DE2449272A1 - 8,10-diaza-9-oxo-(und-thioxo)-11,12secoprostaglandine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Patentanwälte

Dr. \h- Warier Abltz
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans"-A. Brauns .16. Okt. 1974

8 München Bö, Pienzenaueratr. 28 ^ 495

MERCK & CO., INC.

126, East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersy 07065,

V.St.A.

- (und- thioxo-)-11,12-secoprostaglandine und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 8,10-Diaza-9-oxo-(und-thioxo-)-11,12-secoprostaglandine.Diese Verbindungen können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:

VyXl»-.—ώ—W—ν/I Λ J λ— I WXl^, J λ—X

Hierin bedeutet R Carboxy oder ein Carboxysalz, das aus einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, wie Metallkationen, die sich von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und Aminen, wie Ammoniak, primären und sekundären Aminen und quaternären Ammoniumhydroxiden, ableiten, gebildet wurde. Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen, die sich von Alkalimetallen, beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium und dgl.,

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und Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium, Magnesium und dgl., sowie anderen Metallen, d. h. Aluminium, Eisen und Zink,ableiten.

Pharmazeutisch annehmbare Kationen, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen oder quaternären Ammoniumhydroxiden ableiten, sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methylhexylamin, Benzylamin, oc-Phenethylamin, Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-DimethyIpiperazin, Äthanolamin, Diäthanoiamin, Triäthanolamin, tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid, Benzyltrimethylammonium und dgl.

Auch kann R Alkoxy carbonyl (-COOAIk), wobei Alk für Alkyl mit Λ bis 10 Kohlenstoffatomen steht, Carbamoyl (-CONH₂), substituiertes Carbamoyl (-CONR⁶R?), wobei R⁶ und R? für Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Diniedrigalkylaminoalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen können, oder Carbazoyl (-CONEINHp) bedeuten.

A bedeutet Äthylen (-CH₂CH₂-), Trimethylen (-α-Methyläthylen (-CH₂-CH(CH₃)-), ß-Methyläthylen " " (-CH(CH₅)CH₂-), α,α-Dimethyläthylen (-CH₂-C(CHj)₂-), ß,ß-Dimethyläthylen (-C(CH, ^CH₂-) oder Oxymethylen (-0-CH₂-). (Zu beachten ist, dass dann, wenn A aus einer Brücke mit 2 Kohlenstoffatomen besteht, der Ausdruck "α" sich auf dasjenige Kohlenstoffatom bezieht, das dem R benachbart ist, und "ß" sich auf das andere Kohlenstoffatom bezieht.)

R¹ bedeutet Carbamoyl oder Thiocarbamoyl.

Z bedeutet Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen (-CH=CH-) oder Äthinylen (-CbC-).

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E bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.

R* bedeutet Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Pivaloyl und dgl.

fi bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.

IK bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder geradkettig oder verzweigt ist (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl), Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl.

5 2 5

Ausserdem können R^ und R , wenn R^ für Niedrigalkyl und R für Methyl stehen, miteinander so vereinigt sein ( unter Abzug von Wasserstoff), dass sie einen carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Ringgliedern bilden.

5 ?

Wenn Ήτ für Niedrigalkyl und R für Wasserstoff stehen, kann auch R^ mit dem R und OR-⁷ tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines carbocyclischen Ringes mit 5 bis 8 Ringgliedern vereinigt sein.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht auf 11,12-Secoprostaglandine der folgenden allgemeinen Formel:

¹-N-(CH₂)^-A«-COOH (CH₂)₃-C-C(R⁴)₂-(CH₂)₂-R⁸

R² OH

Hierin bedeutet A¹ Äthylen oder Oxymethylen, R¹ , R und R

haben die oben angegebenen Bedeutungen, und R steht für Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Ausserdem kön-

O p p

nen R und R , wenn R Methyl bedeutet, zusammen einen carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Ringgliedern bilden. Auch

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β ρ ρ

kann E , wenn R Wasserstoff bedeutet, mit dem R tragenden Kohlenstoffatom unter Bildung eines carbocyclischen Ringes mit 5 bis 8 Ringgliedern vereinigt sein.

Es sei bemerkt, dass das Kohlenstoffatom, welches die OR*- Gruppe in der Formel I trägt, und dasjenige, welches die Hydroxylgruppe in der Formel II trägt, asymmetrisch sind. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Stereoisomere, in denen das asymmetrische Zentrum ausschlieslich in entweder der einen oder der anderen der beiden möglichen Konfigurationen R und S vorliegt.

Die Verbindungen der Formel I werden als 8,10-Diaza-9-oxo-(und-thioxo-)-11,12-secoprostaglandine beschrieben, weil sie in ihrer Struktur mit den natürlich vorkommenden Prostaglandinen verwandt sind.

Die Prostaglandine stellen eine biologisch hervorragende Klasse von in der Natur vorkommenden, hoch-funktionalisierten CpQ-Fettsäuren dar, die in einer stattlichen Anzahl von verschiedenartigen Säugetiergeweben aus drei wesentlichen Fettsäuren, nämlich 8,11,14-Eicosatriensäure, 5*8,11,14-Eicosatetraensäure und 5»8,11,14,17-Eicosapentaensäure, anabolisiert werden. Jedes bekannte Prostaglandin leitet sich, formal gesehen, von der Stammverbindung, die "Prostansäure" ("prostanoic acid") bezeichnet wird, ab. Die letztere ist eine CpQ-Fettsäure, die zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 12 kovalent derart überbrückt ist, dass ein vicinalsubstituiertes trans-Cyclopentan gebildet wird, in welchem die carboxytragende Seitenkette sich in "a"-Stellung oder unterhalb der Ringebene und die andere Seitenkette sich in ⁿß"-Stellung oder oberhalb der Ringebene befindet, wie es in der Formel III dargestellt wird.

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13 15

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Die sechs bekannten primären Prostaglandine, PGE^, PGE^, PGE,, PGF^ , PGFp und PGF, , die sich direkt durch Aufbau Stoffwechsel aus den oben angeführten wesentlichen Fettsäuren auf dem Wege über die Wirkung von Prostaglandinsynthetase ergeben, wie auch die drei Prostaglandine, die sich aus einer in vivo-Dehydratisierung der PGE-Verbindungen, d. h. PGA,«, PGAp und PGA~ ergeben, unterteilen sich in drei Gruppen, nämlich die PGE-, PGF- und PGA-Reihe auf Grund der drei verschiedenen Cyclopentan-Kernsubstitutionen. Dies wird in den folgenden Formeln veranschaulicht:

HO'

PGE-Kern

PGF -Kern α

PGA-Kern

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OH

CO₂H

OH

Es sei bemerkt, dass die arabischen Indices die Anzahl der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in der bezeichneten Verbindung angeben und dass die griechischen Indices, die in der PGF-Reihe verwendet werden, die Stereochemie der C-9 Hydroxylgruppe angeben.

Obgleich die Prostaglandine unabhängig von Goldblatt (J. Chem. Soc. Chem. Ind. Lond., j>2, 1056 (1933)) in England und von Euler (Arch. Exp. Path. Pharmark., 175« 78 (1934·)) in Schweden in der Mitte der dreissiger Jahre aufgefunden wurden, wurde diesen komplizierten ITaturprodukten von der wissenschaftlichen Welt bis zu Anfang der sechziger Jahre nur wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Die frühen sechsiger Jahre fallen zusammen mit dem Aufkommen des modernen Instrumentariums (beispielsweise Massenspektrometrie), das wiederum notwendige Voraussetzung für die erfolgreiche Isolierung und Strukturaufklärung dieser Verbindungen durch Bergströn und Kollegen war /vgl. Angew.Chem. Int. Ed., 4, 410 (1965)7

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und Literaturstellen, die dort für eine Bewertung dieser Arbeit zitiert werden/. Im letzten Jahrzehnt wurden sehr grosse wissenschaftliche Anstrengungen auf internationaler Ebene für die Entwicklung von sowohl biosynthetischen als auch chemischen Wegen zu den Prostaglandinen und nachfolgend für die Erforschung ihrer biologischen Aktivitäten unternommen. Während dieses Zeitraums wurde gezeigt, dass Prostaglandine in ausgedehntem Umfange in geringen Konzentrationen in einer Myriade von Säugetiergeweben auftreten, wo sie sowohl rasch anabolisiert als auch katabolisiert werden, und dass sie ein weites Spektrum von pharmakologischen Aktivitäten aufweisen, einschliesslich (a) funktioneile Hyperämie, (b) Entzündungsreaktion, (c) Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, (d) Transport von Wasser und Elektrolyten und (e) Regulierung von cyclischem AMP, wo sie hervorragende Rollen spielen. Weitere Einzelheiten betreffend die Prostaglandine finden sich in kürzlich erschienenen Besprechungen ihrer Chemie /J. E. Pike, Fortschr. Chem. Org. Naturst., 28» (1970) und G. F. Bundy, A. Rep. in Med. Chem., 2» 157 (197227, Biochemie /J. W. Hinman, A. Rev. Biochem., 41, 161 (19722/, physiologischen Bedeutung /E. W. Horton, physiol. Rev., 4<}, 122 (196927 und allgemeinen klinischen Anwendung ß. W. Hinman, Postgrad. Med. J., 46, 562, (197027·

Die potentielle Anwendung von natürlichen Prostaglandinen als medizinisch nützliche therapeutische Mittel bei verschiedenen Säugetier-Erkrankungszuständen liegt auf der Hand, wird aber von drei grösseren Nachteilen sehr stark beeinträchtigt: (a) es ist bekannt, dass Prostaglandine in verschiedenen Säugetiergeweben in vivo rasch zu einer Vielfalt von Metaboliten metabolisiert werden, welche die gewünschten, ursprünglichen biologischen Aktivitäten nicht aufweisen* (b) den natürlichen Prostaglandinen fehlt von Natur aus die biologische Spezifität, die für ein erfolgreiches Heilmittel erforderlich ist, und (c) obgleich begrenzte Mengen von Prostaglandinen gegenwärtig sowohl nach chemischen als auch biochemischen Verfahren hergestellt werden, sind ihre Pro-

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duktionskosten äusserst hoch, und sie sind infolgedessen nur sehr begrenzt verfügbar.

Es stellte sich daher die Aufgabe, neuartige Verbindungen zu synthetisieren, welche den natürlichen Prostaglandinen strukturell verwandt sind, aber die nachstehenden einzigartigen Vorteile besitzen: (a) Einfachheit der Synthese, was zu niedrigen Produktionskosten führt; (b) Spezifität der biologischen Aktivität, die entweder von einer Prostaglandin-Mimikrie oder Prostaglandin-Antachronismusart sein kann; (c) erhöhte Stoffwechselstabilität. Die Kombination dieser Vorteile ermöglicht die Bereitstellung wirksamer, oral und parenteral aktiver, therpeutischer Mittel für die Behandlung einer Vielfalt von Human- und Tierkrankheiten. Anwendungen im Nieren-, Herz- und Gefäss-, Magen-Darm-, Atmungs -, Imr.urätäts- undFortpflanzungssystem und bei der Bekämpfung von Lipoidst off wechsel, Entzündung, Blutgerinnung, Hautkrankheiten und bestimmten Krebskrankheiten sind eingeschlossen.

Genauer gesagt, können Prostaglandin-Antagonisten klinisch als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise Nierengefässerweiterung), Mittel für die Behandlung und Prophylaxe von bestimmten Autoimmunitätserkrankungen und überempfindlichen Zuständen, als Anti-Geschwürmittel, Mittel für die Fruchtbarkeitskontrolle, anti-thrombotische Mittel, Anti-Asthmamittel, Anti-Fettzersetzungsmittel, Anti-Tumormittel und Mittel für die Behandlung von bestimmten Hautkrankheiten wirken.

Prostaglandin-Antagonisten können als entzündungshemmende Mittel, Anti-Diarrhoemittel, fiebersenkende Mittel, Mittel zur Verhütung von frühzeitig einsetzenden Wehen und Mittel zur Behandlung von Kopfschmerzen wirken.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind insbesondere nützlich für die Verbesserung der Nierenfunktion, für die Be-

- 8 .
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handlung von Hypertonie, für die Behandlung von Zwergwuchs und die Verhütung von Thrombusbildung» Es sei betont, dass nicht sämtliche dieser Verbindungen in jeder Weise verwendbar sindi es wurde jedoch jede Verbindung vielfältigen Analysen unterzogen, und jede Verbindung zeigte Aktivität auf mindestens einem Gebiet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder lokal oder systemisch, d. h. intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, rektal oder durch Aerosolisierung in Form von sterilen Implantaten für eine Langzeitwirkung verabreicht werden. Sie können in beliebigen von zahlreichen pharmazeutischen Mitteln und nicht-toxischen Trägern für diesen Zweck angesetzt werden.

