DE2449272A1 - 8,10-diaza-9-oxo-(und-thioxo)-11,12secoprostaglandine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
8,10-diaza-9-oxo-(und-thioxo)-11,12secoprostaglandine und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Patentanwälte
Dr. \h- Warier Abltz
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans"-A. Brauns .16. Okt. 1974
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans"-A. Brauns .16. Okt. 1974
8 München Bö, Pienzenaueratr. 28 ^ 495
MERCK & CO., INC.
126, East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersy 07065,
V.St.A.
- (und- thioxo-)-11,12-secoprostaglandine
und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 8,10-Diaza-9-oxo-(und-thioxo-)-11,12-secoprostaglandine.Diese
Verbindungen können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
Hierin bedeutet R Carboxy oder ein Carboxysalz, das aus einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, wie Metallkationen,
die sich von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und Aminen, wie Ammoniak, primären und sekundären Aminen und quaternären
Ammoniumhydroxiden, ableiten, gebildet wurde. Besonders bevorzugte
Metallkationen sind diejenigen, die sich von Alkalimetallen, beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium und dgl.,
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und Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium, Magnesium
und dgl., sowie anderen Metallen, d. h. Aluminium, Eisen und Zink,ableiten.
Pharmazeutisch annehmbare Kationen, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen oder quaternären Ammoniumhydroxiden
ableiten, sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methylhexylamin, Benzylamin, oc-Phenethylamin,
Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-DimethyIpiperazin, Äthanolamin, Diäthanoiamin,
Triäthanolamin, tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, N-Methylglucamin,
N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid,
Tetraäthylammoniumhydroxid, Benzyltrimethylammonium und dgl.
Auch kann R Alkoxy carbonyl (-COOAIk), wobei Alk für Alkyl
mit Λ bis 10 Kohlenstoffatomen steht, Carbamoyl (-CONH2),
substituiertes Carbamoyl (-CONR6R?), wobei R6 und R? für
Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder
Diniedrigalkylaminoalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen
können, oder Carbazoyl (-CONEINHp) bedeuten.
A bedeutet Äthylen (-CH2CH2-), Trimethylen (-α-Methyläthylen
(-CH2-CH(CH3)-), ß-Methyläthylen " "
(-CH(CH5)CH2-), α,α-Dimethyläthylen (-CH2-C(CHj)2-), ß,ß-Dimethyläthylen
(-C(CH, ^CH2-) oder Oxymethylen (-0-CH2-).
(Zu beachten ist, dass dann, wenn A aus einer Brücke mit 2 Kohlenstoffatomen besteht, der Ausdruck "α" sich auf
dasjenige Kohlenstoffatom bezieht, das dem R benachbart ist, und "ß" sich auf das andere Kohlenstoffatom bezieht.)
R1 bedeutet Carbamoyl oder Thiocarbamoyl.
Z bedeutet Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen,
Vinylen (-CH=CH-) oder Äthinylen (-CbC-).
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E bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.
R* bedeutet Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Pivaloyl und dgl.
fi bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.
IK bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
das entweder geradkettig oder verzweigt ist (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
tert.-Butyl), Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl.
5 2 5
Ausserdem können R^ und R , wenn R^ für Niedrigalkyl und R
für Methyl stehen, miteinander so vereinigt sein ( unter Abzug von Wasserstoff), dass sie einen carbocyclischen Ring
mit 6 bis 9 Ringgliedern bilden.
5 ?
Wenn Ήτ für Niedrigalkyl und R für Wasserstoff stehen, kann
auch R^ mit dem R und OR-7 tragenden Kohlenstoffatom unter
Bildung eines carbocyclischen Ringes mit 5 bis 8 Ringgliedern vereinigt sein.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
bezieht auf 11,12-Secoprostaglandine der folgenden allgemeinen
Formel:
1-N-(CH2)^-A«-COOH
(CH2)3-C-C(R4)2-(CH2)2-R8
R2 OH
Hierin bedeutet A1 Äthylen oder Oxymethylen, R1 , R und R
haben die oben angegebenen Bedeutungen, und R steht für Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Ausserdem kön-
O p p
nen R und R , wenn R Methyl bedeutet, zusammen einen
carbocyclischen Ring mit 6 bis 9 Ringgliedern bilden. Auch
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β ρ ρ
kann E , wenn R Wasserstoff bedeutet, mit dem R tragenden
Kohlenstoffatom unter Bildung eines carbocyclischen Ringes mit 5 bis 8 Ringgliedern vereinigt sein.
Es sei bemerkt, dass das Kohlenstoffatom, welches die OR*-
Gruppe in der Formel I trägt, und dasjenige, welches die Hydroxylgruppe in der Formel II trägt, asymmetrisch sind.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Stereoisomere, in denen das asymmetrische Zentrum ausschlieslich in entweder
der einen oder der anderen der beiden möglichen Konfigurationen R und S vorliegt.
Die Verbindungen der Formel I werden als 8,10-Diaza-9-oxo-(und-thioxo-)-11,12-secoprostaglandine
beschrieben, weil sie in ihrer Struktur mit den natürlich vorkommenden Prostaglandinen
verwandt sind.
Die Prostaglandine stellen eine biologisch hervorragende Klasse von in der Natur vorkommenden, hoch-funktionalisierten
CpQ-Fettsäuren dar, die in einer stattlichen Anzahl von
verschiedenartigen Säugetiergeweben aus drei wesentlichen Fettsäuren, nämlich 8,11,14-Eicosatriensäure, 5*8,11,14-Eicosatetraensäure
und 5»8,11,14,17-Eicosapentaensäure,
anabolisiert werden. Jedes bekannte Prostaglandin leitet sich, formal gesehen, von der Stammverbindung, die "Prostansäure"
("prostanoic acid") bezeichnet wird, ab. Die letztere ist eine CpQ-Fettsäure, die zwischen den Kohlenstoffatomen
8 und 12 kovalent derart überbrückt ist, dass ein vicinalsubstituiertes trans-Cyclopentan gebildet wird, in welchem
die carboxytragende Seitenkette sich in "a"-Stellung oder unterhalb der Ringebene und die andere Seitenkette sich in
nß"-Stellung oder oberhalb der Ringebene befindet, wie es
in der Formel III dargestellt wird.
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13 15
17 19
Die sechs bekannten primären Prostaglandine, PGE^, PGE^,
PGE,, PGF^ , PGFp und PGF, , die sich direkt durch Aufbau
Stoffwechsel aus den oben angeführten wesentlichen Fettsäuren auf dem Wege über die Wirkung von Prostaglandinsynthetase
ergeben, wie auch die drei Prostaglandine, die sich aus einer in vivo-Dehydratisierung der PGE-Verbindungen,
d. h. PGA,«, PGAp und PGA~ ergeben, unterteilen
sich in drei Gruppen, nämlich die PGE-, PGF- und PGA-Reihe auf Grund der drei verschiedenen Cyclopentan-Kernsubstitutionen.
Dies wird in den folgenden Formeln veranschaulicht:
HO'
PGE-Kern
PGF -Kern α
PGA-Kern
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OH
CO2H
OH
Es sei bemerkt, dass die arabischen Indices die Anzahl der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in der bezeichneten
Verbindung angeben und dass die griechischen Indices, die in der PGF-Reihe verwendet werden, die Stereochemie der
C-9 Hydroxylgruppe angeben.
Obgleich die Prostaglandine unabhängig von Goldblatt (J.
Chem. Soc. Chem. Ind. Lond., j>2, 1056 (1933)) in England
und von Euler (Arch. Exp. Path. Pharmark., 175« 78 (1934·))
in Schweden in der Mitte der dreissiger Jahre aufgefunden wurden, wurde diesen komplizierten ITaturprodukten von der
wissenschaftlichen Welt bis zu Anfang der sechziger Jahre nur wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Die frühen sechsiger Jahre
fallen zusammen mit dem Aufkommen des modernen Instrumentariums (beispielsweise Massenspektrometrie), das wiederum
notwendige Voraussetzung für die erfolgreiche Isolierung und Strukturaufklärung dieser Verbindungen durch Bergströn
und Kollegen war /vgl. Angew.Chem. Int. Ed., 4, 410 (1965)7
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und Literaturstellen, die dort für eine Bewertung dieser Arbeit zitiert werden/. Im letzten Jahrzehnt wurden sehr
grosse wissenschaftliche Anstrengungen auf internationaler Ebene für die Entwicklung von sowohl biosynthetischen als
auch chemischen Wegen zu den Prostaglandinen und nachfolgend
für die Erforschung ihrer biologischen Aktivitäten unternommen. Während dieses Zeitraums wurde gezeigt, dass Prostaglandine
in ausgedehntem Umfange in geringen Konzentrationen in einer Myriade von Säugetiergeweben auftreten, wo
sie sowohl rasch anabolisiert als auch katabolisiert werden, und dass sie ein weites Spektrum von pharmakologischen Aktivitäten
aufweisen, einschliesslich (a) funktioneile Hyperämie, (b) Entzündungsreaktion, (c) Wirkungen auf das zentrale
Nervensystem, (d) Transport von Wasser und Elektrolyten und (e) Regulierung von cyclischem AMP, wo sie hervorragende
Rollen spielen. Weitere Einzelheiten betreffend die Prostaglandine finden sich in kürzlich erschienenen Besprechungen
ihrer Chemie /J. E. Pike, Fortschr. Chem. Org. Naturst.,
28» (1970) und G. F. Bundy, A. Rep. in Med. Chem., 2»
157 (197227, Biochemie /J. W. Hinman, A. Rev. Biochem.,
41, 161 (19722/, physiologischen Bedeutung /E. W. Horton,
physiol. Rev., 4<}, 122 (196927 und allgemeinen klinischen
Anwendung ß. W. Hinman, Postgrad. Med. J., 46, 562, (197027·
Die potentielle Anwendung von natürlichen Prostaglandinen als medizinisch nützliche therapeutische Mittel bei verschiedenen
Säugetier-Erkrankungszuständen liegt auf der Hand, wird aber von drei grösseren Nachteilen sehr stark beeinträchtigt:
(a) es ist bekannt, dass Prostaglandine in verschiedenen
Säugetiergeweben in vivo rasch zu einer Vielfalt von Metaboliten metabolisiert werden, welche die gewünschten,
ursprünglichen biologischen Aktivitäten nicht aufweisen* (b) den natürlichen Prostaglandinen fehlt von Natur aus die
biologische Spezifität, die für ein erfolgreiches Heilmittel erforderlich ist, und (c) obgleich begrenzte Mengen von
Prostaglandinen gegenwärtig sowohl nach chemischen als auch biochemischen Verfahren hergestellt werden, sind ihre Pro-
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duktionskosten äusserst hoch, und sie sind infolgedessen
nur sehr begrenzt verfügbar.
Es stellte sich daher die Aufgabe, neuartige Verbindungen zu synthetisieren, welche den natürlichen Prostaglandinen
strukturell verwandt sind, aber die nachstehenden einzigartigen Vorteile besitzen: (a) Einfachheit der Synthese,
was zu niedrigen Produktionskosten führt; (b) Spezifität der biologischen Aktivität, die entweder von einer Prostaglandin-Mimikrie
oder Prostaglandin-Antachronismusart sein kann; (c) erhöhte Stoffwechselstabilität. Die Kombination
dieser Vorteile ermöglicht die Bereitstellung wirksamer, oral und parenteral aktiver, therpeutischer Mittel
für die Behandlung einer Vielfalt von Human- und Tierkrankheiten. Anwendungen im Nieren-, Herz- und Gefäss-,
Magen-Darm-, Atmungs -, Imr.urätäts- undFortpflanzungssystem
und bei der Bekämpfung von Lipoidst off wechsel, Entzündung,
Blutgerinnung, Hautkrankheiten und bestimmten Krebskrankheiten sind eingeschlossen.
Genauer gesagt, können Prostaglandin-Antagonisten klinisch
als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise Nierengefässerweiterung), Mittel für die Behandlung
und Prophylaxe von bestimmten Autoimmunitätserkrankungen und überempfindlichen Zuständen, als Anti-Geschwürmittel,
Mittel für die Fruchtbarkeitskontrolle, anti-thrombotische Mittel, Anti-Asthmamittel, Anti-Fettzersetzungsmittel, Anti-Tumormittel
und Mittel für die Behandlung von bestimmten Hautkrankheiten wirken.
Prostaglandin-Antagonisten können als entzündungshemmende Mittel, Anti-Diarrhoemittel, fiebersenkende Mittel, Mittel
zur Verhütung von frühzeitig einsetzenden Wehen und Mittel zur Behandlung von Kopfschmerzen wirken.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind insbesondere nützlich für die Verbesserung der Nierenfunktion, für die Be-
- 8 .
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handlung von Hypertonie, für die Behandlung von Zwergwuchs
und die Verhütung von Thrombusbildung» Es sei betont, dass nicht sämtliche dieser Verbindungen in jeder Weise verwendbar
sindi es wurde jedoch jede Verbindung vielfältigen Analysen unterzogen, und jede Verbindung zeigte Aktivität
auf mindestens einem Gebiet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder lokal
oder systemisch, d. h. intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, rektal oder durch Aerosolisierung in Form von sterilen
Implantaten für eine Langzeitwirkung verabreicht werden. Sie können in beliebigen von zahlreichen pharmazeutischen
Mitteln und nicht-toxischen Trägern für diesen Zweck angesetzt
werden.
