DE2448392A1 - PROSTAGLANDIN ANALOGS - Google Patents

Description

betreffend
Prostaglandin-Analosie concerning
Prostaglandin Analosia

Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame Prostaglandin-Analoge und Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to new biologically active prostaglandin analogs and methods of making them.

Prostaglandine sind grundsätzlich abgeleitet von der Basisverbindung 7- /_""(2-Octyl)-cyclopentyl__7-heptan-säure, Die Basisverbindung, bei der eine aliphatische Seitenkette des Cyclopentylringes sich in trans-Stellung bezogen auf die andere Seitenkette befindet, ist auch als Prostan-säure bekannt, während das Stereoisomere, bei dem die Seitenketten in cis-Stellung zueinander vorliegen, Isoprostan-säure genannt wird.Prostaglandins are basically derived from the basic compound 7- / _ "" (2-Octyl) -cyclopentyl__7-heptanoic acid, the basic compound, in which one aliphatic side chain of the cyclopentyl ring is in the trans position with respect to the other Side chain is also known as prostanic acid, while the stereoisomer in which the side chains are in the cis position to one another is called isoprostanoic acid.

Die Nomenklatur der verschiedenen bekannten natürlichen Prostaglandine ist ausführlich in der Literatur beschrieben, zum Beispiel in J· Amer. Obstet 107, 1111,(1970), Einige stereochemische Aspekte der Prostaglandine sind zum Beispiel beschrieben in Nature, 212, 38 (1966).The nomenclature of the various known natural prostaglandins is described in detail in the literature, for example in J · Amer. Obstet 107, 1111, (1970), some stereochemical aspects of prostaglandins are for example described in Nature, 212, 38 (1966).

Die bekannten Prostaglandine und Prostaglandin-Anaiogen'zeigen verschiedene biologische Aktivitäten. Sie sind daher für verschiedene therapeutische Zwecke vorgeschlagen word^n.Einige dieserThe well-known prostaglandins and prostaglandin analogues show various biological activities. They have therefore been suggested for various therapeutic purposes, some of these

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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

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biologischen Aktivitäten sind:biological activities are:

Eine hypotensive Aktivität in dem peripheren arteriellen System;Hypotensive activity in the peripheral arterial system;

eine Pressor-Aktivität;a pressor activity;

eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur sowie eine Hemmwirkung, z.B. auf die zusammenziehenden Muskeln der Eileiter weiblicher Lebewesen besonders durch PG-E-Verbindungen; a stimulating effect on smooth muscles as well an inhibitory effect, e.g. on the contracting muscles of the fallopian tubes of female living beings, especially through PG-E compounds;

eine lipolytische sowie eine anti-lipolytische Wirkung je nach der verabreichten Dosis;a lipolytic as well as an anti-lipolytic effect each according to the dose administered;

eine Verminderung der Magensäuresekretion; eine Verminderung der Aggregation von Blutplätten wie sie durch Messung der Adhäsion von Blutplätten am Glas gezeigt werden konnte;a decrease in gastric acid secretion; a decrease in platelet aggregation like her could be shown by measuring the adhesion of blood platelets to the glass;

eine Stimulierung'der Epidermis-Multiplikation und Keratinbildung; a stimulation of the epidermis multiplication and keratin formation;

eine Hemmung der durch Serotonin hervorgerufenen Bronchiokonstriktion. an inhibition of serotonin-induced bronchoconstriction.

Es hat sich ferner gezeigt, daß die bekannten natürlichen Prostaglandine gegenüber anderen Prostaglandine als Antagonisten wirden, d.h. daß sie im Stande sind, eine (schädliche) Wirkung, die durch andere Prostaglandine hervorgerufen wird, zu vermeiden oder zu verringern.It has also been shown that the known natural prostaglandins act as antagonists to other prostaglandins that they are able to avoid a (harmful) effect caused by other prostaglandins or decrease.

Obwohl die bekanntes Prostaglandine für verschiedene therapeutische Zwecke angewandt werden können, besitzen sie gewisse Nachteile, die sie weniger geeignet maehee© In 1· Linie werden die bekannten Prostaglandine sehr schnell im Körper abgebaut, so daß ihre Wirkungsdauer nur kurz ist» In 2. Linie ist das Pharmakologieehe Wirkungsspektrum der bekannten Prostaglandine jeweils verhältnismäßig weit, so daß die Verabreichung dieser Prostaglandine auch verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen kann.Though the well-known prostaglandins for various therapeutic Purposes, they have certain drawbacks that make them less suitable maehee © In 1 · line the well-known prostaglandins are broken down very quickly in the body, so that their duration of action is only short Pharmacological spectrum of activity of the well-known prostaglandins each relatively far, so that the administration of these prostaglandins also various undesirable side effects can cause.

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Die vorliegende Erfindung betrifft Prostaglandin-Analoge der allgemeinen FormelThe present invention relates to prostaglandin analogs the general formula

in der X eine CH₂-CHR.- oder eine~CH=CR^-Gruppe, Z eine -CH₂-CHR,τ oder eine-CH=CR.-Gruppe, C_nH_2n eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 4 Fluoratome substituiert sein kann und bei der 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader Kette zwischen den Gruppen X und Y vorliegen, Y eine-COOH-Gruppe, eine-O-CHg-COOH-Gruppe oder eine Gruppe der Formel j¹ in which X is a CH ₂ -CHR.- or a ~ CH = CR ^ group, Z is a -CH ₂ -CHR, τ or a -CH = CR.- group, C _n H _{2n is} an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms which can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms and in which 1 to 5 carbon atoms are present in a straight chain between the groups X and Y, Y is a —COOH group, an —O — CHg — COOH group or a group of the formula j ¹

,N-N-, N-N-

-C-C

R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis .10 Kohlenstoffatomen, von denen 1 bis 7 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette vorliegen, eine Phenoxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-alkyl-Grupe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Adamantyl- oder Adamantyl-alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 4 Fluoratome substituiert sein können, R-. und R. jeweils ein Wasserst off atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R₂ und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und das Symbole eine Bindung in &~ oder ß-Stellung bedeutet, sowie deren Ester, Amide und Salze unter der Voraussetzung, daß die folgenden Definitionen nicht gleichzeitig in ein und derselben Verbindung vorkommen: die alicyclische Hydroxylgruppe ist in ck -Stellung, X und Z bedeuten jeweils eine-CH=CH-Gruppe, C_nH_2n steht für eine Propylengruppe, Y ist eine Carboxylgruppe, R₁,R₂ und R^ bedeutet ein Wasserstoffatom und R eine n-Pentyl-R is an alkyl or alkenyl group with 1 to 10 carbon atoms, of which 1 to 7 carbon atoms are present in a straight chain, a phenoxyalkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy-alkyl group with 2 to 10 carbon atoms, an adamantyl or an adamantyl-alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms, R-. and R. in each case a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, R ₂ and R, each a hydrogen atom or an acyl group and the symbols denote a bond in & ~ or ß-position, as well as their esters, amides and salts among provided that the following definitions do not occur simultaneously in one and the same compound: the alicyclic hydroxyl group is in the ck position, X and Z each denote a —CH = CH group, C _n H _2n denotes a propylene group, Y is one Carboxyl group, R ₁ , R ₂ and R ^ represent a hydrogen atom and R an n-pentyl

gruppe. 509816/1251group. 509816/1251

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Die erf indungs gemäße ti Verb indungen besitzen verschiedene asymmetrische Kohlenstoffatome, d.h. daß verschiedene optisch aktive Stereo-Isomere möglich sind sowie Gemische von Enantiomeren und/oder Diastereo-Isomeren·The connections according to the invention have different ones asymmetric carbon atoms, i.e. that are different optically active stereo-isomers are possible as well as mixtures of enantiomers and / or diastereo-isomers

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein Aktivitäts-Spektrum, das dem oben erwähnten ähnlich ist. Das Verhältnis zwischen diesen Aktivitäten unterscheidet sich jedoch von denjenigen der natürlichen Prostaglandine. Einige Aktivitäten sind sehr viel deutlicher, während andere ziemlich schwach sind.The compounds according to the invention have an activity spectrum which is similar to the one mentioned above. However, the relationship between these activities is different from those of the natural prostaglandins. Some activities are much more evident, while others are quite weak are.

Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analogen eine geringe Aktivität auf die glatte Muskulatur, besonders auf die Muskulatur des Uterus. Die Wirkung auf den Blutdruck ist mäßig. Die antagonistische Wirkung gegenüber Serotonin ist sehr deutlich. Ferner ist die Wirkungsdauer sehr viel länger als bei den natürlichen Prostaglandinen.Das hat den Vorteil, daß die Verbindungen der Formel I weniger oft verabreicht werden müssen.In general, the prostaglandin analogs of the invention exhibit low smooth muscle activity, especially the muscles of the uterus. The effect on the Blood pressure is moderate. The antagonistic effect against serotonin is very clear. Furthermore, the duration of action much longer than the natural prostaglandins. This has the advantage that the compounds of formula I are less need to be administered often.

Die deutliche und langer anhaltende Wirkung auf die Bronchen und die verhältnismäßig schwache Wirkung auf eine Anzahl glatter Muskeln, machen die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Asthma.The clear and long-lasting effect on the bronchi and the relatively weak effect on a number of smooth muscles make the compounds of the invention particularly suitable for oral administration in the treatment of asthma.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analogenkönnen oral, parenteral, subcutan, intravaginal, intrauterin oder rektal verabreicht werden, vorzugsweise in täglichen Dosen zwischen 0,01 und 50 mg/kg Körpergewicht, je nach Art der Verabreichung,The prostaglandin analogs of the invention can be administered orally, administered parenterally, subcutaneously, intravaginally, intrauterine or rectally, preferably in daily doses between 0.01 and 50 mg / kg body weight, depending on the route of administration,

Verbindungen die aufgrund ihres günstigen pharmakologischen Spektrums bevorzugt sind, sind solche der Formel I, bei denen die einzelnen Symbole einzeln oder zusammen die folgende Bedeutung haben:Compounds which are preferred because of their favorable pharmacological spectrum are those of the formula I in which the individual symbols individually or together have the following meaning:

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Die alicyclische Hydroxylgruppe liegt in d~-Stellung vor; Y bedeutet eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe; X ist eine ciS-CH=CH-Gruppe;
Z ist eine trans-CH=CH-Gruppe;The alicyclic hydroxyl group is in the d ~ position; Y represents a carboxyl or esterified carboxyl group; X is a ciS-CH = CH group;
Z is a trans -CH = CH- group;

R^ist eine niedere Alkyl-, vorzugsweise eine Methylgruppe; C Hg ist eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R ^ is a lower alkyl, preferably a methyl group; C Hg is a linear alkylene group having 1 to 4 carbon atoms;

R ist eine Adamantyl- oder Adamantylmethylgruppe, eine P-I¹Iuor-phenoxy-methyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)₃-OCH₃, -C(CH₃)₂-(CH₂)₃-CH₃, -CH(CH₃J-(CH₂J₃-CH₃ oder -(CH₂)₃-C(CH₃)₃;R is an adamantyl or adamantylmethyl group, a PI ¹ Iuor-phenoxy-methyl group or a group of the formula - (CH ₂ ) ₃ -OCH ₃ , -C (CH ₃ ) ₂ - (CH ₂ ) ₃ -CH ₃ , -CH (CH ₃ J- (CH ₂ J ₃ -CH ₃ or - (CH ₂ ) ₃ -C (CH ₃ ) ₃ ;

die obere Seitenkette befindet sich in^-Stellung in Beziehung auf den alicyclischen Ring.the upper side chain is related in the ^ position on the alicyclic ring.

