DE2509053A1 - 1-AMINOALKYL-2-ARYL-CYCLOHEXANOL COMPOUNDS - Google Patents

Abstract

Novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds of the following formula <IMAGE> in which the substituents are described in Claim 1, are prepared by reacting a 2-arylcyclohexanone with an alkali metal derivative of an appropriate alkanoyl(N,N-disubstituted amide). The reaction product obtained is then reduced and reacted with an acid derivative to introduce the radical R<1>. These compounds can also be converted into their physiologically tolerable acid addition salts and corresponding quaternary salts. The said compounds and their salts have an analgesic, local anaesthetic and antiarrhythmic activity.

Description

l-Aminoalkyi2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen Die Erfindung betrifft neue 1- AminoalkyS2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen, insbesondere neue l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanalkohole und -ester mit einer analgetischen, lokalanästhetischen und antiarrhythmischen Wirksamkeit.1-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol Compounds The invention relates to new 1-aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol compounds, in particular new 1-aminoalkyl-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters with analgesic, local anesthetic and antiarrhythmic activity.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen haben die allgemeine Formel worin bedeuten: R1 Wasserstoff oder Alkanoyl (vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen), R2 und R3 einzeln jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen) oder niederes Alkenyl (mit vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen) oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperazin-Rest oder eine 3 bis 6 Methylengruppen enthaltende Ringstruktur, R Wasserstoff oder niederes Alkyl (mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen), 5 6 R und R einzeln jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl (mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen) Hydroxyl oder niederes Alkoxy (mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen) und n die Zahl 0 oder 1 sowie ihre Säureadditions- und quaternären Salze, vorzugsweise ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- und quaternären Salze, sowie die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon.The new 1-aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol compounds forming the subject of the invention have the general formula where: R1 is hydrogen or alkanoyl (preferably with 1 to 8 carbon atoms), R2 and R3 individually each hydrogen, lower alkyl with preferably 1 to 8 carbon atoms) or lower alkenyl (preferably with 3 to 8 carbon atoms) or together with the nitrogen atom, to which they are bound, a morpholine, piperazine radical or a ring structure containing 3 to 6 methylene groups, R is hydrogen or lower alkyl (with preferably 1 to 8 carbon atoms), 5 6 R and R are individually each hydrogen, lower alkyl (with preferably 1 to 8 carbon atoms) hydroxyl or lower alkoxy (with preferably 1 to 8 carbon atoms) and n is the number 0 or 1 and their acid addition and quaternary salts, preferably their pharmaceutically acceptable acid addition and quaternary salts, and the stereoisomers and optical isomers thereof.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung und Verwendung der oben genannten VerbindungenO Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen ist gemäß einem Aspekt (vgl. das nachfolgende Fließschema A) dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aryl-cyclohexanon der Formel I mit einem Alkalimetallderivat eines Niedrig-alkanoyl- (N,N-disubstituierten-amids),worin das Alkalimetall in a-Stellung zu der Carbonylgruppe steht, kondensiert unter Bildung eines a-[2-Aryl-(1-hydroxycyclohexyl)] niedrig-alkanoyl-N,N-disubstituierte -amids der Formel II. Die Reduktion der Alkanoylcarbonylgruppe führt zu dem 2-Aryl-l- (N,N-disubstituierten-aminoalkyl)cyclohexanol der Formel III, das mit einem Alkanoylhalogenid oder -einem Alkanoylanhydrid allcyliert werden kann unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel IV. The invention also relates to the preparation and use of the abovementioned compounds. The process for the preparation of the abovementioned compounds, which is another subject of the invention, is, according to one aspect (cf. the following flow diagram A), characterized in that a 2-aryl-cyclohexanone is used of the formula I with an alkali metal derivative of a lower-alkanoyl- (N, N-disubstituted-amide), in which the alkali metal is in the α-position to the carbonyl group, condensed to form an α- [2-aryl- (1-hydroxycyclohexyl)] lower-alkanoyl-N, N-disubstituted amides of the formula II. The reduction of the alkanoylcarbonyl group leads to the 2-aryl-1- (N, N-disubstituted-aminoalkyl) cyclohexanol of the formula III, which is formed with an alkanoyl halide or an alkanoyl anhydride can be allcylated to form the corresponding ester of the formula IV.

worin M ein Alkalimetall und R ein 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkanoyl bedeuten.wherein M is an alkali metal and R is one containing 1 to 8 carbon atoms Mean alkanoyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist gemäß einem weiteren Aspekt (vergl. das nachfolgend angegebene Fließschema B) dadurch gekennzeichnet, daß man ein Arylcyclohexanon der Formel I mit einer Organozinkverbindung, die von einem a-halogenaliphatischen Ester oder einem a-halogenaliphatischen Nitril abgeleitet ist, kondensiert unter Bildung des entsprechenden a-2-(aryl-l-hydroxycyclohexyl)aliphatischen Esters der Formel V oder des a-2-(aryl-l-hydroxycyclohexyl)aliphatischen Nitrils der Formel XI. Die Reduktion des Esters der Formel V oder der Säure der Formel VI, die durch Hydrolyse des Esters erhalten wird, zu dem Alkohol der Formel VII und die anschließende Veresterung mit einem Sulfonylhalogenid führt zu dem Sulfonsäureester der Formel VIII, der bei der Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin das gesvenschte l-(Amino-oder-N-substituierteaminoalkyl)-2-aryl-cyclohexanol der Formel IX ergibt. Das Nitril der Formel XI ergibt nach der Reduktion ein l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol der Formel XII, in dem das Stickstoffatom unsubstituiert ist und das als solches verwendet werden kann, oder in dem das Stickstoffatom alkyliert werden kann unter Bildung der N-substituierten Verbindungen der Formel IX oder X0 R1=Kohlenwasserstoff R7=Alkanoyl (1 bis 8 Kohlenstoffatome) R7=Aryl, Alkyl (1 bis 8 Kohlenstoffatome) oder F3C Fließschema B Das erfindungsgemäße Verfahren ist gemäß einem weiteren Aspekt (vgl. das nachfolgende Fließschema C) dadurch gekennzeichnet, däß man die Säure der Formel VI zuerst mit einem Halogenester und dann mit einem Alkalimetallazid umsetzt unter Bildung des 6-Aryl-l-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-orsder Formel XIII, das alkyliert werden kann unter Bildung des entsprechenden N-Alkyl-oxa-azaspiro-decan-2-onsder Formel XIV. Letzteres kann seinerseits zu dem l-(l-Dialkylaminoalkyl)-2-aryl-cyclohexanol der Formel XV reduziert werden. Der entsprechende Ester der Formel XVI kann hergestellt werden durch Acylieren des dabei erhaltenen Cyclohexanols der Formel XV mit einem Alkanoylhalogenid oder mit einem Alkansäureanhydrid. Das Oxa-aza-spirodecan-2-on der Formel XIII kann aber auch durch Hydrolyse in das l-(l-Aminoalkyl)-2-aryl-cyclohexanol der Formel XVII überführt werden0 Ferner kann das Aryl-oxa-azaspirodecan-2-on der Formel XIII auch direkt zu dem entsprechenden Alkylamino-alkyl-cyclohexanol der Formel XVIII reduziert werden. R¹ und R² Alkanoyl (1 bis 8 Kohlenstoff # atome) M = Alkalimetall Fließschema C Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eine geometrische oder optische Isomerie aufweisen und sie können in Form von Isomeren-Gemischen erhalten werden. Die Isomeren können nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach chemischen, mechanischen oder biologischen Verfahren, aus ihrem Gemisch abgetrennt werden.According to a further aspect, the process according to the invention is characterized in that an arylcyclohexanone of the formula I is condensed with an organozinc compound derived from an α-haloaliphatic ester or an α-haloaliphatic nitrile to form of the corresponding a-2- (aryl-1-hydroxycyclohexyl) aliphatic ester of the formula V or of the a-2- (aryl-1-hydroxycyclohexyl) aliphatic nitrile of the formula XI. The reduction of the ester of the formula V or the acid of the formula VI, which is obtained by hydrolysis of the ester, to the alcohol of the formula VII and the subsequent esterification with a sulfonyl halide leads to the sulfonic acid ester of the formula VIII, which in the reaction with ammonia or an amine gives the mixed 1- (amino- or -N-substituted aminoalkyl) -2-aryl-cyclohexanol of the formula IX. The nitrile of the formula XI gives, after reduction, a l-aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol of the formula XII, in which the nitrogen atom is unsubstituted and which can be used as such, or in which the nitrogen atom can be alkylated to form the N- substituted compounds of the formula IX or X0 R1 = hydrocarbon R7 = alkanoyl (1 to 8 carbon atoms) R7 = aryl, alkyl (1 to 8 carbon atoms) or F3C flow diagram B According to a further aspect (cf. the following flow diagram C), the process according to the invention is characterized in that the acid of formula VI is reacted first with a halogen ester and then with an alkali metal azide to form the 6-aryl-l-oxa-3-azaspiro [4.5] decane-2-ors of formula XIII, which can be alkylated to form the corresponding N-alkyl oxa-azaspiro-decan-2-ones of the formula XIV. The latter can in turn be reduced to the 1- (l-dialkylaminoalkyl) -2-aryl-cyclohexanol of the formula XV. The corresponding ester of the formula XVI can be prepared by acylating the resulting cyclohexanol of the formula XV with an alkanoyl halide or with an alkanoic anhydride. The oxa-aza-spirodecan-2-one of the formula XIII can, however, also be converted into the 1- (l-aminoalkyl) -2-aryl-cyclohexanol of the formula XVII by hydrolysis. The aryl-oxa-azaspirodecan-2-one can also be converted of the formula XIII can also be reduced directly to the corresponding alkylamino-alkyl-cyclohexanol of the formula XVIII. R¹ and R² alkanoyl (1 to 8 carbon atoms) M = alkali metal Flow sheet C The compounds according to the invention can have a geometric or optical isomerism and they can be obtained in the form of isomer mixtures. The isomers can be separated from their mixture by known processes, for example by chemical, mechanical or biological processes.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger-und/oder Hilfsstoffen, als oder in analgetisch, lokalanästhetisch oder antiarrhythmisch wirksamen Arzneimitteln.The invention also relates to the use of the invention Compounds, optionally together with customary carriers and / or auxiliaries, as or in analgesic, local anesthetic or antiarrhythmic drugs.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditions- und quaternären Salze analgetische, lokalanästhetische oder antiarrhythmische Wirksamkeiten auf und sind daher therapeutisch wertvoll.The compounds according to the invention are in the form of the free base or in the form of their acid addition salts and quaternary salts, analgesic, local anesthetic or antiarrhythmic effects and are therefore therapeutically valuable.

In den oben angegebenen Formeln gehören zu den Alkanolysubstituenten beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und ihre verzweigtkettigen Analogen, z. B. Pivalyl und a-Methylpropionyl.In the formulas given above, alkanoly substituents belong to the group for example acetyl, propionyl, butyryl and their branched chain analogs, e.g. B. pivalyl and α-methylpropionyl.

Zu den Niedrig-alkylsubstituenten (R², R³, R4) gehören monovalente Reste, wie Äthyl, Propyl, Butyl und andere geradkettige (unverzweigte)und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl.The lower alkyl substituents (R², R³, R4) include monovalent ones Leftovers, such as ethyl, propyl, butyl and other straight chain (unbranched) and branched chain aliphatic hydrocarbon radicals having 1 to 8 carbon atoms, preferably Methyl.

Wenn R² und R³ zusammen mit dem Stichstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Aminstruktur bilden, handelt es sich bei dem dabei erhaltenen heterocyclischen Rest z. B.When R² and R³ together with the nitrogen atom to which they are bound are to form a cyclic amine structure, it is the one obtained thereby heterocyclic radical z. B.

um Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Phenylpiperazinyl und dgl. Zu den Niedrig-alkenylresten gehören Allyl, Butenyl und dgl. Zu den Alkoxysubstituenten gehören beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und dgl0 Zu den Säureadditionssalzen gehören solche,wie sie mit Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, p-Toluolsulfonsäure sowie anderen bekannten pharmazeutisch verträglichen Säuren,erhalten werden. Zu den quaternären Salzen gehören solche, wie sie mit organischen Halogeniden, wie Methyljodid, Äthyljodid, Benzylchlorid und dgl. erhalten werden.to piperidino, pyrrolidino, morpholino, phenylpiperazinyl and the like. The lower alkenyl radicals include allyl, butenyl and the like. The alkoxy substituents For example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like belong to the acid addition salts include those such as those associated with acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, Maleic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid as well as other known pharmaceuticals compatible acids. The quaternary salts include those as they do with organic halides such as methyl iodide, ethyl iodide, benzyl chloride and the like.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Aminocyclohexanole nach den in den folgenden Beispielen angegebenen Synthesschemata hergestellt, welche die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung angewendeten erfindungsgemäßen Verfahren erläutern. In den folgenden Beispielen, welche die Erfindung lediglich erläutern sollen, ohne sie jedoch darauf zu beschränken, beziehen sich die in Prozent angegebenen Konzentrationen (z. B. 10 % H2SO4) auf Gew.%, die in Prozent angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf Mol-% und die Temperaturen (z. B.In general, the aminocyclohexanols according to the invention are after the synthesis schemes given in the following examples manufactured, which the used for the production of the preparation according to the invention according to the invention Explain the procedure. In the following examples which illustrate the invention only should explain, but without restricting them to these, they relate to percentages specified concentrations (e.g. 10% H2SO4) to% by weight, those specified in percent Yields relate to mol% and the temperatures (e.g.

die Reaktionstemperatun,Schmelzpunkte und dgl.) sind in °C angegeben.The reaction temperature, melting points and the like) are given in ° C.