Die pharmazeutischen Mittel können sterile, injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder feste, oral verabreichbare, pharmazeutisch annehmbare Tabletten oder Kapseln seinj die Mittel können auch für sublinguale Verabreichung oder für eine Verwendung in Zäpfchenform bestimmt sein. Besonders vorteilhaft ist es, Mittel in Dosierungseinheitsformen zum Zwecke der Erleichterung und Wirtschaftlichkeit der Verabreichung und Gleichmässigkeit der Dosierung anzusetzen. Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform" bezieht sich im hier verwendeten Sinne auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Personen und Tiere geeignet sind; jede Einheit enthält dabei eine vorherbestimmte Menge an aktivem Material, die so berechnet ist, dass sich die gewünschte biologische Wirkung in Verbindung mit den benötigten pharmazeutischen Mitteln ergibt«,

Zur Veranschaulichung sei bemerkt, dass ein steriles, injizierbares Mittel in Form einer wässrigen oder öligen Suspension oder Lösung vorliegen kann.

Das sterile, injizierbare Mittel kann eine wässrige oder ölige Suspension oder Lösung sein. Suspensionen können ge-

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mäss der bekannten Technik unter Verwendung .geeigneter Dispergierungs- und Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel angesetzt werden. Lösungen werden in ähnlicher Weise aus der Salzform der Verbindung hergestellt. Für Laboratoriumstiere wird unvollständiges Freund'sches Adjuvans oder sterile Salzlösung (9 %) als Träger bevorzugt. Für die parenterale Verwendung beim Menschen, z. B. die intramuskuläre oder intravenöse Verwendung oder lokale Durchströmung, kann das Verdünnungsmittel ein steriler, wässriger Träger sein, der ein Konservierungsmittel, beispielsweise Methylparaben, Propylparaben, Phenol oder Chlorbutanol, enthält. Der wässrige Träger kann auch Natriumchlorid, vorzugsweise in einer solchen Menge, das er isotonisch ist, wie auch ein Suspendierungsmittel, beispielsweise Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, acetyliertes Monoglycerid (im Handel erhältlich als Myvacet von der Firma Distillation Products Industry, einer Tochterfirme der Eastman Kodak Company), Monomethylglycerid, Dimethylglycerid oder ein massig hochmolekulares Polysorbitan (im Handel erhältlich unter den Handelsnamen Tween oder Span von der Firma Atlas Powder Company, Wilmington, Delaware) enthalten. Andere Stoffe, die bei der Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln, welche die Verbindung enthalten, verwendet werden, sind beispielsweise Glutathion, 1,2-Propandiol, Glycerin und Glucose. Zusätzlich wird der pH-Wert des Mittels mit Hilfe einer wässrigen Lösung, wie tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan (tris-Puffer), eingestellt.

Auch ölige pharmazeutische Träger können verwendet werden, weil sie die Verbindung auflösen und hohe Dosierungen erlauben. Für pharmazeutische Zwecke finden viele ölige Träger gewöhnlich Verwendung, beispielsweise Erdöl, Schmalz, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl oder dgl.

Vorzugsweise werden die Mittel, ob sie nun wässrig oder ölig sind, in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 50 mg/ml

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hergestellt. Niedrigere Konzentrationen verlangen überflüssige Mengen an Flüssigkeit. Höhere Konzentrationen als 50 mg/ml sind schwierig aufrechtzuerhalten und werden vorzugsweise vermieden.

Heilmittelformen für die orale Verabrechung an Laboratoriumstiere oder Humanpatienten können ebenfalls hergestellt werden, vorausgesetzt, dass sie für die Freisetzung im Darm eingekapselt werden. Das Heilmittel erfährt einen enzymatischen Abbau in der sauren Umgebung im Magen. Es können dieselben Dosierungsniveaus wie für injizierbare Formen angewandt werden; jedoch können zum Ausgleich für den biologischen Abbau beim Transport sogar noch höhere Niveaus angewandt werden. Im allgemeinen kann eine feste Einheitsdosierungsform hergestellt werden, die 0,5 mg bis 25 mg an aktivem Bestandteil enthält.

Die angewandten Dosen betragen,gleichgültig welcher Verabreichungsweg eingeschlagen wird, etwa 0,10 bis 20 mg je kg Körpergewicht 1- bis 4-mal je Tag. Die genaue Dosis hängt von dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie der Häufigkeit und dem Verabreichungswege ab.

Die niedrigen Kosten und die leichte Zugänglichkeit der erfindungegemässen Verbindungen bedingen, dass die Verbindungen besonders erfolgversprechend in der Veterinärmedizin sind, auf welchem Gebiet sie in ihrer Verwendbarkeit vergleichbar mit ährer Verwendbarkeit in der Humanmedizin sind.

Die Synthese von Verbindungen desjenigen Typs, der durch die Formel I repräsentiert wird, in der R Carboxy, Hl? Wasser und R' Carbamoyl bedeuten (Formel IVa), erfolgt durch die basenkatalysierte Hydrolyse einer Verbindung der Formel V. Das Ausgangsmaterial wird in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, das eine Base, wie Natriumäthoxid, enthält, aufgelöst und mit Wasserstoffperoxid in geringfügigem Überschuss.

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über Λ Molaquivalent hinaus behandelt.

NC-N-(CH₂)₄-A-C00H

CH₀-Z-C-C(R^)₀-CH₀CH₀-R⁵ V

. ² /\ ^{2 22} ΈΓ OH

O ^τ

NH₂-C-N-(CH₂)₄-A-C00H

CH₀-Z-C-C(E^)₀-CH₀CH₀-E^{5 IVa}

ρ/\ 2 2 2

E^ OH

Das Reaktionsgemisch lässt man dann bei einer Temperatur von 15° C bis 55° C 1 bis 60 Stunden lang stehen. Das Produkt wird isoliert, indem das Eeaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, angesäuert und das Produkt mit einem passenden organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert wird. Das Produkt kann durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Wenn eine Reinigung notwendig ist, kann sie durch Umkristallisieren (wenn das Produkt ein Feststoff ist) oder durch Chromatographieren durchgeführt werden.

Die Synthese von Verbindungen desjenigen Typs, der durch die Formel I repräsentiert wird, in der R Carboxy, R^ Wasserstoff und R¹ Thiocarbamayl bedeuten (Formel IVb) erfolgt, indem eine Verbindung der Formel V:

NC-N-(CH₀)^-A-COOH ι ^- **■ ₄

-CR₂ OH

CH₀-Z-C-

² η/\

S
,C. .(CH₀)^-A-COOH

CH₂-Z-C-C(R⁴)₂-CH₂CH₂-R⁵ IVb

OH

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in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiatorkatalysators mit einer aliphatischen Thiolsäure mit 1. bis 5 Kohlenstoffatomen behandelt und danach einer milden basischen Hydrolyse unterzogen wird.

Die Ausgangsverbindung wird zunächst in Thiolessigsäure aufgelöst, und die sich ergebende Lösung wird für eine Zeitspanne von 1 bis 12 Stunden mit einer Lampe bestrahlt, die ultraviolettes Licht zu erzeugen vermag. Nachdem das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt worden ist, wird der Rückstand in wässriger Ammoniumhydroxidlösung aufgelöst und bei einer Temperatur von 15° C bis 35° C 24 bis 72 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, trennt das Produkt sich ab, das chromatographisch gereinigt wird.

Verbindungen desjenigen Typs, der durch die Formel V repräsentiert wird, werden durch milde Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI unter Verwendung einer Base, wie eines Alkalihydroxids, beispielsweise von Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, und Rühren des Gemisches während eines Zeitraums von 5 his 40 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 35° C hergestellt. Das Produkt wird isoliert, indem mit Wasser verdünnt, mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, angesäuert und das Produkt mit einem passenden organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert und das Lösungsmittel verdampft wird.

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NC-N-(CH₀),-A-COOAIk CH₂-Z-C-

² j

R² j0C0CH,

NC-N-(CH₂)^-A-COOH

CH₀-Z-C-C (R⁴^-CH₀CH₀-R 2 _/χ 2 2 2

R^ OH

Die Synthese von Verbindungen, die durch die Formel VI re präsentiert werden, kann nach jeder von zwei Methoden erfolgen. Gemäss der ersten Methode wird das Alkalisalz der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII (wobei X Halogen und M ein Alkalimetallion bedeuten) umgesetzt::

/NC-lP-(CH₂)₄-A-C00Alk7# VIIa -t

x-CH₂-z-c-c(r⁴)₂-ch₂ch₂-r5 viii

NC-N-(CH₂)₄-A-C00Alk VI

CH₀-Z-C-C(R⁴)5-CHpCH₀-R⁵

R^ OCOCH,

Das Alkalisalz(VIIa) wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel VII

NC-NH-(CH₂)₄-A-C00Alk VII

mit Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie einer 1:1-Mischung aus Benzol und Dimethylformamid, hergestellt. Nachdem das Salz sich gebildet hat, wird die Verbindung VIII bei Umgebungstemperatur zugegeben, und das Gemisch wird 10 bis 24· Stunden lang gerührt und auf 50 bis 100° C erhitzt. Das Produkt wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch

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in Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und das Lösungsmittel verdampft wird. Die Reinigung erfolgt chromatographisch unter Verwendung von Silicagel.

Gemäss der zweiten Methode für die Synthese von Verbindungen der Formel VI wird ein Alkalisalz der Formel IXa mit einer Verbindung der Formel X umgesetzt. Das Alkalisalz (IXa)

IXa

X-(CH₂)^-A-COOAIk X

-N-(CH₂)₄-A-COOAlk -Z-C-C(R^)₂

ΈΓ OCOCH,

()₂₂₂ VI

wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel IX mit Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie einer 1 : 1-Mischung aus Benzol und Dimethylformamid, hergestellt.

NC-NH-CH₂-Z-C-C(R^)₂-CH₂CH₂-R⁵ IX

R* OCOCH, 5

Nachdem das Salz sich gebildet hat, wird die Verbindung X bei Umgebungstemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 bis 48 Stunden lang auf 35° bis 100° C erhitzt. Das Produkt wird nach der für die erste Methode beschriebenen Arbeitsweise isoliert.

Von einem,therapeutischen Standpunkt aus betrachtet, ist es häufig vorteilhaft, erfindungsgemasse Verbindungen (Formel I) herzustellen, in denen das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches die OR-^-Gruppe trägt, ausschliesslich in der R-

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/6

oder S-Konfiguration vorliegt. Es sei daran erinnert, dass das entsprechende Atom in den natürlichen Prostaglandinen. in der S-Konfiguration vorliegt. Die Umkehrung dieses Zentrums kann, braucht aber nicht eine Herabsetzung der biologischen Aktivität hervorzurufen, obgleich eine ausgeprägte Erhöhung der biologischen Spezifität oft sich einstellt.

In der erfindungsgemässen Reihe von 8,10-Diaza-11,12-secoprostaglandinen können Verbindungen, die an diesem Zentrum ausschliesslich R- oder S-Konfigua?ation aufweisen, dadurch hergestellt werden, dass vorher gespaltene Verbindungen der Formeln VIII oder IX verwendet und die oben beschriebenen Verfahrensschritte durchgeführt werden. Ein Beispiel für die Verwendung einer solchen vorher gespaltenen Verbindung IV wird im Abschnitt "Herstellung von Zwischenprodukten (Beispiel J und K)" gegeben.

Die direkt erhaltenen Produkte der oben beschriebenen Verfahren können zur Herstellung der anderen Produkte der Formel I in Derivate übergeführt werden.

1. Die Grundverfahren liefern Verbindungen, bei denen R Carboxy bedeutet. Um Carboxysalze zu erhalten, werden die Säureprodukte in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Glyme und dgl., aufgelöst, und die Losung wird mit einem passenden Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoxid zur Herstellung des Metallsalzes oder mit einer äquivalenten Menge an Ammoniak, Amin oder quaternärem Ammoniumhydröxid zur Herstellung des Aminsalzes behandelt. In jedem Falle scheidet sich entweder das Salz aus der Lösung ab und kann durch Filtrieren abgetrennt werden, oder, wenn das Salz löslich ist, kann es durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Wässrige Lösungen der Carbonsäuresalze können durch Behandeln einer wässrigen Suspension der Carbonsäure mit einer äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxids oder -oxids, Alkalihydroxids, -carbonate oder -bicarbonats, von Ammoniak, eines Amins oder eines quaternären Ammoniumhydroxids hergestellt werden.

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Zur Gewinnung von Carboxyestern (d. h. von Verbindungen, bei denen R Alkoxycarbonyl bedeutet) werden die Säureprodukte in Äther mit einer ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans behandelt. Beispielsweise werden Methylester durch Umsetzen der Säureprodukte mit Diazomethan hergestellt. Zur Gewinnung von Produkten, bei denen R Carbamoyl oder substituiertes Carbamoyl bedeutet, wird das Säureprodukt zunächst in einen aktiven Woodward-Ester umgewandelt. Beispielsweise kann das Säureprodukt zur Umsetzung mit N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat in Acetonitril in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, gebracht werden, um einen aktiven Ester herzustellen, in dem R

-C-O-C(CH,)=CH-NH-C-(CH₅)₅ bedeutet. Aktive Ester dieses Typs können mit Ammoniak zur Herstellung von Produkten der Formel I, in der R Carbamoyl bedeutet, mit primären oder sekundären Aminen oder Di-niedrig-alkylaminoalkylaminen zur Herstellung von Produkten, in denen R substi-

6 7 tuiertes Carbamoyl, d. h. -CONR R', bedeutet, umgesetzt werden.