Besonders solche Verbindungen der Formel I, bei denen die alicyclische Hydroxylgruppe oder vorzugsweise die Hydroxylgruppe in der unteren Seitenkette ("15-Hydroxygruppe") acyliert ist, besonders acetyliert, sind bevorzugt im Hinblick auf ihre ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften,Especially those compounds of the formula I in which the alicyclic hydroxyl group or, preferably, the hydroxyl group acylated in the lower side chain ("15-hydroxy group") is, especially acetylated, are preferred in view of their excellent pharmacological properties,

Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analogen können synthetisiert werden, wie es für derartige Verbindungen üblich ist. The prostaglandin analogs of the invention can be synthesized as is customary for such compounds.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Entfernung einer oder mehrerer Hydroxy- und/oder Carboxy 1-Schutzgruppen von einer Verbindung der allgemeinen FormelThe compounds of the formula I can be prepared by removing one or more hydroxy and / or carboxy 1 protecting groups of a compound of the general formula

Z-C-RZ-C-R

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in der X, Z, R, R₁ und C_nIi_2n die oben angegebene Bedeutung haben und Xj die gleiche Bedeutung hat wie sie für Y angegeben ist, aber auch eine geschützte Carboxylgruppe bedeuten kann und Rc und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeuten unter der Voraussetzung, daß mindestens eine der Gruppen Y₁, R,- oder Rg eine Schutzgruppe enthält.in which X, Z, R, R ₁ and C _n Ii _{2n have} the meaning given above and Xj has the same meaning as given for Y, but can also mean a protected carboxyl group and Rc and Rg each represent a hydrogen atom or a hydroxyl - Protecting groups mean, provided that at least one of the groups Y ₁ , R, - or Rg contains a protecting group.

Die Hydroxyl- und Carboxyl-Schutzgruppen sind definiert als Gruppen,die die Hydroxyl- und Carboxylgruppen so schützen,daß diese nicht langer an einer chemischen Reaktion teilne'hmen können und wobei die Schutzgruppen leicht entfernt oder umgewandelt werden können, um wieder die ursprüngliche Hydroxyl- oder Carboxylgruppe zu erhalten.The hydroxyl and carboxyl protecting groups are defined as groups that protect the hydroxyl and carboxyl groups so that they can no longer take part in a chemical reaction and the protective groups are easily removed or converted can be used to restore the original hydroxyl or carboxyl group.

Wirksame Hydroxyl-Schutzgruppen werden im allgemeinen erhalten durch Veresterung oder Verätherung der Hydroxylgruppe. Die Veresterung kann zum Beispiel durchgeführt werden mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Säuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, Trichloressigsäure, Benzoesäure, p-Phenylbenzoesäure, p-Methylbenzoesäure, Palmitinsäure, Oleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure usw. Bei der Verätherung der zu schützenden Hydroxylgruppe wird diese im allgemeinen in eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe umgewandelt, wie eine 'Methoxy-jtert.Butoxy-, Benzyloxy-₉ p-Methylbenzyloxy-, Phenyläthoxy-, Diphenylmethoxygruppe usw.Effective hydroxyl protecting groups are generally obtained by esterification or etherification of the hydroxyl group. The esterification can be carried out, for example, with aliphatic, cycloaliphatic or aromatic acids or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, isobutyric acid, trichloroacetic acid, benzoic acid, p-phenylbenzoic acid, p-methylbenzoic acid, palmitic acid, oleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc. etherification of the hydroxyl group to be protected is generally converted into an alkoxy or aralkoxy group, such as a methoxy-tert-butoxy, benzyloxy, ₉ p-methylbenzyloxy, phenylethoxy, diphenylmethoxy group, etc.

Andere Ithergruppea, die bei der erfindungsgemäßeη Prostaglandin-Synthese ebenfalls bevorzugt aind, sind die Tetrahydropyranyloxy- und die Trimethylsilyloxygruppe.Other Ither groups that are involved in the prostaglandin synthesis according to the invention Also preferred are the tetrahydropyranyloxy and trimethylsilyloxy groups.

Von den Gruppen, die eine Carboxylgruppe schützen können, sind die Cyanid(CN)-ZAmId(CONC)- oder Estergruppen besonders wirksam. Vorzugsweise wird eine Estergruppe der !Formel -COOR., angewandt, wobei R₇ einen organischen Rest, wie einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, der substituiert sein kann, oder einen siliciumhaltigen Rest, vorzugsweise einen Trialkylsilylrest, wie einen Trimethylsilyl- oder Dimethyl-t.butylsilyl-Of the groups that can protect a carboxyl group, the cyanide (CN) -ZAmId (CONC) or ester groups are particularly effective. An ester group of the formula -COOR., Is preferably used, where R _{7 is} an organic radical, such as an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl radical, which can be substituted, or a silicon-containing radical, preferably a trialkylsilyl radical, such as a Trimethylsilyl- or dimethyl-t-butylsilyl-

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Im allgemeinen wird die Entfernung der Schutzgruppen (oder die Gewinnung der ursprünglichen Hydroxyl- und Carboxylgruppen) durchgeführt durch Hydrolyse oder Reduktion, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind. Das angewandte Verfahren hängt jedoch stark ab von der Art und den chemischen Eigenschaften der angewandten Schutzgruppe sowie des geschützten Moleküls. In diesem Zusammenhang wird auf die bekannten chemischen Handbücher verwiesen.In general, the removal of the protecting groups (or the recovery of the original hydroxyl and carboxyl groups) carried out by hydrolysis or reduction, such as they are known in organic chemistry. The method used, however, depends heavily on the type and chemical Properties of the protective group used and of the protected molecule. In this context, reference is made to the well-known chemical manuals.

Die Verbindungen der Formel I können ferner hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelThe compounds of the formula I can also be prepared by reacting a compound of the general formula

IIIIII

Z-C-RZ-C-R

oder eines optischen Enantiomers oder des Racemats davon, wobei Z, R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Wittig-Reagens der Formelor an optical enantiomer or the racemate thereof, where Z, R and R ^ are as defined above, with a Wittig reagent of the formula

₅₄-C_nH_2n-Y₁ IV, ₅₄ -C _n H _2n -Y ₁ IV,

in der Ph eine Aryl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe ist und R., °_η ^Η2η ^ua(* ^Y1 ^*"⁶ °^^en angegebene Bedeutung haben.in which Ph is an aryl or alkyl group, preferably a phenyl group, and R., ° _η ^Η 2η ^{and others (} * ^Y 1 ^ * " ⁶ ° ^ ^en have the meaning given.

Dieses Verfahren kann durchgeführt werden, ohne daß eine Hydroxyl- oder Carboxy1-Schutζgruppe angewandt werden muß«This process can be carried out without a hydroxyl or carboxy1 protective group having to be used «

Ein Verfahren zur Herstellung der ß(-^-)alicyclischen Hydroxylverbindung der Formel I aus der entsprechenden Verbindung I, bei der die alicyclische Hydroxylgruppe sich in<*/(ß)StellungA method for producing the β (- ^ -) alicyclic hydroxyl compound of the formula I from the corresponding compound I in which the alicyclic hydroxyl group is in the <* / (ß) position

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befindet, besteht in einer Substitution (S^-Substitution) der Sulfonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formelconsists of a substitution (S ^ substitution) the sulfonyl group of a compound of the general formula

^CH2~^x"°n^H2n~^Y1 ^CH 2 ~ ^x "° n ^H 2n ~ ^Y 1

Z-O-RZ-O-R

in der X, Z, C_nHg_nI Y₁» R₁, Rg und R die oben angegebene Bedeutung haben und Rg eine ¹^,- oder ß-Sulfonylgruppe, wie eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe,durch eine Acyloxygruppe, die abgeleitet ist von einer niederen aliphatischen Carbonsäure wie Ameisensäure oder Essigsäure und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Acyloxyrestes.in which X, Z, C _n Hg _n IY ₁ >> R ₁ , Rg and R have the meaning given above and Rg is a ¹ ^, - or β-sulfonyl group, such as a tosyloxy or mesyloxy group, through an acyloxy group which is derived of a lower aliphatic carboxylic acid such as formic acid or acetic acid and subsequent hydrolysis of the acyloxy radical obtained in this way.

Die Substitutionsreaktion wird vorzugsweise mit einem Alkalioder Ammoniumsalz der betreffenden niederen aliphatischen Carbonsäure, zum Beispiel Tetraalkylammoniumformiat, Natrium- oder Kaliumacetat in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Dimethylformamid durchgeführt.The substitution reaction is preferably carried out with an alkali or ammonium salt of the lower aliphatic carboxylic acid in question, for example tetraalkylammonium formate, sodium or Potassium acetate carried out in the presence of a suitable solvent such as dimethylformamide.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist die Reduktion, z.B. mit Metallhydriden wie Natriumborhydrid, einerVerbindung der allgemeinen Formel VIAnother process for the preparation of the compounds of formula I is reduction, e.g. with metal hydrides such as sodium borohydride, a compound of the general formula VI

O \\O \\

-h₂-.*-v, ^_2n-X₁ -h ₂ -. * - v, ^ _2n -X ₁

CH₂-X-C_nH_2n-Y₁ CH ₂ -XC _n H _2n -Y ₁

VI, Z-C-RVI, Z-C-R

-9-509816/1251 -9-509816 / 1251

deutung haben«,have meaning «,

DieReduktion ergibt ein Gemisch von Diasterio-Isomeren,mit der alicyclischen Hydroxylgruppe in Λ^- und ß-Stellung, das in die einzelnen Diastereo-Isomerenaufgetrennt werden kann.The reduction gives a mixture of diasterio isomers with which alicyclic hydroxyl group in Λ ^ - and ß-position, which is in the individual diastereo isomers can be separated.

Die Reduktion kann durchgeführt werden ohne Anwendung von Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppen.The reduction can be carried out without the use of Hydroxyl or carboxyl protecting groups.

Offensichtlich kann das bei den oben angegebenen Reaktionen erhaltene Endprodukt I gegebenenfalls in die einzelnen Stereo-Isomere aufgetrennt werden. Die Auftrennung in optisch aktive Enantiomere wird jedoch vorzugsweise in einer früheren Stufe der Synthese durchgeführt.Obviously, the end product I obtained in the abovementioned reactions can optionally be converted into the individual stereoisomers be separated. However, the separation into optically active enantiomers is preferably carried out at an earlier stage the synthesis carried out.