Beispiel 1 Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenyl cyclohexanol Syntheseschema: Zu 1 Mol Phenyllithium in einer Benzol-Äther-Lösung (etwa 2-molar), verdünnt mit 1000 ml Äther, wurde eine Lösung von 100 ml Dimethylamin in 200 ml Äther über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zugegeben und dann 15 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Dann wurde eine Lösung von 100 ml N,N-Dimethylpropionamid in 200 ml Äther über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zugegeben. Nach weiterem 15-minütigem Kochen unter Rückfluß wurde eine Lösung von 175 g 2-Phenyl cyclohexanon in 200 ml Äther über einen Zeitraum von etwa 1/2 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, auf OOC agekühlt und auf einmal mit 1000 ml3n Shlorwasserstoffsäure behandelt. Die Ätherschicht wurde von der\aßrigen Schicht abgetrennt und letztere wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit 3n Chlorwasserstoffsäure dann mit Wasser und schließlich mit einer Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt.Example 1 Preparation of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenyl cyclohexanol Synthesis scheme: To 1 mol of phenyllithium in a benzene-ether solution (about 2 molar) diluted with 1000 ml of ether, a solution of 100 ml of dimethylamine in 200 ml of ether was added over a period of about 15 minutes and then under reflux for 15 minutes cooked. Then a solution of 100 ml of N, N-dimethylpropionamide in 200 ml of ether was added over a period of about 15 minutes. After refluxing for a further 15 minutes, a solution of 175 g of 2-phenyl cyclohexanone in 200 ml of ether was added over a period of about 1/2 hour. The reaction mixture was refluxed for 2 hours, cooled to OOC and treated all at once with 1000 ml of 3N hydrochloric acid. The ether layer was separated from the aqueous layer and the latter was extracted with ether. The combined ether layers were washed with 3N hydrochloric acid, then with water and finally with a potassium bicarbonate solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed by evaporation in vacuo.

Das dabei erhaltene rohe Amid wurde in 200 ml Äther gelöst und zu 40 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther über einen Zeitraum von etwa 1/2 Stunden zugegeben0 Nach 2 1/2-stündigem Kochen unter Rückfluß wurde die Mischung auf -5OC abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit 300 ml Äthylacetat zerstört. Es wurden 200 ml Wasser zugegeben, die dabei erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen. Der Ätherextrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Die saure Schicht wurde dann unter Verwendung einer Natriumhydroxidlösung gegen Lackmus basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen des Chloroforms erhielt man als Rückstand 42,5 g Rohprodukt. Bei diesem Produkt handelte es sich um eine Mischung von zwei geometrischen Isomeren, die durch Chromatographie an SiO2 in die beiden Isomeren auf getrennt wurde unter Bildung von 31,0 g des Ilauptisomeren und 5,2 g des in geringerer Menge vorhandenen Isomeren, die beide bei 97 bis lO5OC/0,005 mm destillierten.The crude amide obtained was dissolved in 200 ml of ether and added 40 g lithium aluminum hydride in 500 ml ether over a period of about 1/2 hour After refluxing for 2 1/2 hours, the mixture was brought to -5OC cooled down and the excess lithium aluminum hydride was with 300 ml of ethyl acetate destroyed. 200 ml of water were added, the resultant Slurry was filtered and the filter cake was washed with ether. Of the Ether extract was diluted with hydrochloric acid. The acidic layer was then basified against litmus using a sodium hydroxide solution and with Chloroform extracted. After evaporation of the chloroform, the residue was obtained 42.5 g of crude product. This product was a mixture of two geometric isomers, which are converted into the two isomers by chromatography on SiO2 was separated to give 31.0 g of the Ilaupisomer and 5.2 g of the in less isomers present, both of which distilled at 97-105OC / 0.005mm.

Beispiel 1 (a) 1-(2-Dimethylamino-2-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-propionat maleat (Rauptisomeres) Der Propionatester des Hauptisomeren wurde hergestellt durch Auflösen von 16 g 1-(2-Dimethylamino-2-methyläthyl)-2-phenyl cyclohexanol(Hauptisomeres) in 100 ml Chloroform und Zugabe von 16 g Propionylchlorid. Nach 2-stündigem Stehenlassen wurde die Lösung durch Eindampfen unter Vakuum zu einer dicken Paste eingeengt, die mit 200 ml Äther geschüttelt wurde. Der Propionatester wurde auf diese Weise in Form des Hydrochloridsalzes erhalten. Nach der Umwandlung des Hydrochloridsalzes in das Maleatsalz erhielt man 10 g Produkt, F. 163 bis 165 C.Example 1 (a) 1- (2-Dimethylamino-2-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl propionate maleate (main isomer) The propionate ester of the main isomer was prepared by Dissolve 16 g of 1- (2-dimethylamino-2-methylethyl) -2-phenyl cyclohexanol (main isomer) in 100 ml of chloroform and adding 16 g of propionyl chloride. After standing for 2 hours the solution was concentrated to a thick paste by evaporation in vacuo, which was shaken with 200 ml of ether. The propionate ester became obtained in this way in the form of the hydrochloride salt. After converting the Hydrochloride salt in the maleate salt gave 10 g of product, mp 163 to 165 C.

Beispiel 1 (b) 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-propionatmaleat (in geringerer Menge vorhandenes Isomeres = Nebenisomeres) Das Verfahren des Beispiels 1(a) wurde wiederholt unter Verwendung von 10 g 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol(Nebenisomeres) und 6 g Propionylchlorid. Der dabei in Form eines Hydrochloridsalzes erhaltene Propionatester war durch Alkohol verunreinigt und er wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Nach der Umwandlung in das Maleatsalz erhielt man 3,5 g Produkt, F. 104 - 105°C.Example 1 (b) 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl propionate maleate (Isomer present in a minor amount = minor isomer) The procedure of the example 1 (a) was repeated using 10 g of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol (minor isomer) and 6 g of propionyl chloride. The propionate ester obtained in the form of a hydrochloride salt was contaminated with alcohol and it was purified by chromatography on silica gel. After conversion into the maleate salt, 3.5 g of product, mp 104-105 ° C., were obtained.

Beispiel 1 (c) 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetatmaleat (Hauptisomeres) Das Verfahrens des Beispiels 1 (a) wurde wiederholt unter Verwendung von 12 g l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol(Hauptisomeres) und 4,2 g Acetylchlorid. Nach der Umwandlung des dabei erhaltenen Acetathydrochloridsalzes in das Maleatsalz erhielt man 11 g Produkt. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol hatte es einen Schmelzpunkt von 170,5 bis 172°C.Example 1 (c) 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate maleate (Major Isomer) The procedure of Example 1 (a) was repeated using of 12 g of l- (2-dimethylamino-l-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol (main isomer) and 4.2 g acetyl chloride. After the conversion of the acetate hydrochloride salt thus obtained 11 g of product were obtained in the maleate salt. After recrystallization from isopropanol it had a melting point of 170.5 to 172 ° C.

Beispiel 2 Herstellung von 1-(1-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol Syntheseschema: Herstellung der 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure (I) 100 g 2-Phenylcyclohexanon und 111 g Äthyl-2-brompropionat wurden in 225 ml Benzol und 225 ml Toluol gelöst. Es wurden 38,4 g frisch aktivierten Zinkstaubs zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die heftige Reaktion, die sofort nach Beginn des Kochens unter Rückfluß einsetzte, wurde mit einem Eisbad gemäßigt. Nachdem die anfängliche Reaktion vorüberwar (nach etwa 5 Minuten) wurde die Mischung 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und zu 1000 ml eiskalter l0%iger Schwefelsäure zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und einer Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter Vakuum entfernt und der rohe Ester wurde durch 3-stündiges Kochen unter Rückfluß in einer Mischung aus 360 ml Methanol, 1080 ml Wasser und 225 ml einer 50°ZOigen Natriumhydroxidlösung hydrolysiert. Das Hydrolysat wurde abgekühlt und mit Chloroform extrahiert, um das nicht-umgesetzte 2-Phenylcyclohexanon zu entfernen.Example 2 Preparation of 1- (1-methyl-2-piperidinoethyl) -2-phenylcyclohexanol Synthesis scheme: Preparation of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propionic acid (I) 100 g of 2-phenylcyclohexanone and 111 g of ethyl 2-bromopropionate were dissolved in 225 ml of benzene and 225 ml of toluene. 38.4 g of freshly activated zinc dust were added and the mixture was refluxed with stirring. The violent reaction, which began immediately after refluxing started, was tempered with an ice bath. After the initial reaction was over (after about 5 minutes) the mixture was refluxed for 1 1/2 hours, then cooled and added to 1000 ml of ice-cold 10% sulfuric acid. The aqueous layer was extracted with benzene and the combined organic layer was washed with water and a potassium bicarbonate solution. The solvent was removed by evaporation in vacuo and the crude ester was hydrolyzed by refluxing for 3 hours in a mixture of 360 ml of methanol, 1080 ml of water and 225 ml of 50% sodium hydroxide solution. The hydrolyzate was cooled and extracted with chloroform to remove the unreacted 2-phenylcyclohexanone.

Die wäßrige Lösung wurde angesäuert und das Produkt wurde mit Chloroform daraus extrahiert0 Die Chloroformschic-ht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt, wobei 116,5 g der Säure (I) zurückblieben. Nach der Umkristallisation von I aus 800 ml Cyclohexan erhielt man 110 g Produkt, F 128 bis 1300C.The aqueous solution was acidified and the product was made with chloroform extracted from it0 The chloroform layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was removed by evaporation, leaving 116.5 g of acid (I). After recrystallizing from I. 800 ml of cyclohexane gave 110 g of product, F 128 to 1300C.

Herstellung von 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propanol (II) Eine Lösung von 61 g 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure(I) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde zu 30 g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml Äther zugetropft. Nach 2 1/2-stündigem Kochen unter Rückfluß wurde die Mischung auf 5 0C abgekühlt und nacheinander mit 140 ml Äthylacetat und 150 ml Wasser behandelt. Die Aufschlämmung wurde filtriert,der Rückstand auf dem Filterpapier wurde gut mit Äther gewaschen, der mit dem Filtrat vereinigt wurde, und die Lösung wurde über.Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der Lösung blieben 57 g Produkt (II) zurück, F. 89 bis 930C.Preparation of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propanol (II) one Solution of 61 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propionic acid (I) in 200 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to 30 g of lithium aluminum hydride in 700 ml of ether. After 2 1/2 hours Boiling under reflux, the mixture was cooled to 5 0C and successively with 140 ml of ethyl acetate and 150 ml of water treated. The slurry was filtered, the The residue on the filter paper was washed well with ether, which was washed with the filtrate was combined and the solution was dried over magnesium sulfate. After this Evaporation of the solution left 57 g of product (II), mp 89 to 930 ° C.

Herstellung von 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propyl-ptoluolsulfonat (III) Eine Lösung von 57 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propanol (II) in 350 ml Pyridin wurde mit 72 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt und die Mischung wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie in 1500 ml kaltes Wasser gegossen und das Produkt wurde in Chloroform extrahiert.Preparation of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propyl ptoluenesulfonate (III) A solution of 57 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propanol (II) in 350 ml of pyridine was treated with 72 g of p-toluenesulfonyl chloride and the mixture became For 40 hours at room temperature touched. Then she got in Poured 1500 ml of cold water and the product was extracted into chloroform.

Die Chloroformlösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure plus Eiswasser und schiießlich in einer Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen unter Vakuum erhielt man 79 g Produkt (III), F. 100 bis 1050C.The chloroform solution was made with dilute hydrochloric acid plus Ice water and finally washed in a potassium bicarbonate solution. After drying over magnesium sulphate and after removal of the solvent by evaporation 79 g of product (III), mp 100 ° to 1050 ° C., were obtained in vacuo.

