DE2501805A1 - MEDICINAL PREPARATIONS AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURING - Google Patents

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD ,Dr.-Ing.Eishold, DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER ΦΙΜΜβρΜΜίΜ·» DIPL-ING. SILTING DR.-ING. BY KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD , Dr.-Ing.Eishold, DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER ΦΙΜΜβρΜΜίΜ · »DIPL-ING. SILTING

5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS5 COLOGNE 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 16.Januar 1975 Ke/AxCologne, January 16, 1975 Ke / Ax

Norbrook Laboratories Limited,Norbrook Laboratories Limited,

Greenbank Industrial Estate, Newry,- County Down, (Nordirland). Greenbank Industrial Estate, Newry, - County Down , (Northern Ireland).

Arzneimittelzubereitungen und Verfahren zu ihrer HerstellungMedicinal preparations and processes for their manufacture

Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen, insbesondere die Herstellung von stabilen Lösungen von Oxytetracyclin, die sich für die parenterale Verabreichung auf intramuskulärem oder intravenösem Wege eignen.The invention relates to pharmaceutical preparations, in particular the production of stable solutions of oxytetracycline, which are suitable for parenteral administration by the intramuscular or intravenous route.

Es ist bekannt, daß die Löslichkeit von Tetracyclinderivaten durch Zusatz von Calcium- oder Magnesiumionen unter Bildung löslicher Komplexe gesteigert werden kann, jedoch ist die Löslichkeit dieser Komplexe immer noch ungenügend, um wasserlösliche Zubereitungen von genügender Konzentration und Stabilität bei physiologisch unbedenklichen pH-Werten herzustellen. Dies kann erreicht werden, wenn das Wasser durch ein organisches Lösungsmittel, z.B. Propylenglykol, oder eine konzentrierte Lösung gewisser Carbonsäureamide, z.B. Dimethy!acetamid oder ß-Hydroxyäthyllactamid, ersetzt wird.It is known that the solubility of tetracycline derivatives can be increased by adding calcium or magnesium ions with the formation of soluble complexes, however the solubility of these complexes is still insufficient for water-soluble preparations of sufficient concentration and to establish stability at physiologically harmless pH values. This can be achieved, though the water by an organic solvent, e.g. propylene glycol, or a concentrated solution of certain Carboxamides, e.g. dimethyl acetamide or ß-hydroxyethyl lactamide, is replaced.

Injektionen mit hoher Konzentration von organischen Lösungsmitteln, die hypertonisch sind,verursachen Schmerz an der Injektionsstelle. Sie sind ferner wegen der physiologischen Bedenklichkeit der organischen Lösungsmittel in größerer Menge unerwünscht.Injections with high concentrations of organic solvents that are hypertonic cause pain at the injection site. They are also because of the physiological concern of the organic solvents undesirable in large quantities.

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Injektionslösungen wurden ferner aus gewissen Aminoverbindungen, z.B. Piperazinformaldehyd, mit Tetracyclin hergestellt, jedoch sind die hierbei gebildeten Verbindungen nicht nur keine reinen Tetracyclinderivate, sondern sie unterliegen auch bei längerer Lagerung der Ausfällung.Injection solutions were also made from certain amino compounds, e.g. piperazine formaldehyde, made with tetracycline, but the compounds formed are not only are they not pure tetracycline derivatives, but they are also subject to precipitation during prolonged storage.

Stabile Lösungen von Oxytetracyclin wurden bereits unter Verwendung von' Polyvinylpyrrolidon als Stabilisator in Konzentrationen zwischen 10 und 25# hergestellt.Stable solutions of oxytetracycline have already been made using 'polyvinylpyrrolidone as a stabilizer made in concentrations between 10 and 25 #.

Lösungen mit Konzentrationen von 10 bis 15$ zeigen eine erhöhte Viskosität und pflegen Unbehagen an der Injektionsstelle hervorzurufen. Da die Polgen der Speicherung einer wesentlichen Menge von Polyvinylpyrrolidon im Körpergewebe noch nicht einwandfrei festgestellt worden sind, ist es zweckmässig, die Gesamtzufuhr dieser Substanz so gering wie möglich zu halten.Solutions with concentrations of $ 10 to $ 15 show one increased viscosity and wont cause discomfort at the injection site. As the pole of storage a substantial amount of polyvinylpyrrolidone in body tissue has not yet been properly detected it is advisable to keep the total intake of this substance as low as possible.

Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, stabile pharmazeutische Zubereitungen, die Oxytetracyclin enthalten, herzustellen. Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Arzneimittelzubereitungen, die Oxytetracyclin oder ein Salz oder eine Base von Oxytetracyclin, Polyvinylpyrrolidon, ein organisches Lösungsmittel und Erdalkalimetallionen in einem wäßrigen Medium enthalten.The object of the invention is to provide stable pharmaceutical preparations containing oxytetracycline, to manufacture. The invention accordingly relates to pharmaceutical preparations containing oxytetracycline or a Salt or a base of oxytetracycline, polyvinylpyrrolidone, an organic solvent, and alkaline earth metal ions contained in an aqueous medium.

Als Lösungsmittel werden vorzugsweise aliphatische Amide, z.B. Amide von Essigsäure, Milchsäure, ß-Hydroxybuttersäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Weinsäure, Gluconsäure und Salicylsäure, verwendet. Zweckmässig werden Amide mit 1 bis 6 C-Atomen verwendet. Bevorzugt als aliphatisches Amid wird Dimethylacetamid.The preferred solvents are aliphatic amides, e.g. amides of acetic acid, lactic acid, ß-hydroxybutyric acid, succinic acid, adipic acid, tartaric acid, gluconic acid and salicylic acid are used. Amides with 1 to 6 carbon atoms are expediently used. Preferred as aliphatic amide becomes dimethylacetamide.

Das Polyvinylpyrrolidon hat vorzugsweise ein Molekulargewicht im Bereich von 10.000 bis 100.000, insbesondere im Bereich von 10.000 bis 40.000.The polyvinylpyrrolidone preferably has a molecular weight in the range from 10,000 to 100,000, in particular in the range of 10,000 to 40,000.

Als Oxytetracyclinsalz kann OxytetracyclxnhydrochloridAs an oxytetracycline salt, oxytetracycline hydrochloride can be used

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verwendet werden. Oxytetracycline!trat ist ebenfalls als Oxytetracyclinsalz geeignet.be used. Oxytetracycline! Is also stepped as Oxytetracycline salt suitable.

Die Erfindung umfasst ferner die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Oxytetracyclin in einem pharmazeutischen Träger, der Polyvinylpyrrolidon, ein organisches Lösungsmittel und Magnesiumionen enthält, löst und den pH-Wert der Lösung durch Zusatz einer geeigneten physiolgisch unbedenklichen Substanz auf 8,0 bis 9,5 einstellt.The invention also includes the production of the pharmaceutical preparations according to the invention according to a method which is characterized in that one oxytetracycline in a pharmaceutical carrier, the polyvinylpyrrolidone, an organic solvent and magnesium ions contains, dissolves and the pH of the solution by adding a suitable physiologically harmless Adjusts substance to 8.0 to 9.5.

Die Zubereitungen werden vorzugsweise hergestellt, indem man Polyvinylpyrrolidon und ein geeignetes organisches Lösungsmittel in einem wäßrigen Medium mischt, dem Geraisch das Oxytetracyclin entweder als Salz oder als■· Base und eine im Medium ionisierbare Magnesiumverbindung zumischt und den pH-Wert durch Zusatz einer geeigneten, physiologisch unbedenklichen Substanz auf einen Wert im Bereich von 8,0 bis 9,5 einstellt. Die pH-Einstellung kann mit einer angemessen unschädlichen anorganischen oder organischen Base, z.B. Natriumhydroxyd oder Ammoniak, Äthanolamin und A'thylendiamin, erfolgen. _: The preparations are preferably produced by mixing polyvinylpyrrolidone and a suitable organic solvent in an aqueous medium, adding the oxytetracycline to the geraisch either as a salt or as a base and a magnesium compound ionizable in the medium and adjusting the pH by adding a suitable, physiological adjusts the harmless substance to a value in the range from 8.0 to 9.5. The pH can be adjusted with an appropriately harmless inorganic or organic base, for example sodium hydroxide or ammonia, ethanolamine and ethylenediamine. _:

Verdünnungen der Zubereitung mit Wasser oder Serum bleiben klar, so daß die Lösungen für die intravenöse Injektion geeignet sind. -Dilutions of the preparation with water or serum remain clear, making the solutions suitable for intravenous use Injection. -