Die erhaltene Verbindung der Formel I kann auch in ein futtktionelles Derivat, nämlich einen Ester, ein Amid, ein Acylderivat oder ein Salz umgewandelt werden. Es ist jedoch festzustellen, daß eine Ester-, Amid- oder Acylgruppe, die bei, den oben angegebenen Verfahren angewandt worden ist, um die Hydroxyl- oder Carboxylgruppe des Ausgangsproduktes zu schützen, nicht mehr entfernt werden sollte, wenn der gleiche Ester das Amid oder Acylderivat des Endproduktes der Formel I hergestellt werden soll.The compound of the formula I obtained can also be converted into a functional derivative, namely an ester, an amide Acyl derivative or a salt. It should be noted, however, that an ester, amide or acyl group which is the above procedure has been used to protect the hydroxyl or carboxyl group of the starting product, should no longer be removed if the same ester produced the amide or acyl derivative of the final product of formula I shall be.

Die oben erwähnten Ausgangssubstanzen können auf verschiedene Weise hergestellt werden,, Diese Ausgangssubstanzen können jedoch vorzugsweise hergestellt werden durch die folgende Total— synthese.The above-mentioned starting substances can be prepared in various ways. However, these starting substances can are preferably prepared by the following total synthesis.

Die Ausgangssubstanz für diese Tota!synthese ist eine Verbindung der allgemeinen Formel . · ·The starting substance for this total synthesis is a compound the general formula. · ·

VII OHOVII OHO

509816/1251 -₁₀-509816/1251 - ₁₀ -

₁₀ 2 4 /: 8 3 9 2 ₁₀ 2 4 /: 8 3 9 2

oder ein optisches Enantiomer oder das Racemat davon, wobei R^ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutζgruppe bedeutet. or an optical enantiomer or the racemate thereof, where R ^ is a hydrogen atom or a hydroxyl protective group.

Ein sehr geeignetes Ausgangsprodukt ist die Substanz: 1^-geschützte -Hydroxy-2ß-formyl-4-j^-hydroxy-3^essigsäure y^lactoncyclopentan der Formel VII, wobei R eine p-Phenylbenzoylgruppe sein kann·A very suitable starting product is the substance: 1 ^ -protected -hydroxy-2ß-formyl-4-j ^ -hydroxy-3 ^ acetic acid y ^ lactoncyclopentane of the formula VII, where R is a p-phenylbenzoyl group can be·

Die Ausgangssubstanzen VII sind beschrieben von E.J^Corey in J. Amer.Chem. 93,1489, (1971) und 93, 1491 (1971).The starting substances VII are described by E.J ^ Corey in J. Amer. Chem. 93, 1491, (1971) and 93, 1491 (1971).

Zum Beispiel reagiert über eine Wittig-Horner-Reaktion die Ausgangssubstanz VII mit einem Reagens der FormelFor example, the starting substance VII reacts with a reagent of the formula via a Wittig-Horner reaction

(AIk-O)₉P -Q-O-R VIII,(AIk-O) ₉ P -QOR VIII,

0 (M+) 00 (M +) 0

wobei Alk eine niedere Alkylgruppe ist, R und R. die oben angegebene Bedeutung haben und M ein Metallion bedeutet.where Alk is a lower alkyl group, R and R. are those given above Have meaning and M means a metal ion.

Dieses Salz (VIII) wird erhalten durch Behandlung des entsprechenden Di-alkylphosphonats mit einem Metallhydrid, vorzugsweise Natrium-jKalium- oder Lithiumhydrid oder mit Alkyl- oder Aryllithiom.This salt (VIII) is obtained by treating the corresponding one Di-alkyl phosphonate with a metal hydride, preferably Sodium, potassium or lithium hydride or with alkyl or aryllithiom.

Die Herstellung der betreffenden Di-alkyl-phosphonate, zum Beispiel von Dimethylphosphonat, kaao, durchgeführt werden durch Umsetzung eines Esters der Säure % The preparation of the di-alkyl phosphonates in question, for example of dimethylphosphonate, kaao, are carried out by reacting an ester of the acid %

R - COOH - IX,R - COOH - IX,

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,mit einer Verbindung der Formel (CH₅O)₂P(O)CHR₄-Ii.where R has the meaning given above with a compound of the formula (CH ₅ O) ₂ P (O) CHR ₄ -Ii.

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2U83922U8392

Die zuletzt genannte Verbindung wird erhalten durch Umsetzung der Verbindung (CH₅O)₂P(O)CH₂R₄ mit Alkyllithium wie Butyllithium. The last-mentioned compound is obtained by reacting the compound (CH ₅ O) ₂ P (O) CH ₂ R ₄ with an alkyl lithium such as butyl lithium.

Die oben angegebene Reaktion der Ausgangssubstanz VII mit dein Y/ittig-Horner-Reagens VIII führt zu einer Verbindung der allgemeinen FormelThe above reaction of the starting substance VII with your Y / ittig-Horner reagent VIII leads to a compound the general formula

oder ein optisches Enantiomer oder Racemat davon, wobei R, R. und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben·or an optical enantiomer or racemate thereof, where R, R. and R _{5 have} the meanings given above.

Die Verbindung X kann gegebenenfalls hydriert werden, um die ungesättigte Seitenkette in die entsprechende gesättigte Seitenkette umzuwandeln. Das kann erreicht werden, nachdem die Ketogruppe gegebenenfalls geschützt worden ist mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung mit einem Palladium- oder Palladium-Kohle-Katalysator. Die erhaltene Verbindung kann in eine Verbindung der Fomel I, bei der Z eine -CH₂CH -Gruppe ist, auf ähnliche Weise umgewandelt werden, wie später für die Verbindung X beschrieben.The compound X can optionally be hydrogenated in order to convert the unsaturated side chain into the corresponding saturated side chain. This can be achieved after the keto group has optionally been protected with the aid of a catalytic hydrogenation with a palladium or palladium-carbon catalyst. The obtained compound can be converted into a compound of Formula I in which Z is a -CH ₂ CH - group in a manner similar to that described later for the compound X.

Die Verbindung X wird dann dehydratisiert. Diese Dehydratisierung kann durchgeführt werden mit einer Base und/oder einem geeigneten Dehydratisierungsmittel wie DBN (5,9-Diazabicyclo-(4»3,O)-non-5-en), Carbodiimiden wie Diphenyl- oder Dicyclohexylcarbodiimid oder besonders Gemischen eines Carbodiimide mit einer katalytischen Menge eines '.Kupfersalzes· In einigen Fällen kann es günstig sein,die Hydroxyl-Schutzgruppe (R₅) vorher zu entfernen. Außerdem ist es auch möglich, die von der Schutzgruppe befreite Hydroxylgruppe zu halogenieren undCompound X is then dehydrated. This dehydration can be carried out with a base and / or a suitable dehydrating agent such as DBN (5,9-diazabicyclo- (4 »3, O) -non-5-en), carbodiimides such as diphenyl- or dicyclohexylcarbodiimide or especially mixtures of a carbodiimide with a catalytic amount of a copper salt · In some cases it may be beneficial _{to remove the hydroxyl protecting group (R 5} ) beforehand. In addition, it is also possible to halogenate the deprotected hydroxyl group and

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anschließend das erhaltene Produkt auf bekannte Weise zu dehydrohalogenieren. Das Ergebnis dieser Dehydratisierung ist eine Verbindung der allgemeinen Formelthen to dehydrohalogenate the product obtained in a known manner. The result of this is dehydration a compound of the general formula

F⁴ F ⁴

CH=C-C-R
Il
0CH = CCR
Il
0

in der R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben oder ein optisches Enantiomer oder Racemats davon·in which R and R ^ have the meaning given above or a optical enantiomer or racemate thereof

Die Ketogruppe in der Seitenkette der Verbindung XI wird anschließend mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert, wobei man die entsprechende Hydroxylverbindung der allgemeinen Pom elThe keto group in the side chain of compound XI is then reduced with the aid of a suitable reducing agent, the corresponding hydroxyl compound of general pom el

\ CH=C-CH-R _TTT \ CH = C-CH-R _TTT

I AJ. A,I AJ. A,

OHOH

in der R und R, die oben angegebene Bedeutung haben oder ein optisches Enantiomer oder das Racemat davon erhält.in which R and R, have the meanings given above or a optical enantiomer or the racemate thereof.

Im allgemeinen ergibt diese Reduktion ein Gemisch der ^—Hydroxy I- und ß-Hyäroxylverbindungen XII,In general, this reduction gives a mixture of the ^ -hydroxy I- and ß-hydroxyl compounds XII,

Ein Reduktionsmittel das die«^-Hydroxylverbindung nahezu quantitativ ergibt ist beschrieben von Gorey in J.Amer.Chem, Soc. 93,1491 (1971) .A reducing agent that almost the "^ - hydroxyl compound quantitative results are described by Gorey in J.Amer.Chem, Soc. 93, 1491 (1971).

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509816/1251509816/1251

" 2Λ48392"2Λ48392

Dieses Reduktionsmittel wird erhalten durch Umsetzung vom tert.-Butyllithium mit dem Trialkylboran, das erhalten worden ist durch Umsetzung von Thexylboran mit (+) oder (^) limonen.This reducing agent is obtained by reacting tert-butyllithium with the trialkylborane that has been obtained is by reacting thexylborane with (+) or (^) limonene.

Geeignete nicht-stereospezifische Reduktionsmittel sind ferner Zinkborhydrid (Zn(BH,^) oder Hatriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. Methanol/Dimethoxyäthan.Suitable non-stereospecific reducing agents are also zinc borohydride (Zn (BH, ^) or sodium borohydride in a suitable one Solvent e.g. methanol / dimethoxyethane.

Die epimeren Formen (15<Hr- und 1J5ß-OH) können auch aus dem Gemisch XII auf bekannte Weise isoliert werden, ζ·Β. durch Chromatographie ₍ oder das Gemisch XII kann für weitere chemische Umsetzungen verwendet werden«The epimeric forms (15 <Hr- and 1J5ß-OH) can also be isolated from mixture XII in a known manner, ζ · Β. by chromatography ₍ or the mixture XII can be used for further chemical reactions «

Die Trennung der epimeren Formen wird vorzugsweise durchgeführt, indem man von der Verbindung XII (Gemisch von 15<^und-ß) ausgeht, bei dem die Hydroxylgruppe der aliphatischen Kette durch eine geeignete Schutzgruppe, wie eine Tetrahydropyranyl·? eine Trimethylsilyl- oder Acetylgruppe geschützt ist.The separation of the epimeric forms is preferably carried out by starting from the compound XII (mixture of 15 <^ and -ß), in which the hydroxyl group of the aliphatic chain is protected by a suitable protecting group, such as a tetrahydropyranyl ·? one Trimethylsilyl or acetyl group is protected.