Herstellung von 1-(1-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2-phenylcyclo hexanol (IV) Eine Lösung von 18 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propyl p-toluolsulfonat (III) und 15 ml Piperidin in 150 ml Dimethylsulfoxid wurde 5 Stunden lang auf 75 0C erhitzt. Die Lösung wurde dann zu 1000 ml Wasser zugegeben und mit n-Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter Vakuum entfernt, wobei 14,1 g Produkt zurückblieben. Das Hydrochloridsalz wurde durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in eine Äther- oder Hexanlösung detEreien Base hergestellt. Das Salz wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei das Produkt (IV) erhalten wurde, F. 239 bis 240 C.Production of 1- (1-methyl-2-piperidinoethyl) -2-phenylcyclo hexanol (IV) A solution of 18 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propyl p-toluenesulfonate (III) and 15 ml of piperidine in 150 ml of dimethyl sulfoxide was at 75 for 5 hours 0C heated. The solution was then added to 1000 ml of water and extracted with n-hexane. The hexane solution was washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was removed by evaporation in vacuo, leaving 14.1 g of product lagged behind. The hydrochloride salt was made by passing in dry hydrogen chloride the free base is prepared in an ether or hexane solution. The salt was filtered off and washed with ether to give the product (IV), m.p. 239-240 C.

Beispiel 3 Herstellung von 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenyl cyclohexanol Das Verfahren des Beispiels 2 wurde in allen wesentlichen Einzelheiten wiederholt, wobei jedoch die 15 ml Piperidin durch 15 ml Pyrrolidin ersetzt wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 14,1 g, F. 253 bis 253,5°C (Eiydrochloridsalz).Example 3 Preparation of 1- (1-methyl-2-pyrrolidinoethyl) -2-phenyl cyclohexanol The procedure of Example 2 was followed in all essential details repeated, but the 15 ml of piperidine were replaced by 15 ml of pyrrolidine. The yield of product was 14.1 g, mp 253 to 253.5 ° C. (hydrochloride salt).

Beispiel 4 Herstellung von 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-2-methyläthylamin Syntheseschema: 15,9 g 2-Phenylcyclohexanon und 9,9 ml 2-Brompropio-nitril wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 7,3 g frisch ak-tivierten Zinkstaubs zugegeben. Die Mischung wurde auf 80C abgekühlt und es wurden 0,3 g HgC12 zugegeben. Die Temperatur stieg unter Eisbadkühlung auf 32°C an, Als die Temperatur zu fallen begann, wurde das Eisbad weggenommen und es wurde mit dem Erwärmen begonnen. Die Reaktion wurde bei etwa 700C wieder schwach exotherm. Nach-dem die Anfangsreaktion vorüber war, wurde die Mischung 15 Minuten lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und zu 300 ml 5%Der Chlorwasserstoffsäure und Eis zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und nach dem Waschen der dabei erhaltenen Lösung und nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 20 g eines 'halbfesten braunen Materials.Example 4 Preparation of 2- (1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl) -2-methylethylamine Synthesis scheme: 15.9 g of 2-phenylcyclohexanone and 9.9 ml of 2-bromopropionitrile were dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and 7.3 g of freshly activated zinc dust were added. The mixture was cooled to 80 ° C. and 0.3 g of HgC12 was added. The temperature rose to 32 ° C with ice bath cooling. When the temperature began to drop, the ice bath was removed and heating was started. The reaction became slightly exothermic again at about 700C. After the initial reaction was over, the mixture was refluxed for 15 minutes, cooled and added to 300 ml of 5% hydrochloric acid and ice. The mixture was extracted with chloroform and after washing the resulting solution and evaporating the solvent, 20 g of a semi-solid brown material was obtained.

Das oben erhaltene Material wurde in 400 ml Äther und 100 ml n-Hexan gelöst, filtriert und zu 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther zugetropft. Nach 3-stündigem Kochen unter Rückfluß wurde die Mischung auf -5°C abgekühlt und nacheinander mit 30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Äther gewaschen. Die Ätherlösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Lösung wurde basisch gemacht und das Produkt wurde in Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft, wobei etwa 8,7 g Rohprodukt zurückblieben, das zwei geometrische.The material obtained above was dissolved in 400 ml of ether and 100 ml of n-hexane dissolved, filtered and added dropwise to 6 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of ether. After refluxing for 3 hours, the mixture was cooled to -5 ° C and treated successively with 30 ml of ethyl acetate and 30 ml of water. The mix was filtered and the solid was washed with ether. The ethereal solution was with extracted from dilute hydrochloric acid. The acidic solution was made basic and the product was extracted into chloroform. The solution was washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo, leaving about 8.7 g of crude product, the two geometric.

Isomere plus geringe Mengen an Verunreinigungen enthielt. Die Isomeren wurden durch Chromatographie an Silicagel voneinander getrennt, wobei man 3,5 g des Hauptisomeren und 1 g des Nebenisomeren (des in geringerer Menge vorhandenen Isomeren) erhielt. Es wurde ein Cyclohexylsulfamatsalz des Hauptisomeren hergestellt, F. 98 bis 100 C.Contained isomers plus minor amounts of impurities. The isomers were separated by chromatography on silica gel separated, 3.5 g of the main isomer and 1 g of the secondary isomer (the smaller amount existing isomers). It became a cyclohexylsulfamate salt of the major isomer manufactured, F. 98 to 100 C.

Beispiel 5 Herstellung von [2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propyl]-trimethylammoniumjodid Eine Lösung von 3,5 g 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexanol in 250 ml Äther und 10 ml Tetrahydrofuran wurde mit 6 ml Methyljodid behandelt und 7 Tage lang stehengelassen. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Äther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei man 2,1 g erhielt, F. 155 bis 159 C.Example 5 Preparation of [2- (1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propyl] trimethylammonium iodide A solution of 3.5 g of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenyl-cyclohexanol in 250 ml of ether and 10 ml of tetrahydrofuran were treated with 6 ml of methyl iodide and Left for 7 days. The crystalline product was filtered and washed with ether washed and recrystallized from water, giving 2.1 g, mp 155-159 C.

Beispiel 6 Aufsplatung der d,l-2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure in ihre optischen Antipoden Die optisch aktiven Alkohole und Ester der Erfindung konnten aus der als Zwischenprodukt erhaltenen optisch aktiven 2-(1-Hydroxy-2-aryl-cyclohexyl)-propionsäure hergestellt werden, die ihrerseits hergestellt wurden durch Aufspaltung der entsprechenden d,-Säure in ihre optischen Antipoden.Example 6 Splitting of d, l-2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propionic acid into their optical antipodes The optically active alcohols and esters of the invention could from the optically active 2- (1-hydroxy-2-aryl-cyclohexyl) -propionic acid obtained as an intermediate which in turn have been produced by splitting the corresponding d, -acid in their optical antipodes.

Eine Lösung von 263 g Dehydroabietylamin in 810 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 230 g d,l-2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure in 800 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde mit 365 ml Wasser getrübt und dann mit 185 ml Methanol wieder klar gemacht. Die Lösung wurde 24 bis 48 Stunden lang bei 8°C aufbewahrt, dann filtriert und der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen, wobei das Waschwasser getrennt von der Mutterlauge gesammelt wurde.A solution of 263 g of dehydroabietylamine in 810 ml of methanol was made to a solution of 230 g of d, l-2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propionic acid in 800 ml of methanol was added and the resulting solution was clouded with 365 ml of water and then made clear again with 185 ml of methanol. The solution was 24 to 48 hours stored at 8 ° C for a long time, then filtered and the solid was washed with acetone, the wash water being collected separately from the mother liquor.

Die in Aceton unlösliche Fraktion wurde dreimal aus einer Methanol/Wasser-Mischung (40 ml siedendes Methanol/g zum Auflösen des Salzes, danach 6 ml Wasser/g Salz zugegeben zu der gekühlten Methanollösung) umkristallisiert. Nach jeder Umkristallisation wurde das kristalline Salz abfiltriert und mit einer Methanol/Wasser (5/1)-Mischung gewaschen. Die Ausbeute an aufgetrenntem Salz betrug 82 g, [g]36525°=+5,4° (c = 1, CH3OH). Bei weiteren Umkristallisationen dieses Salzes erhielt man keine weitere Änderung der optischen Drehung.The fraction insoluble in acetone was extracted three times from a methanol / water mixture (40 ml boiling methanol / g to dissolve the salt, then 6 ml water / g salt added recrystallized to the cooled methanol solution). After each recrystallization the crystalline salt was filtered off and washed with a methanol / water (5/1) mixture washed. The yield of separated salt was 82 g, [g] 36525 ° = + 5.4 ° (c = 1, CH3OH). No further recrystallizations of this salt were obtained Change in optical rotation.

Das Salz wurde mit verdünntem Natriumhydroxid zersetzt und das freie Amin wurde in Chloroform extrahiert0 Die gelöste Säure wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 37 g Säure zurückblieben, [α]36525°=-196° (c = 1, CHCl3).The salt was decomposed with dilute sodium hydroxide and the free Amine was extracted into chloroform. The dissolved acid was washed with dilute hydrochloric acid failed, extracted in chloroform, washed with water, over Magnesium sulfate dried and the solvent was removed in vacuo, whereby 37 g of acid remained, [α] 36525 ° = -196 ° (c = 1, CHCl3).

Die Mutterlaugenaus der ersten Kristallisation und der ersten Umkristallisation wurdenmiteinander vereinigt und das Methanol wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Salz wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei man 165 g Salz 0 erhielt, [a]365 = + 79 (c = 1, CH3OH). Diese Salz wurde in 8500 ml Methanol gelöst, abgekühlt, mit 3900 ml Wasser verdünnt, mehrere Stunden lang gerührt und filtriert. Nach der Entfernung des Methanols aus der Mutterlauge und nach dem anschließenden Filtrieren und Trocknen des Salzes erhielt man 81 g des teilweise in die optischen Antipoden aufgespaltenen Materials, [a]365 = +89,10 (c = 1, CH3OH).The mother liquors from the first crystallization and the first recrystallization were combined and the methanol was evaporated on a rotary evaporator removed. The salt was filtered off and washed with acetone, giving 165 g of salt Obtained 0, [a] 365 = + 79 (c = 1, CH3OH). This salt was dissolved in 8500 ml of methanol, cooled, diluted with 3900 ml of water, stirred for several hours and filtered. After removing the methanol from the mother liquor and after the subsequent Filtration and drying of the salt gave 81 g of the partially in the optical Antipodes of broken material, [a] 365 = +89.10 (c = 1, CH3OH).

Die teilweise in die optischen Antipoden aufgespaltene (+)-Säure wurde wie oben für die (-)-Säure angegeben erhalten, 0 wobei man 32 g Produkt erhielt, [α]365 = + 1030 (c = 1, CHCl3).The (+) - acid partially split into the optical antipodes was obtained as stated above for the (-) - acid, 0 whereby 32 g of product were obtained, [α] 365 = + 1030 (c = 1, CHCl3).

Beispiel 7 Herstellung von (-)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol Die Herstellung dieser Verbindung war bis auf die letzten vier Stufen (I#II#III#IV) mit derjenigen in Beispiel 2 identisch, wobei diesmal jedoch anstelle der d,-Säure (I in Beispiel 2) (-)-2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure und anstelle von Piperidin Dimethylamin bei der Reaktion III#IV des Beispels 2 verwendet wurden. Der freie emino-0 alkohol hatte die optische Drehung: [α]58925=-5,1°, (c= 1, CHC13).Example 7 Preparation of (-) - 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol The production of this connection was up to the last four stages (I # II # III # IV) identical to that in Example 2, but this time instead of the d, -acid (I in Example 2) (-) - 2- (1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propionic acid and instead of piperidine dimethylamine were used in reaction III # IV of Example 2. The free emino-0 alcohol had the optical rotation: [α] 58925 = -5.1 °, (c = 1, CHC13).

Beispiel 8 Herstellung von (+)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol Das Verfahren war identisch mit dem in Beispiel 7 angewendeten Verfahren, wobei diesmal jedoch anstelle der (-)-2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure die (+)-2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure verwendet wurde.Example 8 Preparation of (+) - 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol The procedure was identical to that used in Example 7, wherein this time, however, instead of the (-) - 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propionic acid (+) - 2- (1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propionic acid was used.

Der freie Aminoalkohol hatte die folgende.optische Drehung: [α]58925°=+4,3° (c = 1, CHCl3).The free amino alcohol had the following optical rotation: [α] 58925 ° = + 4.3 ° (c = 1, CHCl3).

Beispiel 9 Herstellung von (-)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetat 8 g (-)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol in 65 ml Chloroform wurden auf OOC abgekühlt und bei#5°C wurden 2,7 ml Acetylchlorid zugegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Chloroformlösung wurde dann auf OOC abgekühlt und mit weiteren 3,0 ml Acetylchlorid beiL50C behandelt und erneut sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen, mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.Example 9 Preparation of (-) - 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate 8 g of (-) - 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol in 65 ml of chloroform were cooled to OOC and at # 5 ° C 2.7 ml acetyl chloride was added. To warming to room temperature the solution was diluted with sodium hydroxide extracted, washed with water and dried over magnesium sulfate. The dried one Chloroform solution was then cooled to OOC and added with an additional 3.0 ml of acetyl chloride Treated at L50C and allow to warm again to room temperature with diluted extracted aqueous sodium hydroxide, washed with water and dried over magnesium sulfate dried.