2. Das Grundverfahren liefert Produkte, bei denen B? Wasserstoff bedeutet. Bei Verbindungen der Formel IVa und IVb ergibt die Umsetzung mit Ameisensäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobutt ersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und dgl., ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 C bis 60 C Verbindungen, bei denen R^ Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl bzw. Pivaloyl bedeutet.

1. Reaktanzen der Formel VII werden nach einem dreistufigen Verfahren aus Verbindungen der Formel XII hergestellt. Das Behandeln von Verbindungen der Formel XII mit Kaliumcyanat in Wasser, nachfolgendes Erhitzen der Lösung für Λ bis 5 Stunden auf 50° C bis 100° C, Abkühlen und Einstellen des pH-Wertes auf etwa 5 mit Mineralsäure ergibt die Ureido-

- 17 -

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verbindung (Formel XIII).

XII

NH₂-COHH-(CH₂)^-A-COOH

XIII

NC-NH-(CH₂)^-A-COOAIk NH₂C0NH(CH₂)₄-C00Alk

VII

XIV

Durch Verestern der Verbindung XIII mit einem Niedrigalkanol in einer Säure unter herkömmlichen Veresterungsbedingungen erhält man den entsprechenden Ester (Formel XIV), der mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin dehydratisiert wird. In Fällen, in denen die Aminosäuren der Formel XII nicht bekannt sind, können sie aus den bekannten Halogensäuren X nach der klassischen Phthalimidsynthese (wobei X Halogen bedeutet) hergestellt werden.

X-(CH₂)^-A-COOAIk + K N

N-(CH Y-A-COOAIk

XII

2. Der Reaktant Villa, der die nachfolgende allgemeine Formel aufweist

- 18 -

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-C-(CR^)₂CH₂CH₂R⁵ Villa

H' OCOCH,

in der X Halogen bedeutet und R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, wird in folgender Weise hergestellt. Man lässt ein Grignard-Reagens R⁵CH₂CH₂(R )₂C-MgJ oder R⁵CH₂CH₂(R^)₂-MgBr in Äther mit einem Nitril X(CH₂),CN reagieren. Das sich ergebende Imin wird in wässriger, saurer Lösung zu Ketonen der Formel XI hydrolysiert:

X(CH₂)₃C(=O)C(R^)₂CH₂CH₂R⁵ XI

Die Ketone (XI) werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diglyme, zu den entsprechenden Alkoholen X(CH₂),-CH(OH)-C(R^)₂CH₂CH₂R⁵ reduziert. Die Acetylierung dieser Alkohole, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, liefert die Reaktanten VIII A.

Durch Behandeln des Ketons XI mit Methylmagnesiumjodid (CH,MgJ) in Äther erhält man Verbindungen der Formel X(CH₂)₃C(CH₃)(0H)C(R⁴)₂CH₂CH₂R⁵, die nach der Acylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin Verbindungen der Formel VIIIb ergeben:

X-(CH₂)₃C-C(R⁴)₂CH₂CH₂R⁵ VIIIb CH, OCOCH,

Die Reaktanten VIIIc, welche die nachstehende allgemeine Formel aufweisen:

Br-CH₂CHC-CH-C(R^)₂CH₂CH₂R⁵ VIIIc

OCOCH,
5

4 5-in der X und R und R"^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden in folgender Weise hergestellt. Acetylenische Alkohole

- 19 509817/1234

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HCsC-CH(0H)C(R⁴)₂CH₂CH₂R⁵ werden mit Essigsäureanhydrid unter Bildung der acetylierten Alkohole HCsC-CH-C(R )pCHp-

OCOCH,

CHpR behandelt. Diese Verbindungen werden mit Paraformaldehyd und Diäthylamin behandelt, um die tertiären Amine (C₂H₅)₂N-CH₂CsC-CH-C(R⁴)₂CH₂CH₂R⁵ herzustellen, welche,

OCOCH_x

wenn sie mit Bromcyan behandelt werden, die Reaktanten VIIIc liefern. Die acetylenischen Alkohole HCsC-CH(OH)-C(R⁴)_o-

5 *-

₂₂R-', welche Zwischenprodukte für die Verbindungen der Formel VIIIc darstellen, werden durch Umsetzen von Äthinylmagnesiumbromid oder Lithiumacetylid mit Aldehyden der Formal R⁵CH₂CH₂C(R⁴)₂CH0 hergestellt.

Durch Verwendung der aufgespaltenen R- und S-Formen der Alkohole HC5C-CH(0H)C(R⁴)₂CH₂CH₂R⁵ in dem oben angegebenen Schema können die entsprechenden R- und S-Formen des Reaktanten VIIIc erhalten werden.

Es sei hier bemerkt, dass die Verwendung der R- oder S-Enantiomeren des Reaktanten VIIIc die R- bzw. S-Enentiomeren

h c

von Verbindungen der Formel V liefert, in der R .und R

ο die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff und Z -CSC- bedeuten (Formel Va).

NC-N-(CH₂)4-A-COOH

CH₂-Z^I-C;-C(R⁴)₂CH₂CH₂R⁵ Va

H OH

Diese optisch aktiven Produkte Va können über einem Platinkatalysator zu den R- und S-Enantiomeren von Verbindungen der Formel Va, in der Z Äthylen -CH₂-CH₂-bedeutet, hydriert werden.

Der Reaktant VIIId, der die folgende allgemeine Formel: aufweist:

- 20 -

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2U9272

Br-CH₂-CH=CH-CH-G(R^)₂CH₂CH₂R⁵ VIIId OCOCH_x

in der X₁ R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird in folgender Weise hergestellt. Ein Grignard-Reagens R⁵CH₂CH₂C(R^)₂MgBr oder R⁵CH₂CH₂C(R^)₂MgJ lässt man mit Crotonaldehyd reagieren, so dass es nach Hydrolyse den Alkohol CH₃CH=CH-CH(OH)-C(R^)₂CH₂CH₂R⁵ ergibt. Dieser Alkohol wird vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid ohne Lösungsmittel bei 30 bis 100° C für 2 bis 12 Stunden acetyliert und ergibt das Zwischenprodukt CH₃CH=CH-CH(OCOCH₅)C(R⁴)₂CH₂CH₂R⁵. Dieses Zwischenprodukt lässt man mit N-Bromsuccinimid in Chloroform bei 50 bis 70° C 2,5 bis 5 Stunden lang reagieren, so dass eine allylische Bromierung bewirkt wird und sich der Reaktant der Formel VIIId ergibt.

3. Der Reaktant IX, in dem R² für H steht (IXb), wird durch die folgenden Reaktionen hergestellt.

NC-NH-(CH₂)₅-CH-C(R^)₂CH₂CH₂R⁵ IXb OCOCH,

Der im obenstehenden Abschnitt 2 hergestellte Alkohol der Formel X(CH₂)^CH-C(R^)₂CH₂CH₂R⁵ wird mit Dihydropyran und

Oh

einer katalytischen Säuremenge zur Bildung von X(CH₀)-,-CH-C(R O₂CH₂CH₂R^ behandelt. Die Behandlung dieser Halogen-OTHP

verbindung mit dem Natriumsalz des Phthalimide in Dimethylformamid liefert die entsprechende Phthalimidoverbindung. Die Spaltung dieser Verbindung mit Hydrazin in Äthanol und die nachfolgende Säurehydrolyse liefern das Amin NH₂-(CH₂)₅-CH-C(R^)₂CH₂CH₂R⁵ , das nach der Behandlung mit OH

Kaliumcyanat in Wasser den entsprechenden Hydroxyharnstoff ergibt, der acetyliert und dann mit p-Toluolsulfonylchlorid

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24A9272

in Pyridin dehydratisiert wird und den Reaktant IX ergibt.

4. Die Herstellung von Reaktanten der Formel X

X-(CH₂)₄-A-C00Alk X

wurde in der wissenschaftlichen Literatur und in der Patentliteratur in denjenigen Fällen beschrieben, in denen A Äthylen, Trimethyleη,α-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen oder ß,ß-Dimethyläthylen bedeutet. Zur Herstellung von Reaktanten, bei denen A Oxymethylen bedeutet, wird ein Ester der Glykolsäure HOCHoCOOAIk mit einer starken Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem nicht-protonischen Lösungsmittel (Dimethylformamid, Glyme und dgl.) behandelt, und das sich ergebende Anion lässt man mit einem 1,4-Dihalogenbutan, vorzugsweise 1,4-Dibrombutan, reagieren. Der Glykolsäureester und die Base werden in ungefähr äquimolaren Mengen verwendet; vorteilhafterweise wird ein 1,5 bis 2 molarer Überschuss an dem Dihalogenbutan angewandt.

5· Verfahren zur Gewinnung optischer Antipoden einiger der erfindungsgemässen Verbindungen wurden oben beschrieben. Danach wird einer der Bestandteile des Moleküls vor seinem Einbau in das ganze Molekül gespalten. Auch andere Methoden können angewandt werden. Beispielsweise können Racemat- . mischungen getrennt werden, indem aus den physicochemischen Unterschieden zwischen den Bestandteilen unter Anwendung von Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation Vorteil gezogen wird. Die erfindungsgemässen racemischen Produkte und Zwischenprodukte können nach irgendeiner von zahlreichen Spaltungsmethoden, die in der chemischen Literatur gut beschrieben sind, in ihre optisch aktiven Bestandteile gespalten werden.

Diejenigen Verbindungen, die Carbonsäuren darstellen, können durch Behandlung mit einer optisch aktiven Base, wie(+)odtr (-)a-Methylbenzylamin,(+)oder(-)a-(1-Naphthyl)-äthylamin,

- 22 - '
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Brucin, Cinchonin, Cinchonidin oder Chinin, in die diastereoisomeren Salze umgewandelt werden. Diese diastereoisomeren Salze können durch, fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

Die erfindungsgemässen Carbonsäuren können auch durch Verwendung eines optisch aktiven Alkohols, wie östradiol-3-acetat oder (d)- oder (l)-Menthol, in Ester umgewandelt und die diastereoisomeren Ester durch Kristallisation oder durch chromatographische Trennung gespalten werden.

Bacemische Carbonsäuren können auch durch Chromatographie mit umgekehrter Phase und Absorptionschromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Trägers und Adsorbens gespalten werden.

Erfindungsgemässe Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können mit Säurechloriden oder -anhydriden, die sich von optisch aktiven Säuren, wie (+)-1ß-Camphersulfonsäure, (+)-a-Bromcampher-7^-sulfonsäure oder d- oder 1-6,6'-Dinitrodiphensäure, ableiten, zu Estern verestert werden, die durch Kristallisation gespalten werden können.

Eine andere Methode zur Herstellung von reinen optischen Isomeren umfasst das Inkubieren der racemischen Mischung mit bestimmten Mikroorganismen, wie Pilzen, nach in der Technik anerkannten Verfahren und die Gewinnung des gebildeten Produktes durch die enzymatische Umwandlung.

Die oben beschriebenen Methoden sind besonders wirksam, wenn man das Verfahren auf eine Verbindung anwendet, bei der ein asymmetrisches Zentrum nach den bereits beschriebenen Methoden vorher gespalten worden ist.

Die vorliegende Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen weiter beschrieben.

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Herstellung von Zwischenprodukten A. Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan

Schritt 1; Herstellung von 1-Chlor-4-nonanon

Zu dem Grignard-Reagens, das aus einer Mischung -won 226,59 g (1,5 Mol) Amylbromid und 36,48 g (1,5 Mol) Magnesium in 1000 ml Äther hergestellt worden ist, werden tropfenweise während 1 Stunde 155»34 g (1,5 Mol) 4-Chlorbutyronitril gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 1000 g feinzerstossenem Eis und 750 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Ätherschicht wird schnell abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht wird auf einem Wasserdampf bad 1 Stunde lang erhitzt, um das als Zwischenprodukt auftretende Amin zu hydrolysieren und die Abtrennung des Xetons als öl zu bewirken. Nach dem Abkühlen wird das öl mit Äther extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das restliche Öl destilliert. Man erhält 69,0 g (26 %) an einem farblosen öl (Kp 115 Ms 117° C/14 mm; pmr (protonenmagnetische Resonanz) (CDCl,) </0,90 (3H,t), 3,56 (2H,t, CH₂Cl).

Schritt 2; Herstellung von 1-Chlor-4-nonanol

Eine Suspension von 6,62 g (0,175 Mol) Natriumborhydrid und 1,3 g Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol wird tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde mit 61,40 g (0,349 Mol) 1-Chlor-4-nonanon behandelt, während die Temperatur bei 45 bis 50 C gehalten wird. Es wird 1 Stunde lang ohne Aussenkühlung weitergerührt .

Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zum Congorot-Endpunkt angesäuert, und dann wird

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15 495

das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und das sich ergebende Öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als hellgelben ölrückstand (Ausbeute 58,85 g; UltrarotSpektrum (reine Substanz) 3400 cm"¹).