Die pharmazeutischen Mittel können sterile, injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder feste, oral verabreichbare,
pharmazeutisch annehmbare Tabletten oder Kapseln seinj
die Mittel können auch für sublinguale Verabreichung oder für eine Verwendung in Zäpfchenform bestimmt sein. Besonders
vorteilhaft ist es, Mittel in Dosierungseinheitsformen zum Zwecke der Erleichterung und Wirtschaftlichkeit der
Verabreichung und Gleichmässigkeit der Dosierung anzusetzen. Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform" bezieht sich im hier
verwendeten Sinne auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Personen und Tiere geeignet
sind; jede Einheit enthält dabei eine vorherbestimmte Menge an aktivem Material, die so berechnet ist, dass sich die
gewünschte biologische Wirkung in Verbindung mit den benötigten pharmazeutischen Mitteln ergibt«,
Zur Veranschaulichung sei bemerkt, dass ein steriles, injizierbares
Mittel in Form einer wässrigen oder öligen Suspension oder Lösung vorliegen kann.
Das sterile, injizierbare Mittel kann eine wässrige oder ölige Suspension oder Lösung sein. Suspensionen können ge-
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mäss der bekannten Technik unter Verwendung .geeigneter Dispergierungs-
und Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel angesetzt werden. Lösungen werden in ähnlicher Weise aus
der Salzform der Verbindung hergestellt. Für Laboratoriumstiere wird unvollständiges Freund'sches Adjuvans oder sterile
Salzlösung (9 %) als Träger bevorzugt. Für die parenterale Verwendung beim Menschen, z. B. die intramuskuläre oder
intravenöse Verwendung oder lokale Durchströmung, kann das Verdünnungsmittel ein steriler, wässriger Träger sein, der
ein Konservierungsmittel, beispielsweise Methylparaben, Propylparaben, Phenol oder Chlorbutanol, enthält. Der wässrige
Träger kann auch Natriumchlorid, vorzugsweise in einer solchen Menge, das er isotonisch ist, wie auch ein Suspendierungsmittel,
beispielsweise Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, acetyliertes Monoglycerid (im
Handel erhältlich als Myvacet von der Firma Distillation Products Industry, einer Tochterfirme der Eastman Kodak
Company), Monomethylglycerid, Dimethylglycerid oder ein massig hochmolekulares Polysorbitan (im Handel erhältlich
unter den Handelsnamen Tween oder Span von der Firma Atlas Powder Company, Wilmington, Delaware) enthalten. Andere
Stoffe, die bei der Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln, welche die Verbindung enthalten, verwendet werden,
sind beispielsweise Glutathion, 1,2-Propandiol, Glycerin
und Glucose. Zusätzlich wird der pH-Wert des Mittels mit Hilfe einer wässrigen Lösung, wie tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan
(tris-Puffer), eingestellt.
Auch ölige pharmazeutische Träger können verwendet werden,
weil sie die Verbindung auflösen und hohe Dosierungen erlauben. Für pharmazeutische Zwecke finden viele ölige Träger
gewöhnlich Verwendung, beispielsweise Erdöl, Schmalz, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl oder dgl.
Vorzugsweise werden die Mittel, ob sie nun wässrig oder ölig sind, in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 50 mg/ml
-■ 10 509817/1234
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hergestellt. Niedrigere Konzentrationen verlangen überflüssige Mengen an Flüssigkeit. Höhere Konzentrationen als 50 mg/ml
sind schwierig aufrechtzuerhalten und werden vorzugsweise vermieden.
Heilmittelformen für die orale Verabrechung an Laboratoriumstiere oder Humanpatienten können ebenfalls hergestellt
werden, vorausgesetzt, dass sie für die Freisetzung im Darm eingekapselt werden. Das Heilmittel erfährt einen enzymatischen
Abbau in der sauren Umgebung im Magen. Es können dieselben Dosierungsniveaus wie für injizierbare Formen angewandt
werden; jedoch können zum Ausgleich für den biologischen Abbau beim Transport sogar noch höhere Niveaus angewandt
werden. Im allgemeinen kann eine feste Einheitsdosierungsform hergestellt werden, die 0,5 mg bis 25 mg an aktivem
Bestandteil enthält.
Die angewandten Dosen betragen,gleichgültig welcher Verabreichungsweg
eingeschlagen wird, etwa 0,10 bis 20 mg je kg Körpergewicht 1- bis 4-mal je Tag. Die genaue Dosis hängt
von dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie der Häufigkeit und dem Verabreichungswege ab.
Die niedrigen Kosten und die leichte Zugänglichkeit der erfindungegemässen
Verbindungen bedingen, dass die Verbindungen besonders erfolgversprechend in der Veterinärmedizin sind,
auf welchem Gebiet sie in ihrer Verwendbarkeit vergleichbar mit ährer Verwendbarkeit in der Humanmedizin sind.
Die Synthese von Verbindungen desjenigen Typs, der durch die Formel I repräsentiert wird, in der R Carboxy, Hl? Wasser
und R' Carbamoyl bedeuten (Formel IVa), erfolgt durch die
basenkatalysierte Hydrolyse einer Verbindung der Formel V. Das Ausgangsmaterial wird in einem Lösungsmittel, wie
Äthanol, das eine Base, wie Natriumäthoxid, enthält, aufgelöst
und mit Wasserstoffperoxid in geringfügigem Überschuss.
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über Λ Molaquivalent hinaus behandelt.
NC-N-(CH2)4-A-C00H
CH0-Z-C-C(R^)0-CH0CH0-R5 V
. 2 /\ 2 22
ΈΓ OH
O τ
NH2-C-N-(CH2)4-A-C00H
CH0-Z-C-C(E^)0-CH0CH0-E5 IVa
ρ/\ 2 2 2
E^ OH
Das Reaktionsgemisch lässt man dann bei einer Temperatur von 15° C bis 55° C 1 bis 60 Stunden lang stehen. Das Produkt
wird isoliert, indem das Eeaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure,
angesäuert und das Produkt mit einem passenden organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert wird. Das
Produkt kann durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Wenn eine Reinigung notwendig ist, kann sie durch
Umkristallisieren (wenn das Produkt ein Feststoff ist) oder durch Chromatographieren durchgeführt werden.
Die Synthese von Verbindungen desjenigen Typs, der durch
die Formel I repräsentiert wird, in der R Carboxy, R^ Wasserstoff
und R1 Thiocarbamayl bedeuten (Formel IVb) erfolgt,
indem eine Verbindung der Formel V:
NC-N-(CH0)^-A-COOH ι ^- **■ 4
-CR2 OH
CH0-Z-C-
2 η/\
S
,C. .(CH0)^-A-COOH
,C. .(CH0)^-A-COOH
CH2-Z-C-C(R4)2-CH2CH2-R5 IVb
OH
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in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiatorkatalysators
mit einer aliphatischen Thiolsäure mit 1. bis 5 Kohlenstoffatomen behandelt und danach einer milden basischen
Hydrolyse unterzogen wird.
Die Ausgangsverbindung wird zunächst in Thiolessigsäure aufgelöst,
und die sich ergebende Lösung wird für eine Zeitspanne von 1 bis 12 Stunden mit einer Lampe bestrahlt, die
ultraviolettes Licht zu erzeugen vermag. Nachdem das Lösungsmittel
durch Verdampfen im Vakuum entfernt worden ist, wird der Rückstand in wässriger Ammoniumhydroxidlösung aufgelöst
und bei einer Temperatur von 15° C bis 35° C 24 bis
72 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, trennt
das Produkt sich ab, das chromatographisch gereinigt wird.
Verbindungen desjenigen Typs, der durch die Formel V repräsentiert
wird, werden durch milde Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI unter Verwendung einer Base, wie eines
Alkalihydroxids, beispielsweise von Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise
Methanol oder Äthanol, und Rühren des Gemisches während eines Zeitraums von 5 his 40 Stunden bei einer Temperatur
von 15 bis 35° C hergestellt. Das Produkt wird isoliert, indem mit Wasser verdünnt, mit einer Mineralsäure, wie
Chlorwasserstoffsäure, angesäuert und das Produkt mit einem passenden organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert
und das Lösungsmittel verdampft wird.
- 13 -
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NC-N-(CH0),-A-COOAIk
CH2-Z-C-
2 j
R2 j0C0CH,
NC-N-(CH2)^-A-COOH
CH0-Z-C-C (R4^-CH0CH0-R
2 /χ 2 2 2
R^ OH
Die Synthese von Verbindungen, die durch die Formel VI re
präsentiert werden, kann nach jeder von zwei Methoden erfolgen. Gemäss der ersten Methode wird das Alkalisalz der
Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII (wobei X Halogen und M ein Alkalimetallion bedeuten) umgesetzt::
/NC-lP-(CH2)4-A-C00Alk7# VIIa
-t
x-CH2-z-c-c(r4)2-ch2ch2-r5 viii
NC-N-(CH2)4-A-C00Alk VI
CH0-Z-C-C(R4)5-CHpCH0-R5
R^ OCOCH,
Das Alkalisalz(VIIa) wird durch Behandeln einer Verbindung
der Formel VII
NC-NH-(CH2)4-A-C00Alk VII
mit Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie einer 1:1-Mischung
aus Benzol und Dimethylformamid, hergestellt. Nachdem das Salz sich gebildet hat, wird die Verbindung VIII
bei Umgebungstemperatur zugegeben, und das Gemisch wird 10 bis 24· Stunden lang gerührt und auf 50 bis 100° C erhitzt.
Das Produkt wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch
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in Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und das Lösungsmittel verdampft wird. Die Reinigung erfolgt chromatographisch
unter Verwendung von Silicagel.
Gemäss der zweiten Methode für die Synthese von Verbindungen der Formel VI wird ein Alkalisalz der Formel IXa mit einer
Verbindung der Formel X umgesetzt. Das Alkalisalz (IXa)
IXa
X-(CH2)^-A-COOAIk X
-N-(CH2)4-A-COOAlk
-Z-C-C(R^)2
ΈΓ OCOCH,
()222 VI
wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel IX mit
Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie einer 1 : 1-Mischung aus Benzol und Dimethylformamid, hergestellt.
NC-NH-CH2-Z-C-C(R^)2-CH2CH2-R5 IX
R* OCOCH, 5
Nachdem das Salz sich gebildet hat, wird die Verbindung X bei Umgebungstemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wird 1 bis 48 Stunden lang auf 35° bis 100° C erhitzt. Das Produkt wird nach der für die erste Methode beschriebenen
Arbeitsweise isoliert.
Von einem,therapeutischen Standpunkt aus betrachtet, ist es
häufig vorteilhaft, erfindungsgemasse Verbindungen (Formel I) herzustellen, in denen das asymmetrische Kohlenstoffatom,
welches die OR-^-Gruppe trägt, ausschliesslich in der R-
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2U9272
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/6
oder S-Konfiguration vorliegt. Es sei daran erinnert, dass das entsprechende Atom in den natürlichen Prostaglandinen.
in der S-Konfiguration vorliegt. Die Umkehrung dieses Zentrums kann, braucht aber nicht eine Herabsetzung der biologischen
Aktivität hervorzurufen, obgleich eine ausgeprägte Erhöhung der biologischen Spezifität oft sich einstellt.
In der erfindungsgemässen Reihe von 8,10-Diaza-11,12-secoprostaglandinen
können Verbindungen, die an diesem Zentrum ausschliesslich R- oder S-Konfigua?ation aufweisen, dadurch
hergestellt werden, dass vorher gespaltene Verbindungen der Formeln VIII oder IX verwendet und die oben beschriebenen
Verfahrensschritte durchgeführt werden. Ein Beispiel für die Verwendung einer solchen vorher gespaltenen Verbindung IV
wird im Abschnitt "Herstellung von Zwischenprodukten (Beispiel J und K)" gegeben.
Die direkt erhaltenen Produkte der oben beschriebenen Verfahren können zur Herstellung der anderen Produkte der Formel
I in Derivate übergeführt werden.
1. Die Grundverfahren liefern Verbindungen, bei denen R Carboxy bedeutet. Um Carboxysalze zu erhalten, werden die
Säureprodukte in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Glyme und dgl., aufgelöst, und die Losung wird mit einem
passenden Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoxid zur Herstellung des Metallsalzes oder mit einer äquivalenten
Menge an Ammoniak, Amin oder quaternärem Ammoniumhydröxid
zur Herstellung des Aminsalzes behandelt. In jedem Falle scheidet sich entweder das Salz aus der Lösung ab und kann
durch Filtrieren abgetrennt werden, oder, wenn das Salz löslich ist, kann es durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen
werden. Wässrige Lösungen der Carbonsäuresalze können durch Behandeln einer wässrigen Suspension der Carbonsäure
mit einer äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxids oder -oxids, Alkalihydroxids, -carbonate oder -bicarbonats,
von Ammoniak, eines Amins oder eines quaternären Ammoniumhydroxids
hergestellt werden.
5098 17"/123 A
2U9272
15 4 5
Zur Gewinnung von Carboxyestern (d. h. von Verbindungen, bei denen R Alkoxycarbonyl bedeutet) werden die Säureprodukte
in Äther mit einer ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans behandelt. Beispielsweise werden Methylester
durch Umsetzen der Säureprodukte mit Diazomethan hergestellt. Zur Gewinnung von Produkten, bei denen R Carbamoyl oder
substituiertes Carbamoyl bedeutet, wird das Säureprodukt zunächst in einen aktiven Woodward-Ester umgewandelt.