Nach der Entfernung des Lösungsmittels blieben 3,9 g eines Öls zurück, das sofort kristallisierte. Es wurde bei 500C aus 30 ml n-Hexan umkristallisiert und man erhielt 5,7 g Produkt, F. 63 bis 66°C. Die optische Drehung war folgende: [α]59825°= -76,7° (c = 1, CHCl3).After removal of the solvent, 3.9 g of an oil remained, that crystallized immediately. It was recrystallized at 50 ° C. from 30 ml of n-hexane and 5.7 g of product were obtained, mp 63 to 66 ° C. The optical rotation was as follows: [α] 59825 ° = -76.7 ° (c = 1, CHCl3).

Beispiel 10 Herstellung von (+)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl-2-phenylcyclohexylacetat Das Verfahren war identisch mit dem in Beispiel 9 angewendeten Verfahren, wobei diesmal jedoch anstelle von (-)--1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol das (+)-1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol verwendet wurde, und das Produkt wurde als Hydrochloridsalz isoliert durch Ausfällung mit gasförmigem Chlorwasserstoff aus einer Ätherlösung des freien Amins, F. 150 bis 153°, optische Drehung [cL]5259 = + 29,1 (c = 1, CHC13)o Beispiel 11 Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol-p-toluolsulfonat Eine Lösung von 3,6 g 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol (Beispiel 1) in 30 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 3,6 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wurde geimpft und nach ein paar Minuten mit 75 ml trockenem Äther verdünnt, wobei man 5 g Rohprodukt erhielt, das aus 50 ml Aceton umkristallisiert wurde unter Bildung von 4,2 g Produkt, F. 140 bis 1420C.Example 10 Preparation of (+) - 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl-2-phenylcyclohexyl acetate The procedure was identical to that used in Example 9 Procedure, this time, however, instead of (-) - 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol the (+) - 1- (2-dimethylamino-l-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol was used, and the product was isolated as the hydrochloride salt by precipitation with gaseous Hydrogen chloride from an ethereal solution of the free amine, mp 150 to 153 °, optical Rotation [cL] 5259 = + 29.1 (c = 1, CHC13) o Example 11 Preparation of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol-p-toluenesulfonate A solution of 3.6 g of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol (Example 1) in 30 ml of acetone was added to a solution of 3.6 g of p-toluenesulfonic acid. The solution was inoculated and after a few minutes diluted with 75 ml of dry ether, 5 g of crude product were obtained, which was recrystallized from 50 ml of acetone under Formation of 4.2 g of product, m.p. 140 to 1420C.

Beispiel 12 Herstellung von 1-(2-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanolacetat-hydrochlorid Eine Lösung von 6,6 g l-(l-Methyl-2-piperidonoäthyl)-2-phenylcyclohexanol (Beispiel 2) in 150 ml Benzol wurde mit 11,5 ml Methyllithium (2-molar in Äther) behandelt, 1/2 Stunde gerührt, es wurden weitere 1,5 ml Methyllithiumlösung zugegeben, dann wurden 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde 48 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zu 400 ml Wasser und 50 ml konzentriertem NH4OH zugegeben und mit Benzolextrahiert, der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Aluminiumoxid (Trockensäule) chromatographiert und man erhielt 3 g Produkt, welches in das Hydrochloridsalz überführt wurde unter Bildung von 2,9 g, F. 155 bis 1590C.Example 12 Preparation of 1- (2-methyl-2-piperidinoethyl) -2-phenylcyclohexanol acetate hydrochloride A solution of 6.6 g of l- (l-methyl-2-piperidonoethyl) -2-phenylcyclohexanol (Example 2) in 150 ml of benzene was treated with 11.5 ml of methyllithium (2 molar in ether), Stirred for 1/2 hour, a further 1.5 ml of methyl lithium solution was added, then 5 ml of acetic anhydride was added and the mixture was allowed to stand for 48 hours touched. The mixture was added to 400 ml of water and 50 ml of concentrated NH4OH and extracted with benzene, the benzene extract was washed with water, dried and narrowed. The residue was chromatographed on aluminum oxide (dry column) and 3 g of product were obtained, which was converted into the hydrochloride salt under Formation of 2.9 g, m.p. 155 to 1590C.

Beispiel 13 Herstellung von 1-(2-Allylmethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetat a) 1-(2-Allylmethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch Allylmethylamin ersetzt wurde. Ausgehend von 12 g Allylmethylamin und 30 g des Tosylats (Verbindung III) erhielt man 5,9 g Produkt.Example 13 Preparation of 1- (2-allylmethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate a) 1- (2-Allylmethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol The procedure of the example 2 was repeated, this time replacing the piperidine with allylmethylamine. Starting from 12 g of allylmethylamine and 30 g of the tosylate (compound III) one 5.9 g of product.

b) 1-(2-Allylmethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetat Das Verfahren des Beispiels 1 (c) wurde wiederholt unter Verwendung von 4,8 g 1-(2-Allylmethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol und 13 ml Acetylchlorid unter Bildung von 3,2 g des reinen Produkts.b) 1- (2-Allylmethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate That The procedure of Example 1 (c) was repeated using 4.8 g of 1- (2-allylmethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol and 13 ml of acetyl chloride to give 3.2 g of pure product.

Beispiel 14 Herstellung von 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei diesmal das Äthyl-2-brompropionat durch Äthylbromacetat und das Piperidin durch Dimethylamin ersetzt wurden. Auf diese Weise erhielt man aus 60 g 2-Phenylcyclohexanon und 62 g Äthylbromacetat 20 g 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)essigsäure F. 122 bis 125°C; 19 g der Säure ergaben 13,4 g 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl) äthanol, F. 105 bis 108°C; 13,2 g des Alkohols ergaben 15,4 g rohes 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl) äthyltosylat, das 10,5 g 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol, F. 64 bis 660C, lieferte.Example 14 Preparation of 1- (2-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol The procedure of Example 2 was repeated, this time using the ethyl 2-bromopropionate were replaced by ethyl bromoacetate and the piperidine by dimethylamine. To this In this way, 20 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) acetic acid were obtained from 60 g of 2-phenylcyclohexanone and 62 g of ethyl bromoacetate 122 to 125 ° C; 19 g of the acid gave 13.4 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) ethanol, m.p. 105-108 ° C; 13.2 g of the alcohol gave 15.4 g of crude 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) ethyl tosylate, the 10.5 g of 1- (2-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol, F. 64 bis 660C.

Beispiel 15 Herstellung von 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexyl acetat-cyclohexylsulfamat Das Verfahren des Beispiels 1 (c) wurde wiederholt unter Verwendung von 7,5 g 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol (Beispiel 14) und 8 ml Acetylchlorid mit 18 ml Triäthylarnin unter Bildung von 11,8 g rohem Acetat, das mit 12 g Cyclohexansulfamidsäure in Tetrahydrofuran behandelt wurde unter Bildung von 6,7 g reinem Produkt, F. 140 bis 141 0C.Example 15 Preparation of 1- (2-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate cyclohexyl sulfamate The procedure of Example 1 (c) was repeated under Use of 7.5 g of 1- (2-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol (Example 14) and 8 ml of acetyl chloride with 18 ml of triethylamine to form 11.8 g of crude Acetate treated with 12 g of cyclohexanesulfamic acid in tetrahydrofuran with formation of 6.7 g of pure product, mp 140 to 141 ° C.

Beispiel 16 Herstellung von 1-(2-Diallylamino-1-methyläthyl)-2-phenyl cyclohexylacetat a) 1-(2-Diallylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch Diallylamin ersetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man aus 37 g 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propyl-p-toluolsulfonat und 30 g Diallylamin 16,2 g Produkt.Example 16 Preparation of 1- (2-diallylamino-1-methylethyl) -2-phenyl cyclohexyl acetate a) 1- (2-Diallylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol The process of Example 2 was repeated, this time the piperidine by diallylamine was replaced. In this way, from 37 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propyl-p-toluenesulfonate was obtained and 30 g diallylamine 16.2 g product.

b) 1-(2-Diallylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetat Das Verfahren des Beispiels 1 (c) wurde wiederholt, unter Verwendung von 19,7 g 1-(2-Diallylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol, 50 ml Acetylchlorid und 75 ml N-Methylmorpholin unter Bildung von 12,8 g Rohprodukt, das nach der Chromatographie an Aluminiumoxid 3,9 g des reinen Produkts ergab.b) 1- (2-Diallylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate The process of Example 1 (c) was repeated using 19.7 g of 1- (2-diallylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol, 50 ml acetyl chloride and 75 ml N-methylmorpholine with formation of 12.8 g crude product, which after chromatography on alumina gave 3.9 g of pure product.

Beispiel 17 Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)-cyclohexanol-hydrochlorid Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt wobei diesmal das 2-Phenylcyclohexanon durch 2-(p-tIethoxhenyl)cyclohexanon und das Piperidin durch Dimethylamin ersetzt wurden, Dabei erhielt man aus 128,7 g 2-(p-Methoxyphenyl)cyclohexanon(das nach bekannten Verfahren hergestellt wurde) und 121,8 g Äthyl-2-brompropionat 196 g rohes Äthyl-2-(1-hydroxy-2-[p-methoxyphenyl]cyclohexyl)propionatf aus 196 g Äthyl-2-(l-hydroxy-2 [p-methoxyphenyl]cyclohexyl)propionat erhielt man 50 g rohes 2-(1-Hydroxy-2-[p-methoxyphenyl]cyclohexyl)propionsäure; aus 50 g 2-(1-Hydroxy-2- p-methoxyphenyl]cyclohexyl)propionsäure erhielt man 54,6 g rohes 2-(1-Hydroxy-2-[p-methoxyphenyl]cyclohexyl)propanol. Das rohe 2-(1-Hydroxy-2-[p-methoxyphenyl]cyclohexyl)propanol wurde in das Tosylat überführt und(nach dem Verfahren des Beispiels 2) mit 125 ml Dimethylamin behandelt unter Bildung von 44 g der rohen Base, die in das Hydrochlorid.Example 17 Preparation of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride The procedure of Example 2 was repeated, this time using the 2-phenylcyclohexanone replaced by 2- (p-thethoxhenyl) cyclohexanone and the piperidine replaced by dimethylamine were obtained from 128.7 g of 2- (p-methoxyphenyl) cyclohexanone (according to known Process) and 121.8 g of ethyl 2-bromopropionate 196 g of crude ethyl 2- (1-hydroxy-2- [p-methoxyphenyl] cyclohexyl) propionatef 196 g of ethyl 2- (1-hydroxy-2 [p-methoxyphenyl] cyclohexyl) propionate were obtained 50 grams of crude 2- (1-hydroxy-2- [p-methoxyphenyl] cyclohexyl) propionic acid; from 50 g 2- (1-hydroxy-2- p-methoxyphenyl] cyclohexyl) propionic acid gave 54.6 g of crude 2- (1-hydroxy-2- [p-methoxyphenyl] cyclohexyl) propanol. The crude 2- (1-hydroxy-2- [p-methoxyphenyl] cyclohexyl) propanol was added to the tosylate transferred and treated (according to the method of Example 2) with 125 ml of dimethylamine forming 44 g of the crude base which is in the hydrochloride.

überführt und aus Isopropanol umkristallisiert wurde unter Bildung von 33,5 g Produkt, F. 245 bis 246°C.and recrystallized from isopropanol to give from 33.5 g of product, m.p. 245 to 246 ° C.

Beispiel 18 Herstellung von 1-(1-Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenylcyclo hexanol-hydrochlorid Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch Morpholin ersetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man aus 75 g 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propyltosylat und 120 ml Morpholin 59,3 g des Hydrochloridsalzes, F. 2780C.Example 18 Preparation of 1- (1-methyl-2-morpholinoethyl) -2-phenylcyclo hexanol hydrochloride The procedure of Example 2 was repeated, this time the piperidine was replaced by morpholine. Received this way from 75 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propyl tosylate and 120 ml of morpholine 59.3 g of the hydrochloride salt, m.p. 2780C.

Beispiel 19 Herstellung von 1-(1-Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenylcyclo hexylacetat-hydrochlorid Das l-(l-Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid (Beispiel 18) wurde in die freie Base überführt und unter Verwendung von 14 ml Acetylchlorid und unter Anwendung einer Reaktionszeit von 90 Stunden nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) mit Acetylchlorid behandelt. Das Produkt wurde mit NaOH behandelt unter Bildung der Base, die in Äther gelöst und mit HCl-Gas angesäuert wurde unter Bildung von 10,7 g Produkt, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 176,5 bis 177,50C hatte.Example 19 Preparation of 1- (1-methyl-2-morpholinoethyl) -2-phenylcyclo hexyl acetate hydrochloride l- (1-methyl-2-morpholinoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride (Example 18) was converted to the free base and using 14 ml of acetyl chloride and using a reaction time of 90 hours following the procedure of the example 1 (c) treated with acetyl chloride. The product was treated with NaOH to give the base, which was dissolved in ether and acidified with HCl gas to form 10.7 g of product which, after recrystallization from isopropanol, have a melting point from 176.5 to 177.50C.