Polyvinylpyrrolidon wird als Plasmaexpander verwendet und ist medizinisch unbedenklich. Es ist ein Kondensationsprodukt mit einem vorzugsweise zwischen 10.000 und 100.000 liegenden Molekulargewicht. Für die Zubereitungen gemäß der Erfindung wird ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht zwischen 10.000 und 40.000 besonders bevorzugt (K-Wert 17 bis ^O). Die Konzentration des Polyvinylpyrrolidone im Endprodukt beträgt vorzugsweise 5 bis 6%. ■Polyvinylpyrrolidone is used as a plasma expander and is medically safe. It is a condensation product with a molecular weight preferably between 10,000 and 100,000. For the preparations according to the invention, a polyvinylpyrrolidone with a molecular weight between 10,000 and 40,000 is particularly preferred (K value 17 to ^ O). The concentration of the polyvinylpyrrolidone in the end product is preferably 5 to 6%. ■

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Zur Herstellung der wäßrigen Oxytetracyclinlösungen gemäß der Erfindung wird die Magnesiumverbindung in einer Menge verwendet, die zur Bildung eines löslichen Magnesiumkomplexes mit dem Tetracyclin genügt. Vorzugsweise werden 0,7 bis 1,5 Mol Magnesiumverbindung pro Mol Oxytetracyclin verwendet. Als Magnesiumverbindung kann ein Magnesiumsalz, vorzugsweise das Chlorid, oder das Oxyd in Abhängigkeit davon, ob ein Salz oder eine Base von Oxytetracyclin verwendet wird, verwendet werden. Zur Erhöhung der Stabilisät der Zubereitung kann eine geringe Menge einer reduzierenden Substanz, z.B. Natriummetabisulfit oder Natriumformaldehydsulfoxylat, zugesetzt und die Luft über der Flüssigkeit durch Stickstoff verdrängt werden.To prepare the aqueous oxytetracycline solutions according to the invention, the magnesium compound is in a Amount used that is sufficient to form a soluble magnesium complex with the tetracycline. Preferably 0.7 to 1.5 moles of magnesium compound per mole of oxytetracycline used. A magnesium salt, preferably the chloride, or the oxide can be used as the magnesium compound depending on whether a salt or a base of oxytetracycline is used. To the A small amount of a reducing substance, e.g. sodium metabisulphite, can increase the stability of the preparation or sodium formaldehyde sulfoxylate, added and the air above the liquid is displaced by nitrogen.

Eine Ausführungsform der Erfindung wird nachstehend als Beispiel beschrieben. ;An embodiment of the invention is hereinafter referred to as Example described. ;

Polyvinylpyrrolidon wird in Wasser gelöst. Der wäßrigen Lösung wird ein Erdalkalisalz zugesetzt. Nach Zusatz eines aliphatischen Amids wird die erhaltene Lösung einige Zeit zur Gleiehgewichtseinstellung stehen gelassen, worauf das Oxytetracyclin oder ein Salz oder eine Base von Oxytetracyclin zugesetzt wird, wobei eine klare Lösung erhalten wird.Polyvinylpyrrolidone is dissolved in water. An alkaline earth metal salt is added to the aqueous solution. After addition of an aliphatic amide, the solution obtained is left to stand for some time to adjust the equilibrium, followed by the oxytetracycline or a salt or base of oxytetracycline is added, whereby a clear solution is obtained.

Diese Lösung kann dann nach bekannten Verfahren, z.B. durch Filtration, sterilisiert werden. Die sterilisierteThis solution can then be sterilized by known methods, e.g., by filtration. The sterilized

Lösung wird bis zum Gebrauch in Ampullen gelagert.Solution is stored in ampoules until use.

Besonders vorteilhaft sind Lösungen, die bis zu 7,49 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und bis zu 24,9 Gew.-% eines aliphatischen Amids mit 1 bis 6 C-Atomen enthalten.Particularly advantageous are solutions containing up to 7.49 wt -.% Polyvinylpyrrolidone and up to 24.9 wt -.% Of an aliphatic amide having 1 to 6 carbon atoms included.

Die Lösungen werden vorzugsweise durch Zusatz von Natriumhydroxyd oder wäßrigem Ammoniak oder eines physiologisch unbedenklichen wasserlöslichen aliphatischen Amins mit 1 bis 6 C-Atomen auf einen pH-Wert im Bereich vonThe solutions are preferably physiological by adding sodium hydroxide or aqueous ammonia or one harmless water-soluble aliphatic amine with 1 to 6 carbon atoms to a pH in the range of

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5,0 bis 9,0 eingestellt.5.0 to 9.0 set.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.The invention is further illustrated by the following examples.