Beispielsweise kann das Säureprodukt zur Umsetzung mit N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat
in Acetonitril in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, gebracht werden, um einen aktiven Ester herzustellen, in dem R
-C-O-C(CH,)=CH-NH-C-(CH5)5 bedeutet. Aktive Ester dieses
Typs können mit Ammoniak zur Herstellung von Produkten der Formel I, in der R Carbamoyl bedeutet, mit primären
oder sekundären Aminen oder Di-niedrig-alkylaminoalkylaminen
zur Herstellung von Produkten, in denen R substi-
6 7 tuiertes Carbamoyl, d. h. -CONR R', bedeutet, umgesetzt
werden.
2. Das Grundverfahren liefert Produkte, bei denen B?
Wasserstoff bedeutet. Bei Verbindungen der Formel IVa und IVb ergibt die Umsetzung mit Ameisensäure, Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobutt ersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid
und dgl., ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 C bis 60 C Verbindungen, bei denen R^ Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl bzw. Pivaloyl bedeutet.
1. Reaktanzen der Formel VII werden nach einem dreistufigen
Verfahren aus Verbindungen der Formel XII hergestellt. Das Behandeln von Verbindungen der Formel XII mit Kaliumcyanat
in Wasser, nachfolgendes Erhitzen der Lösung für Λ bis 5
Stunden auf 50° C bis 100° C, Abkühlen und Einstellen des
pH-Wertes auf etwa 5 mit Mineralsäure ergibt die Ureido-
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verbindung (Formel XIII).
XII
NH2-COHH-(CH2)^-A-COOH
XIII
NC-NH-(CH2)^-A-COOAIk NH2C0NH(CH2)4-C00Alk
VII
XIV
Durch Verestern der Verbindung XIII mit einem Niedrigalkanol
in einer Säure unter herkömmlichen Veresterungsbedingungen erhält man den entsprechenden Ester (Formel XIV), der mit
p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin dehydratisiert wird. In
Fällen, in denen die Aminosäuren der Formel XII nicht bekannt sind, können sie aus den bekannten Halogensäuren X
nach der klassischen Phthalimidsynthese (wobei X Halogen
bedeutet) hergestellt werden.
X-(CH2)^-A-COOAIk + K N
N-(CH Y-A-COOAIk
XII
2. Der Reaktant Villa, der die nachfolgende allgemeine Formel
aufweist
- 18 -
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-C-(CR^)2CH2CH2R5 Villa
H' OCOCH,
in der X Halogen bedeutet und R und R^ die oben angegebene
Bedeutung haben, wird in folgender Weise hergestellt. Man lässt ein Grignard-Reagens R5CH2CH2(R )2C-MgJ oder
R5CH2CH2(R^)2-MgBr in Äther mit einem Nitril X(CH2),CN
reagieren. Das sich ergebende Imin wird in wässriger, saurer Lösung zu Ketonen der Formel XI hydrolysiert:
X(CH2)3C(=O)C(R^)2CH2CH2R5 XI
Die Ketone (XI) werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diglyme, zu den entsprechenden Alkoholen X(CH2),-CH(OH)-C(R^)2CH2CH2R5
reduziert. Die Acetylierung dieser Alkohole, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, liefert
die Reaktanten VIII A.
Durch Behandeln des Ketons XI mit Methylmagnesiumjodid
(CH,MgJ) in Äther erhält man Verbindungen der Formel X(CH2)3C(CH3)(0H)C(R4)2CH2CH2R5, die nach der Acylierung
mit Essigsäureanhydrid in Pyridin Verbindungen der Formel
VIIIb ergeben:
X-(CH2)3C-C(R4)2CH2CH2R5 VIIIb
CH, OCOCH,
Die Reaktanten VIIIc, welche die nachstehende allgemeine Formel aufweisen:
Br-CH2CHC-CH-C(R^)2CH2CH2R5 VIIIc
OCOCH,
5
5
4 5-in der X und R und R"^ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
werden in folgender Weise hergestellt. Acetylenische Alkohole
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HCsC-CH(0H)C(R4)2CH2CH2R5 werden mit Essigsäureanhydrid
unter Bildung der acetylierten Alkohole HCsC-CH-C(R )pCHp-
OCOCH,
CHpR behandelt. Diese Verbindungen werden mit Paraformaldehyd
und Diäthylamin behandelt, um die tertiären Amine (C2H5)2N-CH2CsC-CH-C(R4)2CH2CH2R5 herzustellen, welche,
OCOCHx
wenn sie mit Bromcyan behandelt werden, die Reaktanten VIIIc
liefern. Die acetylenischen Alkohole HCsC-CH(OH)-C(R4)o-
5 *-
22R-', welche Zwischenprodukte für die Verbindungen der
Formel VIIIc darstellen, werden durch Umsetzen von Äthinylmagnesiumbromid oder Lithiumacetylid mit Aldehyden der
Formal R5CH2CH2C(R4)2CH0 hergestellt.
Durch Verwendung der aufgespaltenen R- und S-Formen der Alkohole HC5C-CH(0H)C(R4)2CH2CH2R5 in dem oben angegebenen
Schema können die entsprechenden R- und S-Formen des Reaktanten VIIIc erhalten werden.
Es sei hier bemerkt, dass die Verwendung der R- oder S-Enantiomeren
des Reaktanten VIIIc die R- bzw. S-Enentiomeren
h c
von Verbindungen der Formel V liefert, in der R .und R
ο die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff
und Z -CSC- bedeuten (Formel Va).
NC-N-(CH2)4-A-COOH
CH2-ZI-C;-C(R4)2CH2CH2R5 Va
H OH
Diese optisch aktiven Produkte Va können über einem Platinkatalysator
zu den R- und S-Enantiomeren von Verbindungen der Formel Va, in der Z Äthylen -CH2-CH2-bedeutet, hydriert
werden.
Der Reaktant VIIId, der die folgende allgemeine Formel:
aufweist:
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2U9272
Br-CH2-CH=CH-CH-G(R^)2CH2CH2R5 VIIId
OCOCHx
in der X1 R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
wird in folgender Weise hergestellt. Ein Grignard-Reagens
R5CH2CH2C(R^)2MgBr oder R5CH2CH2C(R^)2MgJ lässt man mit
Crotonaldehyd reagieren, so dass es nach Hydrolyse den Alkohol CH3CH=CH-CH(OH)-C(R^)2CH2CH2R5 ergibt. Dieser Alkohol wird
vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid ohne Lösungsmittel bei 30 bis 100° C für 2 bis 12 Stunden acetyliert und ergibt
das Zwischenprodukt CH3CH=CH-CH(OCOCH5)C(R4)2CH2CH2R5. Dieses
Zwischenprodukt lässt man mit N-Bromsuccinimid in Chloroform
bei 50 bis 70° C 2,5 bis 5 Stunden lang reagieren,
so dass eine allylische Bromierung bewirkt wird und sich der
Reaktant der Formel VIIId ergibt.
3. Der Reaktant IX, in dem R2 für H steht (IXb), wird durch
die folgenden Reaktionen hergestellt.
NC-NH-(CH2)5-CH-C(R^)2CH2CH2R5 IXb
OCOCH,
Der im obenstehenden Abschnitt 2 hergestellte Alkohol der Formel X(CH2)^CH-C(R^)2CH2CH2R5 wird mit Dihydropyran und
Oh
einer katalytischen Säuremenge zur Bildung von X(CH0)-,-CH-C(R
O2CH2CH2R^ behandelt. Die Behandlung dieser Halogen-OTHP
verbindung mit dem Natriumsalz des Phthalimide in Dimethylformamid
liefert die entsprechende Phthalimidoverbindung. Die Spaltung dieser Verbindung mit Hydrazin in Äthanol
und die nachfolgende Säurehydrolyse liefern das Amin NH2-(CH2)5-CH-C(R^)2CH2CH2R5 , das nach der Behandlung mit
OH
Kaliumcyanat in Wasser den entsprechenden Hydroxyharnstoff
ergibt, der acetyliert und dann mit p-Toluolsulfonylchlorid
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in Pyridin dehydratisiert wird und den Reaktant IX ergibt.
4. Die Herstellung von Reaktanten der Formel X
X-(CH2)4-A-C00Alk X
wurde in der wissenschaftlichen Literatur und in der Patentliteratur
in denjenigen Fällen beschrieben, in denen A Äthylen, Trimethyleη,α-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen
oder ß,ß-Dimethyläthylen bedeutet. Zur Herstellung
von Reaktanten, bei denen A Oxymethylen bedeutet, wird ein Ester der Glykolsäure HOCHoCOOAIk mit einer starken
Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem nicht-protonischen Lösungsmittel (Dimethylformamid, Glyme und dgl.)
behandelt, und das sich ergebende Anion lässt man mit einem 1,4-Dihalogenbutan, vorzugsweise 1,4-Dibrombutan, reagieren.
Der Glykolsäureester und die Base werden in ungefähr äquimolaren
Mengen verwendet; vorteilhafterweise wird ein 1,5 bis 2 molarer Überschuss an dem Dihalogenbutan angewandt.
5· Verfahren zur Gewinnung optischer Antipoden einiger
der erfindungsgemässen Verbindungen wurden oben beschrieben. Danach wird einer der Bestandteile des Moleküls vor seinem
Einbau in das ganze Molekül gespalten. Auch andere Methoden können angewandt werden. Beispielsweise können Racemat- .
mischungen getrennt werden, indem aus den physicochemischen
Unterschieden zwischen den Bestandteilen unter Anwendung von Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation
Vorteil gezogen wird. Die erfindungsgemässen racemischen Produkte und Zwischenprodukte können nach irgendeiner von
zahlreichen Spaltungsmethoden, die in der chemischen Literatur gut beschrieben sind, in ihre optisch aktiven Bestandteile
gespalten werden.
Diejenigen Verbindungen, die Carbonsäuren darstellen, können
durch Behandlung mit einer optisch aktiven Base, wie(+)odtr (-)a-Methylbenzylamin,(+)oder(-)a-(1-Naphthyl)-äthylamin,
- 22 - '
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Brucin, Cinchonin, Cinchonidin oder Chinin, in die diastereoisomeren
Salze umgewandelt werden. Diese diastereoisomeren Salze können durch, fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
Die erfindungsgemässen Carbonsäuren können auch durch Verwendung eines optisch aktiven Alkohols, wie östradiol-3-acetat
oder (d)- oder (l)-Menthol, in Ester umgewandelt und die diastereoisomeren Ester durch Kristallisation oder durch
chromatographische Trennung gespalten werden.
Bacemische Carbonsäuren können auch durch Chromatographie
mit umgekehrter Phase und Absorptionschromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Trägers und Adsorbens gespalten
werden.
Erfindungsgemässe Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen
enthalten, können mit Säurechloriden oder -anhydriden, die sich von optisch aktiven Säuren, wie (+)-1ß-Camphersulfonsäure,
(+)-a-Bromcampher-7^-sulfonsäure oder d- oder 1-6,6'-Dinitrodiphensäure,
ableiten, zu Estern verestert werden, die durch Kristallisation gespalten werden können.
Eine andere Methode zur Herstellung von reinen optischen Isomeren umfasst das Inkubieren der racemischen Mischung mit
bestimmten Mikroorganismen, wie Pilzen, nach in der Technik anerkannten Verfahren und die Gewinnung des gebildeten Produktes
durch die enzymatische Umwandlung.
Die oben beschriebenen Methoden sind besonders wirksam, wenn
man das Verfahren auf eine Verbindung anwendet, bei der ein asymmetrisches Zentrum nach den bereits beschriebenen Methoden
vorher gespalten worden ist.
Die vorliegende Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen weiter beschrieben.
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Herstellung von Zwischenprodukten A. Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan
Schritt 1; Herstellung von 1-Chlor-4-nonanon
Zu dem Grignard-Reagens, das aus einer Mischung -won 226,59 g
(1,5 Mol) Amylbromid und 36,48 g (1,5 Mol) Magnesium in 1000 ml Äther hergestellt worden ist, werden tropfenweise
während 1 Stunde 155»34 g (1,5 Mol) 4-Chlorbutyronitril
gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 1000 g feinzerstossenem
Eis und 750 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
gegossen. Die Ätherschicht wird schnell abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht wird auf einem Wasserdampf
bad 1 Stunde lang erhitzt, um das als Zwischenprodukt auftretende Amin zu hydrolysieren und die Abtrennung des
Xetons als öl zu bewirken. Nach dem Abkühlen wird das öl
mit Äther extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das restliche Öl destilliert. Man erhält
69,0 g (26 %) an einem farblosen öl (Kp 115 Ms 117° C/14 mm;
pmr (protonenmagnetische Resonanz) (CDCl,) </0,90 (3H,t), 3,56
(2H,t, CH2Cl).
Eine Suspension von 6,62 g (0,175 Mol) Natriumborhydrid und 1,3 g Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol wird tropfenweise
im Verlauf von 1 Stunde mit 61,40 g (0,349 Mol) 1-Chlor-4-nonanon behandelt, während die Temperatur bei 45 bis 50 C
gehalten wird. Es wird 1 Stunde lang ohne Aussenkühlung weitergerührt
.
Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
bis zum Congorot-Endpunkt angesäuert, und dann wird
- 24 -
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das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und das sich ergebende Öl
mit Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält die in der Überschrift
genannte Verbindung als hellgelben ölrückstand (Ausbeute 58,85 g; UltrarotSpektrum (reine Substanz)
3400 cm"1).
Schritt
3'
Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan
Eine Mischung aus 111,99 g (0,627 Mol) 1-Chlor-4-nonanol
und 128,0 g (1,254 Mol) Essigsäureanhydrid wird 1 1/2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt.