Beispiel 20 Herstellung von 1-(1-Methyl-2-[4-phenyl-1-piperazinyl]äthyl-2-phenylcyclohexanol Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch l-Phenylpiperazin ersetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man aus 73 g 2-(I-Hydroxy-2-phenylcyclohexylpropyltosylat und 57 g l-Phenylpiperazin 51 g Rohprodukt, das aus Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung eines Produktes, das bei 219 bis 2200C schmolz. Example 20 Preparation of 1- (1-methyl-2- [4-phenyl-1-piperazinyl] ethyl-2-phenylcyclohexanol The procedure of Example 2 was repeated, this time the Piperidine was replaced by l-phenylpiperazine. That way you got off 73 g of 2- (I-hydroxy-2-phenylcyclohexylpropyl tosylate and 57 g of l-phenylpiperazine 51 g of crude product which was recrystallized from hexane to form a product, that melted at 219 to 2200C.

Beispiel 21 Herstellung von 1-(1-Methyl-2-[4-phenyl-1-piperazinyl]äthyl)-2-phenylcyclohexylacetat-hydrochlorid 10 g 1-(1-Methyl-2-[4-phenyl-1-piperazinyl]äthyl-2-phenylcyclohexanol (Beispiel 20) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) unter Verwendung von 20 ml Acetylchlorid und unter Anwendung einer Reaktionszeit von etwa 100 Stunden acyliert unter Bildung von 7,4 g Produkt, das nach der Umkristallisation aus 200 ml Isopropanol einen Schmelzpunkt von 180 bis 181°C hatte.Example 21 Preparation of 1- (1-methyl-2- [4-phenyl-1-piperazinyl] ethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate hydrochloride 10 g of 1- (1-methyl-2- [4-phenyl-1-piperazinyl] ethyl-2-phenylcyclohexanol (Example 20) was followed by the procedure of Example 1 (c) using 20 ml of acetyl chloride and acylated using a reaction time of about 100 hours to form of 7.4 g of product which, after recrystallization from 200 ml of isopropanol, has a melting point from 180 to 181 ° C.

Beispiel 22 Herstellung von 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenyl cyclohexylacetat-sulfat Das l-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanolhydrochlorid (Beispiel 3) wurde mit NaOH in die freie Base überführt und in Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) unter Anwendung einer Reaktionszeit von 6 Stunden mit 10 ml Acetylchlorid behandelt. Das HCl-Salz wurde in die freie Base überführt und 7 g der Base wurden mit 7 ml Schwefelsäure in Äther behandelt unter Bildung des Sulfatsalzes, das aus 20 ml Isopropanol und 50 ml Tetrahydrofuran umkristallisiert wurde unter Bildung von 3,1 g Rohprodukt. Das Sulfatsalz (7,5 g) wurde aus 40 ml Isopropanol und 200 ml Tetrahydrofuran umkristallisiert unter Bildung von 7 g Produkt, F.Example 22 Preparation of 1- (1-methyl-2-pyrrolidinoethyl) -2-phenyl cyclohexyl acetate sulfate l- (l-methyl-2-pyrrolidinoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride (Example 3) was converted into the free base with NaOH and extracted into chloroform. The chloroform solution was following the procedure of Example 1 (c) treated with 10 ml of acetyl chloride using a reaction time of 6 hours. The HCl salt was converted to the free base and 7 g of the base were mixed with 7 ml Treated sulfuric acid in ether to form the sulfate salt, which is obtained from 20 ml of isopropanol and 50 ml of tetrahydrofuran was recrystallized to give 3.1 g of crude product. The sulfate salt (7.5 g) was recrystallized from 40 ml of isopropanol and 200 ml of tetrahydrofuran to form 7 g of product, F.

154 bis 154,50C.154 to 154.50C.

Beispiel 23 Herstellung von 1-(1-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid a) 4-Methyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-on 33 g 2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)propionsäure (Verbindung I des Beispiels 2) in 110 ml Aceton wurden mit 20,5 ml Triäthylamin behandelt. Die Lösung wurde auf -5°C abgekühlt und bei einer Temperatur unterhalb OOC wurden 14 ml Äthylchlorformiat in 35 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und bei oder unterhalb OOC wurden 17,2 g Natriumazid in 50 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden lang gerührt, zu 500 ml Eiswasser zugegeben und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung auf 100°C erhitzt, dann 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, in einem Rotationsverdampfer zu einer Aufschlämmung eingeengt und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol und Cyclohexan gewaschen unter Bildung von 28,8 g 4-Methyl-6-phenyl-1-oxa-2-azaspiro-[4.5]decan-2-on, F. 171 bis 173°C.Example 23 Preparation of 1- (1-aminoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride a) 4-Methyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro [4.5] decan-2-one 33 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propionic acid (Compound I of Example 2) in 110 ml of acetone were mixed with 20.5 ml of triethylamine treated. The solution was cooled to -5 ° C and at a temperature below OOC, 14 ml of ethyl chloroformate in 35 ml of acetone were added. The mix was Stirred for 10 minutes and at or below OOC, 17.2 g of sodium azide was added in 50 ml of water were added. The mixture was stirred for 1 1/2 hours, to 500 ml Ice water was added and extracted with toluene. The extract was dried and until The nitrogen evolution ceases, then heated to 100 ° C Refluxed for 2 hours, on a rotary evaporator to a slurry concentrated and the solid was filtered off, washed with benzene and cyclohexane with formation of 28.8 g of 4-methyl-6-phenyl-1-oxa-2-azaspiro- [4.5] decan-2-one, F. 171 to 173 ° C.

b) 1-(1-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid 8 g 4-Methyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro9.5]decan-2-on wurden mit 30 ml Alcohol, 15 ml Wasser und 15 ml 50%igem NaOH 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, zu 150 ml Wasser zugegeben und mit Chloroform extrahiert.Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Isopropanol gelöst, mit HCl-Gas angesäuert und es wurden 5 ml Äther zugegeben. Bei Beginn der Kristallisation wurden weitere 15 ml Äther zugegeben, wobei man 4,3 g Produkt erhielt, F. 247 bis 247,5 C.b) 1- (1-Aminoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride, 8 g of 4-methyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro9.5] decan-2-one were mixed with 30 ml of alcohol, 15 ml of water and 15 ml of 50% NaOH for 20 hours Boiled reflux, cooled, added to 150 ml of water and extracted with chloroform. The The extract was washed with water, dried and concentrated. The residue was dissolved in 10 ml of isopropanol, acidified with HCl gas and 5 ml of ether were added. At the start of crystallization, a further 15 ml of ether were added, 4.3 g of product obtained, m.p. 247 to 247.5 C.

Beispiel 24 Herstellung von 1-(1-Methylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanolhydrochlorid 5 g 4-Methyl-6-phenyl-l-oxa-3-azaspiro[405]decan-2-on (Beispiel 23) in 60 ml Tetrahydrofuran wurden zu 1,6 g LiAlH4 in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 65 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, es wurden 8 ml Wasser zugegeben und der Feststoff wurde abfiltricrt. Das Filtrat wurde getrocknet und eingeengt.Example 24 Preparation of 1- (1-methylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride 5 g of 4-methyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro [405] decan-2-one (Example 23) in 60 ml of tetrahydrofuran became 1.6 g LiAlH4 added in 100 ml of tetrahydrofuran. the Mixture was stirred for 65 hours. The mixture was cooled, there were 8 ml of water were added and the solid was filtered off. The filtrate was dried and narrowed.

Der Rückstand wurde in Äther gelöst und die Lösung wurde mit HCl-Gas angesäuert unter Bildung des HCl-Salzes, das in 10 ml Isopropanol und 50 ml Äthanol gelöst wurde, die Lösung wurde abgekühlt, mit 150 ml ether verdünnt unter Bildung von 4,4 g Produkt, F. 235 bis 237°C.The residue was dissolved in ether and the solution was gasified with HCl acidified to form the HCl salt, which is dissolved in 10 ml of isopropanol and 50 ml of ethanol was dissolved, the solution was cooled, diluted with 150 ml of ether to give from 4.4 g of product, mp 235-237 ° C.

Beispiel 25 Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(pmethoxyphenyl)-cyclohexylacetat-hydrochlorid 10 g 1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)-cyclohexanol (Beispiel 17) wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) bei einer Reaktionszeit von 8 Stunden mit 20 ml Acetylchlorid behandelt. Das rohe HCl-Salz wurde aus 25 ml Isopropanol und 125 ml Äther umkristallisiert und man erhielt 3,5 g Produkt, F. 190 bis 192°C.Example 25 Preparation of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (pmethoxyphenyl) cyclohexyl acetate hydrochloride 10 g of 1- (2-dimethylamino-l-methylethyl) -2- (p-methoxyphenyl) cyclohexanol (Example 17) were following the procedure of Example 1 (c) with a reaction time of 8 Treated hours with 20 ml of acetyl chloride. The crude HCl salt was made from 25 ml of isopropanol and 125 ml of ether recrystallized and 3.5 g of product were obtained, mp 190 to 192 ° C.

Beispiel 26 Herstellung von 1-(2-Methylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch Methylamin ersett wurde. Nach diesem Verfahren erhielt man aus 47,5 g 2-(1-Hydroxy-2-phnylcyclo hexyl)propyl-p-toluolsulfonat und 80 ml Methylamin 28,5 g Base, die in das Hydrochloridsalz überführt wurde unter Bildung von 26,5 g Produkt, F. 225 bis 226°C.Example 26 Preparation of 1- (2-methylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride That The procedure of Example 2 was repeated, this time replacing the piperidine with methylamine was replaced. According to this procedure, 47.5 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclo hexyl) propyl p-toluenesulfonate and 80 ml of methylamine 28.5 g of base, which in the hydrochloride salt was transferred to give 26.5 g of product, mp 225-226 ° C.

Beispiel 27 Herstellung von 1-(1-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol hydrochlorid a) 3,4-Dimethyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-on 23,6 g 4-Methyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-on (Beispiel 23) in Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) wurde zu 5 g Natriumamid in 35 ml HMPT zugetropft. Die Mischung wurde gerhührt, bis die NH3-Entwicklung praktisch aufhörte-, und über einen Zeitraum von etwa 1/2 Stunde wurden bei etwa 400C 11 ml Methyljodid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, 700 ml Wasser zugegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Nasser gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 25 g Rohprodukt. Eine Probe des Rohproduktes wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und man erhielt ein kristallines Produkt, F. 85 bis 86°C.Example 27 Preparation of 1- (1-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride a) 3,4-Dimethyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro [4.5] decan-2-one 23.6 g 4-methyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro [4.5] decan-2-one (Example 23) in hexamethylphosphoric acid triamide (HMPT) became 5 g of sodium amide added dropwise in 35 ml of HMPT. The mixture was stirred until the evolution of NH3 was practical stopped - and over a period of about 1/2 hour at about 400C, 11 ml Methyl iodide added. The mixture was stirred for 1 hour, 700 ml of water was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to give 25 g of crude product. A sample of the crude product was made recrystallized from cyclohexane and a crystalline product was obtained, mp 85 up to 86 ° C.

b) 1-(1-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid Eine Lösung von 25,5 g rohem 3,4-Dimethyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-on in 125 ml Tetrahydrofuran wurde zu 8 g LiAlH4 in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde 1 1/4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und in 40 ml Wasser gehandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 26,6 g roher Base. Eine 5 g-Probe dieses Rohprodukts wurde in 25 ml Isopropanol gelöst, mit HCl-Gas angesäuert und mit 150 ml Äther verdünnt unter Bildung von 4,4 g Produkt, F. 206 bis 207°C.b) 1- (1-Dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride a Solution of 25.5 g of crude 3,4-dimethyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro [4.5] decan-2-one in 125 ml of tetrahydrofuran was added to 8 g of LiAlH4 in 300 ml of tetrahydrofuran and the mixture was refluxed for 1 1/4 hours, cooled and poured into 40% ml of water traded. The mixture was filtered and the filtrate was washed, dried and concentrated to give 26.6 g of crude base. A 5 g sample of this The crude product was dissolved in 25 ml of isopropanol, acidified with HCl gas and with 150 ml of ether diluted to give 4.4 g of product, mp 206-207 ° C.

Beispiel 28 Herstellung von 1-(1-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexyl acetat-cyclohexylsulfamat 20 g 1-(lDimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol (Beispiel 27) wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) unter Verwendung von 1S ml Acetylchlorid acyliert. Nach der Umwandlung des HCl-Salzes in das Cyclohexylsulfamat-Salz erhielt man 20 g Produkt, F 128 bis 1290C.Example 28 Preparation of 1- (1-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate cyclohexyl sulfamate 20 g 1- (l-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol (Example 27) were prepared by following the procedure of Example 1 (c) using 1.5 ml of acetyl chloride acylated. After conversion of the HCl salt into the cyclohexylsulfamate salt 20 g of product, F 128 to 1290C.