Schritt 3' Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan

Eine Mischung aus 111,99 g (0,627 Mol) 1-Chlor-4-nonanol und 128,0 g (1,254 Mol) Essigsäureanhydrid wird 1 1/2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt.

Die flüchtigen Stoffe werden unter vermindertem Druck entfernt, und das restliche Öl wird destilliert. Man erhält 88,6 g (64 %) an einem farblosen Öl (Kp 13Ο bis 133⁰ C/14 mm; pmr (GDCl₅)^To,89 (3H,t), 2,02 (3H,s CH₅COO), 3,53 (2H,t CH₂Cl), 4,89 (1H,m). Analyse:

Berechnet für: C₁₁H₂₁ClO₂: C 59,85; H 9,59;

Gefunden: C 59,87; H 9_r67.

B. Herstellung; von 1-Chlor-4-acetoxy-8-methylnonan

Schritt 1: Herstellung von 1-Chlor-8-methyl-4-nonanon

Zu dem Grignard-Reagens, das aus einer Mischung von 200,00 g (1,21 Mol) 1-Brom-4-methylpentan und 29,43 g (1,21 Mol) Magnesium in 800 ml Äther hergestellt worden ist, werden tropfenweise während 1 Stunde 125,30 g (1,21 Mol) 4-Chlorbutyronitril gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 800 g feinzerstossenen Eises und 600 ml konzentrierter Chlorwasser-

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stoffsäure gegossen. Die Ätherschicht wird schnell abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht wird auf einem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt, um das als Zwischenprodukt auftretende Imin zu hydrolysieren und die Abtrennung des Ketons als Öl zu bewirken. Nach dem Abkühlen wird das öl mit Äther extrahiert und die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das restliche öl destilliert. Man erhält 23,3 g (10 %) an einem farblosen Öl (Kp 121 bis 122° C/15 mm; pmr (CDCl₅)Zo,89 (6H,d), 3,57 (2H,t

Analyse:

Berechnet für C₁₀H₁QClO: C 62,98; H 10,04;

Gefunden: C 62,86; H 10,20.

Schritt 2: Herstellung von i-Chlor-e-methyl-^-nonanol

Eine Suspension von 2,3 g (0,061 Mol) Natriumborhydrid und 0,5 g Natriumhydroxid in 110 ml Äthanol wird tropfenweise während 1 Stunde mit 23,0 g (0,121 Mol) i-Chlor-8-methyl-4-nonanon behandelt, während die Temperatur bei 45 bis 50° C gehalten wird. Es wird noch 1 Stunde lang ohne Aussen kühlung weiter gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure bis zum Congorot-Endpunk> angesäuert, und dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 70 ml Wasser behandelt, und das sich ergebende öl wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs mittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als hellgelben, öligen Rückstand (Ausbeute 22,73 S> Ultrarotspektrum (reine Substanz) 3400 cm"'¹).

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Schritt 3' Herstellung von i-Ghlor-4-acetoxy^e-methyliionaii

Eine Mischung aus 22,73 g (0,118 Mol) 1-Chlor-8-methyl-4-nonanol und 24,07 g (0,236 Mol) Essigsäureanhydrid wird 1 1/2 Stunden lang auf einem Wasserdampf "bad erhitzt.

Die flüchtigen Stoffe werden unter vermindertem Druck entfernt, und das restliche öl wird destilliert. Man erhält »58 g (58 %) an einem farblosen Öl (Kp 138 bis 139° C/

1g

15mm; pmr (CDCl₅)/θ,85 (6H,d), 2,02 (3H,s CH₅COO), 3,53

₅
(2H,t CH₂Cl), 4,92

C. Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxyundecan Schritt 1: Herstellung von 1-Chlor-4-undecanon

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach derselben Arbeitsweise, wie sie für i-Chlor-4-nonanon beschrieben wurde (Beispiel 1, Schritt 1) unter Verwendung der nachstehenden Reaktanzen hergestellt:

1-Bromheptan 214,94 g (1,2 Mol)

Magnesium 29,18 g (1,2 Mol)

Äther 800 ml

4-Chlorbutyronitril 124,27 g (1,2 Mol)

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird als farbloses öl erhalten (Ausbeute 60,4 g (15 %); Kp I35 bis 140° C/15 mm; pmr (CDCl₃) 6 0,93, (3H,t), 3,57 (2H,t CH₂Cl).

Schritt 2: Herstellung von 1-Chlor-4-undecanol

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach derselben Arbeitsweise, wie sie für i-Chlor-4-nonanol beschrieben wurde (Beispiel A, Schritt 2), unter Verwendung der nachstehenden Eeaktanten hergestellt:

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15 495 Q

Natriumborhydrid ' 5»55 g (0,14-7 Mol)

Natriumhydroxid 1,12 g

Äthanol 265 ml

i-Chlor-4-undecanon 60,00 g (0,294 Mol).

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird als gelber, öliger Rückstand erhalten (Ausbeute 60,02 g).

Schritt 3'' Herstellung von i-Chlor-4-acetoxyundecan

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach derselben Arbeitsweise, wie sie für i-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel A, Schritt 3) beschrieben wurde, unter Verwendung der nachstehenden Reaktanten hergestellt:

1-Chlor-4-undecanol 60,02 g (0,29 Mol)

Essigsäureanhydrid 59,16 g (0,58 Mol)

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird als farbloses öl erbalten (Ausbeute 44,6 g (62 %); Kp 155 bis 158° C/15 mm; pmr (CDCl₅) J0,88 (3H,t), 2,02 (3H,s CH₅COO), 3,53 (2H,t CH₂Cl), 4,92 (1H,m).

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₂₅ClO₂: C 62,76; H 10,13;

Gefunden: C 63,03; H 10,40

D. Herstellung von i-Chlor^-acetoxy-S^-dimethylnonan

Nach, der für 1-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Arbeitsweise (Beispiel A) erhält man, wenn man anstelle von AmylbromJLd 1-Brom-4,4-dimethylpentan verwendet, nacheinander: 1-Chlor-8 ,e-dimethyl-4-nonanon, 1-Chlor-8,8-dimethyl-4-nonanol und i-Chlor^-acetoxy-SjS-dimethylnonan.

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E. Herstellung von 1-Chlor-4-aceto:xy-9<9i9-trifluornoiian

Nach der_ für i-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Arbeitsweise (Beispiel A) erhält man, wenn man anstelle von Amylbromid 1-Brom-5,5»5-trifluorpentan verwendet, nacheinander: i-Chlor-9,9,9-trifluor-4-nonanon, 1-Chlor-9,9,9-trifluor-4-nonanol und 1-Chlor-4-acetoxy-9,919-trifluornonan.

Έ. Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-8-nonen

Nach der für i-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Arbeitsweise (Beispiel A) erhält man, wenn man anstelle von Amylbromid 1-Brom-4-penten verwendet, nacheinander: i-Chlor-8-nonen-4-on, 1-Chlor-8-nonen-4-ol und i-Chlor-^—acetoxy-enonen.

G. Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-3,5-dimethylnonan Schritt 1: Herstellung'von 1-Ghlor-5,5-<3-JPi6thyl—4-nonanon

400 ml einer ätherischen Lösung von 1,1-DimethyIpentylmagnesiumchlorid, das aus 24,3 g O»0 Mol) Magnesium und 134,5 g (1,0 Mol) i-Chlor-i^-dimethylpentan nach der Arbeitsweise von Whitmore und Badertscher ßS. Am. Chem. Soc. , JÜ£i 1559 (1933I/ hergestellt wurde, werden tropfenweise unter Rühren während 6 Stunden zu 197 g (1>4 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid in 400 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 12 Stunden lang gerührt. Es wird dann in eine Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum durch eine Vigreaux-Kolonne destilliert. Man erhält das Produkt als farbloses öl.

Schritt 2: Herstellung von 1-Chlor-^,^-dimethyl-4-nonanol

Nach der für i-Chlor-4-nonanol beschriebenen Arbeitsweise (Beispiel A, Schritt B) erhält man, wenn man anstelle von

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so

und das Rühren und Erhitzen auf 50° C 6 Stunden lang fort1-Chlor-4-nonahon 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanon verwendet und das R
setzt, i-

Schritt ^: Herstellung von i-Chlor-4—acetoxy-3<5-dimethylnonan

Nach der für 1-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Arbeitsweise (Beispiel A, Schritt 3) erhält man, wenn man anstelle von i-Chlor-4-nonanol 1-Chlor-5,5-äimethyl-4-nonanol verwendet und das Erhitzen auf dem Wasserdampfbad 4 Stunden lang fortsetzt, 1-Chlor-4-acetoxy-5_}5-^<iimethylnonan.

H. Herstellung von 1-Brom-4~acetoxy-2-nonen

Eine Mischung aus 75,5 g (0,4 Mol) 4-Acetoxy-2-nonen,80,0 g (0,4-5 Mol) N-Bromsuccinimid und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird dann abgekühlt und das suspendierte Succinimid durch Filtrieren entfernt. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Tetrachlorkohlenstoff wird im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 62 g (59 %) 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen als hellgelbes Öl (Kp 110 bis 112° C/0,1 mm).

I ₁ . Herstellung von i-Brom-4—acetoxy-2-nonin

Schritt 1: Herstellung von 5-Acetoxy-1-octin

100 g (0,794 Mol) i-Octin-3-ol werden in 79 g (1,0 Mol) Pyridin gelöst, und 81,6 g (0,80 Mol) Essigsäureanhydrid werden unter Rühren während 1 Stunde zugetropft. Die Temperatur steigt auf 45 C an. Die Lösung wird für 1 Stunde auf 55° C erhitzt und dann abge_skühlt und in 200 ml eiskalte, 5%ige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft,

- 30 509817/1234

und der ölige Eückstand wird destilliert. Man erhält 106,4 g (80 %) 3-Acetoxy-i-octin (Kp 91 bis 92° C/15 mm.

Schritt 2: Herstellung von 1-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin

Eine Mischung aus 5818 S (Oi35 Mol) 3-Acetoxy-i-octin, 28,5 g (0,39 Mol) Diäthylamin, 13,8 g (0,46 Mol) Paraformaldehyd und 60 ml p-Dioxan wird auf dem Vasserdampfbad unter einem Rückflusskühler 17 Stunden lang erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird abgekühlt und mit 250 ml Äther verdünnt. Die Lösung wird mit 300 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure, wässrige Auszug wird mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das freigesetzte Amin wird in Äther aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft und der Ölige Rückstand destilliert (Ausbeute 73,1 g (89 %) an 1-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin; Kp 103 bis 109° C/0,3 mm).

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₂₇NO₂: C 71,10; H 10,74; N 5,33;

Gefunden: C 70,73; H 11,03; N 5,55-

Schritt 3» Herstellung von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin

Eine Lösung von 50,6 g (0,20 Mol) i-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin und 21,2 g (0,20 Mol) Bromcyan in 250 ml Äther lässt man 18 Stunden lang bei 25 bis 27° C stehen. Die Ätherlösung· wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der ölige Rückstand destilliert. Nach einem Vorlauf von Diäthylcyanamid fängt man 34,1 g (65 %) 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin auf (Kp. 97 bis 105° C/0,2 mm).

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₁₇BrO₂: C 50,59; H 6,56

Gefunden: C 50,54; H 6,49.

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J. Herstellung von 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle des racemischen i-Octin-3-ols (R)-1-Octin-3-ol (/a7p⁶ + 6,1° /C 3,1, CHCl₅/) verwendet, nacheinander: 3(R)-Acetoxy-1-octin, fa/ψ + 70° /Q, 3,1, CHCly\ 1-Di-

äthylamino-4(R)-acetoxy-2-nonin, /Ο7ίτ + 74° /C 3,2, und 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin, /07^° + 75°

3,2, chci^/.

K. Herstellung von 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle des racemischen "l-Octin-3-ols (S)-1-Octin-3-ol, I%7r\ - 6,4° /C 3,3, CHClJ verwendet, nacheinander: 3(S)-Acetoxy-1-octin, W^ - 79° B> 3,0, CHC1^7, 1-Diäthylamino-4(S)-acetoxy-2-nonin, ZÖ7t) - 80° /C 3,3, CI¹CIa? und 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin, /ö^^ - 83° /3,7,

L. Herstellung von Methyl-7-brom-2-methylheptanoat

Schritt 1: Herstellung von 5-Acetoxypentylchlorid

102 g (1 Mol) Essigsäureanhydrid werden tropfenweise unter Rühren zu 90 g (0,74 Mol) Pentamethylenchlorhydrin gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt, und man lässt sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird destilliert. Man erhält 83,6 g (69 %) 5-Acetoxypentylchlorid (Kp 101 bis 104° C/ 20 mm).

Schritt 2: Herstellung von Diäthyl-(5-acetoxypentyl)-methylmalonat

4,8 g (0,2 Mol) Natriumhydrid werden als 50%ige Suspension in Erdöl mit Petroläther unter Stickstoff gewaschen, um das Erdöl zu entfernen, und in I50 ml trockenem Benzol suspendiert, und die Suspension wird in einem Eisbad abgekühlt.