Die flüchtigen Stoffe werden unter vermindertem Druck entfernt,
und das restliche Öl wird destilliert. Man erhält 88,6 g (64 %) an einem farblosen Öl (Kp 13Ο bis 1330 C/14 mm;
pmr (GDCl5)^To,89 (3H,t), 2,02 (3H,s CH5COO), 3,53 (2H,t
CH2Cl), 4,89 (1H,m). Analyse:
Berechnet für: C11H21ClO2: C 59,85; H 9,59;
Gefunden: C 59,87; H 9r67.
Schritt 1: Herstellung von 1-Chlor-8-methyl-4-nonanon
Zu dem Grignard-Reagens, das aus einer Mischung von 200,00 g
(1,21 Mol) 1-Brom-4-methylpentan und 29,43 g (1,21 Mol) Magnesium
in 800 ml Äther hergestellt worden ist, werden tropfenweise während 1 Stunde 125,30 g (1,21 Mol) 4-Chlorbutyronitril
gegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 800 g feinzerstossenen
Eises und 600 ml konzentrierter Chlorwasser-
- 25 -
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stoffsäure gegossen. Die Ätherschicht wird schnell abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht wird auf einem
Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt, um das als Zwischenprodukt auftretende Imin zu hydrolysieren und die Abtrennung
des Ketons als Öl zu bewirken. Nach dem Abkühlen wird das öl mit Äther extrahiert und die vereinigten Auszüge werden
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt und das restliche öl destilliert. Man erhält 23,3 g (10 %) an einem farblosen Öl (Kp 121 bis
122° C/15 mm; pmr (CDCl5)Zo,89 (6H,d), 3,57 (2H,t
Analyse:
Berechnet für C10H1QClO: C 62,98; H 10,04;
Gefunden: C 62,86; H 10,20.
Schritt 2: Herstellung von i-Chlor-e-methyl-^-nonanol
Eine Suspension von 2,3 g (0,061 Mol) Natriumborhydrid und 0,5 g Natriumhydroxid in 110 ml Äthanol wird tropfenweise
während 1 Stunde mit 23,0 g (0,121 Mol) i-Chlor-8-methyl-4-nonanon
behandelt, während die Temperatur bei 45 bis 50° C gehalten wird. Es wird noch 1 Stunde lang ohne Aussen
kühlung weiter gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure bis zum Congorot-Endpunk>
angesäuert, und dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 70 ml Wasser behandelt, und das sich ergebende
öl wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs mittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält die in der
Überschrift genannte Verbindung als hellgelben, öligen Rückstand (Ausbeute 22,73 S>
Ultrarotspektrum (reine Substanz) 3400 cm"'1).
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Schritt
3'
Herstellung von i-Ghlor-4-acetoxy^e-methyliionaii
Eine Mischung aus 22,73 g (0,118 Mol) 1-Chlor-8-methyl-4-nonanol
und 24,07 g (0,236 Mol) Essigsäureanhydrid wird 1 1/2 Stunden lang auf einem Wasserdampf "bad erhitzt.
Die flüchtigen Stoffe werden unter vermindertem Druck entfernt, und das restliche öl wird destilliert. Man erhält
»58 g (58 %) an einem farblosen Öl (Kp 138 bis 139° C/
1g
15mm; pmr (CDCl5)/θ,85 (6H,d), 2,02 (3H,s CH5COO), 3,53
5
(2H,t CH2Cl), 4,92
(2H,t CH2Cl), 4,92
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach derselben Arbeitsweise,
wie sie für i-Chlor-4-nonanon beschrieben wurde
(Beispiel 1, Schritt 1) unter Verwendung der nachstehenden Reaktanzen hergestellt:
1-Bromheptan 214,94 g (1,2 Mol)
Magnesium 29,18 g (1,2 Mol)
Äther 800 ml
4-Chlorbutyronitril 124,27 g (1,2 Mol)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird als farbloses öl erhalten (Ausbeute 60,4 g (15 %); Kp I35 bis 140° C/15 mm;
pmr (CDCl3) 6 0,93, (3H,t), 3,57 (2H,t CH2Cl).
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach derselben Arbeitsweise,
wie sie für i-Chlor-4-nonanol beschrieben wurde (Beispiel
A, Schritt 2), unter Verwendung der nachstehenden Eeaktanten hergestellt:
- 27 -
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15 495 Q
Natriumborhydrid ' 5»55 g (0,14-7 Mol)
Natriumhydroxid 1,12 g
Äthanol 265 ml
i-Chlor-4-undecanon 60,00 g (0,294 Mol).
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird als gelber, öliger Rückstand erhalten (Ausbeute 60,02 g).
Schritt
3''
Herstellung von i-Chlor-4-acetoxyundecan
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach derselben Arbeitsweise,
wie sie für i-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel A, Schritt 3) beschrieben wurde, unter Verwendung der nachstehenden
Reaktanten hergestellt:
1-Chlor-4-undecanol 60,02 g (0,29 Mol)
Essigsäureanhydrid 59,16 g (0,58 Mol)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird als farbloses öl erbalten (Ausbeute 44,6 g (62 %); Kp 155 bis 158° C/15 mm;
pmr (CDCl5) J0,88 (3H,t), 2,02 (3H,s CH5COO), 3,53 (2H,t
CH2Cl), 4,92 (1H,m).
Analyse:
Berechnet für C15H25ClO2: C 62,76; H 10,13;
Gefunden: C 63,03; H 10,40
Nach, der für 1-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Arbeitsweise
(Beispiel A) erhält man, wenn man anstelle von AmylbromJLd
1-Brom-4,4-dimethylpentan verwendet, nacheinander:
1-Chlor-8 ,e-dimethyl-4-nonanon, 1-Chlor-8,8-dimethyl-4-nonanol
und i-Chlor^-acetoxy-SjS-dimethylnonan.
- 28 -
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15 495
Nach der_ für i-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Arbeitsweise
(Beispiel A) erhält man, wenn man anstelle von Amylbromid 1-Brom-5,5»5-trifluorpentan verwendet, nacheinander:
i-Chlor-9,9,9-trifluor-4-nonanon, 1-Chlor-9,9,9-trifluor-4-nonanol
und 1-Chlor-4-acetoxy-9,919-trifluornonan.
Έ.
Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-8-nonen
Nach der für i-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Arbeitsweise
(Beispiel A) erhält man, wenn man anstelle von Amylbromid
1-Brom-4-penten verwendet, nacheinander: i-Chlor-8-nonen-4-on,
1-Chlor-8-nonen-4-ol und i-Chlor-^—acetoxy-enonen.
G. Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-3,5-dimethylnonan
Schritt 1: Herstellung'von 1-Ghlor-5,5-<3-JPi6thyl—4-nonanon
400 ml einer ätherischen Lösung von 1,1-DimethyIpentylmagnesiumchlorid,
das aus 24,3 g O»0 Mol) Magnesium und 134,5 g (1,0 Mol) i-Chlor-i^-dimethylpentan nach der Arbeitsweise
von Whitmore und Badertscher ßS. Am. Chem. Soc. ,
JÜ£i 1559 (1933I/ hergestellt wurde, werden tropfenweise
unter Rühren während 6 Stunden zu 197 g (1>4 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid
in 400 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 12 Stunden lang gerührt. Es wird dann in eine
Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und
Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum
durch eine Vigreaux-Kolonne destilliert. Man erhält das
Produkt als farbloses öl.
Nach der für i-Chlor-4-nonanol beschriebenen Arbeitsweise
(Beispiel A, Schritt B) erhält man, wenn man anstelle von
- 29 509817/1234
so
und das Rühren und Erhitzen auf 50° C 6 Stunden lang fort1-Chlor-4-nonahon
1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanon verwendet
und das R
setzt, i-
setzt, i-
Schritt
^:
Herstellung von i-Chlor-4—acetoxy-3<5-dimethylnonan
Nach der für 1-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Arbeitsweise
(Beispiel A, Schritt 3) erhält man, wenn man anstelle
von i-Chlor-4-nonanol 1-Chlor-5,5-äimethyl-4-nonanol verwendet
und das Erhitzen auf dem Wasserdampfbad 4 Stunden lang fortsetzt,
1-Chlor-4-acetoxy-5}5-<iimethylnonan.
Eine Mischung aus 75,5 g (0,4 Mol) 4-Acetoxy-2-nonen,80,0 g
(0,4-5 Mol) N-Bromsuccinimid und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff
wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird dann abgekühlt und das suspendierte Succinimid durch
Filtrieren entfernt. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird mit
verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Der Tetrachlorkohlenstoff wird im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand wird destilliert.
Man erhält 62 g (59 %) 1-Brom-4-acetoxy-2-nonen als hellgelbes Öl (Kp 110 bis 112° C/0,1 mm).
I
1
. Herstellung von i-Brom-4—acetoxy-2-nonin
100 g (0,794 Mol) i-Octin-3-ol werden in 79 g (1,0 Mol)
Pyridin gelöst, und 81,6 g (0,80 Mol) Essigsäureanhydrid werden unter Rühren während 1 Stunde zugetropft. Die Temperatur
steigt auf 45 C an. Die Lösung wird für 1 Stunde auf 55° C erhitzt und dann abgeskühlt und in 200 ml eiskalte,
5%ige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das ölige Produkt wird
in Äther aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft,
- 30 509817/1234
und der ölige Eückstand wird destilliert. Man erhält 106,4 g
(80 %) 3-Acetoxy-i-octin (Kp 91 bis 92° C/15 mm.
Eine Mischung aus 5818 S (Oi35 Mol) 3-Acetoxy-i-octin,
28,5 g (0,39 Mol) Diäthylamin, 13,8 g (0,46 Mol) Paraformaldehyd
und 60 ml p-Dioxan wird auf dem Vasserdampfbad unter einem Rückflusskühler 17 Stunden lang erhitzt. Die sich ergebende
Lösung wird abgekühlt und mit 250 ml Äther verdünnt.
Die Lösung wird mit 300 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Der saure, wässrige Auszug wird mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das freigesetzte Amin
wird in Äther aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft
und der Ölige Rückstand destilliert (Ausbeute 73,1 g (89 %) an 1-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin; Kp 103 bis
109° C/0,3 mm).
Analyse:
Berechnet für C15H27NO2: C 71,10; H 10,74; N 5,33;
Gefunden: C 70,73; H 11,03; N 5,55-
Schritt 3» Herstellung von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin
Eine Lösung von 50,6 g (0,20 Mol) i-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin
und 21,2 g (0,20 Mol) Bromcyan in 250 ml Äther lässt man 18 Stunden lang bei 25 bis 27° C stehen. Die Ätherlösung·
wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser und
Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der ölige Rückstand destilliert.
Nach einem Vorlauf von Diäthylcyanamid fängt man 34,1 g (65 %) 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin auf (Kp. 97 bis 105° C/0,2 mm).
Analyse:
Berechnet für C11H17BrO2: C 50,59; H 6,56
Gefunden: C 50,54; H 6,49.
- 31 509817/1234 '
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man,
wenn man anstelle des racemischen i-Octin-3-ols (R)-1-Octin-3-ol
(/a7p6 + 6,1° /C 3,1, CHCl5/) verwendet, nacheinander:
3(R)-Acetoxy-1-octin, fa/ψ + 70° /Q, 3,1, CHCly\ 1-Di-
äthylamino-4(R)-acetoxy-2-nonin, /Ο7ίτ + 74° /C 3,2,
und 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin, /07^° + 75°
3,2, chci^/.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle des racemischen "l-Octin-3-ols (S)-1-Octin-3-ol,
I%7r\ - 6,4° /C 3,3, CHClJ verwendet, nacheinander:
3(S)-Acetoxy-1-octin, W^ - 79° B>
3,0, CHC1^7, 1-Diäthylamino-4(S)-acetoxy-2-nonin,
ZÖ7t) - 80° /C 3,3, CI1CIa? und
1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin, /ö^^ - 83° /3,7,
Schritt 1: Herstellung von 5-Acetoxypentylchlorid
102 g (1 Mol) Essigsäureanhydrid werden tropfenweise unter Rühren zu 90 g (0,74 Mol) Pentamethylenchlorhydrin gegeben.
Die erhaltene Lösung wird auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde
lang erhitzt, und man lässt sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird destilliert. Man erhält
83,6 g (69 %) 5-Acetoxypentylchlorid (Kp 101 bis 104° C/
20 mm).
Schritt 2: Herstellung von Diäthyl-(5-acetoxypentyl)-methylmalonat
4,8 g (0,2 Mol) Natriumhydrid werden als 50%ige Suspension
in Erdöl mit Petroläther unter Stickstoff gewaschen, um das Erdöl zu entfernen, und in I50 ml trockenem Benzol suspendiert,
und die Suspension wird in einem Eisbad abgekühlt.
- 32 -
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34,8 g (0,2 Mol) Diäthylmethylmalonat, die in 150 ml getrocknetem DMP gelöst sind, werden tropfenweise zu der Suspension
von Natriumhydrid gegeben. Das Gemisch lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann werden 0,4 g Kaliumiodid
und 32v9 g (0,2MoI) 5-Acetoxyphenylchlorid hinzugesetzt,
und das Gemisch wird 24 Stunden lang in einem ölbad auf
125° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt , mit 200 ml Äther verdünnt und filtriert, um Natriumchlorid
zu entfernen. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhält 39 >6 g (66 %) eines öligen Produktes.
Schritt
3''
Herstellung von 7-Brom-2-methylheptansäure
Eine Mischung aus 68 g (0,23 Mol) des rohen Diäthyl-(5-acetoxypentyl)-methylmalonats
und 100 ml 48%iger, wässriger Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden lang unter Rückfluss
gekocht. Das Gemisch wird dann durch Destillation, bis die Innentemperatur auf 120° C angestiegen ist, eingeengt.