Beispiel 29 Herstellung von 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-tolyl-cyclohexyl acetat Das Verfahren des Beispiels 14 wurde wiederholt, wobei diesmal das 2-Phenylcyclohexanon durch 2-m-Tolylcyclohexanon ersetzt wurde. Nach diesem Verfahren erhielt man aus 10,2 g 2-m-Tolylcyclohexanon 4,4 g rohe 1- (l-Hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl)essigsäure, die reduziert wurde unter Bildung von 2,0 g 2-(1-Hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl)äthanol, F. 50 bis 55 0C; 2,5 g des 2-(l-Hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl)äthanols ergaben 2,5 g rohes 2-(1-Hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl)äthyltosylat, das 2 g rohes 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-m-tolylcyclohexanol ergab. Nach der Acetylierung dieser Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) erhielt man 2,0 g Produkt.Example 29 Preparation of 1- (2-dimethylaminoethyl) -2-tolyl-cyclohexyl acetate The procedure of Example 14 was repeated, this time using the 2-phenylcyclohexanone was replaced by 2-m-tolylcyclohexanone. According to this procedure, one obtained from 10.2 g of 2-m-tolylcyclohexanone 4.4 g of crude 1- (l-hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl) acetic acid, which was reduced to form 2.0 g of 2- (1-hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl) ethanol, M.p. 50 to 55 ° C; 2.5 g of the 2- (1-hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl) ethanol gave 2.5 g of crude 2- (1-hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl) ethyl tosylate, the 2 g of crude 1- (2-dimethylaminoethyl) -2-m-tolylcyclohexanol revealed. After acetylating this compound by following the procedure of the example 1 (c) gave 2.0 g of product.

Beispiel 30 Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(phydroxyphenyl)-cyclohexanol 7,2 g 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)-cyclohexanol-hydrochlorid (Beispiel 17) wurden zu einer Lösung von 8,5 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in 130 ml Dimethylformamid mit 12,4 g Äthanthiol zugegeben.Example 30 Preparation of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (hydroxyphenyl) cyclohexanol 7.2 g of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride (Example 17) were added to a solution of 8.5 g of a 50% sodium hydride dispersion added in 130 ml of dimethylformamide with 12.4 g of ethanethiol.

Die Mischung wurde 9 Tage lang bei 1000C gehalten, abgekühlt, mit 2 Volumenteilen Wasser und einem Volumenteil einer gesättigten NH4Cl-Lösung verdünnt und 5 mal mit Äther extrahiert. Der Äther wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde mit BenzoMazeotrop behandelt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther Swaschen, getrocknet und aus 45 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3,4 g Produkt erhielt, F. 189 bis 191ob Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)cyclohexanol wurden 51 g Äthanthiol in 50 ml Dimethylformamid zu 35,5 g 50%igem Natriumhydrid in 500 ml Dimethylformamid zugetropft. Dazu wurden 31,8 g 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)cyclohexanol-hydrochlorid zugegeben.The mixture was kept at 1000C for 9 days, cooled, with 2 parts by volume of water and one part by volume of a saturated NH4Cl solution and extracted 5 times with ether. The ether was washed, dried and concentrated and the residue was treated with BenzoMazeotrope and concentrated. The residue was washed with ether, dried and recrystallized from 45 ml of isopropanol, 3.4 g of product were obtained, m.p. 189 to 191ob In another process for Production of 1- (2-dimethylamino-l-methylethyl) -2- (p-hydroxyphenyl) cyclohexanol 51 g of ethanethiol in 50 ml of dimethylformamide were added to 35.5 g of 50% sodium hydride added dropwise in 500 ml of dimethylformamide. To this end, 31.8 g of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride were added admitted.

Die Mischung wurde dann für die Destillation vorbereitet. Die Destillation wurde so lange fortgesetzt, bis die Temperatur 140°C erreicht hatte. Die Mischung wurde 5 1/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt, zu 2 Volumenteilen Wasser und 1 Volumenteil NH4C 1 zugegeben und mit 700 ml und 4 x 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt, es wurde etwas Äther zugegeben und der Feststoff wurde abfiltrirt, mit Äther gewaschen und man erhielt 24,7 g Produkt, F. 189 bis 1910C.The mixture was then prepared for distillation. The distillation continued until the temperature reached 140 ° C. The mixture was refluxed for 5 1/2 hours and then cooled to 2 parts by volume Water and 1 part by volume of NH4C 1 are added and with 700 ml and 4 x 300 ml of ethyl acetate extracted. The extract was washed with water, dried, concentrated, it was a little ether was added and the solid was filtered off, washed with ether and 24.7 g of product, mp 189 to 1910 ° C., were obtained.

Beispiel 31 Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)cyclohexylacetat-hydrochlorid a) 2-(p-Benzyloxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)-cyclohexanolhydrochlorid 5,6 g 1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-cyclohexanol (Beispiel 30) in 50 ml Dimethylformamid wurden mit 3,8 g Benzylchlorid und 6 g Kaliumcarbonat behandelt und 3 Stunden lang bei 900C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, es wurden 2GO ml Wasser zugegeben und es wurde mit 7 x 50 ml Äthylacetat extrahiert, Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der rückstand wurde in 65 ml Äthylacetat gelöst und mit IICl-Gas angesäuert unter Bildung von 5,7g Produkt, F. 253 bis 254 C.Example 31 Preparation of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-hydroxyphenyl) cyclohexyl acetate hydrochloride a) 2- (p-Benzyloxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) cyclohexanol hydrochloride 5.6 g of 1- (2-dimethylamino-l-methylethyl) -2- (p-hydroxyphenyl) cyclohexanol (Example 30) in 50 ml of dimethylformamide were mixed with 3.8 g of benzyl chloride and 6 g of potassium carbonate treated and stirred for 3 hours at 900C. The mixture was cooled there 2GO ml of water were added and it was extracted with 7 x 50 ml of ethyl acetate, The extract was washed with water, dried and concentrated. The residue was dissolved in 65 ml of ethyl acetate and acidified with IICl gas to give 5.7g of product, F. 253 to 254 C.

b) 2-(p-Benzyloxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)-cyclohexylacetat 11,3 g 2-(p-Benzyloxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)-cyclohexanol-hydrochlorid wurden mit 140 ml Chloroform und 26 g Kaliumcarbonat gerührt. Es wurden 6,5 ml Acetylchlorid zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit Wasser gewaschen und das Chloroform wurde getrocknet. Die Chloroformlösung wurde 6 Stunden lang mit 6,5 ml Acetylchlorid und 26 g Kaliumcarbonat gerührt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 14g Rohprodukt.b) 2- (p-Benzyloxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) cyclohexyl acetate 11.3 g of 2- (p-benzyloxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) cyclohexanol hydrochloride were stirred with 140 ml of chloroform and 26 g of potassium carbonate. There were 6.5 ml of acetyl chloride added and the mixture was stirred overnight, washed with water and the Chloroform was dried. The chloroform solution was 6.5 ml for 6 hours Acetyl chloride and 26 g Stirred potassium carbonate, then with water washed, dried and concentrated to give 14 g of crude product.

c) 2-(p-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)cyclohexylacetat-hydrochlorid 14 g 2-(p-Benzyloxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)-cyclohexylacetat in 200 ml Essigsäure wurden unter Verwendung 2 von 5 g Pd/C bei 3,52 kg/cm (50 psi) katalytisch reduziert.c) 2- (p-Dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-hydroxyphenyl) cyclohexyl acetate hydrochloride 14 g of 2- (p-benzyloxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) cyclohexyl acetate in 200 ml acetic acid was added using 2 out of 5 g Pd / C at 3.52 kg / cm (50 psi) catalytically reduced.

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit verdünnter NaOH gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 75 ml Isopropanol gelöst und mit HCl-Gas angesäuert unter Bildung von 11,2 g Produkt, F. 218 bis 219°C.The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in chloroform, washed with dilute NaOH, dried and narrowed. The residue was dissolved in 75 ml of isopropanol and acidified with HCl gas yielding 11.2 g of product, mp 218-219 ° C.

Beispiel 32 Herstellung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino 1-methyläthyl)-cyclohexanol-p-toluolsulfonat Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei diesmal das 2-Phenylcyclohexanon durch 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexanon und das Piperidin durch Dimethylamin ersetzt wurde.Example 32 Preparation of 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2-dimethylamino 1-methylethyl) cyclohexanol p-toluenesulfonate The procedure of Example 2 was followed repeated, this time replacing 2-phenylcyclohexanone with 2- (3,4-dimethoxyphenyl) cyclohexanone and the piperidine was replaced with dimethylamine.

Auf diese Weise erhielt man aus 15 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl) cyclohexanon 14,4 g rohe 2-[2-(3,4-Dimehoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexylgpropionsäure, die 13 g rohes 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl )-l-hydroxycyclohexyl]propanol ergab, das 21 g rohes 2-r2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-hydroxycyclohexyl]propyltosylat ergab, das mit 38 ml Dimethylamlnbehandelt wurde unter Bildung von 12,2 g 2-(3,4Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)cyclohexanol. 4,9 g der Base wurden durch Zugabe von p-Toluolsulfonsäure in Aceton zu einer Acetonlösung der Base in das p-Toluolsulfonat überführt, wobei 3,9 g Produkt erhalte4surden, F. 196 bis 197OC.In this way, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) cyclohexanone was obtained from 15 g 14.4 g of crude 2- [2- (3,4-dimehoxyphenyl) -1-hydroxycyclohexylgpropionic acid containing 13 g crude 2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl ) -1-hydroxycyclohexyl] propanol yielded the 21 g of crude 2-r2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-hydroxycyclohexyl] propyl tosylate which was treated with 38 ml of dimethylamine to give 12.2 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) cyclohexanol. 4.9 g of the base were obtained by adding p-toluenesulfonic acid in acetone to an acetone solution the base is converted into the p-toluenesulfonate, 3.9 g of product being obtained, F. 196 to 197OC.

Beispiel 33 Herstellung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)cyclohexylacetat-hydrochlorid Das Verfahren des Beispiels 1 (c) wurde wiederholt unter Verwendung von 6,5 ml Acetylchlorid und 11,5 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)cyclohexanol und unter Anwendung einer Reaktionszeit von 5 Stunden unter Bildung von 9,5 g rohem HCl-Salz, das in 50 ml Isopropanol gelöst wurde, wonach mit 440 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Äther verdünnt wurde unter Bildung von 7,1 g Produkt, F. 2000C. Example 33 Preparation of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) cyclohexyl acetate hydrochloride The procedure of Example 1 (c) was repeated using 6.5 ml of acetyl chloride and 11.5 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) cyclohexanol and using a reaction time of 5 hours to give 9.5 g of crude HCl salt, which was dissolved in 50 ml of isopropanol, followed by 440 ml of tetrahydrofuran and dilute 60 ml of ether to give 7.1 g of product, m.p. 2000C.

Beispiel 34 Herstellung von [1-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)äthyl]trimethylammoniumjodid 5,6 g 1- (l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid (Beispiel 27) wurden in die Base überführt, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 4,9 g Base, Die Base wurde in 20 ml Äthanol gelöst, es wurden 8 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde in einer Druckflasche 17 Stunden lang auf 65 0C erhitzt, dann 3 Stunden lang bei 950C gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und sie wurde zu einer Aufschlämmung eingeengt. Es wurdekeitere 100 ml Äthylacetat zugegeben und etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Rotationsverdampfer entfernt. Der Feststoff wurde filtriert und mit Äthylacetat gewaschen unter Bildung von 5,9 g Produkt, F. 188 bis 1900C.Example 34 Preparation of [1- (1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl) ethyl] trimethylammonium iodide 5.6 g of 1- (l-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride (Example 27) were converted into the base, extracted with chloroform, dried and concentrated with the formation of 4.9 g of base. The base was dissolved in 20 ml of ethanol, there were 8 ml of methyl iodide were added and the mixture was in a pressure bottle for 17 hours heated to 65 ° C. for a long time, then kept at 950 ° C. for 3 hours. The mix was cooled, 100 ml of ethyl acetate was added and it became a slurry constricted. It was added 100 ml of ethyl acetate and about half of the Solvent was removed in a rotary evaporator. The solid was filtered and washed with ethyl acetate to give 5.9 g of product, m.p. 188 to 1900C.

Beispiel 35 Herstellung von [2-(1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)propyl]trimethylammonium-p-toluolsulfonat 10 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)propyl-p-toluolsulfonat (Verbindung III in Beispiel 2) in 75 ml Äthanol wurden mit 15 ml Trimethylamin 54 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.Example 35 Preparation of [2- (1-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propyl] trimethylammonium p-toluenesulfonate 10 g of 2- (l-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propyl-p-toluenesulfonate (compound III in Example 2) in 75 ml of ethanol were mixed with 15 ml of trimethylamine for 54 hours Room temperature stirred.

Die Mischung wurde dann 7 Stunden lang in einer Druckflasche auf 75°C erhitzt, eingeengt und es wurden 125 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde geeimpft und der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und gewaschen unter Bildung von 6,5 g Produkt, F. 85 bis 87 0C.The mixture was then placed in a pressure bottle at 75 ° C for 7 hours heated, concentrated and 125 ml of water were added. The solution was inoculated and the resulting solid was filtered off and washed to give of 6.5 g Product, m.p. 85 to 87 0C.