Die Verbindung XII wird anschließend durch ein geeignetes Mittel zur Umwandlung der lactongruppe in eine Lactolgruppe reduziert. Diese Reduktion ergibt eine Verbindung der allgemeinen FormelCompound XII is then reduced by any suitable means to convert the lactone group to a lactol group. This reduction gives a compound of the general formula

OHOH

CH=C-CH-R XIII,CH = C-CH-R XIII,

OR₆ .OR ₆ .

-14--14-

509818/125509818/125

2U83922U8392

ία der R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet, oder ein Stereoisomer davon (siehe auch Ausgangsverbindung III).ία of R and R ^ have the meaning given above and R ₆ denotes a hydrogen atom or a hydroxyl protective group, or a stereoisomer thereof (see also starting compound III).

Diese Reduktion läuft nahezu quantitativ ab, wenn Diisobutylaluminium-bydrid angewandt wird. Andere Reduktionsmittel wie Lithium-aluminiumhydrid sind ebenfalls geeignet, aber die Ausbeute kann etwas herabgesetzt werden durch mögliche Nebenreaktionen. This reduction takes place almost quantitatively when diisobutylaluminum hydride is applied. Other reducing agents such as lithium aluminum hydride are also suitable, but the yield can be reduced somewhat by possible side reactions.

Das Iactoi - Verbindung XIII - wird anschließend der bekannten Wittig-Reaktion unterworfen. Geeignete Wittig-Reagentien für diesen Zweck sind Verbindungen der allgemeinen FormelThe Iactoi - compound XIII - then becomes the known Subjected to Wittig reaction. Suitable Wittig reagents for this purpose are compounds of the general formula

i⁴ i ⁴

Ph₅P=C - C₁₁H_2n-Y₁ IV,Ph ₅ P = C - C ₁₁ H _2n -Y ₁ IV,

in der Ph eine Aryl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe_f ist und R., C_nH_2n und Y₁ die oben angegebene Bedeutung haben.in which Ph is an aryl or alkyl group, preferably a phenyl group _f , and R., C _n H _2n and Y _{1 have} the meaning given above.

Das Wittig-Reagens der Formel IV kann hergestellt werden durch umsetzung von Iriphenylphosphin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel .The Wittig reagent of Formula IV can be prepared by reacting iriphenylphosphine with a compound the general formula.

R₄ R ₄

in der Hai ein Halogenatom ist und R^, C_nH_2n und Y₁ die oben angegebene Bedeutung haben, woraufhin das entstehende Triphenylphosphonium-halogenid mit einer starken Base wie Phenyllithium oder Phenylnatrium behandelt wird. Bei der zuletzt genannten Umwandlung in die Phosphoryliden-Verbindung IV ist es empfehlenswert_f Natriummathyls«3finylcarbania su verwenden, das erhalten worden ist durch Umsetzung von Natriumhydrid mit Dimethylsülfoxid als starke Base» wenn eine cis-Doppelbindung in der Dbeaen Seitenkette des PG-Aaalogen der Formel I eingeführt werden soll«in which Hai is a halogen atom and R ^, C _n H _2n and Y _{1 have} the meaning given above, whereupon the resulting triphenylphosphonium halide is treated with a strong base such as phenyllithium or phenylsodium. In the last-mentioned conversion into the phosphorus ylides compound IV is recommended _f Natriummathyls "3finylcarbania su use, which has been obtained by reaction of sodium hydride with Dimethylsülfoxid strong base" if a cis-double bond in the Dbeaen side chain of PG-Aaalogen of formula I should be introduced «

509816/1251 ^⁵"' 509816/1251 ^ ⁵ "'

Die Umsetzung der Verbindung XIII mit einem der oben erwähnten ♦Wittig Reagen.tien der Fomel IV ergibt eine Verbindung der allgemeinen FormelThe reaction of the compound XIII with one of the above-mentioned Wittig reagents of the formula IV gives a compound of the general formula

HOHO

CH=C-CH-RCH = C-CH-R

^0R6 ^0R 6

oder ein optisches Enantiomer oder Racemat davon«or an optical enantiomer or racemate thereof «

Die Carboxyl- und/oder Hydroxyl-Schutzgruppen (soweit, vorhanden) werden dann auf übliche Weise entfernt, wobei die Entfernung der Schutzgruppe Rg vorzugsweise durchgeführt wird, indem man zunächst die alicyclische Hydroxylgruppe schützt und dann die Schutzgruppe Rg entfernt und anschließend die Schutzgruppe' an der alicyclischen Hydroxylgruppe entfernt.The carboxyl and / or hydroxyl protecting groups (if any) are then removed in the usual way, the removal of the protective group Rg preferably being carried out is by first protecting the alicyclic hydroxyl group and then removing the protecting group Rg and then the protecting group on the alicyclic hydroxyl group is removed.

Ein Verfahren zur Herstellung von "15-Alkylⁿ-PGr-Analogen der Formel I (R₁ = 1-5 C Alkyl) besteht in der Oxidation, z.B. mit MnO₂,der Hydroxylgruppe in der unteren Seitenkette des PG-Moleküls der Formel I, wobei R₁ ein Wasserstoffätom ist, die Carboxylgruppe geschützt ist und die alicyclische Hydroxylgruppe vorzugsweise geschützt ist, in die entsprechende "15-Keto"-Verbindung und anschließende Umsetzung mit dem Reagens R₁M, wobei R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und M ein Alkalimetall bedeutet, Zinkhalogenid (ZnCl, ZnBr, Znj) oder Magnesiumhalogenid (MgCl, MgBr₁MgJ) und Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung.One process for the preparation of 15-alkyl ⁿ -PGr analogs of the formula I (R ₁ = 1-5 C alkyl) consists in the oxidation, for example with MnO ₂ , of the hydroxyl group in the lower side chain of the PG molecule of the formula I , where R _{1 is} a hydrogen atom, the carboxyl group is protected and the alicyclic hydroxyl group is preferably protected, into the corresponding "15-keto" compound and subsequent reaction with the reagent R ₁ M, where R _{1 is} an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and M represents an alkali metal, zinc halide (ZnCl, ZnBr, Znj) or magnesium halide (MgCl, MgBr ₁ MgI) and hydrolysis of the compound thus obtained.

509816/1251509816/1251

- Ί6 -■'- Ί6 - ■ '

Es ist jedocb bevorzugt, den 'M5~Alkyl^H-Substituenten in einer früberen Stufe der Totalsynthese einzuführen. Wenn das oben angegebene Heagens R₁M mit dem PG-Zwischenprodukt der Pormel ZI oder einem Stereo-Isomeren davon umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung hydrolysiert und gegebenenfalls eine Hydroxyl-Schutzgruppe eingeführt wird, erhält man eine Verbindung der allgemeinen !FormelHowever, it is preferred to introduce the M5-alkyl ^H substituent at an earlier stage in the total synthesis. If the Heagens R ₁ M given above is reacted with the PG intermediate of the formula ZI or a stereo isomer thereof and the compound thus obtained is hydrolyzed and, if appropriate, a hydroxyl protective group is introduced, a compound of the general formula is obtained

CH=CR^-C-R ZVICH = CR ^ -C-R ZVI

R₆O R₁ R ₆ OR ₁

in der R, R* und Rg die oben angegebene Bedeutung haben und R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder das optische Enantiomer oder Racemat davon· Die erhaltene Verbindung (XVI) kann auf die gleiche Weise wie für die Verbindung der 3?ormei ZII beschrieben ist, in ein PG-Analogeη der Formel I umgewandelt werden·in which R, R * and Rg are as defined above and R _{1 is} an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or the optical enantiomer or racemate thereof ? ormei ZII is described, can be converted into a PG analogue of the formula I

Die Salze, Ester und Amide der erfiadungsgemäßen Prostaglandine der Pormel !,können hergestellt werden ausgehend von der freien Carboxylverbindung I oder die entsprechenden Gruppen können in einer früheren Stufe eier Totalsynthese eingeführt werden·The salts, esters and amides of the prostaglandins according to the invention the Pormel !, can be made starting from the free carboxyl compound I or the corresponding groups can be introduced in an earlier stage of a total synthesis will·

Wenn eine PG-Säure I hergestellt wird imä ein Alkylester erwünscht ist, wird die Veresterung vorzugsweise mit Hilfe eines Diazokohlenwasserstoffs durchgeführt«If a PG acid I is prepared when an alkyl ester is desired, the esterification is preferably carried out with the aid of a diazo hydrocarbon «

-17--17-

509816/1251509816/1251

Zum Bespiel wird ein Methylester I erhalten, wenn Diazomethan angewandt wird. Eine entsprechende Anwendung von beispielsweise Diazoäthan und Phenyl-diazo-methan ergibt den Äthyl- bzw. den Benzylester.For example, a methyl ester I is obtained when diazomethane is used. A corresponding application of, for example Diazoethane and phenyl-diazo-methane result in the Ethyl or benzyl ester.

Ein anderes Verfahren der Veresterung der Carboxylgruppe besteht in der Umwandlung der freien Säure in die entsprechenden Silbersalze und anschließende Umsetzung des Salzes mit eine Jodid. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid und ähnliche.Another method of esterifying the carboxyl group is by converting the free acid to the corresponding one Silver salts and subsequent conversion of the salt with an iodide. Examples of suitable iodides are methyl iodide, Ethyl iodide, butyl iodide, isobutyl iodide, tert-butyl iodide and similar.

Amide der erfindungsgemäßen PG-Analogen werden vorzugsweise hergestellt durch Aminolyse der entsprechenden Ester. Es ist jedoch auch möglich die Amide nach anderen bekannten Verfahren herzustellen, z.B. durch Umsetzung des Säurehalogenids oder Anhydrids mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin.Amides of the PG analogs of the invention are preferred produced by aminolysis of the corresponding esters. However, it is also possible to use the amides by other known processes to produce, e.g. by reacting the acid halide or anhydride with ammonia or a primary or secondary Amine.

Pharmakologiech geeignete Salze der erfindungsgemäßen PG-Analögen werden hergestellt aus der entsprechenden freien Säure durch Neutralisation mit einer geeigneten Menge der gewünschten organischen oder anorganischen Base.Pharmacologically suitable salts of the PG analogs according to the invention are prepared from the corresponding free acid by neutralization with a suitable amount of the desired organic or inorganic base.

Die PG-Verbindungen der Formel I (mit R₂ und/oder R₅ = Wasserstoff) oder deren Ester oder Amide soweit gewünscht ,können (an den freien Hydroxylgruppen) acyliert werden, mit Hilfe eines Acylierungsmittels₅vorzugsweise des Halogenide oder Anhydrids einer niederes Alkansä&re«The PG compounds of the formula I (with R ₂ and / or R ₅ = hydrogen) or their esters or amides, if desired, can be acylated (to the free hydroxyl groups), using an acylating agent ₅ is preferably of the halides or anhydride of a lower Alkansä & re «

Ester der PG-Analogen der Eormel I werden abgeleitet von ' aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 18 Konleetstoffatomen, cycloaliphatischen Alkoholen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen 'oder Phenyl- oder pheny!aliphatischen Alkoholen mit β bis 12 KoIilenstoffatomettj, wobei ii© PbaEylgrupp© taroh 1 Jbis 3 Halogeaatome und/oder ein 0äer mehrere Alkylgrrappen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebsaesifalls stasis Halogeoatom®Esters of the PG analogues of Formula I are derived from aliphatic alcohols with 1 to 18 carbon atoms, cycloaliphatic Alcohols with 5 to 12 carbon atoms' or Phenyl or phenyl aliphatic alcohols with β to 12 carbon atoms, where ii © PbaEylgrupp © taroh 1 to 3 halogen atoms and / or a number of several alkyl groups with 1 to 4 Carbon atoms, which may stasis Halogeoatom®

509816/12S1509816 / 12S1

- 18 stituiert sein, können, substituiert sein kann.- 18 can be substituted, can, can be substituted.