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34,8 g (0,2 Mol) Diäthylmethylmalonat, die in 150 ml getrocknetem DMP gelöst sind, werden tropfenweise zu der Suspension von Natriumhydrid gegeben. Das Gemisch lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann werden 0,4 g Kaliumiodid und 32v9 g (0,2MoI) 5-Acetoxyphenylchlorid hinzugesetzt, und das Gemisch wird 24 Stunden lang in einem ölbad auf 125° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt , mit 200 ml Äther verdünnt und filtriert, um Natriumchlorid zu entfernen. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 39 >6 g (66 %) eines öligen Produktes.

Schritt 3'' Herstellung von 7-Brom-2-methylheptansäure

Eine Mischung aus 68 g (0,23 Mol) des rohen Diäthyl-(5-acetoxypentyl)-methylmalonats und 100 ml 48%iger, wässriger Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird dann durch Destillation, bis die Innentemperatur auf 120° C angestiegen ist, eingeengt. Es werden 96 ml an Destillat (2 Schichten) aufgefangen. Die restliche Flüssigkeit wird abgekühlt, in Äther gelöst, mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösung wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 54 g rohe 7-^Brom-2-methylheptansäure als dunkle, viscose Flüssigkeit.

Schritt 4: Herstellung von Methyl-7-brom-2-methylheptanoat

Eine Lösung aus 54 g (0,24 Mol) der rohen 7-Brom-2-methylheptansäure und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 300 ml absolutem Methanol wird 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, und das Produkt wird in Äther aufgenommen. Der Ätherauszug wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet

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und destilliert. Man erhält 11,8 g (16 %) Methyl-7-brom-2-methylheptanoat (Kp 67 "bis 70° C/0,5 nun; pmr (CDCl₃) J 1,13 (3H,d 2-CH₅), 2,4-2 (1H,m CHCOOCH₅), 3,38 (2H,t, CH₂Br), 3,65 (3H,s CH₃O)

M. Herstellung von Äthyl-4-brombutoxyacetat

9»° 6 (O>375 Mol) Natriumhydrid werden in 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert. Das Gemisch wird gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während 39,Og (0,375 Mol) Äthylglykollat tropfenweise während 1 Stunde zugegeben werden. 108 g (0,5 Mol) 1,4~Dibrombutan werden auf einmal zu der sich ergebenden, dicken Suspension gegeben. Das Gemisch wird sacht erwärmt, um die stark exotherme Reaktion in Gang zu setzen. Dann wird das Gemisch 3 Stunden lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Die schwere Ölschicht wird in Äther aufgenommen, mit drei Anteilen Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Durch Verdampfen des Äthers und Destillieren des öligen Rückstandes erhält man 21,3 g (24- %) Äthyl-4-brombutoxyacetat als farbloses Öl (Kp 99 bis 103°/0,2 mm).

N. Herstellung von Äthyl-7-cyanamidoheptanoat

Schritt 1; Herstellung von Äthyl-7-ureidoheptanoat

Eine Lösung von 2,9 g (0,02 Mol) 7-Aminoheptansäure in 20 ml Wasser wird mit einer Lösung von 1,62 g (0,02 Mol) Kaliumcyanat in 10 ml Wasser versetzt, und diese Lösung wird durch Zugabe von 6 N-ChIorwasserstoffsäure schwach sauer gemacht. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt; während dieser Zeit trennt sich ein Feststoff ab. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der Feststoff gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3>1 g> und der Schmelzpunkt ist 166° C. Der Feststoff wird nicht weiter gereinigt. Der Feststoff wird in 25 ml Äthanol, 100 ml Benzol und 0,2 ml Schwefelsäure aufgelöst und 20 Stun-

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den lang auf Eückflusstemperatur erhitzt. Das gebildete Wasser wird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 150 ml Wasser gegossen ■und dann mit Chloroform extrahiert (2 χ 100 ml). Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum . entfernt. Der sich ergebende Feststoff wird aus Butylchlorid auskristallisiert. Man erhält 2,4 g (56 %), die bei 90 bis 92° C schmelzen.

Analyse:

Berechnet für C₁₀H₂₀N₂O₅: C 55,53; H 9,32; N 12,95

Gefunden: C 55,82; H 9,45; N 12,80

Schritt 2: Herstellung von Äthyl-7-cyanamidoheptanoat

Eine Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) Äthyl-7-ureidoheptanoat in 10 ml Pyridin wird mit 2,0 g (Überschuss) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Eeaktionsgemisch wird bei Eaumtemperatur 2 Stunden gerührt, in 100 ml Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert (2 χ 100 ml). Der Äther wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure (2 χ 25 ml) und Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält Äthyl-7-cyanamidoheptanoat als hellgelbes öl (Ausbeute 1,7 gj 86 %).

Analyse:

Berechnet für C₁₀H₁₈N₂O₂: C 60,58; H 9,15; N 14,13

Gefunden C 60,52; H 9,18; N 13,82

0. Herstellung von 4-Acetoxynonylcyanamid

Schritt 1: Herstellung von 1-Chlor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan ] -

Zu einer gerührten Lösung von 11,0 g (0,062 Mol) 1-Chlor-4-hydroxynonan (Beispiel 1, Schritt 2) und 5,2 g (0,062 Mol) Dihydropyran, die in einem Eisbad gekühlt wird, werden

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5 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Es wird eine geringe exotherme Reaktion festgestellt, und, nachdem diese beendet ist, lässt man das Reaktionsgemisch stehen, damit es Raumtemperatur annimmt, und lässt es dann noch 2 Stunden stehen. Am Ende dieses Zeitraums werden mehrere Natriumhydroxidplättchen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum destilliert. Die Ausbeute an 1-Chlor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan beträgt 12,5 g (77 %'j Siedepunkt 96 bis 102° C/0,1 mm). Nach dem nochmaligen Destillieren ergibt sich ein Siedepunkt von 90 bis 92° C/ 0,1 mm.

Schritt 2: Herstellung von N-/²4~(2-Tetrahydropyranyloxy)-

nonyl7-p hthalimid

1,5 g (Überschuss) an Natriumhydrid (53 %) werden dreimal mit Benzol durch Dekantieren gewaschen, und dann werden 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Diese gerührte Suspension wird mit einer Lösung von 4,3 g (0,03 Mol) Phthalimid in 50 ml Dimethylformamid in solcher Geschwindigkeit versetzt, dass die Temperatur unterhalb 35° C gehalten wird. Man erhält eine klare Lösung, die man mit 7»8 g (0,03 Mol) 1-Chlor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan versetzt. Die sich ergebende Lösung wird 20 Stunden lang gerührt und auf 95° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum auf sein halbes Volumen eingeengt, in 200 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert (2 χ 150 ml). Der Äther wird mit 5%igem Natriumhydroxid (2 χ 50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (2 χ 50 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers erhält man 4,5 g (Ausbeute 45 %) an N-/4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl7-phthalimid, das bei 59 bis 61 C schmilzt. Nach dem Auskristallisieren aus Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 62 bis 63° 0.

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3>

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₅₁NO₄: C 70,75; H 8,36; N 3,75

Gefunden: C 71,03; H 8,28; N 3,81

Schritt 3 s Herstellung von 4- (2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylamin

Eine Lösung von 33,0 g (0,88 Mol) N-Z4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl7-phthalimid in 3OO ml absolutem Äthanol wird mit 64%igem, wässrigen Hydrazin (10 ml Überschuss) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Es werden zusätzlich 5 ml Hydrazin (64 %) zugegeben, und das Sieden am Rückfluss wird 1,5 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ■ Raumtemperatur abgekühlt und der vorliegende weisse Feststoff durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum auf 75 ml eingeengt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird mit 5%igeni Natriumhydroxid basisch gemacht, und dann mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die Ätherschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird im Vakuum entfernt und das sich ergebende Öl destilliert. Die Ausbeute an 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylamin beträgt 16,0 g (75 %'; Siedepunkt 100 bis 102° C/0,1 mm).

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₂₉NO₂: C 69,08; H 12,01; N 5,75

Gefunden: C 68,58; H 12,42; N 5,66

Schritt 4: Herstellung von 4—Acetoxynonylharnstoff

Zu einer gerührten Suspension von 4,8 g (0,02 Mol) 4-°(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylamin in 75 ml Wasser wird gerade genügend viel 10%ige Chlorwasserstoffsäure gegeben, um Auflösung zu bewirken. Dann werden 1,62 g (0,02 Mol) Kaliumcyanat zugesetzt und das Reaktionsgemisch sacht auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Während dieser Zeit trennt sich ein öl ab. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äther

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(2 χ 75 ml) extrahiert. Der Äther wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Man erhält 4-Hydroxynonylhamstoff als öligen Rückstand. Der 4-Hydroxynonylharnstoff wird in 20 ml Pyridin aufgenommen, und 2,0 g (0,02 Mol) Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch, wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert. Der Äther wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhalt man die in der Überschrift genannte Verbindung als öligen Rückstand.

Schritt 5» Herstellung von 4-Acetoxynonylcyanamid

Zu einer gerührten Lösung von 2,4 g (0,01 Mol) 4—Acetoxynonylharnstoff in 10 ml Pyridin werden 2,0 g (Überschuss) p-Toluolsulfonylchlorid in einem Anteil gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt und dann in 15Ο ml Wasser gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Äther (3 χ 75 ml) extrahiert, und der Äther wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält 4~Acetoxynonylcyanamid als öligen Rückstand.

P. Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan

Schritt 1: Herstellung von i-Acetoxy-i-äthinylcyclohexan

100 g (0,8 Mol) 1-Äthinylcyclohexan-i-ol werden tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus 86,7 g (0,85 Mol) Essigsäureanhydrid und 0,25 ml Schwefelsäure gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird während der Zugabe mittels eines Eisbades bei 10 bis 12° C gehalten. Das Gemisch wird dann ohne Kühlen 1,5 Stunden lang gerührt. Es wird dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung

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und Salzlösung^ gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Destillieren erhält man 107 g (80 %) 1-Acetoxy-1-athinylcyclohexan (Kp 95 bis 97° C/15 mm).

Schritt 2; Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl;-cyclohexan

Eine Mischung aus 64,00 g (0,385 Mol) 1-Acetoxy-i-äthinylcyclohexan, 30,95 g (0,424 Mol) Diäthylamin, 15,00 g (0,^00 Mol) Paraformaldehyd, 1,5 g Kupfer(I)-chlorid und 60 ml Dioxan werden gut gerührt. Es entwickelt sich allmählich eine exotherme Reaktion, die, um ein Verspritzen zu verhindern, Aussenkühlung erforderlich machen kann. Nach dieser Anfangsreaktion wird das Gemisch auf einem Wasserdampfbad 1,5 Stunden lang erhitzt.

Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther behandelt und das Produkt mit eiskalter, 5%iger, konzentrierter Chlorwasserstoff säure extrahiert. Diese kalte, wässrige, saure Lösung wird dann mit eiskaltem, 10%igem Natriumhydroxid basisch gemacht. Das ölige Amin wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt., und der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 72,7 S (75 %) an einem hellgelben öl (Kp 113 bis 115° C/0,15 mm; pmr·(CDCl₃), S 1,07 (6H,t), 2,02 (3H,s CH₃COO), 2,60 (4H,q CH₅CH₂N), 3,52 (2H,s

Schritt 3s Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan

31»8 g (0,3 Mol) Bromcyan werden zu einer Lösung von 61 g (0,24 Mol) 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl)-cyclohexan gegeben, und die sich ergebende Lösung lässt man 18 Stunden lang bei 25 bis 27° C stehen. Die Ätherlösung wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird

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verdampft und der ölige Rückstand destilliert. Man erhält 34,8 g (55 %) 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan als geringfügig gelbliches Öl (Kp 114 bis 120° C/0,2 mm).

Q. Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclooctan

Durch Anwendung der in Beispiel P beschriebenen Arbeitsweisen erhält man, wenn man in Schritt 1 von 1-Äthinylcyclooctanol-(i) anstelle von i-Äthinylcyclohexan-ol-(l) ausgeht, nacheinander: Schritt 1, 1-Acetoxy-i-äthinylcyclooctan; Schritt 2, 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl)-cyclooctan; Schritt 3> 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclooctan.

R. Herstellung von i-Chlor-^—acetoxy-^methylnonan

Das aus 14,2 g (0,1 Mol) Jodmethan und 2,4 g (0,1 Mol) Magnesium in Ätherlösung hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise zu einer ätherischen Lösung von 17j6 g (0,1 Mol) 1-Chlor—4-nonanon (Beispiel A, Schritt 1) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang sacht unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und sorgfältig in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Äthers im Vakuum erhält man 1-Chlor-4~hydroxy-4-methylnonan als öl. Der tertiäre Alkohol wird in Pyridin gelöst und mit 1 Moläquivalent Essigsäureanhydrid bei 60 bis 80⁰C 8 bis 16 Stunden lang behandelt. Man erhält i-Chlor-4-acetoxy-4-methylnonan als farbloses öl.

