃H₁QNO₀:

Theoretisch:"c 70,55; H 3,65; N 6,32 Gefunden: C 70,22; H 8,49; N 6,18

BEISPIEL 16

7, 8-Dimethoxy-cyclopentan/T7-1 * 2,3» 4-tetrahydroisocbinolin* Hyd.ro fechlorid

11,1 ml Formalin wurden in einem Rundbodenkolben auf 60 bis 70° C erhitzt und magnetisch gerührt und mit 10,95 g (0,049 Mol) 4,5-Dimethoxy-7-aminoäthylindan (gelöst in 22 ml Methanol) schnell tropfenweise versetzt. Nach dem Erhitzen während 50 Minuten wurde das Lösungsmittel völlig auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Infrarotspektrum ergab die Abwesenheit von primärem Amin, Dehnungsgschwingungen bei 3190, 3300, 3370 mit einer Schwächung in der Intensität der Spitze bei 1605 cm , Das N-Methyliden-4,5-dimethoxy-7-(2-aminoäthyl)indan wurde in 55 ml Salzsäure (23 %) gelöst und auf dem Wasserbad unter Rüshren 30 Minuten bei 50 bis 60° C erhitzt. Das v/asser-Säurelösungsmittel wurde auf dem Verdampfer entfernt und der Rückstand, über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet und ein harter Feststoff erhalten, der nach der Umkristallisation aus Acetonitril-absolutem Alkohol 11,14 g (84,1 %) 7,8-Dimethoxy-cyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235° C (Zersetzung) ergab.

Patentansprüche : XX Analyse für C^ H₃₀ NO₂ Cl

Theoretisch: C 62,33; H, 7, *»7; N 5,19; Cl 13, 14;

gefunfcn: C 62,58; H 7,36;

N 5,33; Cl 11,26.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

worin R₁ und Rp Hydroxy, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyloxy- oder Aryl-niedere Alkanoylgruppen bedeuten, R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist und R^ ein niederes Alkyl, Arylcarbonyl, Aryl-niederes Alkyl, Benzhydryl-niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Aryl-niederes Alkanoyl, Benzhydryl—niederes Alkanojrl oder Benzhydrylcarbonyl ist, und Säureadditionssalze sowie quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R* wie auch R~ die gleiche niedere Alkoxyfegruppe sind, R, Wasserstoff ist und R/ eine niedere Alkylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und auch R„ jede die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, Wasserstoff und R^ eine Aryl-niedere Alkylgruppe ist.

R-x
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

wie auch Rp die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, R Wasserstoff und R^ eine Benzhydryl-niedere Alkylgruppe sind.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rp jede die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, R-, Wasserstoff ist und R/ eine niedere Alkanoylgruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R>j

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CD

und auch Rp jede die gleiche niedere Alkoxygruppe sind und R^ Wasserstoff und R^ eine Benzhydryl-niedere Alkanojrlgruppe bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ wie auch Rp jede die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, R, Wasserstoff und R. eine Benzoylgruppe ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. wie auch Rp Hydroxy, R, Wasserstoff und R/ eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und auch Rp jede eine niedere Alkanoyloxygruppe, R, Wasserstoff
und R^ eine niedere Alkylgruppe sind.
10. N-(2-Methylbutyl)-7,e-dimethoxycyclopentan/fZ-i,2,3,4-tetrahydroisochinoliru. nach Anspruch 2.
11. N-Methy 1-7,8-dimethox3/cyclopentan/f/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 2.
12. N-(ß, ß-Diphenylpropionyl)-7,S-dimethoxycyclopentan/TT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 6.
13. N-(3,3-Diphenylpropyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolirw nach Anspruch 4.
14. N-(2, 2-Diphenylethyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f*7-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 4.
15. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R₁ wie auch Rp die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, R,
Wasserstoff und R^ eine Aryl-niedere Alkanoylgruppe sind.
16. N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-7,8-dimethoxycyclopentan^7-1,2,-3,4-tetrahydroisochinolin.

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17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß FL. wie auch Rp jede die gleiche niedere Alkoxygruppe bedeuten, FU Wasserstoff ist und R/ eine Arylcarboiiylgruppe ist.
18. ·¥β*" N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-7,8-dimethoxycyclopentan/f7-1, 2,-3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 17«
19. N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-7,8~dimethoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 3.
20. N-Methyl-7,8-dihydroxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroxsochinolin nach Anspruch 8.
21. N-Methyl-7,8-diacetoxycyclopentan/f7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach Anspruch 9.
22. Pharmazeutisches Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil mindestens eine der vorgenannten Verbindungen enthält.
23. Verfahren zum Herstellen einer Verbindungsmach den Ansprüchen 1 «Ktd- 2% dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel R^-C-X umsetzt, um eine Verbindung der Formel ._ ■

N-C-R₇

Il

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zu bilden und dann diese Verbindung/einer Verbindung der Formel

N-CH₂-R₇

reduziert, worin X eine reaktionsfähige Halogengruppe, FU Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sind, R₁- und Rg niedere Alkoxygruppen bedeuten und R₇ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Benzhydryl oder eine Benzhydrylniedere Alkylgruppe sind.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

0 ti

mit einer Verbindung der Formel H-C-R₇ umsetzt, um eine Verbindung der Formel

N=CH-R,

a herzustellen und diese Verbindung dann zu einer Verbindung der Formel

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reduziert, worin R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R,- und Rg niedere Alkoxygruppen sind und Ry Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Benzhydryl oder eine Benzhydryl-niedere Alkylgruppe ist.

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