Beispiele für aliphatische Alkohole mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind Methanol, Äthanol, Butanol, Decanol, Isobutanol, tert.-Butanol, Pentanol, Hexadecanol, Octadecanol und deren Isomere. Beispiele für cycloaliphatische Alkohole mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich solcher mit alkylsubstituierten Cycloalkylgrupen sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthyl-cyclo-propyl-, 2-Butyl-cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methyl-cyclo-but'yl-, 3-Propyl-cyclobutyl-, 2,3,4-Triäthyl-cyclobutyl-,Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyelo-pentyl-, 3-Pentyl-cyclopentyl-, 3-tert.Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.Butyl-cyclohexyl-, 3-Isopropyl-cyclobexyl-, 2,2-Dimethyl-cyclohexyl-, Oycloheptyl-, Gyclo-octyl-, Cyclononyl- und Cyclodecyl-alkohole. Beispiele für phenylaliphatische Alkohole mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl- und 3-Phenylbutyl-Alkohol. Beispiele für Phenole, die durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimetbylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4~Dichlor-3-methylphenyl-alkohol. Examples of aliphatic alcohols having 1 to 18 carbon atoms are methanol, ethanol, butanol, decanol, isobutanol, tert-butanol, pentanol, hexadecanol, octadecanol and their Isomers. Examples of cycloaliphatic alcohols having 3 to 12 carbon atoms including those having alkyl-substituted ones Cycloalkyl groups are cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 2,2-dimethylcyclopropyl-, 2,3-diethyl-cyclo-propyl-, 2-butyl-cyclopropyl-, cyclobutyl-, 2-methyl-cyclo-but'yl-, 3-propyl cyclobutyl, 2,3,4-triethyl cyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylcyelo-pentyl-, 3-pentyl-cyclopentyl-, 3-tert-butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-butyl-cyclohexyl-, 3-isopropyl-cyclobexyl-, 2,2-dimethyl-cyclohexyl-, Oycloheptyl-, Gyclo-octyl, cyclononyl and cyclodecyl alcohols. Examples for phenylaliphatic alcohols with 7 to 12 carbon atoms are benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and 3-phenylbutyl alcohol. examples for Phenols substituted by 1 to 3 halogen atoms and / or one or more alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms are, the p-chlorophenyl, m-chlorophenyl, o-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, p-tolyl, m-tolyl, o-tolyl-, p-ethylphenyl-, p-tert-butylphenyl-, 2,5-dimethylphenyl-, 4-chloro-2-methylphenyl and 2,4-dichloro-3-methylphenyl alcohol.

Unter erfindungsgemäßeα Amiden sind unsubstituierte Amide wie durch eine oder zwei aliphatische ( 1 bis 18 C-Atome), cycloaliphatische oder aromatische (5 bis 18 C-Atome),substituierte Amide zn verstehen, wobei das Stickstoffatom des Amids auch in einem heterocyclischen, vorzugsweise einem 5~oder 6-gliedrigen Ring enthalten sein kaan*Among α amides according to the invention are unsubstituted amides such as substituted by one or two aliphatic (1 to 18 carbon atoms), cycloaliphatic or aromatic (5 to 18 carbon atoms) Amides zn understand, where the nitrogen atom of the amide also in a heterocyclic, preferably a 5- or 6-membered one Ring to be included kaan *

Ptiarmakologiseii geeignete Salse äer erfindungs gemäße η Prostaglandine siad solche mit piaamalEologisch geeigneten Metall» einsii Ainm©aira3skatl©&_s iuaiBkationea öfter quaternärenPtiarmakologiseii suitable Salse OCE fiction, contemporary η prostaglandins siad those with piaamalEologisch suitable metal »einsii Ainm © aira3skatl © _s & iuaiBkationea often quaternary

ioiiieB. M@tall!kstioE©a_f die für äieseE gweok geeignet f abgeleitet ψο>η Altelim©tall©B_f z_aB»' Ü'sMraa₉Iatri'ümioiiieB. M @ tall! KstioE © a _f which is suitable for äieseE gweok f derived ψο> η Altelim © tall © B _f z _a B »' Ü'sMraa ₉ Iatri'üm

—19— *Gruppe(n)—19— * Group (s)

9 8 1 6 / 1 2 S 19 8 1 6/1 2 S 1

und Kalium und von Erdalkali-Metallen, z.B. Magnesium und Calcium.and potassium and of alkaline earth metals such as magnesium and calcium.

Pharmakologisch geeignete Aminkationen sind abgeleitet von primären, sekundären oder tertiären Aminen wie Methylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Tri-isopropylamin, N-Methylhexylamin, Dodecylamin, Allylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin,cv-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylaminy Äthylendiamin und anderen aliphatischen, cycloaliphatischen und araliphatischen Aminen, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthaltenPharmacologically acceptable amine cations are derived from primary, secondary or tertiary amines such as methylamine, trimethylamine, ethylamine, dibutylamine, tri-isopropylamine, N-methylhexylamine, dodecylamine, allylamine, cyclopentylamine, Benzylamine, cv-phenylethylamine, ß-phenylethylamine, ethylenediamine and other aliphatic, cycloaliphatic and araliphatic amines containing up to 18 carbon atoms

von
können, sowie heterocyclischen Aminen, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niederen Alkylderivate^ z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropy!pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin,-1_f4-Dimethylpiperazin, 2-Methy!-piperidin.. Es ist jedoch bevorzugt, Amine zu verwenden, die hydrophile Gruppen enthalten zum Beispiel Mono-, Di- und Tri-äthanolaminy Athyldiäthanolamin, N-Butyl-äthanolamin, 2-Amino^-butanol, N-Bhenyläthanolamin, Galactamin, U-Methylglukamin, Ephedrin, Phenylephedrin usw.)from
can, as well as heterocyclic amines, e.g. piperidine, morpholine, pyrrolidine, piperazine and their lower alkyl derivatives ^ e.g. 1-methylpiperidine, 4-ethylmorpholine, 1-isopropy! pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, -1 _f 4-dimethylpiperazine, 2-methy! - piperidine .. However, it is preferred to use amines that contain hydrophilic groups, for example mono-, di- and tri-äthanolaminy Ethyldiäthanolamin, N-butyl-ethanolamine, 2-amino ^ -butanol, N-bhenylethanolamine, galactamine, U- Methylglucamine, ephedrine, phenylephedrine, etc.)

Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammmoniumkationen sind im allgemeinen solche die hauptsächlich . · niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten wie Tetramethylammonium-, TetraäthylammoniranfBeßsyl-trimethylammonium- und das Phenyltriäthylammoniumion.Examples of suitable pharmacologically acceptable quaternaries Ammonium cations are generally the major ones. · contain lower alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms such as tetramethylammonium, tetraethylammonirane, Beßsyl-trimethylammonium- and the phenyltriethylammonium ion.

Die Acylgruppe bei der Befinitfon voo, R₂ und R,. ist vorzugsweise abgeleitet von einer niederen aliphatischen Sauce mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen* Geeignete Acylgruppen sind die Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hesanoylgruppe und Isomere dieser Reste mit verzweigten Alkylketten, wobei in diesem Zusammenhang jedooh die Acetylgruppe bevorzugt ist.The acyl group in the Befinitfon voo, R ₂ and R ,. is preferably derived from a lower aliphatic sauce with 1 to 6 carbon atoms

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:The invention is illustrated in more detail by the following examples:

- 20 -- 20 -

509816/1251509816/1251

2U8392 -2U8392 -

- 20 Beispiel 1 - 20 Example 1

Α· Herstellung von 1di-Hydroxy-2d~-essigsaure ^f-lactol-3-(3·- tetrahydropyranyloxy-1 ^t-*octenyl)-3-cyclopenten«Α · Production of 1di-Hydroxy-2d ~ -acetic acid ^ f-lactol-3- (3 · - tetrahydropyranyloxy-1 ^t - * octenyl) -3-cyclopentene «

1. Zu 10 g 1oo-Hydroxy-2_öc-essigsäure-/-lacton-3Ö-(3'-keto-1^loctenyl)-^-p-phenylbentoyloxy-cyclopentan) 1. To 10 g of 1oo-hydroxy-2 _ö c-acetic acid - / - lactone-3Ö- (3'-keto-1 ^l octenyl) - ^ - p-phenylbentoyloxy-cyclopentane)

in 50 ml Benzol wurde bei 20⁰G unter Stickstoff eine Lösung von 3,4 g 5,9-Diazabicyclo-(4,3,O)-non~5-en(DB2i) in 50 ml Benzol zugetropft. Hach 1/2 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Ither verdünnt und filtriert. Die lösung wurde gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Biisopropylätner umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1:U-Hydroxy-2<J<ressigsäure-K-"lacton-3-(3^l-keto-1 »oetenylJ-^-cyelopenten. Rf in Benzol:Äthanol (90;10) = 0,57 auf ₂ in 50 ml of benzene, a solution of 3.4 g of 5,9-diazabicyclo (4,3, O) -non ~ 5-ene was (DB2i) in 50 ml of benzene was added dropwise at 20 ⁰ G under nitrogen. After 1/2 hour the reaction mixture was diluted with Ither and filtered. The solution was washed and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was recrystallized from biisopropyl ether. In this way 1: U-Hydroxy-2 <I <acetic acid-K- "lactone-3- (3 ^l -keto-1» oetenylJ - ^ - cyelopenten. Rf in benzene: ethanol (90; 10) = 0 , 57 on ₂

IR (CH₂Cl₂, in cm"¹) W = 1775; 1690; 1670; 1620.IR (CH ₂ Cl ₂ , in cm " ¹ ) W = 1775; 1690; 1670; 1620.

2. 5 g der unter 1) hergestellten Verbindung wurden in 320 ml eines Gemisches aus Methanol und Dimethoxy-äthan (1:1) gelöst, Das Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt und anschließend 63,5 ml einer lösung von Hatriumborhydrid in Dimethoxyäthan, enthaltend 6,27 mg JSaBHx/ml sugetropft. Nach ungefähr 1 Stunde war die Gesamtmenge zugetropft und das Gemisch wurde 5 h gerührt; anschließend wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert* Die Ätherauszüge wurden zusamme ngegeben, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhielt ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung für die nächste Synthesestufe verwendet werden konnte.2. 5 g of the compound prepared under 1) were dissolved in 320 ml of a mixture of methanol and dimethoxyethane (1: 1), the mixture was ^{cooled to 0} ° C. and then 63.5 ml of a solution of sodium borohydride in dimethoxyethane, containing 6.27 mg JSaBHx / ml sugetropft. After about 1 hour the total amount had been added dropwise and the mixture was stirred for 5 hours; then water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ether. The ether extracts were added together, dried over magnesium sulfate and the ether evaporated. A yellow oil was obtained which could be used for the next stage of the synthesis without further purification.