Es werden 96 ml an Destillat (2 Schichten) aufgefangen.
Die restliche Flüssigkeit wird abgekühlt, in Äther gelöst, mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet,
und die Lösung wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 54 g
rohe 7-Brom-2-methylheptansäure als dunkle, viscose Flüssigkeit.
Eine Lösung aus 54 g (0,24 Mol) der rohen 7-Brom-2-methylheptansäure
und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 300 ml absolutem Methanol wird 5 Stunden lang unter Rückfluss
gekocht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur
wird die Lösung im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter
Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, und das Produkt
wird in Äther aufgenommen. Der Ätherauszug wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
- 33 -
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und destilliert. Man erhält 11,8 g (16 %) Methyl-7-brom-2-methylheptanoat
(Kp 67 "bis 70° C/0,5 nun; pmr (CDCl3) J 1,13
(3H,d 2-CH5), 2,4-2 (1H,m CHCOOCH5), 3,38 (2H,t, CH2Br),
3,65 (3H,s CH3O)
9»° 6 (O>375 Mol) Natriumhydrid werden in 1,2-Dimethoxyäthan
suspendiert. Das Gemisch wird gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während 39,Og (0,375 Mol) Äthylglykollat
tropfenweise während 1 Stunde zugegeben werden. 108 g (0,5 Mol) 1,4~Dibrombutan werden auf einmal zu der sich ergebenden,
dicken Suspension gegeben. Das Gemisch wird sacht erwärmt, um die stark exotherme Reaktion in Gang zu setzen.
Dann wird das Gemisch 3 Stunden lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Die
schwere Ölschicht wird in Äther aufgenommen, mit drei Anteilen Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Äthers und Destillieren des öligen Rückstandes
erhält man 21,3 g (24- %) Äthyl-4-brombutoxyacetat
als farbloses Öl (Kp 99 bis 103°/0,2 mm).
Schritt 1; Herstellung von Äthyl-7-ureidoheptanoat
Eine Lösung von 2,9 g (0,02 Mol) 7-Aminoheptansäure in 20 ml
Wasser wird mit einer Lösung von 1,62 g (0,02 Mol) Kaliumcyanat in 10 ml Wasser versetzt, und diese Lösung wird durch
Zugabe von 6 N-ChIorwasserstoffsäure schwach sauer gemacht.
Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt; während dieser Zeit trennt sich ein Feststoff
ab. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der Feststoff gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3>1 g>
und der Schmelzpunkt ist 166° C. Der Feststoff wird nicht
weiter gereinigt. Der Feststoff wird in 25 ml Äthanol,
100 ml Benzol und 0,2 ml Schwefelsäure aufgelöst und 20 Stun-
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15 4-95
den lang auf Eückflusstemperatur erhitzt. Das gebildete Wasser wird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 150 ml Wasser gegossen
■und dann mit Chloroform extrahiert (2 χ 100 ml). Die organische
Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum .
entfernt. Der sich ergebende Feststoff wird aus Butylchlorid auskristallisiert. Man erhält 2,4 g (56 %), die
bei 90 bis 92° C schmelzen.
Analyse:
Berechnet für C10H20N2O5: C 55,53; H 9,32; N 12,95
Gefunden: C 55,82; H 9,45; N 12,80
Schritt 2: Herstellung von Äthyl-7-cyanamidoheptanoat
Eine Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) Äthyl-7-ureidoheptanoat
in 10 ml Pyridin wird mit 2,0 g (Überschuss) p-Toluolsulfonylchlorid
versetzt. Das Eeaktionsgemisch wird bei Eaumtemperatur 2 Stunden gerührt, in 100 ml Wasser gegossen und dann
mit Äther extrahiert (2 χ 100 ml). Der Äther wird mit
5%iger Chlorwasserstoffsäure (2 χ 25 ml) und Salzlösung gewaschen
und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält Äthyl-7-cyanamidoheptanoat
als hellgelbes öl (Ausbeute 1,7 gj 86 %).
Analyse:
Berechnet für C10H18N2O2: C 60,58; H 9,15; N 14,13
Gefunden C 60,52; H 9,18; N 13,82
0. Herstellung von 4-Acetoxynonylcyanamid
Schritt 1: Herstellung von 1-Chlor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan
] -
Zu einer gerührten Lösung von 11,0 g (0,062 Mol) 1-Chlor-4-hydroxynonan
(Beispiel 1, Schritt 2) und 5,2 g (0,062 Mol) Dihydropyran, die in einem Eisbad gekühlt wird, werden
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15 495
5 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Es wird eine geringe exotherme Reaktion festgestellt, und,
nachdem diese beendet ist, lässt man das Reaktionsgemisch stehen, damit es Raumtemperatur annimmt, und lässt es dann
noch 2 Stunden stehen. Am Ende dieses Zeitraums werden mehrere Natriumhydroxidplättchen zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wird im Vakuum destilliert. Die Ausbeute an 1-Chlor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan beträgt 12,5 g
(77 %'j Siedepunkt 96 bis 102° C/0,1 mm). Nach dem nochmaligen
Destillieren ergibt sich ein Siedepunkt von 90 bis 92° C/ 0,1 mm.
Schritt 2: Herstellung von N-/24~(2-Tetrahydropyranyloxy)-
nonyl7-p hthalimid
1,5 g (Überschuss) an Natriumhydrid (53 %) werden dreimal
mit Benzol durch Dekantieren gewaschen, und dann werden 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Diese gerührte Suspension
wird mit einer Lösung von 4,3 g (0,03 Mol) Phthalimid in 50 ml Dimethylformamid in solcher Geschwindigkeit versetzt,
dass die Temperatur unterhalb 35° C gehalten wird. Man erhält eine klare Lösung, die man mit 7»8 g (0,03 Mol)
1-Chlor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan versetzt. Die sich ergebende Lösung wird 20 Stunden lang gerührt und auf 95° C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum auf sein halbes Volumen eingeengt, in 200 ml Eiswasser gegossen und
mit Äther extrahiert (2 χ 150 ml). Der Äther wird mit 5%igem Natriumhydroxid (2 χ 50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung
(2 χ 50 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers erhält man 4,5 g (Ausbeute 45 %) an N-/4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl7-phthalimid,
das bei 59 bis 61 C schmilzt. Nach dem Auskristallisieren aus Cyclohexan schmilzt das Produkt bei
62 bis 63° 0.
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3>
Analyse:
Berechnet für C22H51NO4: C 70,75; H 8,36; N 3,75
Gefunden: C 71,03; H 8,28; N 3,81
Schritt 3 s Herstellung von 4- (2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylamin
Eine Lösung von 33,0 g (0,88 Mol) N-Z4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonyl7-phthalimid
in 3OO ml absolutem Äthanol wird mit 64%igem, wässrigen Hydrazin (10 ml Überschuss) versetzt,
und das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Es werden zusätzlich 5 ml Hydrazin
(64 %) zugegeben, und das Sieden am Rückfluss wird 1,5
Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ■ Raumtemperatur abgekühlt und der vorliegende weisse Feststoff
durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum
auf 75 ml eingeengt und dann in 200 ml Wasser gegossen.
Die Lösung wird mit 5%igeni Natriumhydroxid basisch gemacht,
und dann mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die Ätherschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann
über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird im Vakuum entfernt und das sich ergebende Öl destilliert. Die Ausbeute
an 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylamin beträgt 16,0 g
(75 %'; Siedepunkt 100 bis 102° C/0,1 mm).
Analyse:
Berechnet für C14H29NO2: C 69,08; H 12,01; N 5,75
Gefunden: C 68,58; H 12,42; N 5,66
Schritt 4: Herstellung von 4—Acetoxynonylharnstoff
Zu einer gerührten Suspension von 4,8 g (0,02 Mol) 4-°(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonylamin
in 75 ml Wasser wird gerade genügend viel 10%ige Chlorwasserstoffsäure gegeben, um Auflösung
zu bewirken. Dann werden 1,62 g (0,02 Mol) Kaliumcyanat
zugesetzt und das Reaktionsgemisch sacht auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Während dieser Zeit trennt sich
ein öl ab. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äther
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(2 χ 75 ml) extrahiert. Der Äther wird über Natriumsulfat
getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Man erhält 4-Hydroxynonylhamstoff
als öligen Rückstand. Der 4-Hydroxynonylharnstoff wird in 20 ml Pyridin aufgenommen, und 2,0 g (0,02
Mol) Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch, wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt, dann
in 100 ml Wasser gegossen und mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert.
Der Äther wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und
Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhalt man die in der
Überschrift genannte Verbindung als öligen Rückstand.
Schritt 5» Herstellung von 4-Acetoxynonylcyanamid
Zu einer gerührten Lösung von 2,4 g (0,01 Mol) 4—Acetoxynonylharnstoff
in 10 ml Pyridin werden 2,0 g (Überschuss) p-Toluolsulfonylchlorid in einem Anteil gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt und dann in 15Ο ml Wasser gegossen. Die wässrige Mischung
wird mit Äther (3 χ 75 ml) extrahiert, und der Äther wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält 4~Acetoxynonylcyanamid als
öligen Rückstand.
P. Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan
Schritt 1: Herstellung von i-Acetoxy-i-äthinylcyclohexan
100 g (0,8 Mol) 1-Äthinylcyclohexan-i-ol werden tropfenweise
unter Rühren zu einer Mischung aus 86,7 g (0,85 Mol) Essigsäureanhydrid und 0,25 ml Schwefelsäure gegeben. Die Temperatur
des Reaktionsgemisches wird während der Zugabe mittels eines Eisbades bei 10 bis 12° C gehalten. Das Gemisch wird
dann ohne Kühlen 1,5 Stunden lang gerührt. Es wird dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Das ölige Produkt wird in Äther
aufgenommen, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung
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und Salzlösung^ gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Destillieren erhält man 107 g (80 %) 1-Acetoxy-1-athinylcyclohexan
(Kp 95 bis 97° C/15 mm).
Schritt 2; Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl;-cyclohexan
Eine Mischung aus 64,00 g (0,385 Mol) 1-Acetoxy-i-äthinylcyclohexan,
30,95 g (0,424 Mol) Diäthylamin, 15,00 g (0,^00 Mol) Paraformaldehyd, 1,5 g Kupfer(I)-chlorid und 60 ml
Dioxan werden gut gerührt. Es entwickelt sich allmählich eine exotherme Reaktion, die, um ein Verspritzen zu verhindern,
Aussenkühlung erforderlich machen kann. Nach dieser Anfangsreaktion wird das Gemisch auf einem Wasserdampfbad
1,5 Stunden lang erhitzt.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther behandelt und das Produkt mit eiskalter, 5%iger, konzentrierter Chlorwasserstoff
säure extrahiert. Diese kalte, wässrige, saure Lösung wird dann mit eiskaltem, 10%igem Natriumhydroxid
basisch gemacht. Das ölige Amin wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.,
und der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 72,7 S (75 %) an einem hellgelben öl (Kp 113 bis 115° C/0,15 mm;
pmr·(CDCl3), S 1,07 (6H,t), 2,02 (3H,s CH3COO), 2,60
(4H,q CH5CH2N), 3,52 (2H,s
Schritt 3s Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan
31»8 g (0,3 Mol) Bromcyan werden zu einer Lösung von 61 g
(0,24 Mol) 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl)-cyclohexan gegeben, und die sich ergebende Lösung lässt man 18 Stunden
lang bei 25 bis 27° C stehen. Die Ätherlösung wird mit
5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser und Salzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird
- 39 -
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verdampft und der ölige Rückstand destilliert. Man erhält 34,8 g (55 %) 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan
als geringfügig gelbliches Öl (Kp 114 bis 120° C/0,2 mm).
Q. Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclooctan
Durch Anwendung der in Beispiel P beschriebenen Arbeitsweisen erhält man, wenn man in Schritt 1 von 1-Äthinylcyclooctanol-(i)
anstelle von i-Äthinylcyclohexan-ol-(l) ausgeht, nacheinander: Schritt 1, 1-Acetoxy-i-äthinylcyclooctan;
Schritt 2, 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl)-cyclooctan; Schritt 3> 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclooctan.
Das aus 14,2 g (0,1 Mol) Jodmethan und 2,4 g (0,1 Mol) Magnesium
in Ätherlösung hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise zu einer ätherischen Lösung von 17j6 g (0,1 Mol)
1-Chlor—4-nonanon (Beispiel A, Schritt 1) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 3 Stunden lang sacht unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und sorgfältig in 300 ml Eiswasser
gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen
des Äthers im Vakuum erhält man 1-Chlor-4~hydroxy-4-methylnonan
als öl. Der tertiäre Alkohol wird in Pyridin gelöst und mit 1 Moläquivalent Essigsäureanhydrid bei 60 bis 800C
8 bis 16 Stunden lang behandelt. Man erhält i-Chlor-4-acetoxy-4-methylnonan
als farbloses öl.