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Beispiel 1

Herstellung von 7-/'1-(4-Hydroxynonyl)-ureidQ7-heptansäure

Schritt A: Herstellung von Äthyl-7-/N-(4-acetoxynonyl)-cyanamido_7-hep t ano at

0,48 g (0,01 Mol) Natriumhydrid (57 %j in Erdöl) werden zweimal mit Benzol gewaschen und dann in 50 ml Benzol und 50 ml Dimethylformamid suspendiert. 1,98 g (0,01 Mol) Äthyl-7-cyanamidoheptanoat (Beispiel N, Schritt 2) werden zugesetzt, und die Suspension wird auf dem Wasserdampfbad 15 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 2,6 g (0,01 Mol) i-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel A, Schritt 3) werden zugegeben, und dann wird das Reaktionsgemisch auf dem Wasserdampfbad 2 Stunden lang erhitzt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und mit Benzol (3 x 100 ml) extrahiert. Das Benzol wird mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das durch Silicagel-Chromatographie gereinigt wird. Als EIutionslösungsmittel dient 3 % Methanol in Chloroform. Durch Verdampfen der passenden Fraktion erhält man Äthyl-7-ZN-(4-acetoxynonyl)-cyanamido7-heptanoat. Die Ausbeute beträgt 3,2 g (83 %).

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₃₈N₂O₄: C 65,96; H 9,96; N 7,32

Gefunden: : C 65,53; H 10,08; N 6,94.

Schritt B: Herstellung von 7-_^-(4-Hydroxynonyl)-cyanamidq7-heptansäure ___

Eine Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) Äthyl-7-__N-(4-acetoxynonyl)-cyanamidq7-heptanoat in 40 ml Äthanol wird mit 20 ml einer wässrigen Lösung von 1,4 g (0,0035 Mol) Natriumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stun-

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den lang gerührt, 100 ml Wasser werden zugegeben, und die Lösung wird mit verdünnter HCl angesäuert und mit Äthylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bis auf ein öl eingedampft. Das öl wird in 100 ml Wasser durch sorgfältige Zugabe von 10%igem Natriumhydroxid aufgenommen. Die basische Lösung wird mit Äther (2 χ 25 ml) extrahiert und dann wiederum mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das sich abscheidende öl wird in Äthylacetat aufgenommen, und der Auszug wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Man erhält die in der Überschrift angegebene Verbindung als öligen Rückstand. Die Ausbeute beträgt 1,5 g (48 %) an 7-./N-(4~Hydroxynonyl)-cyanamidQ7ⁱ'-heptansäure, die als das Hemihydrat existiert.

Analyse:

Berechnet für C₁₇H₅₂N₂O₅-1/2HgO: C 63,51; H 10,35; N 8,71

Gefunden: C 63,48; H 10,25; N 8,35

Schritt C: Herstellung von 7-^-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure

Eine Lösung von 0,4 g (Überschuss) Natriumhydroxid in 50 Wasser und 50 ml Äthanol wird mit 1,5 g (0,005 Mol) 7~Z&- (4-Hydroxynonyl)-cyanamido7-heptansäure versetzt. Die klare Lösung, die man erhält, wird mit 1,25 ml (Überschuss) 30%igen Wasserstoffperoxids behandelt. Am Ende von 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Methylenchlorid (3 x 75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öl, das beim Stehenlassen fest wird. Der Feststoff wird aus Butylchlorid auskristalli ert. Man erhält 7-ΖΪ-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure. Die Ausbeute beträgt 1,4g (85 %) an einem Material, das bei 75 his 76° C schmilzt.

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Anylse:

Berechnet für C₁₇H₅₄N₂O₄: C 61,78; H 10,37; N 8,48

Gefunden: C 62,09; H 10,69; N 8,43

Beispiel 2

Herstellung von 7-Z⁷I-(4-Hydroxy-(E)-2-nonenyl)-ureido7-heptansäure .

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das 1-Chlor-4—acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an 1-Brom-4—acetoxy-2-nonan (Beispiel H) ersetzt wird. Das Produkt der Schrittte A ist daher Äthyl-7-ZN-(4-acetoxy-(E )-2-nonenyl) - cyanami do7-hep t ano at.

Analyse:

Berechnet für ^C21^H36^N2°4^: ° ⁶⁶>²⁸» ^H 9,54; N 7,36

Gefunden: C 65,95; H 9,45; N 7,23

Das Produkt des Schrittes G ist 7-ZN-(4-Hydroxy-(E)-2-nonenyl)-cyanamido7-heptansäure und das Produkt des Schrittes C 7-2?-(4-Hydroxy-(E)-2-nonenyl)-ureidq7-heptansäure. Dieses Produkt liegt in Form des Hydrates vor.

Analyse:

Berechnet für C₁₇H₅₂N₂O₄-H₂O: C 58,93; H 9,89; N 8,07

Gefunden: C 59,04; H 9,84; N 7,96

Beispiel 3

Herstellung von 7-/1-(4-Hydroxynonyl)-thioureidQ7^heptansäure Schritt A: 7-/i-(4-Hydroxynonylthioureidci7-heptansäure

Eine Lösung von 4,2 g (0,0134 Mol; Beispiel 1, Schritt B) 7-Z&-(4-Hydroxynonyl)-cyanamidp_7-heptansäure in 15 ml Thiolessigsäure wird in einem Vicor-Kolben mit einer Ultra-

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violettlampe 2,5 Stunden lang bestrahlt und bleibt dann über Nacht stehen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende öl in 150 ml Ammoniumhydroxid gelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt, in Eis abgekühlt und dann mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das öl, das sich abscheidet, wird mit Äthylacetat extraniert. Die Acetatschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bis auf ein öl eingeengt, das durch. Silicagel-Chromatographie weiter gereinigt wird. Das Produkt wird aus der Säule mit einer 6%igen Methanol/Chloroform-Mischung eluiert. Durch Eindampfen der passenden Fraktionen erhält man 7-Z^-^-(Hydroxynonyl)-thioureido7-heptansäure als viscosSs öl. Die Ausbeute beträgt 3>2 g (69 %).

Analyse:
Berechnet für Gefunden:

C₁₇H₃₄N₂O₃S:

C 58,92; N 9,89; N 8,08 C 58,95; H 10,04; N 7,94.

Beispiel 4

Herstellung von 7-^-(4-Hydroxy-2-noninyl)-ureido7-heptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass in Schritt A das 1-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare Menge 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin (Beispiel 1, Schritt 3) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7- ^-(4-acetoxy-2-noninyl)-cyanamido_7-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-ZN-(4-Hydroxy-2-noninyl)-cyanamido7-heptansäure (B) und 7-/Ϊ-(4-Hydroxy-2-noninyl)-ureido_7-heptansäure (C).

Beispiel 5

Herstellung von 7-/?-(3(R)-Hydroxynonyl(-ureido7heptansäure Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 be-

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schrieben, doch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin (Beispiel J) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-Z^- (4(R)-acetoxy-2-noninyl)-cyanamido7-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/N-(4-(R)-Hydroxy-2-noninyl)-cyanamido7-heptansäure (B) und 7-/1-(4-(R)-Hydroxy-2-noninyl)-ureido7-heptansäure (C). Das Produkt des Schrittes C wird über einem Platin-auf-Holzkohle-Katalysator zu 7-/1-(4(R)-Hydroxynonyl)-ureid£7-heptansäure hydriert.

Beispiel 6

Herstellung von Ί-1Λ- (4(S)-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, doch mit der Abänderung durchgeführt, dass in Schritt A das 1-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin (Beispiel K) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-/%-(4(S)-acetoxy-2~noninyl)-cyanamido7-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/|5-(4-(S)-Hydroxy-2-noninyl)-cyanamido7heptansäure (B) und 7-ZTI-(4(S)-Hydroxy-noninyl)-ureid_:o7-heptansäure (C). Das Produkt des Schrittes C wird über einem Platin-auf-Holzkohle-Katalysator zu 7-£T-(4(S)-Hydroxynonyl)-ureid27-heptansäure hydriert.

Beispiel 7

Herstellung von 7~ΖΪ-(4— Hydroxynonyl)-ureido7-2-methylheptansäure

Schritt A; Herstellung von Äthyl-7-/Ii-(4-acetoxynonyl)-

cyanamidQ7-2-methylheptanoat

Eine gerührte Suspension von 5»0 g (Überschuss) Natriumhydrid (57 % in Erdöl) in einem Lösungsmittelgemisch aus 75 ml Benzol und 75 ml Dimethylformamid wird über 30 Minuten hin

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mit 22,6 g (0,1 Mol) 4-Acetoxynonylcyanamid (Beispiel 0, Schritt 5)ϊ die in 20 ml Benzol gelöst sind, behandelt. Mit dem Rühren wird 1 Stunde lang fortgefahren. Dann werden 25,3 g (0,1 Mol) Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat (Beispiel L, Schritt 4·) tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird auf dem Vasserdampfbad 3» 5 Stunden lang erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat (2 χ 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält Äthyl-7-/N-(4— acetoxynonyl)-cyanamido7-2-methylheptanoat als blassgelbe Flüssigkeit.

Schritt B: Herstellung von 7~ZN-(4—Hydroxynonyl)-cyanamido7-

2-methylheptansäure

Eine Lösung von 7,6 g (0,02 Mol) Äthyl-7-/N-(4-acetoxynonyl)-cyanamido7-2-methylheptanoat in 50 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 1,6 g (0,04 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml Wasser versetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 20 Stunden lang gerührt. Dann wird das meiste Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wird einmal mit Äther extrahiert und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Öl, das sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert und der Äther wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum entfernt. Man erhält 7-/$-(4-Hydroxynonyl)-cyanamido7-2-methylheptansäure als gelbes öl.

Schritt C: Herstellung von 7-Z^-(4-Hydroxynonyl)-ureidq7-

2-methylheptansäure -

Eine Lösung von 0,4 g (überschuss) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird mit 1,5 g (0,005 Mol) 7-/φ-Hydroxynonyl)-cyanamido7-2-methylheptansäure versetzt. Die erhaltene, klare Lösung wird mit 1,25 ml (Überschuss) 30%igen Wasserstoffperoxids behandelt. Nach 2 Stunden wird

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das Reaktionsgemisch in 125 ml Wasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 7-/ß-{^L<~ Hydroxynonyl)-ureido/-2-methylheptansäure als viscoses Öl.

Beispiel 8

Herstellung von 7-Z^-(^Hydroxynonyl)-ureido7-2,2-dimethylheptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass in Schritt A das Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat durch eine äquimolare Menge an Methyl-2,2-dimethyl-7-jodheptanoat ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Methyl- 7-/R- (4— acetoxynonyl) -cyanamido7-2,2-dimethylheptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/ft-(4--Hydroxynonyl)-cyanamido7-2,2-dimethylheptansäure (B) und 7-Z⁷I-(^- Etydroxynonyl)-ureido7-2,2-dimethylheptansäure (C),

Beispiel 9

Herstellung von 7-Z?-(4~Hydroxynonyl)-ureido7-3-inethylheptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, Jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass in Schritt A das Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat durch eine äquimolare Menge an Methyl-J-methyl^-jodheptanoat ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Methyl-7-Z^- (4-acetoxynonyl)-cyanamido7-3-methylheptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-Zfr-'(4—Hydroxynonyl)-cyanamido_7-3-methylheptansäure (B) und 7-/Ϊ-(4—Hydrοxynonyl)-ureido7-2-methylheptansäure (C).

509817/1234

495 2U9272

Beispiel 10

Herstellung von 7-/^-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-3»3-dimethylheptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass in Schritt A das Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat durch eine äquimoalre Menge an Methyl-3,3-dimethyl-7-dodheptanoat ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Methyl-7-/li-(4-acetoxynonyl)-cyanamido7-3i3-dimethylheptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-Z^-(^-Hydroxynonyl)-cyanamido7-3i3-dimethylheptansäure (B) und 7-Z'l-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-3,3-dimethylheptansäure (C)."

Beispiel 11

Herstellung von 4-/^-(4-Hydroxynonyl)-thioureido7-butoxyessigsäure

Die Synthese dieser Verbindung wird anfangs, wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat durch eine äquimolare Menge an Äthyl-4-brombutoxyacetat (Beispiel M) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-4-^K-(4—acetoxynonyl)-cyanamido7-butoxyacetat. Das Produkt der Hydrolyse (Schritt B) ist somit 4-/li-(4-Hydroxynonyl)-cyanamido7-butoxyessigsäure. Dieses Produkt wird dann, wie in Beispiel 31 Schritt A, beschrieben, unter Bildung der in der Überschrift genannten 4-/⁵I-(4-Hydroxynonyl)-thioureido7-butoxyessigsäure behandelt.