Beispiel 36 Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetatmaleat a) 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanolhydrochlorid 160 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)propyl-p-toluolsulfonat (Verbindung III des Beispiels 2) wurden in 1200 ml Dimethylsulfoxid gelöst.Eine Lösung von 160 ml Dimethylamin in 240 ml Dimethylsulfoxid wurde über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur und dann 24 Stunden lang bei 65 bis 70°C gerührt.Example 36 Preparation of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate maleate a) 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride 160 g of 2- (1-hydroxy-2-phenylcyclohexyl) propyl-p-toluenesulfonate (Compound III of Example 2) were dissolved in 1200 ml of dimethyl sulfoxide Solution of 160 ml of dimethylamine in 240 ml of dimethyl sulfoxide was added over a period of time of about 15 minutes was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 days and then stirred at 65 to 70 ° C for 24 hours.

Die Mischung wurde in 8 Liter Wasser gegossen und drei-mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 l trockenem Äther gelöst und (unter Kühlen unter 20°C) mit einer Lösung von 18 g HCl-Gas in 100 ml Äther angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet unter Bildung von 119 g Produkt, F. 250 bis 251OC b) 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetatmaleat 119 g 1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanolhydrochlorid wurden in die Base überführt, die in 960 ml Chloroform gelöst wurde. Über einen Zeitraum von 15 Minuten wurde eine Lösung von 36,2 ml Acetylchlorid in 290 ml Chloroform zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, in einem Rotationsverdampfer zurTrocke eingedampft und der Rückstand wurde mit 2 1 Äther geschüttelt.The mixture was poured into 8 liters of water and three times with ether extracted. The combined ether extracts were washed with water and dried and concentrated in a rotary evaporator. The residue was in 1 l dry Dissolved ether and (with cooling below 20 ° C) with a solution of 18 g of HCl gas in 100 ml of ether acidified. The solid was filtered off, washed with ether and dried to give 119 g of product, m.p. 250-2510C b) 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate maleate 119 g of 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride were converted to the base, which was dissolved in 960 ml of chloroform. About a A solution of 36.2 ml of acetyl chloride in 290 ml of chloroform was made for a period of 15 minutes admitted. The mixture was left to stand at room temperature overnight, in one Rotary evaporator was evaporated to dryness and the residue was washed down with 2 liters of ether shaken.

Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet, in 1,5 1 Wasser gelöst, mit 10%dem NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einer Lösung von 76,7 g Maleinsäure in 192 ml absolutem Äthanol und 960 ml Äther behandelt. Die Mischung wurde über Nacht auf OOC abgekühlt und filtriert unter Bildung von 108,5 g Rohprodukt, das 2 mal aus Isopropanol (4 ml Lösungsmittel/g Salz) umkristallisiert wurde, wobei in jedem Falle die Kristallisationsmischung über Nacht auf 10°C abgekühlt wurde, bevor das Produkt abfiltriert wurde. Dabei erhielt man 54,8 g Produkt, F. 171,5 bis 172,50C.The solid was filtered off, washed with ether, dried, dissolved in 1.5 l of water, made alkaline with 10% NaOH and extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and with a solution of Treated 76.7 g of maleic acid in 192 ml of absolute ethanol and 960 ml of ether. The mixture was cooled to OOC overnight and filtered to give 108.5 g of crude product, which was recrystallized twice from isopropanol (4 ml solvent / g salt), whereby in each case the crystallization mixture was cooled to 10 ° C overnight, before the product was filtered off. This gave 54.8 g of product, mp 171.5 to 172.50C.

Die Identität mit dem in Beispiel 1 (c) erhaltenen Material wurde durch Vergleich der Infrarotspektren, der Elementaranalyse und des Schmelzpunktes nachgewiesen.Identity with the material obtained in Example 1 (c) was by comparing the infrared spectra, the elemental analysis and the melting point proven.

Pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäßen 2-Aryl-cyclohexanol-Verbindungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Tierversuchen auf ihre analgetische, lokalanästhetische und antiarrhythmische Aktivität hin untersucht. Die Ergebnisse der analgetischen Tests, in denen Morphin und Meperidin und dgl. als Vergleichsanalgetica verwendet wurden, sind in der weiter unten folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Außerdem wurden die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften (Profile) bewertet und mit diesen Standardprodukten vergli chen.Pharmacological properties of the 2-aryl-cyclohexanol compounds according to the invention The compounds according to the invention were tested on animals for their analgesic, investigated local anesthetic and antiarrhythmic activity. The results the analgesic tests in which morphine and meperidine and the like. As comparative analgesics are summarized in Table I below. aside from that the general pharmacological properties (profiles) were rated and rated compared to these standard products.

Die Analgetica wurden bei Mäusen geprüft unter Anwendung der Heizplattenmethode von Eddy und Leimbach, "Journal Pharmacology Expt. Therap."107, 385, 1953, und/oder der Phenylbanzochinonschmerzkrümmungsmethode von Sigmund et al, "Proc. Soc. Exptl. Biol. Med." 95, 729, 1957. Die Heizplattenmethode basiert auf der Verzögerung der Reaktionszeit nach der Verabreichung eines aktiven Analgeticums, wenn Tiere auf eine bei einer konstanten Temperatur gehaltene, geheizte Metallplatte gebracht werden. Dabei wird die Anzahl der Mäuse, welche die Zunahme der Ansprechzeiten gegenüber Kontrollwerten nach der Verabreichung variierender Dosen bei einer unbekannten Verbindung anzeigt, dazu verwendet, die mittlere wirksame Dosis (ED50) zu bestimmen, bei der es sich um jene Dosis handelt, die 50 % der Tiere beeinflußt. Die Schmerkzstreckungsmethode basiert auf der Inhibierung des Ansprechens durch ein Analgeticum, die auftritt, wenn das chemische Agens Phenylbenzochinon intraperitoneal gespritzt wird. Diese Ansprechempfindlichkeit ist charakterisiert durch ein Verwinden oder Strecken des Körpers und wird als Schmerzstreckung bezeichnet. Nach dem Verabreichen eines Analgeticums oder einer unbekannten Verbindung an Mäuse wird die Anzahl der nicht auf die Phenylbenzochinon-Reizung durch Schmerzstreckungen ansprechenden Tiere bestimmt. Daraus kann dann die ED50 errechnet werden, die den Wert der analgetischen Aktivität anzeigt; je niedriger der ED50-Wer t ist, um so aktiver ist die Verbindung als Analgeticum.The analgesics were tested in mice using the hot plate method von Eddy and Leimbach, "Journal Pharmacology Expt. Therap." 107, 385, 1953, and / or the phenylbanzoquinone writhing pain method of Sigmund et al, "Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. "95, 729, 1957. The hot plate method is based on the delay of the Response time after administration of an active analgesic when animals are on a heated metal plate kept at a constant temperature can be brought. This is compared to the number of mice showing the increase in response times Control values after administration of varying doses at a unknown compound used to determine the mean effective dose (ED50) to determine, which is the dose that affects 50% of the animals. The pain extension method is based on the inhibition of the response by an analgesic that occurs when the chemical agent phenylbenzoquinone is given intraperitoneally is injected. This responsiveness is characterized by twisting or stretching the body and is known as pain stretching. After administration of an analgesic or an unknown compound on mice is the number of Animals that do not respond to the phenylbenzoquinone irritation from pain elongations certainly. From this the ED50 can then be calculated, which is the value of the analgesic Indicates activity; the lower the ED50, the more active the connection as an analgesic.

Eine Abänderung des ursprünglich von Irwin beschriebenen Verfahrens minimal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation", Herausgeber J. H. Nodine und P.E.A modification of the procedure originally described by Irwin minimal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation, "Ed. J. H. Nodine and P.E.

Siegler, Seiten 36 bis 54, Philadelphia, Year Book Med.Siegler, pp. 36-54, Philadelphia, Year Book Med.

Pub. 1964) wurde zur Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften (Profile) unter Verwendung eines mehrdimensionalen Reihenprüfverfahrens bei Mäusen angewendet. Dieses Verfahren basiert auf der direkten Beobachtung von Tieren in Bezug auf ihre Verhaltensänderungen in Zeitabständen nach der Verabreichung von variierenden Dosen der unbekannten Verbindung. Die qualitativen und semiquantitativen Effekte werden aufgezeichnet und mit den Eigenschaften (Profilen) von Standardprodukten verglichen. Da sich die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der analgetischen Potenz verschiedener narkotischer Analgetica näherten, wurden Morphin und Meperidin als Vergleichsprodukte verwendet. Obgleich die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen diesen Standardprodukten in einigen Aspekten ähneln, unterscheiden sie sich davon in bestimmten qualitativen Eigenschaften.Pub. 1964) was used to determine the pharmacological properties (Profiles) using a multidimensional Serial test procedure used in mice. This method is based on the direct observation of Animals in terms of their behavioral changes at intervals after administration of varying doses of the unknown compound. The qualitative and semi-quantitative Effects are recorded and with the properties (profiles) of standard products compared. Since the active compounds according to the invention of the analgesic Potency of various narcotic analgesics were approached, morphine and meperidine used as comparison products. Although the active compounds of the invention are similar in some respects to these standard products, they are different from them in certain qualitative properties.

Bei Mäusen bewirken die narkotischen Analgetica eine Stimulierung, die durch eine Erhöhung der lokomotorischen Aktivität charakterisiert ist. Diese erhöhte Ansprechempfindlichkeit wurde zur Abschätzung der relativen Werte der morphinartigen Eigenaktivität der Analgetica verwendet (K. E. H. Stockhaus und J. E. Villarreal, 32. Meeting of Conmittee on Problems of Drug Dependence, Washington, D. C., Februar 1970, Seite 6890 des Protokolls).In mice, the narcotic analgesics cause stimulation, which is characterized by an increase in locomotor activity. These increased responsiveness was used to estimate the relative values of the morphine-like Self-activity of the analgesics used (K. E. H. Stockhaus and J. E. Villarreal, 32nd Meeting of Committee on Problems of Drug Dependence, Washington, D. C., February 1970, page 6890 of the protocol).

Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen führten nicht nur nicht zu einer erhöhten Lokomotion, sondern wirkten in entgesetzter Richtung unter Verminderung der-Motilität über einen breiten Dosierungsbereich. Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber den bereits vorhandenen narkotischen Analgetica darstellen infolgider Abweichung von bestimmten charakteristischen morphinartigen Wirkungen, ohne daß dies jedoch auf Kosten der analgetischen Wirksamkeit geht.The active compounds of the invention not only did not perform to an increased locomotion, but acted in horrified direction with a decrease in motility over a wide range of doses. These results show that the compounds of the invention are a considerable advance compared to the already existing narcotic analgesics are more unsuccessful Deviation from certain characteristic morphine-like effects without however, this is at the expense of the analgesic effectiveness.