Das Öl bestand aus einem Gemisch von 1^·-Hydroxy-2^essigsäure "¥iLacton-3-( 3 ^fds-hydroxy-1 ^l-octenyl)-3-cyclopenten und der entsprechenden 3*ß-Hydroxyverbindung_e Rf in Benzol:Äthanol (90:10) = 0,48 auf SiO₂; Rf in Äther = 0,31 auf SiO₂.
IR (CH₂Cl₂, in cm""¹) :^ =3600? 3600-3200; 1775.The oil consisted of a mixture of 1 ^ · -Hydroxy-2 ^ acetic acid "¥ iLacton-3- (3 ^f ds-hydroxy-1 ^l -octenyl) -3-cyclopentene and the corresponding 3 * ß-hydroxy compound _e Rf in benzene : Ethanol (90:10) = 0.48 on SiO ₂ ; Rf in ether = 0.31 on SiO ₂ .
IR (CH ₂ Cl ₂ , in cm "" ¹ ): ^ = 3600? 3600-3200; 1775.

-21-509816/1251 -21- 509816/1251

~ 21 -~ 21 -

3. Um die freie Hydroxylgruppe zu schützen wurden 5 g der unter 2) erhaltenen Verbindung in Methylenchlorid gelöst und mit Dihydropyran (1,5 Äquivalent) behandelt. Eine katalytische Menge p-Toluol-sulfonsäure (0,7 ml einer 2$igen lösung in THP) wurden zugegeben. EFaeh 20minütiger Reaktion bei O⁰C wurden einige Tropfen Pyridin zugegeben. Das Reactionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt und anschließend mit einer wässrigen Lösung von Nadiumbicarbonat und einer wässrigen Lösung von natriumchlorid gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt ein gelbes Öl von 1c\rHydroxy~2(L-essigsäure-^lacton-3-( 3^f -tetrahydropyranyloxy-l^t-octenyl)-3-.cyclopenten. 3. In order to protect the free hydroxyl group, 5 g of the compound obtained under 2) were dissolved in methylene chloride and treated with dihydropyran (1.5 equivalent). A catalytic amount of p-toluenesulfonic acid (0.7 ml of a 2% solution in THP) was added. After a reaction lasting 20 minutes at ⁰ ° C., a few drops of pyridine were added. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate and then washed with an aqueous solution of nadium bicarbonate and an aqueous solution of sodium chloride. The separated organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. A yellow oil of 1c-hydroxy-2 (L-acetic acid- ^ lactone-3- (3 ^f -tetrahydropyranyloxy-1 ^t -octenyl) -3-cyclopentene was obtained.

Rf in Benzol:Äthylacetat (90:10) = 0,49 auf SiO₂. IR (CH₂Cl₂, in cm"¹) z~$ = 1770.Rf in benzene: ethyl acetate (90:10) = 0.49 on SiO ₂ . IR (CH ₂ Cl ₂ , cm " ¹ ) z ~ $ = 1770.

4. 6,7 g der unter 3) erhaltenen Verbindung wurden in 110 ml Toluol gelöst und anschließend das Gemisch unter Stickstoff auf -70⁰C abgekühlt; dann wurden 21 ml einer 1,2 m-Lösung von Diisobuty!-aluminiumhydrid (DIBA) zugetropft und das Gemisch 15 min bei -70⁰C gerührt. Anschließend wurden 0,4 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf O⁰C steigen dürfte. Dann wurde Äthylacetat zugegeben.4. 6.7 g of the compound obtained in 3) was dissolved in 110 ml of toluene and then the mixture was cooled under nitrogen to -70 ⁰ C; Then 21 of a 1.2 M solution of Diisobuty! aluminum hydride (DIBA) were added dropwise ml and the mixture stirred for 15 min at -70 ⁰ C. Then 0.4 ml of water were added to the mixture, the reaction temperature being allowed to rise to ^{0 ° C.} Then ethyl acetate was added.

Die erhaltene Lösung wurde filtriert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Uach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 7 g eines gelben Öls, das über Silicagel chromatographiert wurde (100 g; Eluierflüssigkext:Petroläther-Äther 50:50). Auf diese Weise erhielt man 4,4 g äes reinen Lactolderivats«· Rf in Benzol:Äthylacetat (50:50) = 0,3S auf Rf in Benzol:Äthaßol (90s 10) = O₅47 auf SiO₀ JR (CH₂Cl₂, in cm"¹) ι «9 = 359Og 3590-310O₀ The resulting solution was filtered and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, 7 g of a yellow oil were obtained, which was chromatographed over silica gel (100 g; eluent liquid: petroleum ether-ether 50:50). In this way 4.4 g pure äes Lactolderivats "· Rf received in benzene: ethyl acetate (50:50) Rf = 0.3s on in benzene: Äthaßol (90s 10) = O ₅ SiO 47 ₀ JR (CH ₂ Cl ₂ , in cm " ¹ ) ι« 9 = 359Og 3590-310O ₀

-22--22-

B. Prostaglandin-AnalogaB. Prostaglandin Analogs

Die unter A.4 erhaltene Verbindung wurde einer "Wittig-Reaktion" unter Verwendung verschiedener "Wittig-Reagensien" unterworfen.The compound obtained under A.4 was subjected to a "Wittig reaction" using various "Wittig reagents".

1· Zu 29 gCu-Carboxy-alkyl-triphenyl-pbosphoniuin-bromid in 59 ml DMSO wurde langsam unter Argon bei 1O⁰C eine 2 m-Lösung von Natriummetbyl-sulfinylcarbanid in 2 Äquivalent DMSO zugegeben·1 · 29 to GCU-carboxy-alkyl-triphenyl-pbosphoniuin bromide in 59 ml of DMSO, a 2 m solution was Natriummetbyl-sulfinylcarbanid added in 2 equivalent of DMSO is slowly under argon at 1O ⁰ C ·

Eine Lösung von 4,4 g des Lactols (Α·4·) in 40 ml DMSO wurde langsam zu der roten Lösung zugegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht stehengelassen worden war, wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wurde dann mit Hilfe von Oxalsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Äther extrahiert.A solution of 4.4 g of the lactol (Α · 4 ·) in 40 ml of DMSO was slowly added to the red solution. After the mixture is over After standing overnight, the solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The solution then became acidified to pH 5 with the help of oxalic acid and extracted with ether.

Die Ätherauszüge wurden mit einer Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 6 g eines gelben Öls, das über Silicagel chromatographiert wurde.The ether extracts were washed with a solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent gave 6 g of a yellow oil which was chromatographed over silica gel.

Auf diese Weise erhielt man 6-/?-(3^I-Tetrahydropyranyloxy-1*- octenyl)-5<Vhydroxy-2-cyclopentenyl-1d\7-4-hexensäure; 8-/2~-(3•Setrahydropyranyloxy-I ^l-octenyl)-5A^-hydroxy-2-cyclopentenyl-iiv_L7-6-octensäure. In this way, 6 - /? - (3 ^I -tetrahydropyranyloxy-1 * - octenyl) -5 <V-hydroxy-2-cyclopentenyl-1d \ 7-4-hexenoic acid; 8- / 2 ~ - (3 • Setrahydropyranyloxy-I ^l -octenyl) -5A ^ -hydroxy-2-cyclopentenyl-IIA _L 7-6-octenoic acid.

7-2?-(3^fTetrahydropyrauyloxy-1 *-octenyl)-5^3-hydroxy-2-cyclopentenyl-1iJo_7r-2-methyl-5-heptensäure; 7-/2~-(3^f-Tetrahydropyranyloxy-1 ^f-octenyl)-5<S»-hydroxy-2-cyclopentenyl-1<k_L/-2,2-dif luor-5-heptensäure j 7-/2-C3^l!etrahydropyraEy!oxy-1⁸-octenyl)-5As-hydroxy-2-eyelopentenyl-1<JYj7~3-oxa-5-aeptensäure. 7-2? - (3 ^f tetrahydropyrauyloxy-1 * -octenyl) -5 ^ 3-hydroxy-2-cyclopentenyl-1iJo_7r-2-methyl-5-heptenoic acid; 7- / 2 ~ - (3 ^f -Tetrahydropyranyloxy-1 ^f -octenyl) -5 <S "-hydroxy-2-cyclopentenyl-1 <k _L / -2,2-difluoro-5-heptenoic acid j 7- / 2 -C3 ^l ! EtrahydropyraEy! Oxy-1 ⁸ -octenyl) -5As-hydroxy-2-eyelopentenyl-1 <JYj7 -3-oxa-5-aeptenoic acid.

2. Um die alicyclissiae Hydroxylgruppe zu schützen^ wurden 0,99 g Aeetylchlorifi m einer lösung von 2,4 S der unter 1) erhaltenen. Verbindung iß 50 ml Ben&ol-und 1 g Pyridiü zugegeben* 2. In order to protect hydroxyl alicyclissiae ^ were 0.99 g Aeetylchlorifi m obtained of under 1) a solution of 2.4 S. Compound eats 50 ml of Ben & ol and 1 g of Pyridium is added *

Die Iiösusg wurde mit Wasser gtiiaselien und über Magnesiumsulfat getrocknet· Beim Abiampfea d©s j&ogaagsmittels bei 2O⁰G erhielt maß 2,4 bis 2,8 g fies öXigea 5cu-Acatoxyderivats_e The Iiösusg was gtiiaselien with water and dried over magnesium sulfate · When Abiampfea d © s j & ogaagsmittels at 2O ⁰ G was measured 2.4 to 2.8 g fies öXigea 5Cu-Acatoxyderivats _e

509816/1251 ™²³~509816/1251 ™ ²³ ~

Die Tetrahydropyranylgruppe wurde durch Hydrolyse von 2,7 g der unter B,2 erhaltenen Verbindung mit Hilfe eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (THi¹) im Verhältnis 20:10:3 abgespalten· Die Hydrolyse brauchte ungefähr 20 min und wurde bei 45⁰G unter Stickstoffatomosphäre durchgeführt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch' mit Äther extrahiert und die Ätherauszüge mit einer lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Auf diese Weise erhielt man 2,7 bis 2,9 g der folgenden Verbindungen als gelbes Öl 6-/2"-(3¹HyCLrOXy-I '-octenyl)-5^i-acetoxy-2-cyelopentenyl-1<^r7-4-bex ensäure;The tetrahydropyranyl group was split off by hydrolysis of 2.7 g of the compound obtained under B, 2 with the aid of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (THi ¹ ) in a ratio of 20: 10: 3 ⁰ G performed under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then extracted with ether and the ether extracts were washed with a solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. In this way, 2.7 to 2.9 g of the following compounds were obtained as a yellow oil 6- / 2 "- (3 ¹ HyCLrOXy-1 '-octenyl) -5 ^ i-acetoxy-2-cyelopentenyl-1 <^ r7 -4-bexenoic acid;