Beispiel 12

Herstellung von 7-^l-(4-Hydroxy-8-methylnonyl)-thioureido7-heptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird anfangs, wie in Beispiel

509817/1234

1 beschrieben^ jedoch, mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Ghlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an I-Chlor-^—acetoxy-8-methylnonan (Beispiel B, Schritt 3) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-Z^- (4—acetoxy-8-methylnonyl )-cyanamido7-heptanoat. Die Hydrolyse (Schritt B) ergibt 7-ZR-(4-Hydroxy-8-methylnonyl)-cyanamido7-hept ansäure. Dieses Produkt wird dann, wie in Beispiel 3> Schritt A, beschrieben, unter Bildung der in der Überschrift genannten Verbindung, 7-Z^-(4-Hydroxy-8-methylnonyl)-thioureido7-heptansäure behandelt.

Beispiel 13

Herstellung von 7-Z^-(4-Hydroxyundecyl)-thioureido7-heptansäure

Me Synthese dieser Verbindung wird anfangs, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Chlor-4—acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an 1-Chlor—4-acetoxyundecan (Beispiel G, Schritt 3) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A istsomit Äthyl-7-Zfr-(4~acetoxyundeeyl)-cyanamid£7-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/5-(4-Hydroxyondecyl)-cyanamido7-heptansäure (B). Dieses Produkt wird dann, wie in Beispiel 3» Schritt A, beschrieben,behandelt und liefert die in der Überschrift genannte Verbindung 7- ^⁵I - (4-Hydroxyunde cyl)-thioureidg7-hept ansäure.

Beispiel 14

Herstellung von 7~Zi-(4-Hydroxy-8,8-dimethylnonyl)-ureido7-h.eptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das 1-Chlor—4-acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an 1-Chlor-4~acetoxy-8,8-dimethylnonan (Beispiel D) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-

- 49 -5098 17/123A

7-Z^""(4~acetoxy-8,8-dimethylnonyl) -cyanamidoJ/'-heptanoat.
In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/S-(4--Hydroxy-8,8-dimethylnonyl )-cyanajnidq/-hept ansäure (B) und 7-/Ϊ-(4— Hydroxy-8,8-dimethylnonyl)-ureido7-heptansäure (C).

Beispiel 15

Herstellung von 7-Z^-(^-Hydroxy-9,9»9-trifluornonyl)-ureido7-heptansäure \

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Chlor-4—acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an ^/l-Chlor-4-acetoxy-9,9»9,trifluornonan (Beispiel E) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl- 7-£ß- (4-acetoxy-9,9 j 9-trif luornonyl) -cyanamidjoZ-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/^-(^z*~Hydroxy-9»9»9-trifluornonyl)-cyanamido7-heptansäure (B) und 7-/⁵I-(4-Hydroxy-9»9»9-trifluornonyl)-ureidoT-heptansäure (C).

Beispiel 16

Herstellung von 7-Z?-(4-Hydroxy~8-nonenyl)-ureidq7-heptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1
beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das 1-Chlor-4~acetoxynonan durch eine äquimclare Menge an 1-Chlor-4--acetoxy-8-nonan ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-ZK-(4--acetoxy-8-nonenyl)-cyanamidoj-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-Z^~(^-hydro:xy-8-nonenyl)-cyanamid<^-heptansäure (B) und 7-/Ί-(4—Hydroxy-8-nonenyl)-ureidg7~heptansäure (C).

Beispiel 17

Herstellung von 7-/^-(^/l~Hydroxy-5)5-dimethylnonyl)-ureido7-heptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 be-

- 50 -509817/1234

2U9272

schrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an 1-Chlor-4-acetoxy-5»5-diEiethylnonan (Beispiel G) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit lthyl-7- /ß- (4-acetoxy-5,5-dimethylnonyl )-cyanamido7-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/R-(H-Hydroxy-5,5-dimethylnonyl)-cyanamido7-heptansäure (B) und 7-/i-(4--Hydroxy-5,5-aimethylnonyl)-ureido7-heptansäure (C).

Beispiel 18

Herstellung von 7-/3-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-ureido7-hep tansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das I-Chlor-^—acetoxynonan durch eine äquimolare Henge an i-Chlor-^-acetoxy—^-methylnonan (Beispiel E) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-/li-(4-acetoxy-4-methylnonyl)-cyanamido7-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-Z^-(4-Hydr oxy-4— methylnonyl)-cyanamido7-heptansäure (B) und 7-/⁷I-(^-Hydroxy-4-meth.ylnonyl)-ureido7-heptansäure (C).

Analyse:

Berechnet für C₁₈H₅₆N₂O₄: C 62,77; H 10,53; N 8,15

Gefunden: C 62,51; H 11,08; N 7,75

Beispiel 19

Herstellung von 7-{i-Z3-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propin-1-yl7-ureidolheptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das 1-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimoalre Menge an 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan (Beispiel P) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit

- 51 509817/1234

Äthyl-7-{N-_(i3-(^/l-acetoxycycloliexyl)-2-propin-1-yl7-C7a2iamidoj· heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-^N-_/3-Bydroxycyclohexyl)-2-propin-^/l-yl7-cyanamidol-heptansäure (B) und 7-{"1-Z3-(1-liydroxycyclohexyl)-2-propin-1-yl7-ureidojheptansäure (C).

Beispiel 20

Herstellung von 7-£i-Z3-0-Hydroxycyclohexyl)-propyl7-ureido£ heptansäure - _

Die Hydrierung von 7-{i-/3-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propin-1-yl7-ureidqj-heptansäure (Beispiel 19) über einem Platinauf-Holzkohle-Katalysator liefert 7-£i-Z3-(1-Hydroxycyclohexyl)-propylZ-ureidcjb.eptansäure als blassgelbes öl.

Beispiel 21

Herstellung von 7-fi-/5-(1-Hydroxycyclooctyl)-2-propin-1-yl7-ureidoj--heptansäure

Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Chlor-4— acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclooctan (Beispiel Q) ersetzt wird. Das ^produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-/B-/J>-(1 -acetoxycyclooctyl)-2-propin-1 -j£/~ cyanamidoj-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-£^-/5-0-Hydroxycyclooctyl)-2-propin-1-yl7-cyanami do_J—heptansäure (B) und Ί~\ 1-/3-(^-Hydroxycyclooctyl)-2-propin-1-yl7-ureido^-heptansäure (C).

Beispiel 22

Herstellung von 7-/i-Z5-(1-Hydroxycyclooctyl)-propyl7-ureido| heptansäure

Die Hydrierung von 7-^1-/5-(1-Hydroxycyclooctyl)-2-propin-

1-yl7-ureido i-heptansäure (Beispiel 21) über einem Platino

- 52 -509817/1234

auf-Holzkohle-Katalysator ergibt 7-/1-/5-(1-Hydroxycyelο-octyl)-propyX7-ureido^-heptansäure.

Beispiel 23

Herstellung von Methyl-7~Zi-(4-hydroxynonyl)-thioureidq7-heptanoat

Eine Lösung von ungefähr 2,5 (0,06 Mol) Diazomethan in 100 ml Äther wird mit einer Lösung von 10,3 g (0,03 Mol) 7-/1-(4-Hydroxynonyl)-thioureido7-heptansäure (Beispiel 3) in 50 ml Äther vermischt. Die sich ergebende Lösung lässt man bei Raumtemperatur 4 Stunden lang stehen. Dann wird Essigsäure zugegeben, um das überschüssige Diazomethan zu zerstören, und die Lösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen der flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck erhält man Methyl-7-ΖΪ-(4-hydroxynonyl)-thioureido7-heptanoat als viscoses Öl.

Beispi, el 24

Herstellung von Decyl-7-/1-(hydroxynonyl)-ureido7-heptanoat

Unter Verwendung der Methode des Beispiels 23 erhält man, indem man anstelle der Ätherlösung des Diazomethans eine Ätherlösung von 1-Diazodecan und anstelle der 7-/ϊ-(4~ Hydroxynonyl )-thioureido_7-heptansäure 7~Z? - (4-Hydroxynonyl )-ureidq7-heptansäure verwendet, Decyl-7-/1-(4-hydroxynonyl)-ureido_7-heptanoat als viscoses öl.

Beispiel 25

Herstellung- von N-/X2-Dimethylamino)-äthyl7-7-Z^-(4-kyclroxynonyl)-ureido7-heptanamid

Eine Lösung von 3*3 S (10 mij) 7-/?-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-

- 53 -

50 9 817/123k

heptansäure (Beispiel 1, Schritt C), 1,74 ml (12,5 mMol) Triäthylamin und 18 ml destillierten Wassers in 100 ml Acetonitril wird mit 3,0 g (12,5 mMol) N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat behandelt. Die sich ergebende Lösung wird im Vakuum bei 20 bis 25° G im Verlauf von 4- Stunden eingedampft und liefert einen klebrigen Rückstand, der mit 150 ml Wasser 15 Minuten lang bei O bis 5° C verrieben wird. Nach dem Dekantieren der wässrigen Phase wird der ölige Rückstand in einer 1 : 1-Mischung aus Benzol und Äther (200 ml) gelöst. Der organische Auszug wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Man erhalt den gewünschten "aktiven Ester".

Eine Lösung von 0,88 g (10 mMol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 25 nil Acetonitril wird zu einer Lösung des "aktiven" Esters" in Acetonitril (25 ml) gegeben, und die Lösung wird 17 Stunden lang bei 25° C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl zwischen 200 ml Äther und 200 ml Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird mit 5%ige*^> Chlorwasserstoffsäure (2 χ 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit wässrigem Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das N-/2-Dime thyl amino )- äthyjl_7- 7-/Ϊ -( 4-hydroxynonyl)- ure idq7-heptanamid bleibt als viskoses öl zurück.

Beispiel 26 Herstellung von 7-/i-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-heptanamid

Unter Anwendung der Methode des Beispiels 25 erhält man, indem man jedoch anstelle der Acetonitrillösung des 2-Dimethylaminoäthylamins eine Acetonitrillösung von Ammoniak verwendet, 7-/^;1-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-heptanamid.

509817/1234

2 A 49 272

B ei sp i e 1 27

Herstellung von 7-/i-(4~Acetoxynonyl)-ureido7-heptansäure

Eine Mischung aus 9,9 g (0,03 Mol) 7-/i-(4~Hydroxynonyl)-ureido/-heptansäure (Beispiel 1, Schritt C) und 6,1 g (0,06 Mol) Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden lang auf 60° C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in 80 ml Äthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit einer eiskalten Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser extrahiert. Die basische Lösung wird abgetrennt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Öl, das sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft und der ölige Rückstand durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 2 % Methanol in Chloroform als Eluierungslösungsmittel gereinigt. Man erhält somit 7~ΖΪ-(4~Acetoxynonyl)-ureidg7-heptansäure als gelbes Öl.

Wenn man anstelle des in Beispiel 27 verwendeten Essigsäureanhydrids eine äquivalente Menge an Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäure-.anhydrid oder Pivalinsäureanhydrid verwendet und die Umsetzung, wie in Beispiel 27 beschrieben, ausführt, erhält · man ^-/Λ-(4~Propionyloxynonyl)-ureido7-heptansäure, !-{Λ-(4-Butyryloxynonyl)-ureido_7-heptansäure, 7-ZTI"~(4"-Isobutyryloxynonyl)-ureido7-heptansäure, 7-/1-(^-Valeryloxynonyl)-ureido7-heptansäure bzw. 7-Z?-(4~Pi'valoyloxynonyl)-ure heptansäure.

Beispiel 28 Ansatz von Kapseln

7~Z?-(4—Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure 50 g

Stearinsäure (U.S.P- dreifacher Druck) 125-g Pluronic F-68 7,5 g

Maisstärke 125 6

- 55 -5 09 8 17/ 123k

Die Stearinsäure und Pluronic werden in einem Gefäss vereinigt und unter Anwendung eines Wasserbades von 60 bis 65° C aufgeschmolzen. Das Erhitzen wird unterbrochen, und die 7-/3-(4-Hydroxynonyl)-ureido/-heptansäure wird in der Mischung dispergiert, und die Maisstärke wird unter Rühren zugesetzt. Mit dem Rühren wird fortgefahren, bis das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur abgekühlt hat. Das Gemisch wird durch Sieben auf Korngrösse zerkleinert und in eine Hartgelatinekapsel Nr. 0 gebracht, die 307,5 mg an Gesamtfeststoffen und 50 mg '?-/Ά-(ΐ\— Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure Je Kapsel enthält.

Beispiel 29

Ansatz einer Mehrfachdosislösung für die intramuskuläre und intravenöse, parenterale Verwendung

7-Z?-(4-Hydroxynonyl)-thioreido7~

heptansäure 1 g

Tris-(Hydroxymethyl)-amino- q.s. zur Einstellung methan der Lösung auf einen

(analysenrein, Tham) pH-Wert von 7^

Natriumchlorid (U.S.P.) q.s. zur Gewinnung

einer isotonischen Lösung

Methylparaben 10 mg

Propylparaben 1 mg

Destilliertes Wasser (pyrogenfrei) q.s. bis 10 ml

Die in etwa 6 ml Wasser suspendierte 7-/?-(^z*--Hydroxynonyl)-thioureido7-heptansäure wird unter Rühren mit tris-(Hydroxy methyl)-aminomethan so lange behandelt, bis der pH-Wert 7,4 erreicht hat. Das Methylparaben und Propylparaben werden unter Rühren zugegeben, und es wird ausreichend viel Natriumchlorid zugesetzt, damit sich eine isotonische Lösung bildet. Nachdem Wasser zugegeben worden ist, um das Endvolumen auf 10 ml zu bringen, wird die Lösung durch Membranfiltration sterilisiert und nach einer aseptischen Methode in eine Ampulle gebracht. Die Lösung enthält das

- 56 -509817/123/»

¹⁵⁴⁹⁵ s> 2U9272

Tham-Salz der 7-Z^-(^z*~Hydroxynonyl)-thioureid_:p7-tieptansäure in einer Menge, die 100 mg/ml der freien Säure äquivalent ist.

