DE2453113C2 - Verwendung von 5-(Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation verhindernden Arzneimittels - Google Patents

Verwendung von 5-(Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation verhindernden Arzneimittels

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DE2453113C2
DE2453113C2 DE2453113A DE2453113A DE2453113C2 DE 2453113 C2 DE2453113 C2 DE 2453113C2 DE 2453113 A DE2453113 A DE 2453113A DE 2453113 A DE2453113 A DE 2453113A DE 2453113 C2 DE2453113 C2 DE 2453113C2
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butylamino
hydroxy
hydroxyquinoline
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tert
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
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Description

zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 5-{Hydroxy-3-tert.-butyIamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin der Formel
CH3 0-CH2-CH-CH2-NHC-CH3
I I
OH CH,
zur Verhinderung der Blutpläitchenaggregation.
5-(Hydroxy-3-tert.-butylami io)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin ist aus der BE-PS 7 94 669 bekannt. Die akute Toxizität (LD50) die.ier Verbindung beträgt bei Ratten bei intravenöser Verabfolgung 1S3 me/kg und
bei oraler Verabfolgung 1400 mg/kg. Für diese und ähnliche Verbindungen wird dort eine Betarezeptorenwirksamkeit angegeben. Eine BletplaU-
chenaggregation vermindernde Wirkung der errmdungsgemäBen Verbindung war aus dem Stand der Technik jedoch nicht bekannt und konnte aus diesem auch nicht abgeleitet werden. Es wurden Versuche durchgeführt, mit denen die inhibierende Wirkung von oral verabreichtem 5-(Hydroxy- 3-tert. butylamino)-propoxy-3,4-hydroxychinolin (nachfolgend mit »OPC« abgekürzt) mit der von Acetylsali- cylsäure verglichen wurde.
Methode
Je 5 männlichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2,5 b-s 3 kg wurde oral OPC, Wasser und Acetylsalicylsäure in den in Tabelle 1 angegebenen Dosen verabreicht.
Tabelle 1
.
Test-Verbindung Präparat Dosis OPC wäßrige Lösung (0,5 mg/rnl) 1 ml/kg ( = 0,5 mg/kg) Ace ty !salicylsäure wäßrige Lösung (20 mg/ml) (= 20 mg/kg) Wasser 1 ml/kg Den Kaninchen wurden vor und n: cn der beschriebenen Verabreichung je 4,5 ml Blut entnommen und 0,5 ml
- .. *».!._ .·_ S O .-■-... T .. 1. I . — - . ■ .HnIi1-HH ^T .-t ..: ■ .,!!.,,»Κ! , ...-..-. — .. J ,-..-. n* - ■ t ,__ .. ■-■ i» r. .-■ -mti η η·-» i-it-i rt-rt ι ι ι i-i rniif ^4ΐ-Α DtftriwWjfcM ■ ■ W t rl f» 1
giert und ein thrombozytenreiches (PRP) und ein thrombozytenarmes (PPP) Plasma erhalten wurde. f
Die Anzahl der Thrombozyten in dem auf diese Weise hergestellten PRP wurde nach der Methode von »;. Brecker und Crorikite (I) bestimmt und durch Verdünnen des PRP mit PPP auf 400000/mm1 eingestellt. | Darauf wurde das PRPturbidomelrisch mit einem Aggregometer analysiert (2), d. h. zu einem 0,9 ml Aliquot «?
f>5 der auf die oben beschriebene Weise hergestellten PRP-Probe wurden entweder 0,1 ml einer physiologischen .;·;■
Kochsalzlösung oder eine wäßrige OPC-Lösung oder eine wäßrige Acetylsalicylsäure-Lösung der oben angege- vj
benen Konzentrationen zugegeben. Auf diese Weise erhielt man die Kontroll- und Versuchsproben. Jede Probe ||
wurde dann eine Minute lang inkubiert, und sodann 0,1 ml Kollagen (333 ± 12 g/ml) oder ADP (7,5 x iO 4 M) 'ί
zu jeder Probe zugegeben. Die maximale Durchlässigkeit 8 Minuten nach Zugabe von Kollagen oder ADP wurde durch die Differenz aus der Durchlässigkeit des thrombozytenreichen Plasmas und des keine Thrombozyten enthaltenden Plasmas dividiert, um die Aggregationseigenschaften zu bestimmen.
Die Aggregationsgeschwindigkeit errechnet sich aus nachfolgender Gleichung:
Aggregationsgeschwindigkeit =
a-b a-c'
worin
a = Durchlässigkeit von PPP
b = maximale Durchlässigkeit von aggregiertem PRP
c = Durchlässigkeit von PRP
darstellen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, daB OPC hinsichtlich der ADP-Aggregation eine etwa 20%ige Inhibierung bewirkt, während Acetylsalicytsäure und die Kontroilprobe keinen wesentlichen Unterschied aufweisen. Darüber hinaus wird eindeutig gezeigt, daB OPC und Acetylsalicylsäure eine etwa 85%ige Inhibierung der Kollagen-Aggregation bewirken.
Es wird darauf hingewiesen, daB OPC, obwohl es in einer Menge von I /40 (bezogen auf das Gewicht) der Acetyisalicylsäure verabreicht wurde, die ADP-Aggregatkm beträchtlich inhibiert
Es ist bekannt, daß Acetylsalicylsäure keine inhibierende Wirkung bei 4er ADP-Aggregation hat (3). Die Ergebnisse der vorliegenden Versuchsreihe stimmen mit den früher genannten Ergebnissen überein.
Hinsichtlich der Kollagen-Aggregation zeigte OPC im wesentlichen die gleiche Wirkung wie Acetylsalicylsäure bei wesentlich niedrigerer Konzentration (1 :40).
1) Brecker, C. und Oronkite, E.P.L. J. Appl. Physio). 3
2) Bom, G.V.R.: Nature 4632,927 (1962)
3) Weiss, HJ. und Aledott, L.M.: Lancet 2,459 (1967)
Tabelle 2
Thrombozyten-Aggregation von PRP von Kaninchen vor und nach der oralen Verabreichung 'on OPC und Acetylsalicylsäure
ADP-Aggregation*) vor 1 Sfd.
nach 1,5 Std.
KoI lagen-Aggregation*)
vor I Std. nach I1S Std.
Kontroilprobe 61 ±10 70±9 43 ± 8 45 ±8
OPC 65 ±12 53 ±5 45 ± 7 7±3
Acetylsalicylsäure 63 ±12 61 ±9 48 ± 10 7±5
*) Die Werte stellen die Aggregationsrate dar.
Die erfindungsgemäß verwendete Veibindung weist gegenüber Acetylsalicylsäure einen verbesserten therapeutischen Index auf. Die LD30 Tür Acetylsalicylsäure bei Ratten bei intravenöser Verabfolgung beträgt 1750 mg/kg und liegt damit in der gleichen Größenordnung wie bei der erfindumjsgemäßen Verbindung. Die ADP-aggregationsinhibierende Wirkung und die Kollagen-aggregationsinhibierende Wirkung wird bereits mit 1/40 der Acetylsalicylsäurekonzentration erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verwendung von 5-(Hydroxy-34ert.-butylamino)-pnfl)oxy-3,4-dihydro-2-hydroxychiaolin der Formel
    CH3 O—CH2-CH-CHj-NHC-CH3
    I I
    OH CH3
DE2453113A 1973-11-10 1974-11-08 Verwendung von 5-(Hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation verhindernden Arzneimittels Expired DE2453113C2 (de)

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