Beispiel 1example 1

In 50 ml sterilem und pyrogenfreiem destilliertem Wasser werden 5 g Polyvinylpyrrolidon (K = JQ) und 2,5 g Magnesiumehloridhexahydrat gelöst. Nach Zusatz von 20 ml Dimethylacetamid wird das Gemisch der Abkühlung überlassen. Dann werden 5,5 g Oxytetracyclinhydrochlorid zugesetzt, worauf mit Äthanolamin auf pH 8,5 bis 9,0 eingestellt wird. Nach Zusatz von 0/2 g Natriumformaldehydsulfoxylat wird das Volumen mit pyrogenfreiem Wasser auf 100 ml eingestellt, wobei eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro crrr enthält, erhalten wird. Die Lösung wird durch Filtration durch ein sterilisierendes, Pyrogene absorbierendes Filter sterilisiert und in Flaschen oder Ampullen abgefüllt. 5 g of polyvinylpyrrolidone (K = JQ) and 2.5 g of magnesium chloride hexahydrate are dissolved in 50 ml of sterile and pyrogen-free distilled water. After adding 20 ml of dimethylacetamide, the mixture is left to cool. Then 5.5 g of oxytetracycline hydrochloride are added, whereupon the pH is adjusted to 8.5 to 9.0 with ethanolamine. After adding 0/2 g of sodium formaldehyde sulfoxylate, the volume is adjusted to 100 ml with pyrogen-free water, a clear solution containing 50 mg of oxytetracycline per square meter being obtained. The solution is sterilized by filtration through a sterilizing, pyrogen-absorbing filter and filled into bottles or ampoules.

Beispiel 2Example 2

Zubereitungen wurden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Magnesiumacetat, Magnesiumsulfat, Magnesiumgluconat oder eines beliebigen ionisierbaren, physiologisch unbedenklichen Magnesiumsalzes oder von Magnesiumoxyd anstelle von Magnesiumchlorid hergestellt.Preparations were made in the manner described in Example 1, but using an equivalent amount Magnesium acetate, magnesium sulfate, magnesium gluconate or any ionizable, physiologically harmless one Magnesium salt or made from magnesium oxide instead of magnesium chloride.

Beispiel ^Example ^

In 50 ml destilliertem pyrogenfreiem Wasser werden 5 g Polyvinylpyrrolidon gelöst. Der Lösung werden 15 ml N-(ß-Hydroxyäthyl)lactamid zugesetzt. Das Gemisch wird der Abkühlung überlassen. In dieser Lösung werden 0,5 g Magnesiumoxyd suspendiert, worauf 5,5 g Oxytetracyclindihydrat zugesetzt werden. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit Ammoniak auf 8,5 bis 9,0 eingestellt, worauf 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt werden. DieIn 50 ml of distilled, pyrogen-free water, 5 g Polyvinylpyrrolidone dissolved. 15 ml of N- (β-hydroxyethyl) lactamide are added to the solution. The mixture will leave to cool. 0.5 g of magnesium oxide are suspended in this solution, whereupon 5.5 g of oxytetracycline dihydrate can be added. The pH of this solution is adjusted to 8.5 to 9.0 with ammonia, whereupon 0.5 g Sodium formaldehyde sulfoxylate can be added. the

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erhaltene klare Lösung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise sterilisiert und behandelt.The clear solution obtained is based on that described in Example 1 Way sterilized and treated.

Beispiel 4Example 4

In 50 ml destilliertem pyrogenfreiem Wasser werden 6g. Polyvinylpyrrolidon (K = 17) und 2,5 g Magnesiumchlorid gelöst. Anschließend werden 20 ml Dimethy!acetamid zugesetzt , worauf das Gemisch der Abkühlung überlassen wird., 5,5 g Oxytetracycllnhydrochlorid werden in diesem Gemisch gelöst, das mit Ethanolamin auf pH 8,5 eingestellt wird. Nach Zusatz von 0,1 g Natriumbisulfit wird mit pyrogenfreiem Wasser auf ein Volumen von 100 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise sterilisiert und behandelt.In 50 ml of distilled, pyrogen-free water, 6g. Polyvinylpyrrolidone (K = 17) and 2.5 g of magnesium chloride dissolved. Then 20 ml of dimethyl acetamide are added , whereupon the mixture is left to cool., 5.5 g of oxytetracycllnhydrochloride are in this mixture dissolved, which is adjusted to pH 8.5 with ethanolamine. After adding 0.1 g of sodium bisulfite, pyrogen-free Water made up to a volume of 100 ml. The solution obtained is based on that described in Example 1 Way sterilized and treated.