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Beispiel 1
Schritt A: Herstellung von Äthyl-7-/N-(4-acetoxynonyl)-cyanamido_7-hep
t ano at
0,48 g (0,01 Mol) Natriumhydrid (57 %j in Erdöl) werden
zweimal mit Benzol gewaschen und dann in 50 ml Benzol
und 50 ml Dimethylformamid suspendiert. 1,98 g (0,01 Mol) Äthyl-7-cyanamidoheptanoat (Beispiel N, Schritt 2) werden
zugesetzt, und die Suspension wird auf dem Wasserdampfbad 15 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf
Raumtemperatur abgekühlt, 2,6 g (0,01 Mol) i-Chlor-4-acetoxynonan
(Beispiel A, Schritt 3) werden zugegeben, und dann wird das Reaktionsgemisch auf dem Wasserdampfbad 2 Stunden lang
erhitzt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und mit
Benzol (3 x 100 ml) extrahiert. Das Benzol wird mit Salzlösung
gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das
durch Silicagel-Chromatographie gereinigt wird. Als EIutionslösungsmittel
dient 3 % Methanol in Chloroform. Durch Verdampfen der passenden Fraktion erhält man Äthyl-7-ZN-(4-acetoxynonyl)-cyanamido7-heptanoat.
Die Ausbeute beträgt 3,2 g (83 %).
Analyse:
Berechnet für C21H38N2O4: C 65,96; H 9,96; N 7,32
Gefunden: : C 65,53; H 10,08; N 6,94.
Schritt B: Herstellung von 7-_^-(4-Hydroxynonyl)-cyanamidq7-heptansäure
___
Eine Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) Äthyl-7-__N-(4-acetoxynonyl)-cyanamidq7-heptanoat
in 40 ml Äthanol wird mit 20 ml einer wässrigen Lösung von 1,4 g (0,0035 Mol) Natriumhydroxid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stun-
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15 495
den lang gerührt, 100 ml Wasser werden zugegeben, und die
Lösung wird mit verdünnter HCl angesäuert und mit Äthylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird,
mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bis auf ein öl eingedampft. Das öl wird in
100 ml Wasser durch sorgfältige Zugabe von 10%igem Natriumhydroxid
aufgenommen. Die basische Lösung wird mit Äther (2 χ 25 ml) extrahiert und dann wiederum mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das sich abscheidende öl
wird in Äthylacetat aufgenommen, und der Auszug wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Man
erhält die in der Überschrift angegebene Verbindung als öligen Rückstand. Die Ausbeute beträgt 1,5 g (48 %) an 7-./N-(4~Hydroxynonyl)-cyanamidQ7i'-heptansäure,
die als das Hemihydrat existiert.
Analyse:
Berechnet für C17H52N2O5-1/2HgO: C 63,51; H 10,35; N 8,71
Gefunden: C 63,48; H 10,25; N 8,35
Schritt C: Herstellung von 7-^-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure
Eine Lösung von 0,4 g (Überschuss) Natriumhydroxid in 50
Wasser und 50 ml Äthanol wird mit 1,5 g (0,005 Mol) 7~Z&-
(4-Hydroxynonyl)-cyanamido7-heptansäure versetzt. Die klare Lösung, die man erhält, wird mit 1,25 ml (Überschuss)
30%igen Wasserstoffperoxids behandelt. Am Ende von 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser gegossen, mit
verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Methylenchlorid (3 x 75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird
mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein
öl, das beim Stehenlassen fest wird. Der Feststoff wird
aus Butylchlorid auskristalli ert. Man erhält 7-ΖΪ-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure.
Die Ausbeute beträgt 1,4g (85 %) an einem Material, das bei 75 his 76° C schmilzt.
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15 " 2U9272
Anylse:
Berechnet für C17H54N2O4: C 61,78; H 10,37; N 8,48
Gefunden: C 62,09; H 10,69; N 8,43
Beispiel 2
Herstellung von 7-Z7I-(4-Hydroxy-(E)-2-nonenyl)-ureido7-heptansäure .
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass
im Schritt A das 1-Chlor-4—acetoxynonan durch eine äquimolare Menge an 1-Brom-4—acetoxy-2-nonan (Beispiel H) ersetzt wird.
Das Produkt der Schrittte A ist daher Äthyl-7-ZN-(4-acetoxy-(E )-2-nonenyl) - cyanami do7-hep t ano at.
Analyse:
Berechnet für C21H36N2°4: ° 66>28» H 9,54; N 7,36
Gefunden: C 65,95; H 9,45; N 7,23
Das Produkt des Schrittes G ist 7-ZN-(4-Hydroxy-(E)-2-nonenyl)-cyanamido7-heptansäure
und das Produkt des Schrittes C 7-2?-(4-Hydroxy-(E)-2-nonenyl)-ureidq7-heptansäure. Dieses
Produkt liegt in Form des Hydrates vor.
Analyse:
Berechnet für C17H52N2O4-H2O: C 58,93; H 9,89; N 8,07
Gefunden: C 59,04; H 9,84; N 7,96
Beispiel 3
Eine Lösung von 4,2 g (0,0134 Mol; Beispiel 1, Schritt B)
7-Z&-(4-Hydroxynonyl)-cyanamidp_7-heptansäure in 15 ml
Thiolessigsäure wird in einem Vicor-Kolben mit einer Ultra-
• . - 43 -
509817/1234 ' ;
15 495
2AA9272
violettlampe 2,5 Stunden lang bestrahlt und bleibt dann über
Nacht stehen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende öl in 150 ml Ammoniumhydroxid gelöst.
Diese Lösung wird bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt, in Eis abgekühlt und dann mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das öl, das sich abscheidet, wird mit Äthylacetat extraniert. Die Acetatschicht wird über Natriumsulfat getrocknet
und dann im Vakuum bis auf ein öl eingeengt, das durch. Silicagel-Chromatographie weiter gereinigt wird. Das
Produkt wird aus der Säule mit einer 6%igen Methanol/Chloroform-Mischung
eluiert. Durch Eindampfen der passenden Fraktionen erhält man 7-Z^-^-(Hydroxynonyl)-thioureido7-heptansäure
als viscosSs öl. Die Ausbeute beträgt 3>2 g (69 %).
Analyse:
Berechnet für Gefunden:
Berechnet für Gefunden:
C17H34N2O3S:
C 58,92; N 9,89; N 8,08 C 58,95; H 10,04; N 7,94.
Herstellung von 7-^-(4-Hydroxy-2-noninyl)-ureido7-heptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben,
jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass
in Schritt A das 1-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare Menge 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin (Beispiel 1, Schritt 3) ersetzt
wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7- ^-(4-acetoxy-2-noninyl)-cyanamido_7-heptanoat. In den nachfolgenden
Schritten erhält man 7-ZN-(4-Hydroxy-2-noninyl)-cyanamido7-heptansäure
(B) und 7-/Ϊ-(4-Hydroxy-2-noninyl)-ureido_7-heptansäure
(C).
Herstellung von 7-/?-(3(R)-Hydroxynonyl(-ureido7heptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 be-
- 44 -
509817/1234
schrieben, doch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare
Menge an 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin (Beispiel J) ersetzt
wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-Z^-
(4(R)-acetoxy-2-noninyl)-cyanamido7-heptanoat. In den nachfolgenden
Schritten erhält man 7-/N-(4-(R)-Hydroxy-2-noninyl)-cyanamido7-heptansäure
(B) und 7-/1-(4-(R)-Hydroxy-2-noninyl)-ureido7-heptansäure
(C). Das Produkt des Schrittes C wird über einem Platin-auf-Holzkohle-Katalysator zu 7-/1-(4(R)-Hydroxynonyl)-ureid£7-heptansäure
hydriert.
Herstellung von
Ί-1Λ-
(4(S)-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben,
doch mit der Abänderung durchgeführt, dass in Schritt A das 1-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare
Menge an 1-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin (Beispiel K) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-/%-(4(S)-acetoxy-2~noninyl)-cyanamido7-heptanoat.
In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/|5-(4-(S)-Hydroxy-2-noninyl)-cyanamido7heptansäure
(B) und 7-ZTI-(4(S)-Hydroxy-noninyl)-ureid:o7-heptansäure
(C). Das Produkt des Schrittes C wird über einem Platin-auf-Holzkohle-Katalysator zu 7-£T-(4(S)-Hydroxynonyl)-ureid27-heptansäure
hydriert.
Herstellung von 7~ΖΪ-(4— Hydroxynonyl)-ureido7-2-methylheptansäure
Schritt A; Herstellung von Äthyl-7-/Ii-(4-acetoxynonyl)-
cyanamidQ7-2-methylheptanoat
Eine gerührte Suspension von 5»0 g (Überschuss) Natriumhydrid
(57 % in Erdöl) in einem Lösungsmittelgemisch aus 75 ml
Benzol und 75 ml Dimethylformamid wird über 30 Minuten hin
_ 45 -509817/1234
mit 22,6 g (0,1 Mol) 4-Acetoxynonylcyanamid (Beispiel 0,
Schritt 5)ϊ die in 20 ml Benzol gelöst sind, behandelt.
Mit dem Rühren wird 1 Stunde lang fortgefahren. Dann werden 25,3 g (0,1 Mol) Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat (Beispiel L,
Schritt 4·) tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird auf dem Vasserdampfbad 3» 5 Stunden lang erhitzt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat (2 χ 200 ml) extrahiert. Die
organischen Fraktionen werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt. Man erhält Äthyl-7-/N-(4— acetoxynonyl)-cyanamido7-2-methylheptanoat als blassgelbe
Flüssigkeit.
Schritt B: Herstellung von 7~ZN-(4—Hydroxynonyl)-cyanamido7-
2-methylheptansäure
Eine Lösung von 7,6 g (0,02 Mol) Äthyl-7-/N-(4-acetoxynonyl)-cyanamido7-2-methylheptanoat
in 50 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 1,6 g (0,04 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml Wasser
versetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur
20 Stunden lang gerührt. Dann wird das meiste Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen.
Die Lösung wird einmal mit Äther extrahiert und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Öl,
das sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert und der Äther wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum entfernt. Man erhält 7-/$-(4-Hydroxynonyl)-cyanamido7-2-methylheptansäure
als gelbes öl.
Schritt C: Herstellung von 7-Z^-(4-Hydroxynonyl)-ureidq7-
2-methylheptansäure -
Eine Lösung von 0,4 g (überschuss) Natriumhydroxid in 50 ml
Wasser und 50 ml Äthanol wird mit 1,5 g (0,005 Mol) 7-/φ-Hydroxynonyl)-cyanamido7-2-methylheptansäure
versetzt. Die erhaltene, klare Lösung wird mit 1,25 ml (Überschuss)
30%igen Wasserstoffperoxids behandelt. Nach 2 Stunden wird
- 46 509817/1234
das Reaktionsgemisch in 125 ml Wasser gegossen, mit
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit
Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 7-/ß-{L<~
Hydroxynonyl)-ureido/-2-methylheptansäure als viscoses Öl.
Herstellung von 7-Z^-(^Hydroxynonyl)-ureido7-2,2-dimethylheptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 7 beschrieben,
jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass in Schritt A das Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat durch eine
äquimolare Menge an Methyl-2,2-dimethyl-7-jodheptanoat ersetzt
wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Methyl- 7-/R- (4— acetoxynonyl) -cyanamido7-2,2-dimethylheptanoat.
In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/ft-(4--Hydroxynonyl)-cyanamido7-2,2-dimethylheptansäure
(B) und 7-Z7I-(^-
Etydroxynonyl)-ureido7-2,2-dimethylheptansäure (C),
Herstellung von 7-Z?-(4~Hydroxynonyl)-ureido7-3-inethylheptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 7 beschrieben,
Jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass in Schritt A das Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat durch eine
äquimolare Menge an Methyl-J-methyl^-jodheptanoat ersetzt
wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Methyl-7-Z^-
(4-acetoxynonyl)-cyanamido7-3-methylheptanoat. In den nachfolgenden
Schritten erhält man 7-Zfr-'(4—Hydroxynonyl)-cyanamido_7-3-methylheptansäure
(B) und 7-/Ϊ-(4—Hydrοxynonyl)-ureido7-2-methylheptansäure
(C).
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495 2U9272
Beispiel 10
Herstellung von 7-/^-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-3»3-dimethylheptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 7 beschrieben,
jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass in
Schritt A das Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat durch eine äquimoalre Menge an Methyl-3,3-dimethyl-7-dodheptanoat ersetzt
wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Methyl-7-/li-(4-acetoxynonyl)-cyanamido7-3i3-dimethylheptanoat.
In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-Z^-(^-Hydroxynonyl)-cyanamido7-3i3-dimethylheptansäure
(B) und 7-Z'l-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-3,3-dimethylheptansäure
(C)."
Herstellung von 4-/^-(4-Hydroxynonyl)-thioureido7-butoxyessigsäure
Die Synthese dieser Verbindung wird anfangs, wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass
im Schritt A das Äthyl-7-brom-2-methylheptanoat durch eine
äquimolare Menge an Äthyl-4-brombutoxyacetat (Beispiel M)
ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-4-^K-(4—acetoxynonyl)-cyanamido7-butoxyacetat.
Das Produkt der Hydrolyse (Schritt B) ist somit 4-/li-(4-Hydroxynonyl)-cyanamido7-butoxyessigsäure.
Dieses Produkt wird dann, wie in Beispiel 31 Schritt A, beschrieben, unter Bildung der in
der Überschrift genannten 4-/5I-(4-Hydroxynonyl)-thioureido7-butoxyessigsäure
behandelt.
Herstellung von 7-^l-(4-Hydroxy-8-methylnonyl)-thioureido7-heptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird anfangs, wie in Beispiel
509817/1234
1 beschrieben^ jedoch, mit der Abänderung durchgeführt, dass
im Schritt A das i-Ghlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare
Menge an I-Chlor-^—acetoxy-8-methylnonan (Beispiel B,
Schritt 3) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-Z^- (4—acetoxy-8-methylnonyl )-cyanamido7-heptanoat.