Beispiel 30

Herstellung von Zäpfchen

7-/1-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-ureido7-heptansäure 200 g

Butyliertes Hydroxyanisol 82 mg

Butyliertes Hydroxytoluol 82 mg^

Äthylendiamin-tetraessigsäure 163 mg

Glycerin, U.S.P. 128 g

Natriumchlorid, mikrofein 52,5 g

Polyäthylenglykol 6000 128 g

Polyäthylenglykol 4000 1269 g

Das Polyäthylenglykol 4000 und das Polyäthylenglykol 6000. wurden in ein Gefäss gebracht, das von einem Wasserbad solcher Temperatur umgeben war, wie nötig war, um den geschmolzenen Inhalt bei 60 bis 65° C zu halten. Zu der Schmelze wurden unter Rühren butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol gegeben. Dann wurden die Äthylendiamintetraessigsäure und das mikrofeine Natriumchlorid zugesetzt und in dem Gemisch verteilt. Dann wurde die J-£*\-(¹I-Ry dr oxy-4-methylnonyl)-ureido7-heptansäure zugegeben und in dem Gemisch verteilt. Schliesslich wurde die Temperatur auf 55 bis 60° C erniedrigt und das Glycerin zugegeben und verteilt.

Unter Beibehaltung der Temperatur von 55 bis 60° C und unter beständigem Mischen wird die Schmelze in Kunststoffzäpfchenmulden einer herkömmlichen Vorrichtung zur Kaltformung von Zäpfchen verteilt. Die so hergestellten Zäpfchen hatten einen Gesamtinhalt von 1,7778 g. Hiervon waren 200 mg 7-/i-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-ureido7-heptansäure.

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Claims (1)

1. Patentansprüche Λ. Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der bedeuten:

   R Carboxy, ein Carboxysalz oder ein von Carboxy abgeleiteter Rest;

   A Äthylen, Trimethylen, oc-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylen oder Oxymethylen;

   R Carbamoyl oder Thiocarbamoyl;

   Z Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen,

   Vinylen oder Äthinylen;
   ο
   R unabhängig Wasserstoff oder Methyl; Ή? Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl; Ii unabhängig Wasserstoff oder Methyl;

   R^ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl), Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl;

   5 2 S mit der Massgabe, dass R und R , wenn R^ für Niedrigalkyl

   ρ
   und R für Methyl stehen, miteinander unter Abzug von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern vereinigt sein können und dass

   5 5 2

   R , wenn R^ für Niedrigalkyl und R für Wasserstoff

   2 ⁷I
   stehen, mit dem R und OR^ tragendem Kohlenstoffatom unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern vereinigt sein kann.

   - 58 -509817/1234

   15 495 ^.

   2. Verbindungen nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E Carboxy, ein Carboxysalz der Formel:

   in der Me ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist, das sich von einem Metall oder einen Amin ableitet, oder einen von Carboxy abgeleiteten Rest der Formel:

   -COOY,

   -CONR⁶!^ oder -CONHNH₂ ,

   bedeutet, in der Yfür Alkyl mit 1 bis' 10 Kohlenstoffatomen, Ί-Succinimidoäthyl, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl, 2-Acetamidoäthyl oder Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl steht und E und R jeweils unabhängig Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Diniedrigalkylaminoalkyl mit 4- bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   3- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Carboxy oder ein pharmazeutisch annehmbares Carboxysalz bedeutet.

   4. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel:

   -(CH₂)₂-R⁵

   R² OH

   aufweisen, in der bedeuten:

   R Carbamoyl oder Thiocarbamoyl;
   R Wasserstoff oder Methyl;

   - 59 -509817/1234

   495

   ^ί0 2U9272

   A Äthylen, Trimethylen, α-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylen oder Oxymethylen;

   Z Methylen, Äthylen, Trimethylen oder Tetramethylen; R Wasserstoff oder Methyl; und

   Έ? Wasserstoff, Niedrigalkyl, Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl

   5- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass A Äthylen oder Oxymethylen bedeutet.

   6. Verbindungen nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet,

   2 4
   dass R und R Wasserstoff bedeuten.

   7· Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Äthylen bedeutet.

   8. Verbindungen nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, dass A Äthylen bedeutet.

   9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl bedeutet.

   10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
   dass R^ Äthyl bedeutet und die Verbindung 7-Z*l-(4~
   Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure ist.

   11. 7-/⁷I-(^-(R)-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure nach
   Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Kohlenstoffatom, welches die Hydroxygruppe trägt, in der
   R-Konfiguration vorliegt.

   12. 7-Z^-(4-(S)-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure nach
   Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Kohlenstoffatom, welches die Hydroxygruppe trägt, in der S-Konfiguration vorliegt.

   - 60 509817/1234

   13· Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die R^-Gruppe mit demjenigen Kohlenstoffatom vereinigt

   ρ
   ist, das die R- und OH-Substituenten trägt, und dass die Verbindung 7-{l-/T-Hydroxycyclohexyl)-propyl.7-ureidojheptansäure ist.

   14. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass E^ 2,2,2-Trifluoräthyl bedeutet.

   15· Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass R^ Isobutyl bedeutet.

   16. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass R-^ Vinyl bedeutet.

   17· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

   1
   R Thiocarbamoyl bedeutet.

   18. 7~Z^;:'-(^~Hydroxynonyl)-thioureido7-l^ieP't^aiisäure nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass R·⁷ Äthyl bedeutet.

   19· Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass R^y Isopropyl bedeutet.

   20. Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass R^ η-Butyl bedeutet.

   21. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass A Oxymethylen bedeutet.

   22. 4—^-(4-Hydroxynonyl)-ureidc_7-butoxyessigsäure nach. Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   23. 4-/n-(4-Hydroxynonyl)-thioureido7-butoxyessigsäure

   - 61 -509817/123A

   nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R Thiocarbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   24. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,

   2 4

   dass R Methyl und R Wasserstoff bedeuten.

   25· 7-ΖΪ-(^-Hydroxy-4-methylnonyl)-ureido/-heptansäure nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass Z Äthylen, R Carbamoyl, A Äthylen und R^ Äthyl bedeuten.

   26. 7-Z⁷I-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-2,2-dimethylheptansäure nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, dass A α,α-

   1 5 ··

   Dimethyläthylen, R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   27· 7~Zi-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-2-methylheptansäure nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass A α-Methyl-

   1 5 ··

   äthylen, R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   28. 7~Z^:;i"-(^/t~Hydroxynonyl)-ureidg7-3-methylheptansäure nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass A ß-Methyl-

   1 5 ··

   äthylen, R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   29· 1~Ü) -(4-Hydroxynonyl)-ureido7-3,3-dimethylheptansäure nach Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet, dass A

   1 5 ··

   ß,ß-Dimethyläthylen, R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   30. Verbindung nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dass

   p 4

   R Wasserstoff und R Methyl bedeuten.

   31. Verbindungen nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel

   R¹ -N-(CH₂)^-A-COOH

   CH₂-Z-C-C(R⁴)₂(CH₂)₂R⁵ H OH

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   2U9272

   aufweisen, in der bedeuten:
   Z Vinylen oder Äthinylen;
   R Carbamoyl oder Thiocarbamoyl;

   A Äthylen, Trimethylen, a-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dirnethyläthylen

   oder Oxymethylen;
   4
   R Wasserstoff oder Methyl; und

   Rp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl; und R^ kann mit dem Kohlenstoffatomen, welches H und OH trägt, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 his 8 Gliedern vereinigt sind.

   32. Verbindungen nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, dass A Äthylen bedeutet.

   33· Verbindungen nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,

   4
   dass R Wasserstoff bedeutet.

   34. Verbindungen nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass Z Vinylen bedeutet.

   35· Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   36. Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R Thiocarbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   37· Verbindungen nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, dass Z Äthinylen bedeutet.

   38. Verbindungen nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   39· Verbindungen nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, dass R Thiocarbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.

   - 63 5098 17/1234

   40. Verbindungen nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet,

   /] C_1-

   dass R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten, wobei die R -Gruppe mit demjenigen Kohlenstoff vereinigt ist, das die H und OH-Substituenten trägt.

   41. Verbindungen nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl und R^ Butyl bedeuten, wobei die R -Gruppe mit demjenigen Kohlenstoff vereinigt ist, welches die H- und OH-Substituenten trägt.

   42. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel

   -C-N-(CH₂)^-A-COOH (⁴)(

   CH₂-Z-C-C(R⁴)₂(CH₂)₂R

   OH

   in der bedeuten: A Äthylen, Trimethylen, oc-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylen oder Oxymethylen; Z Methylen, Äthylen, Tri-

   2 methylen, Tetramethylen, Vinylen oder Äthinylen; R₀

   4 5

   und R unabhängig Wasserstoff oder Methyl; und R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Vinyl oder 2,2,2-Trifluor-

   5 2 5 äthyl; mit der Massgabe, dass R und R- , wenn R^y für

   Niedrigalkyl und R für Methyl stehen, miteinander unter Abzug von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Ringes mit 6 bis 9 Gliedern vereinigt sein können

   cc ρ

   und dass R^, wenn R^ für Niedrigalkyl und R für Wasserstoff stehen, mit demjenigen Kohlenstoffatom, welches R und OH trägt, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern vereinigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   NC-N-

   ΈΓ- OH

   - 64 -

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   2 4 5

   in der A,~ Z, R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators hydrolysiert.

   43· Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass der basische Katalysator alkalisches Wasserstoffperoxid ist.

   44. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:

   ^C-N-(CHok-A-COOH

   OH

   in der bedeuten:

   A Äthylen, Trimethylen, cc-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylen

   oder Oxymethylen;
   Z Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder Äthinylen;

   4 ■

   R und R unabhängig Wasserstoff oder Methyl; und

   Ή? Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl), Vinyl oder 2,2,2^-Trifluoräthyl, mit

   5 2 6

   der Massgabe, dass R^ und R , wenn R^ für Niedrig alkyl

   und R für Methyl stehen, miteinander unter Abzug» von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern vereinigt sein können

   5 5 2

   und dass R , wenn R-' für Niedrigalkyl und R für Wasserstoff stehen, mit demjenigen Kohlenstoffatom,

   2 5

   das R und OR^ trägt, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern vereinigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   - 65 509817/1234

   15 4-95 _tgL

   CCH₂ )_Λ-Α-ΟΟΟΗ

   CH_O-Z-C-C(R⁴)_O(CH_O)_OR^{5 2} «A, 2 2 2

   ir oh ,

   2 4 5

   in der A, Z, R , R und R^ die oben angegebene Bedeutungen haben, mit einer thiolaliphatischen Säure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiatorkatalysators umsetzt und nachfolgend mit einem basischen Hydrolysierungsmittel behandelt.

   45· Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass die thiolaliphatische Säure Thiolessigsäure und der Katalysator UV-Licht ist.

   46. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel

   R¹-N-(CH₂)₄-A-C00H

   CH₀-Z-C-C(R⁴) _o (CH₀ ^R⁵

   in der bedeuten: R^ Niedrigalkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R Carbamoyl oder Thiocarbamoyl; Z Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder Ithinylen; R Wasserstoff oder Methyl; A Äthylen, Trimethylen, cc-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylen oder Oxymethylen;

   4 5

   R Wasserstoff oder Methyl; und R-^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl mit der Massgabe,

   5 2 5 2

   dass R^ und R , wenn R^ für Niedrigalkyl und R für Methyl stehen, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern vereinigt sein können und dass

   5 2 5 2

   R^ und R , wenn R^ für Niedriglaklyl und R für Wasserstoff stehen, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern vereinigt sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   - 66 509817/1234

   R¹-N-(CH₂)₄-A-C00H
   (⁴)(

   ₂/\ ²

   ir oh

   1 2 4 5
   in der R , A, Z, R , R und R^y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsmittel der folgenden Struktur::

   (R⁵-CO)₂O ,
   in der R^ die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt.

   47* Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbaren Träger.

   48. Mittel nach Anspruch 47, das sich für die orale Verabreichung in Tablettenform eignet.

   49. Mittel nach Anspruch 47, das sich für die orale Verabreichung in Kapselform eignet.

   50. Mittel nach Anspruch 47, das sich für die parenterale Verabreichung eignet.

   51. Mittel nach Anspruch 47, das sich für die Verwendung in Zäpfchenform eignet.

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