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Claims (9)

Patentansprüche j Claims j (l\ Arzneimittelzubereitungen, enthaltend Oxytetracyclin oder ein Salz oder eine Base von Oxytetracyclin, \ Polyvinylpyrrolidon, ein organisches Lösungsmittel und Erdalkalimetallionen in einem wäßrigen Medium. \ (l \ Pharmaceutical preparations containing oxytetracycline or a salt or base of oxytetracycline, \ polyvinylpyrrolidone, an organic solvent and alkaline earth metal ions in an aqueous medium. \ 2. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Lösungsmittel ein aliphatisches Amid/vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen im : Molekül^ enthalten. ·2. Medicinal preparations according to claim 1, characterized in that they are an aliphatic solvent Amide / preferably with 1 to 6 carbon atoms in: Molecule ^ contain. · J). Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Lösungsmittel ein Amid von Essigsäure, Milchsäure, ß-Hydroxybuttersäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Weinsäure, Gluconsäure oder Salicylsäure enthalten. j J). Medicinal preparations according to Claims 1 and 2, characterized in that they contain an amide of acetic acid, lactic acid, ß-hydroxybutyric acid, succinic acid, adipic acid, tartaric acid, gluconic acid or salicylic acid as solvent. j 4. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch4. Medicinal preparations according to claim 1 to 3, characterized gekennzeichnet, daß sie als Amid Dirne thylacetamid ; enthalten. icharacterized as being amide prostitute thylacetamide; contain. i 5. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 100.000, vorzugsweise von 10.000 bis 40.000 enthalten. ;5. Medicinal preparations according to claim 1 to 4, characterized characterized in that it is a polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of 10,000 to 100,000, preferably from 10,000 to 40,000 included. ; 6. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß sie das Oxytetracyclin in Form ^: seines Hydrochloride oder Citrats enthalten.6. Medicinal preparations according to claim 1 to 5 *, characterized in that they ^{contain the oxytetracycline in the form of:} its hydrochloride or citrate. 7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Oxytetracyclin in einem pharmazeutischen Träger, der Polyvinylpyrrolidon, ein organisches Lösungsmittel und Magnesiumionen enthält, löst und die Lösung durch Zusatz einer geeigneten physiologisch unbedenklichen Substanz auf einen pH-Wert im Bereich von 8,0 bis 9,5 einstellt.7. Process for the production of pharmaceutical preparations according to claim 1 to 6, characterized in that oxytetracycline is dissolved in a pharmaceutical carrier containing polyvinylpyrrolidone, an organic solvent and magnesium ions and the solution is brought to a pH value by adding a suitable physiologically acceptable substance in the range of 8.0 to 9.5. 509837/0798509837/0798 8. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß man Polyvinylpyrrolidon und ein geeignetes organisches Lösungsmittel in einem wäßrigen Medium mischt, dem Gemisch das Oxytetracyclin entweder als Salz oder als Base und eine im Medium ionisierbare Magnesiumverbindung zumischt und den pH-Wert durch Zusatz einer geeigneten physiologisch unbedenklichen Substanz auf einen Wert im Bereich von 8,0 bis 9,5 einstellt.8. The method according to claim J, characterized in that polyvinylpyrrolidone and a suitable organic solvent are mixed in an aqueous medium, the mixture is admixed with the oxytetracycline either as a salt or as a base and a magnesium compound ionizable in the medium and the pH is adjusted by adding a suitable one adjusts physiologically harmless substance to a value in the range from 8.0 to 9.5. 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert mit einer angemessen unschädlichen anorganischen oder organischen Base, z.B. mit Natriumhydroxyd oder Ammoniak, Ä'thanolamin und - Äthylendiamin, einstellt.9. The method according to claim 7 or 8, characterized in that the pH value with an appropriately harmless inorganic or organic base, e.g. with sodium hydroxide or ammonia, ethanolamine and - Ethylenediamine, adjusts. 509837/0798509837/0798