Die Hydrolyse (Schritt B) ergibt 7-ZR-(4-Hydroxy-8-methylnonyl)-cyanamido7-hept
ansäure. Dieses Produkt wird dann, wie in Beispiel 3>
Schritt A, beschrieben, unter Bildung der in der Überschrift genannten Verbindung, 7-Z^-(4-Hydroxy-8-methylnonyl)-thioureido7-heptansäure
behandelt.
Herstellung von 7-Z^-(4-Hydroxyundecyl)-thioureido7-heptansäure
Me Synthese dieser Verbindung wird anfangs, wie in Beispiel
1 beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Chlor-4—acetoxynonan durch eine
äquimolare Menge an 1-Chlor—4-acetoxyundecan (Beispiel G,
Schritt 3) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A istsomit
Äthyl-7-Zfr-(4~acetoxyundeeyl)-cyanamid£7-heptanoat.
In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/5-(4-Hydroxyondecyl)-cyanamido7-heptansäure
(B). Dieses Produkt wird dann, wie in Beispiel 3» Schritt A, beschrieben,behandelt
und liefert die in der Überschrift genannte Verbindung 7- ^5I - (4-Hydroxyunde cyl)-thioureidg7-hept ansäure.
Herstellung von 7~Zi-(4-Hydroxy-8,8-dimethylnonyl)-ureido7-h.eptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben,
jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das 1-Chlor—4-acetoxynonan durch eine äquimolare
Menge an 1-Chlor-4~acetoxy-8,8-dimethylnonan (Beispiel D)
ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-
- 49 -5098 17/123A
7-Z^""(4~acetoxy-8,8-dimethylnonyl) -cyanamidoJ/'-heptanoat.
In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/S-(4--Hydroxy-8,8-dimethylnonyl )-cyanajnidq/-hept ansäure (B) und 7-/Ϊ-(4— Hydroxy-8,8-dimethylnonyl)-ureido7-heptansäure (C).
In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/S-(4--Hydroxy-8,8-dimethylnonyl )-cyanajnidq/-hept ansäure (B) und 7-/Ϊ-(4— Hydroxy-8,8-dimethylnonyl)-ureido7-heptansäure (C).
Herstellung von 7-Z^-(^-Hydroxy-9,9»9-trifluornonyl)-ureido7-heptansäure
\
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben,
jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Chlor-4—acetoxynonan durch eine äquimolare
Menge an /l-Chlor-4-acetoxy-9,9»9,trifluornonan (Beispiel E)
ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl- 7-£ß- (4-acetoxy-9,9 j 9-trif luornonyl) -cyanamidjoZ-heptanoat.
In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/^-(z*~Hydroxy-9»9»9-trifluornonyl)-cyanamido7-heptansäure
(B) und 7-/5I-(4-Hydroxy-9»9»9-trifluornonyl)-ureidoT-heptansäure
(C).
Herstellung von 7-Z?-(4-Hydroxy~8-nonenyl)-ureidq7-heptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1
beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das 1-Chlor-4~acetoxynonan durch eine äquimclare Menge an 1-Chlor-4--acetoxy-8-nonan ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-ZK-(4--acetoxy-8-nonenyl)-cyanamidoj-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-Z^~(^-hydro:xy-8-nonenyl)-cyanamid<^-heptansäure (B) und 7-/Ί-(4—Hydroxy-8-nonenyl)-ureidg7~heptansäure (C).
beschrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das 1-Chlor-4~acetoxynonan durch eine äquimclare Menge an 1-Chlor-4--acetoxy-8-nonan ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-ZK-(4--acetoxy-8-nonenyl)-cyanamidoj-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-Z^~(^-hydro:xy-8-nonenyl)-cyanamid<^-heptansäure (B) und 7-/Ί-(4—Hydroxy-8-nonenyl)-ureidg7~heptansäure (C).
Herstellung von 7-/^-(/l~Hydroxy-5)5-dimethylnonyl)-ureido7-heptansäure
- 50 -509817/1234
2U9272
schrieben, jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im
Schritt A das i-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimolare
Menge an 1-Chlor-4-acetoxy-5»5-diEiethylnonan (Beispiel G)
ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit lthyl-7-
/ß- (4-acetoxy-5,5-dimethylnonyl )-cyanamido7-heptanoat. In
den nachfolgenden Schritten erhält man 7-/R-(H-Hydroxy-5,5-dimethylnonyl)-cyanamido7-heptansäure
(B) und 7-/i-(4--Hydroxy-5,5-aimethylnonyl)-ureido7-heptansäure
(C).
Herstellung von 7-/3-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-ureido7-hep tansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben,
jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das I-Chlor-^—acetoxynonan durch eine äquimolare
Henge an i-Chlor-^-acetoxy—^-methylnonan (Beispiel E) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit Äthyl-7-/li-(4-acetoxy-4-methylnonyl)-cyanamido7-heptanoat.
In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-Z^-(4-Hydr oxy-4—
methylnonyl)-cyanamido7-heptansäure (B) und 7-/7I-(^-Hydroxy-4-meth.ylnonyl)-ureido7-heptansäure
(C).
Analyse:
Berechnet für C18H56N2O4: C 62,77; H 10,53; N 8,15
Gefunden: C 62,51; H 11,08; N 7,75
Beispiel 19
Herstellung von 7-{i-Z3-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propin-1-yl7-ureidolheptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben,
jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das 1-Chlor-4-acetoxynonan durch eine äquimoalre
Menge an 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan (Beispiel P) ersetzt wird. Das Produkt des Schrittes A ist somit
- 51 509817/1234
Äthyl-7-{N-(i3-(/l-acetoxycycloliexyl)-2-propin-1-yl7-C7a2iamidoj·
heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält man 7-^N-_/3-Bydroxycyclohexyl)-2-propin-/l-yl7-cyanamidol-heptansäure
(B) und 7-{"1-Z3-(1-liydroxycyclohexyl)-2-propin-1-yl7-ureidojheptansäure
(C).
Beispiel 20
Herstellung von 7-£i-Z3-0-Hydroxycyclohexyl)-propyl7-ureido£
heptansäure - _
Die Hydrierung von 7-{i-/3-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propin-1-yl7-ureidqj-heptansäure
(Beispiel 19) über einem Platinauf-Holzkohle-Katalysator liefert 7-£i-Z3-(1-Hydroxycyclohexyl)-propylZ-ureidcjb.eptansäure
als blassgelbes öl.
Beispiel 21
Herstellung von 7-fi-/5-(1-Hydroxycyclooctyl)-2-propin-1-yl7-ureidoj--heptansäure
Die Synthese dieser Verbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben,
jedoch mit der Abänderung durchgeführt, dass im Schritt A das i-Chlor-4— acetoxynonan durch eine äquimolare
Menge an 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclooctan (Beispiel Q) ersetzt wird. Das produkt des Schrittes A ist
somit Äthyl-7-/B-/J>-(1 -acetoxycyclooctyl)-2-propin-1 -j£/~
cyanamidoj-heptanoat. In den nachfolgenden Schritten erhält
man 7-£^-/5-0-Hydroxycyclooctyl)-2-propin-1-yl7-cyanami
do_J—heptansäure (B) und Ί~\ 1-/3-(^-Hydroxycyclooctyl)-2-propin-1-yl7-ureido^-heptansäure
(C).
Herstellung von 7-/i-Z5-(1-Hydroxycyclooctyl)-propyl7-ureido|
heptansäure
Die Hydrierung von 7-^1-/5-(1-Hydroxycyclooctyl)-2-propin-
1-yl7-ureido i-heptansäure (Beispiel 21) über einem Platino
- 52 -509817/1234
auf-Holzkohle-Katalysator ergibt 7-/1-/5-(1-Hydroxycyelο-octyl)-propyX7-ureido^-heptansäure.
Beispiel 23
Herstellung von Methyl-7~Zi-(4-hydroxynonyl)-thioureidq7-heptanoat
Eine Lösung von ungefähr 2,5 (0,06 Mol) Diazomethan in
100 ml Äther wird mit einer Lösung von 10,3 g (0,03 Mol) 7-/1-(4-Hydroxynonyl)-thioureido7-heptansäure (Beispiel 3)
in 50 ml Äther vermischt. Die sich ergebende Lösung lässt
man bei Raumtemperatur 4 Stunden lang stehen. Dann wird Essigsäure zugegeben, um das überschüssige Diazomethan
zu zerstören, und die Lösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen der flüchtigen
Stoffe unter vermindertem Druck erhält man Methyl-7-ΖΪ-(4-hydroxynonyl)-thioureido7-heptanoat
als viscoses Öl.
Beispi, el 24
Unter Verwendung der Methode des Beispiels 23 erhält man,
indem man anstelle der Ätherlösung des Diazomethans eine Ätherlösung von 1-Diazodecan und anstelle der 7-/ϊ-(4~
Hydroxynonyl )-thioureido_7-heptansäure 7~Z? - (4-Hydroxynonyl )-ureidq7-heptansäure
verwendet, Decyl-7-/1-(4-hydroxynonyl)-ureido_7-heptanoat
als viscoses öl.
Herstellung- von N-/X2-Dimethylamino)-äthyl7-7-Z^-(4-kyclroxynonyl)-ureido7-heptanamid
Eine Lösung von 3*3 S (10 mij) 7-/?-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-
- 53 -
50 9 817/123k
heptansäure (Beispiel 1, Schritt C), 1,74 ml (12,5 mMol)
Triäthylamin und 18 ml destillierten Wassers in 100 ml Acetonitril
wird mit 3,0 g (12,5 mMol) N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat
behandelt. Die sich ergebende Lösung wird im Vakuum bei 20 bis 25° G im Verlauf von 4- Stunden
eingedampft und liefert einen klebrigen Rückstand, der mit 150 ml Wasser 15 Minuten lang bei O bis 5° C verrieben
wird. Nach dem Dekantieren der wässrigen Phase wird der ölige Rückstand in einer 1 : 1-Mischung aus Benzol und
Äther (200 ml) gelöst. Der organische Auszug wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Man
erhalt den gewünschten "aktiven Ester".
Eine Lösung von 0,88 g (10 mMol) 2-Dimethylaminoäthylamin
in 25 nil Acetonitril wird zu einer Lösung des "aktiven"
Esters" in Acetonitril (25 ml) gegeben, und die Lösung wird
17 Stunden lang bei 25° C gerührt. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl zwischen 200 ml Äther und 200 ml Wasser verteilt. Die ätherische
Schicht wird mit 5%ige*>
Chlorwasserstoffsäure (2 χ 50 ml)
extrahiert. Die wässrige Phase wird mit wässrigem Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der
Ätherauszug wird mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das
N-/2-Dime thyl amino )- äthyjl_7- 7-/Ϊ -( 4-hydroxynonyl)- ure idq7-heptanamid
bleibt als viskoses öl zurück.
Unter Anwendung der Methode des Beispiels 25 erhält man, indem man jedoch anstelle der Acetonitrillösung des 2-Dimethylaminoäthylamins
eine Acetonitrillösung von Ammoniak verwendet, 7-/;1-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-heptanamid.
509817/1234
2 A 49 272
B ei sp i e 1 27
Eine Mischung aus 9,9 g (0,03 Mol) 7-/i-(4~Hydroxynonyl)-ureido/-heptansäure
(Beispiel 1, Schritt C) und 6,1 g (0,06 Mol) Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden lang auf
60° C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in 80 ml Äthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit einer eiskalten
Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser extrahiert.
Die basische Lösung wird abgetrennt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Öl, das sich abscheidet,
wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft und der
ölige Rückstand durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 2 % Methanol in Chloroform als Eluierungslösungsmittel
gereinigt. Man erhält somit 7~ΖΪ-(4~Acetoxynonyl)-ureidg7-heptansäure
als gelbes Öl.
Wenn man anstelle des in Beispiel 27 verwendeten Essigsäureanhydrids
eine äquivalente Menge an Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäure-.anhydrid
oder Pivalinsäureanhydrid verwendet und die Umsetzung, wie in Beispiel 27 beschrieben, ausführt, erhält ·
man ^-/Λ-(4~Propionyloxynonyl)-ureido7-heptansäure, !-{Λ-(4-Butyryloxynonyl)-ureido_7-heptansäure,
7-ZTI"~(4"-Isobutyryloxynonyl)-ureido7-heptansäure,
7-/1-(^-Valeryloxynonyl)-ureido7-heptansäure
bzw. 7-Z?-(4~Pi'valoyloxynonyl)-ure
heptansäure.
7~Z?-(4—Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure 50 g
Stearinsäure (U.S.P- dreifacher Druck) 125-g
Pluronic F-68 7,5 g
Maisstärke 125 6
- 55 -5 09 8 17/ 123k
Die Stearinsäure und Pluronic werden in einem Gefäss vereinigt und unter Anwendung eines Wasserbades von 60 bis
65° C aufgeschmolzen. Das Erhitzen wird unterbrochen, und die 7-/3-(4-Hydroxynonyl)-ureido/-heptansäure wird in der
Mischung dispergiert, und die Maisstärke wird unter Rühren zugesetzt. Mit dem Rühren wird fortgefahren, bis das Gemisch
sich auf Umgebungstemperatur abgekühlt hat. Das Gemisch wird durch Sieben auf Korngrösse zerkleinert und in eine
Hartgelatinekapsel Nr. 0 gebracht, die 307,5 mg an Gesamtfeststoffen
und 50 mg '?-/Ά-(ΐ\— Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure
Je Kapsel enthält.