8-/2"-(3^lHydroxy-1 '-octenyl)-5^acetoxy-2-cyclopentenyl-1:L_7 -6-octensäure;8- / 2 "- (3 ^l- Hydroxy-1 '-octenyl) -5 ^ acetoxy-2-cyclopentenyl-1: L-7 -6-octenoic acid;

7-//?-( 3'Hydroxy-1 · -octenyl )-5cK--acet oxy-2-cyclopentenyl-1^-2~methyl-5-heptensäurei 7-/2-(3¹HyUrOXy-I ^l-octenyl)-5^c-acetoxy-2-cyclopentenyl-idv^^, 2-dif luor-5-heptensäure, 7-/2-(3'Hydroxy-1 '-octenylJ-S-kracetoxy^-cyclopentenyl-1^_iJ^r-3-oxa-5-heptensäure; 7 - //? - (3'Hydroxy-1 -octenyl) -5cK - acet oxy-2-cyclopentenyl-1 ^ -2 ~ methyl-5-heptenoic acid 7- / 2- (3 ¹ HyUrOXy-I ^l - octenyl) -5 ^ c-acetoxy-2-cyclopentenyl-idv ^^, 2-difluoro-5-heptenoic acid, 7- / 2- (3'Hydroxy-1 '-octenylJ-S-cracetoxy ^ -cyclopentenyl-1 ^ _i J ^r -3-oxa-5-heptenoic acid;

!-&-{3'-HyUrOXy-I '-octenyl)-5^acetoxy-2-cyclopentenyl-1cJ^7-5-heptensäure. ■ ! - & - { 3'-HyUrOXy-I '-octenyl) -5 ^ acetoxy-2-cyclopentenyl-1cJ ^ 7-5-heptenoic acid. ■

4. Die Acetoxygruppe wurde entfernt durch Behandlung von 2,25 g der unter Β·3 erhaltenen/Verbindung mit 42 ml einer gesättigten Lösung von. Ealiumbicarb.onat in Methanol bei Raumtemperatur und unter Stickstoff. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht gestan&ntettewurde es mit Wasser verdünnt, mit 2 n- Oxalsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Äther extrahiert.4. The acetoxy group was removed by treating 2.25 g of the compound obtained under Β · 3 with 42 ml of a saturated solution of. Ealiumbicarb.onat in methanol at room temperature and under nitrogen. After the reaction mixture had smelled overnight, it was diluted with water, acidified to pH 5 with 2N oxalic acid and extracted with ether.

Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Chromatographie des öligen Rückstands über Silicagel erhielt man die folgenden nicht-geschützten PG-Analogen als ein Gemisch der 3¹^ und 3^lß-Hydroxy-Diastere&- Isomeren.The combined ether extracts were washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent and purification by chromatography of the oily residue over silica gel, the following non-protected PG analogs were obtained as a mixture of 3 ¹ and 3 ^l ^ ß-hydroxy-Dias & terephthalate - isomers.

-24--24-

509816/1251509816/1251

- 24 -/2-( 3 '-Hy droxy-1 ^l-oeteayl)-5?L-liyär oxy~2-eyclopenteny 1-- 24 - / 2- (3 '-Hy droxy-1 ^l -oeteayl) -5? L-liyär oxy ~ 2-eyclopenteny 1-

8-/2-( 3 'Hydroxy-1 ^l-octenyl)-5^bydroxy~2-cyclopentenyl-1ck-7-6-octensäure; 8- / 2- (3 'hydroxy-1 ^l -octenyl) -5 ^ bydroxy ~ 2-cyclopentenyl-1ck-7-6-octenoic acid;

7-/,2~-( 3 ^t~Hydroxy-l^t-octenyl)-5dir-1iydroxy-2-cyclopeatenyl-1<i\_lijr-2-methyl-5-heptensäure j7 - /, 2 ~ - (3 ^t ~ hydroxy-1 ^t -octenyl) -5dir-1iydroxy-2-cyclopeatenyl-1 <i \ _li jr-2-methyl-5-heptenoic acid j

7-/2-( 3¹HyArOXy-I' -octenyl)-5Ä»-liydroxy-2-cyclopeateayl-1(N)-_>_7-2,2-difluor-5-beptensäure; 7- / 2- (3 ¹ HyArOXy-1 '-octenyl) -5Ä »-liydroxy-2-cyclopeateayl-1 (N) - _> _7-2,2-difluoro-5-beptenoic acid;

7-/2~-( 3^f -Hydr oxy-1* -octenyl )-5^hydroxy-2-cyclopentenyl-1JNjy^r-3-oxa-5-heptensäure. 7- / 2 ~ - (3 ^f -hydroxy-1 * -octenyl) -5 ^ hydroxy-2-cyclopentenyl-1JNjy ^r -3-oxa-5-heptenoic acid.

Beispiel IIExample II Herstellung von 7-/?-(3^lHydroxy-l^l-octenyl)-5ß-byflroxy-2-Production of 7 - /? - (3 ^l hydroxy-l ^l -octenyl) -5ß-byflroxy-2-

cyclopentenvl-itk/Z-S-tieptensäurecyclopentenvl-itk / Z-S-tylenic acid

1. 4 g 1csi-Hydroxy-2(Kr.essigsäure--^!|^lacton3-(^^lbydroxy-l^loctenyl)-3-cyclopenten (1.2.) -wurden bei 35G und unter Stickstoff mit 3,6 g Dimethyi-t.butyl-cblorsilaii und 3,5 g Imidazol in wasserfreiem DMP bebandelt.1. 4 g of 1csi-hydroxy-2 (Kr.essigsäure-- ^! | ^ Lacton3 - (^ ^l bydroxy-l ^l octenyl) -3-cyclopentene (1.2.) - were at 35G and under nitrogen with 3.6 g of dimethyl -t.butyl-cblorsilaii and 3.5 g of imidazole banded in anhydrous DMP.

Jiacb dem Verdünnen mit Wasser wurde das Reactionsgemisob mit Ätber extrahiert. Die vereinigten Ätberauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend der Äther abgedampft· Der Rückstand wurde über Silicagel chromatograpbiert. Auf diese Weise erhielt man das reine 1rN,-Hydroxy-2iK-essigsäure-^ilacton^-C 3 ⁱ-dimetbyl-t_#buty Is iloxy-1^s -octenyl )-3-cyclopenten als Öl.After dilution with water, the reaction mixture was extracted with ether. The combined ether extracts were dried over magnesium sulfate and then the ether was evaporated. The residue was chromatographed over silica gel. In this way the pure 1rN, -hydroxy-2iK-acetic acid- ^ ilacton ^ -C 3 ⁱ -dimetbyl-t _# buty isiloxy-1 ^s -octenyl) -3-cyclopentene was obtained as an oil.

Rf in Diäthylather = 0,37 auf ₂
IR (CH₂Cl₂, in cm"*¹) J^ - 1770.Rf in diethyl ether = 0.37 to ₂
IR (CH ₂ Cl ₂ , in cm "* ¹ ) J ^ - 1770.

2. Eine Lösung von 1,2 Äquivalent Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol wurde zu einer Lösung von 6 g unter 1) erhaltenen Lactons in 50 ml Toluol bei einer Temperatur von -78⁰C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben« Hach 3-*stündigem Rühren bei ungefähr-?0⁰C wurden einige Tropfen Wasser (3 ml) zugegeben, wobei die Temperatur der Lösung langsam auf Raumtemperatur stieg. Dann wurden 10 g Magnesiumsulfat und 20 ml Äthylacetat2. A solution of 1.2 equivalent of diisobutyl aluminum hydride in toluene was added to a solution of 6 g in 1) obtained lactone in 50 ml of toluene at a temperature of -78 ⁰ C under nitrogen atmosphere was added "Hach 3- * hours of stirring at ungefähr-? 0 ⁰ C a few drops of water (3 ml) was added, the temperature of the solution was slowly increased to room temperature. Then 10 g of magnesium sulfate and 20 ml of ethyl acetate were added

-25-509816/12S1 -25- 509816 / 12S1

- 25 -- 25 -

zugegeben. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Suspension filtriert. Der Rückstand wurde mit 3 x 20 ml Äthylacetat gewaschen und anschließend das Piltrat eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 1^-Hydroxy-2cL-essigsäure-^lactol-3-( 3^l-dimethyl-.tert.-butylsiloxy-1 »-octenyl)-3-cyclopenten als klares Öl.
Rf in Äthylacetat:Benzol (50:50) = 0,51 auf SiO₂.admitted. After drying over magnesium sulfate, the suspension was filtered. The residue was washed with 3 × 20 ml of ethyl acetate and then the piltrate was evaporated. In this way, 1 ^ -hydroxy-2cL-acetic acid- ^ lactol-3- (3 ^l -dimethyl-tert-butylsiloxy-1 »-octenyl) -3-cyclopentene was obtained as a clear oil.
Rf in ethyl acetate: benzene (50:50) = 0.51 on SiO ₂ .

3. Eine Lösung von 6 g des unter 2) hergestellten lactols in wasserfreiem DMSO wurde zu einem Überschuß des Ylids (Phenyl)₃P=GH(CH₂)^COONa in DMSO gegeben. Das Ylid war vorher hergestellt worden durch Umsetzung von 25,2 güJ-Garboxyn-butyl-triphenylphosphoniumbromid und 2,9 g Natriumbydrid in 75 ml wasserfreiem DMSO bei Raumtemperatur unter Stickst off atmosphäre. Nach ungefähr 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktions gemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige lösung wurde mit 2 η-Oxalsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Auszüge wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhielt die reine 7-/2-(3^I-Dimethyl-tert.-butyls iloxy-1 ^t-oetenyl)-5Ä9-hydroxy-2-cyclope nt e ny 1-1 ck_7-5-hepte ns äur e .
Rf in Äther = 0,3 auf SiO₉.3. A solution of 6 g of the lactol prepared under 2) in anhydrous DMSO was added to an excess of the ylide (phenyl) ₃ P = GH (CH ₂ ) ^ COONa in DMSO. The ylid had previously been prepared by reacting 25.2 güJ-Garboxyn-butyl-triphenylphosphonium bromide and 2.9 g sodium hydride in 75 ml anhydrous DMSO at room temperature under a nitrogen atmosphere. After standing for about 12 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The aqueous solution was acidified to pH 5 with 2η-oxalic acid and filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with water and dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. The residue thus obtained was purified by silica gel chromatography. Pure 7- / 2- to give (3-tert-Butyl-dimethyl ^I-iloxy 1 ^t -oetenyl) -5Ä9-hydroxy-2-cyclope nt e ny 1-1 ck_7-5-hepte ns CDCR e.
Rf in ether = 0.3 on SiO ₉ .