Die lokalanästhetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt anhand einer Untersuchung ihrer Effekte auf den Ischiasnerv der Maus und aufgrund ihrer Fähigkeit, die Leitung des isolierten Frosch-Ischiasnervs zu blockieren. Die Ergebnisse dieser Tests sind ebenfalls in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Die wirksamste Verbindung, das l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetatmaleat (Hauptisomeres) lieferte Ischiasbiockierungen, die denjenigen ähnelten, die durch Lidocain hervorgerufen werden, die jedoch länger andauertenO Tabelle I Analgetische Tests ED50 ED50 Heizplatte PBQ3 ästhetische Beispiel Nr. chermischer Name P.O² I.P.² P.O. S.C.² Aktivität 1 (a) 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl- >100 >40 100 + propionat-malcat (Hauptisomeres) 1 (c) 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl- 40 10 20 3.8 + propionat-malcat (Hauptisomeres) 11 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol- 56 32 56 + p-toluolsulfonat 3 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol > 100 #30 + 12 1-(1-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl- #60 #30 + acetat-hydrochlorid 10 (+)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclo- > 100 16.5 + hexyl acetat 9 (-)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclo- 16 2.15 hexyl acetat 14 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol > 100 #30 13 1-(2-Allylmethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclo- #100 #30 hexylacetat Fortsetzung der Tabelle I 15 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexyl acetat- > 30 > 10 + cyclohexylsulfamat 16 1-(2-Diallylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl- > 30 > 3 + acetat 17 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)- > 100 > 30 + cyclohexanol-hydrochlorid 32 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyl- > 100 #30 äthyl)-cyclohexanol-p-toluol sulfonat 33 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyl- > 100 > 30 + äthyl)-cyclohexanol-acetat-hydrochlorid 22 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl- > 30 #10 + acetatsulfat 21 1-(1-Methyl-2-[4-phenyl-1-piperizinyl]äthyl)-2-phenyl- 5.9 > 100 + cyclohexyl-acetat-hydrochlorid 29 1-(1-Methyl-2-morphohinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl- 40 56.2 + acetat-hydrochlorid 24 1-(1-Methylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid > 100 > 30 + Forsetzung der Tabelle I 25 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl) > 100 > 30 + cyclohexyl-acetat-hydrochlorid 23 1-(1-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid > 100 > 30 + 27 1-(1-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol- > 100 > 100 + hydrochlorid.The local anesthetic activity of the compounds according to the invention was determined from an investigation of its effects on the mouse sciatic nerve and due to their ability to direct the isolated frog sciatic nerve too To block. The results of these tests are also in the table below I summarized. The most effective compound, l- (2-dimethylamino-l-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate maleate (Major isomer) provided sciatic blockages similar to those that passed through Lidocaine, but lasted longer Tabel I analgesic tests ED50 ED50 hot plate PBQ3 aesthetic example no chermischer Name P.O² I.P.² P.O. S.C.² Activity 1 (a) 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl- > 100> 40 100 + propionate malcat (main isomer) 1 (c) 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl- 40 10 20 3.8 + propionate malcat (main isomer) 11 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol- 56 32 56 + p-toluenesulfonate 3 1- (1-methyl-2-pyrrolidinoethyl) -2-phenylcyclohexanol > 100 # 30 + 12 1- (1-methyl-2-piperidinoethyl) -2-phenylcyclohexyl- # 60 # 30 + acetate hydrochloride 10 (+) - 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclo-> 100 16.5 + hexyl acetate 9 (-) - 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclo- 16 2.15 hexyl acetate 14 1- (2-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol > 100 # 30 13 1- (2-Allylmethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclo- # 100 # 30 hexyl acetate continuation Table I 15 1- (2-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate-> 30> 10 + cyclohexyl sulfamate 16 1- (2-diallylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl- > 30> 3 + acetate 17 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-methoxyphenyl) - > 100> 30 + cyclohexanol hydrochloride 32 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methyl- > 100 # 30 ethyl) -cyclohexanol-p-toluene sulfonate 33 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methyl- > 100> 30 + ethyl) cyclohexanol acetate hydrochloride 22 1- (1-methyl-2-pyrrolidinoethyl) -2-phenylcyclohexyl- > 30 # 10 + acetate sulfate 21 1- (1-methyl-2- [4-phenyl-1-piperizinyl] ethyl) -2-phenyl- 5.9> 100 + cyclohexyl acetate hydrochloride 29 1- (1-methyl-2-morphohinoethyl) -2-phenylcyclohexyl- 40 56.2 + acetate hydrochloride 24 1- (1-methylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride > 100> 30+ Continuation of Table I 25 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-methoxyphenyl) > 100> 30 + cyclohexyl acetate hydrochloride 23 1- (1-aminoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride > 100> 30 + 27 1- (1-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol-> 100> 100 + hydrochloride.

28 1-(1-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat- > 30 > 10 + cyclohexylsulfamat 26 1-(2-Methylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol- > 30 > 10 + hydrochlorid 30 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)- > 100 > 30 + cyclohexanol 31 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)- >100 >100 + cyclohexyl-acetat-hydrochlorid Kontrollversuch Morphin 18 1.8 2.6 0.5 -Kontrollverversuch Morphin 81 5.8 18 1.7 + (1) ED50-mittlere wirksame (2) P.O. -orale Verabreichung (3) PBQ - Phenylbenzochinon-Sehmerz-Dosis mg/kg I.P. -intraperitoneale Verabreichung [streckungsmethode S.C. -subcutane Verabreichung Die antiarrhythmische Aktivität wurde wurde bestimmt durch Messung der Wirksamkeit der untersuchten Verbindung in Bezug auf die Verhinderung oder Umkehrung der bei Hunden oder Katzen durchOuabain erzeugten Arrhythmie. Bei dieser Methode wurde das Tier mit 10 ml/kg (i. v.) der untersuchten Verbundung vorbehandelt. Dem Tier wurden dann 15 ug/kg Ouabain (i. v.) verabreicht, danach folgten Dosen von 10/ug/kg Ouabain in 15 Minuten-Abständen (die letzte Ouabain-Dosis konnte weniger als 10/ug/kg betragen), bis eine Arrhythmie hervorgerufen wurde, die 10 Minuten lang andauerte. Dem Tier wurden dann 5 mg/kg (i.v.) der Testverbindung verabreicht. Wenn die Arrhythmie nicht nach 3 Minuten aufgehört hatte, wurde 1 mg/kg Xylocain (i. v.) verabreicht, um die Arrhythmie -zu beenden.28 1- (1-dimethylaminoethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate-> 30> 10 + cyclohexyl sulfamate 26 1- (2-methylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexanol- > 30> 10 + hydrochloride 30 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-hydroxyphenyl) - > 100> 30 + cyclohexanol 31 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-hydroxyphenyl) - > 100> 100 + cyclohexyl acetate hydrochloride control experiment morphine 18 1.8 2.6 0.5 control experiment morphine 81 5.8 18 1.7 + (1) ED50-mean effective (2) P.O. - oral administration (3) PBQ - phenylbenzoquinone Sehmer ore dose mg / kg I.P. -intraperitoneal Administration [stretching method S.C. -subcutaneous administration the antiarrhythmic activity was determined by measuring the effectiveness of the studied compound in terms of prevention or reversal in dogs or cats arrhythmia induced by ouabain. In this method, the animal became pretreated with 10 ml / kg (iv) of the bond under investigation. The animal were then 15 µg / kg of ouabain (iv), followed by doses of 10 µg / kg of ouabain every 15 minutes (the last dose of ouabain could be less than 10 / ug / kg), until an arrhythmia was produced which lasted for 10 minutes. The animal 5 mg / kg (i.v.) of the test compound were then administered. If the arrhythmia doesn't stopped after 3 minutes, 1 mg / kg xylocaine (iv) was administered to reduce the Arrhythmia -to end.

Wenn die Arrhythmie innerhalb von 3 Minuten durch die Testverbindung aufhörte, wurde der Zeitraum, während dessen die Testverbindung die Beendigung der Arrhythmie bewirkte, bestimmt (Arrhythmieumkehrzeit). Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle II angegeben. Bei der aktivsten Verbindung verhinderte die Vorbehandlung des Tieres das Auftreten der Arrhythmie, wenn ihm Ouabain verabreicht wurde.If the arrhythmia within 3 minutes through the test compound ceased, was the period during which the test compound was terminating the Arrhythmia caused, definitely (arrhythmia reversal time). The results of these tests are given in Table II below. Prevented the most active connection the pretreatment of the animal for the occurrence of the arrhythmia when given ouabain became.

TABELLE II Quabain- Menge der Arrhythmiemenge testverbindung umkehrzeit Beispiel Nr. chemischer Name (µg/kg) (mg/kg) (Min.) 1 (c) 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl- 85 4 30 acetat-hydrochlorid(Hauptisomeres) 11 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl- 88 4 5 p-toluolsulfonat 3 (c) 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl- 100 5 5 17 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)- 80 5 30 cyclohexanol-hydrochlorid 33 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)- 70 5 30 cyclohexyl-acetat-hydrochlorid eine Vorbereitung mit 24 1-(1-Methylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid 100 10 mg/kg verhinderte die Arrythmie 23 1-(1-Aminoäthyl)-2-phenycyclohexanol-hydrochlorid 95 5 5 Kontroll- Lidocain 60-130 1-2 1-3 versuch TABLE II Quabain- amount of arrhythmia amount test compound reversal time Example no. Chemical name (µg / kg) (mg / kg) (min.) 1 (c) 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl- 85 4 30 acetate hydrochloride (main isomer) 11 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenylcyclohexyl- 88 4 5 p-toluenesulfonate 3 (c) 1- (1-methyl-2-pyrrolidinoethyl) -2-phenylcyclohexyl- 100 5 5 17 1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-methoxyphenyl) - 80 5 30 cyclohexanol hydrochloride 33 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) - 70 5 30 cyclohexyl acetate hydrochloride a preparation with 24 1- (1-methylaminoethyl) -2-phenylcyclohexanol hydrochloride 100 10 mg / kg prevented arrhythmia 23 1- (1-aminoethyl) -2-phenycyclohexanol hydrochloride 95 5 5 control lidocaine 60-130 1-2 1-3 try

Claims (24)

Patentansprüche 1. 1-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin bedeuten: R1 Wasserstoff oder Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder niederes Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen'Morpholin-, Piperazinrest oder eine 3 bis 6 Methylengruppen enthaltende Ringstruktur R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R5 und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder niederes Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n die Zahl b oder 1, sowie ihre Säureadditions- und quaternären Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze, und ihre Stereoisomeren und optischen Isomeren.Claims 1. 1-aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol compound, characterized by the general formula wherein: R1 is hydrogen or alkanoyl with 1 to 8 carbon atoms, R2 and R3 individually each hydrogen, alkyl with 1 to 8 carbon atoms or lower alkenyl with 3 to 8 carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are bonded, a morpholine -, piperazine radical or a ring structure containing 3 to 6 methylene groups R4 is hydrogen or lower alkyl with 1 to 8 carbon atoms, R5 and R6 individually each hydrogen, lower alkyl with 1 to 8 carbon atoms, hydroxyl or lower alkoxy with 1 to 8 carbon atoms and n is the number b or 1, and their acid addition and quaternary salts, in particular the pharmaceutically acceptable salts, and their stereoisomers and optical isomers. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.2. A compound according to claim 1, characterized in that in the general formula R denotes an alkanoyl radical having 1 to 8 carbon atoms. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R Wasserstoff bedeutet.3. A compound according to claim 1, characterized in that in the general formula R denotes hydrogen. 4. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R2 und R3 Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.4. A compound according to at least one of claims 1 to 3, characterized characterized in that in the general formula R2 and R3 are alkyl radicals having 1 to 8 carbon atoms mean. 5. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R2 Wasserstoff und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.5. A compound according to at least one of claims 1 to 3, characterized characterized in that in the general formula R2 is hydrogen and R3 is an alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms. 6. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R2 und R3 Wasserstoff bedeuten.6. A compound according to at least one of claims 1 to 3, characterized characterized in that in the general formula R2 and R3 are hydrogen. 7. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R² und R³ gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring bilden.7. A compound according to at least one of claims 1 to 3, characterized characterized in that in the general formula R² and R³ together with the Nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring. 8. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.8. A compound according to at least one of claims 1 to 7, characterized characterized in that in the general formula R is an alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms means. 9. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R4 Wasserstoff bedeutet.9. A compound according to at least one of claims 1 to 7 characterized characterized in that R4 in the general formula is hydrogen. 10. Verbindung nach mindestens einem der ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in der ar meinen Formel R5 einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.10. Connection according to at least one of claims 1 to 9, thereby characterized in that in the ar my formula R5 is an alkoxy radical having 1 to 8 carbon atoms means. 11. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R5 und R6 Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.11. A compound according to at least one of claims 1 to 10, characterized characterized in that in the general formula R5 and R6 alkoxy radicals with 1 to 8 carbon atoms. 12. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel n die Zahl 0 bedeutet.12. A compound according to at least one of claims 1 to 11, characterized characterized in that n is the number 0 in the general formula. 13. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel n die Zahl 1 bedeutet.13. A compound according to at least one of claims 1 to 11, characterized characterized in that n is the number 1 in the general formula. 14. l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexylacetat-hydrochlorid.14. 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenyl-cyclohexyl acetate hydrochloride. 15. l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexanolp-toluolsulfonat.15. 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenyl-cyclohexanol p-toluenesulfonate. 16. (+)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexylacetat.16. (+) - 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenyl-cyclohexyl acetate. 17. (-)-1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexylacetat.17. (-) - 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2-phenyl-cyclohexyl acetate. 18. 1" Methyl-2-[4-phenyl-1-piperazinyl]-äthyl)-2-phenylcyclohexylacetat-hydrochlorid.18. 1 "methyl 2- [4-phenyl-1-piperazinyl] ethyl) -2-phenylcyclohexyl acetate hydrochloride. 19. 1" Methyl-2-morpholino-äthyl)-2-phenyl-cyclohexylacetat-hydrochlorid.19. 1 "methyl-2-morpholino-ethyl) -2-phenyl-cyclohexyl acetate hydrochloride. 20. 1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxy-phenyl)-cyclohexylacetat-hydrochlorid.20. 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2- (p-methoxyphenyl) -cyclohexyl acetate hydrochloride. 21. 1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2 - (p-methoxy-phenyl)-cyclohexanol-hydrochlorid.21. 1- (2-Dimethylamino-1-methylethyl) -2 - (p-methoxyphenyl) -cyclohexanol hydrochloride. 22. 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl-1-(2-dimethylamino-1-methyläthyl)-cyclohexylacetat-hydrochlorid.22. 2- (3,4-Dimethoxyphenyl-1- (2-dimethylamino-1-methylethyl) cyclohexyl acetate hydrochloride. 23. 1-(1-Methylaminoäthyl)-2-phenyl-cyclohexanol-hydrochlorid.23. 1- (1-methylaminoethyl) -2-phenyl-cyclohexanol hydrochloride. 24. l-(l-Aminoäthyl)-2-phenyl-cyclohexanol-hydrochlorid.24. l- (l-Aminoethyl) -2-phenyl-cyclohexanol hydrochloride.