Ansatz einer Mehrfachdosislösung für die intramuskuläre und intravenöse, parenterale Verwendung
7-Z?-(4-Hydroxynonyl)-thioreido7~
heptansäure 1 g
Tris-(Hydroxymethyl)-amino- q.s. zur Einstellung
methan der Lösung auf einen
(analysenrein, Tham) pH-Wert von 7^
Natriumchlorid (U.S.P.) q.s. zur Gewinnung
einer isotonischen Lösung
Methylparaben 10 mg
Propylparaben 1 mg
Destilliertes Wasser (pyrogenfrei) q.s. bis 10 ml
Die in etwa 6 ml Wasser suspendierte 7-/?-(z*--Hydroxynonyl)-thioureido7-heptansäure
wird unter Rühren mit tris-(Hydroxy methyl)-aminomethan so lange behandelt, bis der pH-Wert
7,4 erreicht hat. Das Methylparaben und Propylparaben
werden unter Rühren zugegeben, und es wird ausreichend viel Natriumchlorid zugesetzt, damit sich eine isotonische
Lösung bildet. Nachdem Wasser zugegeben worden ist, um das Endvolumen auf 10 ml zu bringen, wird die Lösung durch
Membranfiltration sterilisiert und nach einer aseptischen Methode in eine Ampulle gebracht. Die Lösung enthält das
- 56 -509817/123/»
15495 s>
2U9272
Tham-Salz der 7-Z^-(z*~Hydroxynonyl)-thioureid:p7-tieptansäure
in einer Menge, die 100 mg/ml der freien Säure äquivalent ist.
Beispiel 30
7-/1-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-ureido7-heptansäure
200 g
Butyliertes Hydroxyanisol 82 mg
Butyliertes Hydroxytoluol 82 mg^
Äthylendiamin-tetraessigsäure 163 mg
Glycerin, U.S.P. 128 g
Natriumchlorid, mikrofein 52,5 g
Polyäthylenglykol 6000 128 g
Polyäthylenglykol 4000 1269 g
Das Polyäthylenglykol 4000 und das Polyäthylenglykol 6000. wurden in ein Gefäss gebracht, das von einem Wasserbad solcher
Temperatur umgeben war, wie nötig war, um den geschmolzenen Inhalt bei 60 bis 65° C zu halten. Zu der Schmelze wurden
unter Rühren butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol gegeben. Dann wurden die Äthylendiamintetraessigsäure
und das mikrofeine Natriumchlorid zugesetzt und in dem Gemisch verteilt. Dann wurde die J-£*\-(1I-Ry dr oxy-4-methylnonyl)-ureido7-heptansäure
zugegeben und in dem Gemisch verteilt. Schliesslich wurde die Temperatur auf 55 bis 60° C erniedrigt und das Glycerin zugegeben und
verteilt.
Unter Beibehaltung der Temperatur von 55 bis 60° C und
unter beständigem Mischen wird die Schmelze in Kunststoffzäpfchenmulden einer herkömmlichen Vorrichtung zur Kaltformung
von Zäpfchen verteilt. Die so hergestellten Zäpfchen hatten einen Gesamtinhalt von 1,7778 g. Hiervon waren
200 mg 7-/i-(4-Hydroxy-4-methylnonyl)-ureido7-heptansäure.
- 57 -509817/1234
Claims (1)
- Patentansprüche Λ. Verbindungen der allgemeinen Formelin der bedeuten:R Carboxy, ein Carboxysalz oder ein von Carboxy abgeleiteter Rest;A Äthylen, Trimethylen, oc-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylen oder Oxymethylen;R Carbamoyl oder Thiocarbamoyl;Z Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen,Vinylen oder Äthinylen;
ο
R unabhängig Wasserstoff oder Methyl; Ή? Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl; Ii unabhängig Wasserstoff oder Methyl;R^ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl), Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl;5 2 S mit der Massgabe, dass R und R , wenn R^ für Niedrigalkylρ
und R für Methyl stehen, miteinander unter Abzug von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern vereinigt sein können und dass5 5 2R , wenn R^ für Niedrigalkyl und R für Wasserstoff2 7I
stehen, mit dem R und OR^ tragendem Kohlenstoffatom unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern vereinigt sein kann.- 58 -509817/123415 495 ^.2. Verbindungen nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E Carboxy, ein Carboxysalz der Formel:in der Me ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist, das sich von einem Metall oder einen Amin ableitet, oder einen von Carboxy abgeleiteten Rest der Formel:-COOY,-CONR6!^ oder -CONHNH2 ,bedeutet, in der Yfür Alkyl mit 1 bis' 10 Kohlenstoffatomen, Ί-Succinimidoäthyl, 1-(Pivaloyloxy)-äthyl, 2-Acetamidoäthyl oder Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl steht und E und R jeweils unabhängig Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Diniedrigalkylaminoalkyl mit 4- bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.3- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Carboxy oder ein pharmazeutisch annehmbares Carboxysalz bedeutet.4. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel:-(CH2)2-R5R2 OHaufweisen, in der bedeuten:R Carbamoyl oder Thiocarbamoyl;
R Wasserstoff oder Methyl;- 59 -509817/1234495ί0 2U9272A Äthylen, Trimethylen, α-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylen oder Oxymethylen;Z Methylen, Äthylen, Trimethylen oder Tetramethylen; R Wasserstoff oder Methyl; undΈ? Wasserstoff, Niedrigalkyl, Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl5- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass A Äthylen oder Oxymethylen bedeutet.6. Verbindungen nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet,2 4
dass R und R Wasserstoff bedeuten.7· Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Äthylen bedeutet.8. Verbindungen nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, dass A Äthylen bedeutet.9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl bedeutet.10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
dass R^ Äthyl bedeutet und die Verbindung 7-Z*l-(4~
Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure ist.11. 7-/7I-(^-(R)-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure nach
Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Kohlenstoffatom, welches die Hydroxygruppe trägt, in der
R-Konfiguration vorliegt.12. 7-Z^-(4-(S)-Hydroxynonyl)-ureido7-heptansäure nach
Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Kohlenstoffatom, welches die Hydroxygruppe trägt, in der S-Konfiguration vorliegt.- 60 509817/123413· Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die R^-Gruppe mit demjenigen Kohlenstoffatom vereinigtρ
ist, das die R- und OH-Substituenten trägt, und dass die Verbindung 7-{l-/T-Hydroxycyclohexyl)-propyl.7-ureidojheptansäure ist.14. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass E^ 2,2,2-Trifluoräthyl bedeutet.15· Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass R^ Isobutyl bedeutet.16. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass R-^ Vinyl bedeutet.17· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass1
R Thiocarbamoyl bedeutet.18. 7~Z;:'-(^~Hydroxynonyl)-thioureido7-lieP'taiisäure nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass R·7 Äthyl bedeutet.19· Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass Ry Isopropyl bedeutet.20. Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass R^ η-Butyl bedeutet.21. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass A Oxymethylen bedeutet.22. 4—^-(4-Hydroxynonyl)-ureidc_7-butoxyessigsäure nach. Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.23. 4-/n-(4-Hydroxynonyl)-thioureido7-butoxyessigsäure- 61 -509817/123Anach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R Thiocarbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.24. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,2 4dass R Methyl und R Wasserstoff bedeuten.25· 7-ΖΪ-(^-Hydroxy-4-methylnonyl)-ureido/-heptansäure nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass Z Äthylen, R Carbamoyl, A Äthylen und R^ Äthyl bedeuten.26. 7-Z7I-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-2,2-dimethylheptansäure nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, dass A α,α-1 5 ··Dimethyläthylen, R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.27· 7~Zi-(4-Hydroxynonyl)-ureido7-2-methylheptansäure nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass A α-Methyl-1 5 ··äthylen, R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.28. 7~Z:;i"-(/t~Hydroxynonyl)-ureidg7-3-methylheptansäure nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass A ß-Methyl-1 5 ··äthylen, R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.29· 1~Ü) -(4-Hydroxynonyl)-ureido7-3,3-dimethylheptansäure nach Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet, dass A1 5 ··ß,ß-Dimethyläthylen, R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.30. Verbindung nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dassp 4R Wasserstoff und R Methyl bedeuten.31. Verbindungen nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, dass sie die FormelR1 -N-(CH2)^-A-COOHCH2-Z-C-C(R4)2(CH2)2R5 H OH- 62 509817/12342U9272aufweisen, in der bedeuten:
Z Vinylen oder Äthinylen;
R Carbamoyl oder Thiocarbamoyl;A Äthylen, Trimethylen, a-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dirnethyläthylenoder Oxymethylen;
4
R Wasserstoff oder Methyl; undRp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl; und R^ kann mit dem Kohlenstoffatomen, welches H und OH trägt, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 his 8 Gliedern vereinigt sind.32. Verbindungen nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, dass A Äthylen bedeutet.33· Verbindungen nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,4
dass R Wasserstoff bedeutet.34. Verbindungen nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass Z Vinylen bedeutet.35· Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.36. Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass R Thiocarbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.37· Verbindungen nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, dass Z Äthinylen bedeutet.38. Verbindungen nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.39· Verbindungen nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, dass R Thiocarbamoyl und R^ Äthyl bedeuten.- 63 5098 17/123440. Verbindungen nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet,/] C1-dass R Carbamoyl und R^ Äthyl bedeuten, wobei die R -Gruppe mit demjenigen Kohlenstoff vereinigt ist, das die H und OH-Substituenten trägt.41. Verbindungen nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, dass R Carbamoyl und R^ Butyl bedeuten, wobei die R -Gruppe mit demjenigen Kohlenstoff vereinigt ist, welches die H- und OH-Substituenten trägt.42. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel-C-N-(CH2)^-A-COOH (4)(CH2-Z-C-C(R4)2(CH2)2ROHin der bedeuten: A Äthylen, Trimethylen, oc-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylen oder Oxymethylen; Z Methylen, Äthylen, Tri-2 methylen, Tetramethylen, Vinylen oder Äthinylen; R04 5und R unabhängig Wasserstoff oder Methyl; und R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Vinyl oder 2,2,2-Trifluor-5 2 5 äthyl; mit der Massgabe, dass R und R- , wenn Ry fürNiedrigalkyl und R für Methyl stehen, miteinander unter Abzug von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Ringes mit 6 bis 9 Gliedern vereinigt sein könnencc ρund dass R^, wenn R^ für Niedrigalkyl und R für Wasserstoff stehen, mit demjenigen Kohlenstoffatom, welches R und OH trägt, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern vereinigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelNC-N-ΈΓ- OH- 64 -509817/12342 4 5in der A,~ Z, R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators hydrolysiert.43· Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass der basische Katalysator alkalisches Wasserstoffperoxid ist.44. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:^C-N-(CHok-A-COOHOHin der bedeuten:A Äthylen, Trimethylen, cc-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylenoder Oxymethylen;
Z Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder Äthinylen;4 ■R und R unabhängig Wasserstoff oder Methyl; undΉ? Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl), Vinyl oder 2,2,2^-Trifluoräthyl, mit5 2 6der Massgabe, dass R^ und R , wenn R^ für Niedrig alkylund R für Methyl stehen, miteinander unter Abzug» von Wasserstoff unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern vereinigt sein können5 5 2und dass R , wenn R-' für Niedrigalkyl und R für Wasserstoff stehen, mit demjenigen Kohlenstoffatom,2 5das R und OR^ trägt, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern vereinigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:- 65 509817/123415 4-95 tgLCCH2 )Λ-Α-ΟΟΟΗCHO-Z-C-C(R4)O(CHO)OR5 2 «A, 2 2 2ir oh ,2 4 5in der A, Z, R , R und R^ die oben angegebene Bedeutungen haben, mit einer thiolaliphatischen Säure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines freie Radikale erzeugenden Initiatorkatalysators umsetzt und nachfolgend mit einem basischen Hydrolysierungsmittel behandelt.45· Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass die thiolaliphatische Säure Thiolessigsäure und der Katalysator UV-Licht ist.46. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der FormelR1-N-(CH2)4-A-C00HCH0-Z-C-C(R4) o (CH0 ^R5in der bedeuten: R^ Niedrigalkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R Carbamoyl oder Thiocarbamoyl; Z Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder Ithinylen; R Wasserstoff oder Methyl; A Äthylen, Trimethylen, cc-Methyläthylen, ß-Methyläthylen, α,α-Dimethyläthylen, ß,ß-Dimethyläthylen oder Oxymethylen;4 5R Wasserstoff oder Methyl; und R-^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Vinyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl mit der Massgabe,5 2 5 2dass R^ und R , wenn R^ für Niedrigalkyl und R für Methyl stehen, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 6 bis 9 Gliedern vereinigt sein können und dass5 2 5 2R^ und R , wenn R^ für Niedriglaklyl und R für Wasserstoff stehen, unter Bildung eines carbocyclischen Rings mit 5 bis 8 Gliedern vereinigt sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel- 66 509817/1234R1-N-(CH2)4-A-C00H
(4)(2/\ 2ir oh1 2 4 5
in der R , A, Z, R , R und Ry die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsmittel der folgenden Struktur::(R5-CO)2O ,
in der R^ die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt.47* Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbaren Träger.48. Mittel nach Anspruch 47, das sich für die orale Verabreichung in Tablettenform eignet.49. Mittel nach Anspruch 47, das sich für die orale Verabreichung in Kapselform eignet.50. Mittel nach Anspruch 47, das sich für die parenterale Verabreichung eignet.51. Mittel nach Anspruch 47, das sich für die Verwendung in Zäpfchenform eignet.509817/1234
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