4· Anschließend wurde die 5<L -Hydroxylgruppe der unter 3) erhaltenen Verbindung durch eine Tosylgruppe geschützt (N.M.Weinsbenker et'al., Tetrahedron Letters 1972,3265)· Rf des tosylierten Produktes in Äther = O₉4 auf SiO₂, Das Tosylat wurde dann mit Tetraäthyl-ammoniumformiat bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei die <L=>Tqxyloxygruppe durch die ß-Formyloxygruppe ersetzt wurde. Das auf diese Weise erhaltene iormiat wurde mit 1Obiger Na^CO^-Lösung in Methanol hydrolysiert. Man erhielt 5-ß°>Hydrosy»epimer7-/2'»-(3^s-dimetQyl- ·4 · Then the 5 <L -hydroxyl group of the compound obtained under 3) was protected by a tosyl group (NMWeinsbenker et'al., Tetrahedron Letters 1972, 3265) · Rf of the tosylated product in ether = O ₉ 4 on SiO ₂ , the tosylate was then reacted with tetraethylammonium formate at room temperature, the <L => Tqxyloxy group being replaced by the β-formyloxy group. The iormate obtained in this way was hydrolyzed with 10% Na ^ CO ^ solution in methanol. 5-ß °> Hydrosy »epimer7- / 2 '» - (3 ^s -dimetQyl- ·

heptensäure»heptenic acid »

S0S81S/12S1S0S81S / 12S1

2U83922U8392

- 26 Rf in Benzol!Äthanol (50:50) = 0,35 auf SiO₂·- 26 Rf in benzene! Ethanol (50:50) = 0.35 on SiO ₂

5· Die unter 4) erhaltene 5ß-Hydroxyverbindung wurde in einem aus Essigsäure, Wasser und !DHP (Verhältnis 20:10:3)5 The 5β-hydroxy compound obtained under 4) was mixed in a mixture of acetic acid, water and! DHP (ratio 20: 10: 3)

gelöst und die lösung anschließend 1 h auf 40⁰C erhitzt. Durch Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Äther, Trocknen der gesammelten Ätherauszüge über MgSO,, Abdampfen des Äthers und Reinigen des Rückstandes über eine Silicagelsäule erhielt man 7-/2-(3^IHydroxy-l^t-octenyl)-5ß-hydroxy-2-cyclopentenyl-1c\/7-5-heptensäure. dissolved and the solution is then heated ^{to 40 ° C. for 1 h.} By extracting the reaction mixture with ether, drying of the collected ether extracts over MgSO ,, evaporation of the ether and purifying the residue over a silica gel column 7- / 2- received (3 ^I hydroxy-l ^t -octenyl) -5ß-hydroxy-2-cyclopentenyl -1c / 7-5-heptenoic acid.

Rf in CHCl₅/CH₃OH/HOAc (90:5:5) = 0,35 und 0,45 auf SiO₂ (2 Flecken).Rf in CHCl ₅ / CH ₃ OH / HOAc (90: 5: 5) = 0.35 and 0.45 on SiO ₂ (2 spots).

6. Die Trennung des unter 5) erhaltenen Gemisches der Diastereo-Isomeren mit Hilfe der präparativen Dünnschicht-Chromatographie, unter Anwendung des oben erwähnten Lösungsmittelsystems, ergab das 3^l(Kr0H-Epimer (Rf 0,35 auf SiO₂) und das 3^fß-OH-Epimer (0,45 auf SiO₂).6. The separation of the mixture of diastereoisomers obtained under 5) with the aid of preparative thin-layer chromatography using the above-mentioned solvent system gave the 3 ^l (KrOH epimer (Rf 0.35 on SiO ₂ ) and the 3 ^f β-OH epimer (0.45 on SiO ₂ ).

Das UV- und das NMR Spektrum der beiden Epimeren war identisch. UV (EtOH): 208 nm ( £ 15000)
240 nm ( £ 23000)The UV and NMR spectrum of the two epimers were identical. UV (EtOH): 208nm (£ 15000)
240 nm (£ 23000)

HMR (in ppm bezogen auf TMS, in CDC1,): 6,2 (lH)j 6,0-5,2 (4H); 4,55 (1H); 4,1-4,0.HMR (in ppm based on TMS, in CDC1,): 6.2 (1H) j 6.0-5.2 (4H); 4.55 (1H); 4.1-4.0.

7. Die gleiche Verbindung erhielt man durch Reduktion von 7-/2"-( 3'-Hydroxy-1 »-octenyl )-5-keto-2-cyclopentenyl-1ct/-5-heptensäure mit NaBH₁ und anschließende Isolation des 5ß-Hydroxyepimeren aus dem Gemisch der 5^- und 5ß-Hydroxy-epimeren durch präparative Dünnschicht-Chromatographie.7. The same compound was obtained by reducing 7- / 2 "- (3'-hydroxy-1» -octenyl) -5-keto-2-cyclopentenyl-1ct / -5-heptenoic acid with NaBH ₁ and subsequent isolation of the 5 [beta] Hydroxyepimers from the mixture of the 5 ^ - and 5ß-hydroxy epimers by preparative thin-layer chromatography.

Beispiel IIIExample III

7-/?-( 3 "Hydroxy-? *meth%1^1[^^;k^^7- / ? - (3 "Hydroxy -? * Meth% 1 ^ 1 [^^; k ^^

1« Eine Jjösuag von Methyl«-maga©siumjodid ia wasserfreiem Äther wurde zu einer Atberlösuag von 1cL «Hydroxy~2ck «"essigsäiare-'^^r-lact0tt--3(3^l-]£eto«-lⁱ-üote!ijl5«-5-cyclopenteti (ΐ_βΑ<»1·) gegebenA josuag of methyl magazium iodide in general anhydrous ether was converted into an acid solution of 1 cL "hydroxy-2ck""acetic acids - '^ ^r -lact0tt - 3 (3 ^l -] £ eto« -l ⁱ -üote! ijl5 «-5-cyclopenteti (ΐ _β Α <» 1 ·) given

S09816/1251S09816 / 1251

2Λ483922Λ48392

Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsprodukt mit Hilfe einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. ·After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction product became hydrolyzed with the aid of an aqueous ammonium chloride solution. ·

Anschließend wurde die organische Schicht von der wässrigen Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Schließlich wurden die Ätherfraktionen mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft* Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde dann durch Chromatographie über eine Silicagelsäule gereinigt. Man erhielt 1:k,.Hydroxy-2<kessigsäure«-^flacton-3(3 '-hydroxy-3 '-methyl-l'-octenyl)^- cyclopenten als ölige Substanz.Then the organic layer was separated from the aqueous layer and the aqueous layer was extracted with ether. Finally the ether fractions were washed with an aqueous sodium chloride solution over magnesium sulfate dried, filtered and evaporated * The this way obtained residue was then purified by chromatography on a silica gel column. 1: k, .hydroxy-2 <acetic acid "- ^ flacton-3 (3 '-hydroxy-3' -methyl-l'-octenyl) ^ - cyclopentene as an oily substance.

2. Auf die in Beispiel I/A 3 und I/A 4 beschriebene Weise wurde die unter 1) erhaltene Verbindung umgewandelt in 1<kr-Hydroxy-2:k»-essigsäure-']jplactol-3-( 3 ⁸-tetrahydropyranyloxy-1 *— octenyl)-3-oyclopenten (Öl).2. In the manner described in Example I / A 3 and I / A 4, the compound obtained under 1) was converted into 1 <kr-hydroxy-2: k »-acetic acid - '] jplactol-3- (3 ⁸ -tetrahydropyranyloxy -1 * - octenyl) -3-cyclopentene (oil).

3. Auf die in Beispiel I/B 1 - 4 beschriebene Weise wurde die unter 2) erhaltene Verbindung unter Verwendung von '° -Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid als Wittig-Reagens in die Titelverbindung umgewandelt. Die Titelverbindung ist eine ölige Substanz; Rf in Äther = O₉6 auf SiO«· IR (CH₂Cl₂, in cm"¹) J^P= 3600,3600-3100,3100-2400,1710.3. In the example in I / B 1 - 4 was described manner, the compound obtained in 2) using '° -carboxy-n-butyl-triphenylphosphonium bromide converted as Wittig reagent to the title compound. The title compound is an oily substance; Rf in ether = O ₉ 6 on SiO «· IR (CH ₂ Cl ₂ , in cm" ¹ ) J ^ P = 3600,3600-3100,3100-2400,1710.

4. Eine Verwendung yon Methyl-magnesium- bromid Isopropy 1-magnesium-bromid und Propyl-magnesium-bromid anstelle von Methyl-magnesium-jodid bei dem oben angegebenen Verfahren erhielt man die folgenden Substanzen:4. Use of methyl magnesium bromide isopropyl 1-magnesium bromide and propyl magnesium bromide instead of Methyl magnesium iodide in the process given above the following substances were obtained:

7-/2-(3 *-Hydroxy-3 «-äthyl-1⁸-octenyl)-5drkydroxy-2-cyelopentenyl-1<L_7-5-heptensäure; 7- / 2- (3 * -hydroxy-3 "-ethyl-1 ⁸ -octenyl) -5drkydroxy-2-cyelopentenyl-1 <L_7-5-heptenoic acid;

7-/2~-(3 »Hydroxy-¹-isopropy 1-1 ^f-oetenyl)-5A>-hydroxy-2-cyclopenteriyl-1<L _7"-5-heptensäure;7- / 2 ~ - (3 »hydroxy- ^1- isopropy 1-1 ^f -oetenyl) -5A> -hydroxy-2-cyclopenteriyl-1 <L_7" -5-heptenoic acid;

7-/?-)3 »-Hydroxy-3'-propyl-l'-o7 - /? -) 3 »-Hydroxy-3'-propyl-l'-o

cyclopentenyl-IÄ^JT-S-heptensäure.cyclopentenyl-IÄ ^ JT-S-heptenoic acid.

- 28-- 28-

509816/1251509816/1251

Jede Substanz, die ein Gemisch von 2 Diastereo-Isomeren war, wurde mit Hilfe der Chromatographie über Silicagel in die einzelnen 3'R-alkyl-3^tS-hydroxy und 3'R-hydroxy-3^lS-alkylverbindungen aufgespalten.Each substance was a mixture of 2 diastereo-isomers was by chromatography on silica gel in the individual 3'R-alkyl-3-hydroxy S ^t and 3'R-hydroxy-3 ^l S-alkyl compounds split.

5. Ester;5. esters;

50 mg der unter 3) erhaltenen Verbindung wurden zu einer lösung von einem Äquivalent Diazomethan in 5 ml Diäthyläther gegeben· Nach 5 min langem Mischen wurde der Äther abgedampft und das erhaltene Öl über eine Silicagelsäule gereinigt. Der Methylester von 3· wurde als farbloses Öl erhalten.50 mg of the compound obtained in 3) became one solution of one equivalent of diazomethane in 5 ml of diethyl ether. After 5 minutes of mixing, the ether was evaporated and the oil obtained is purified on a silica gel column. The methyl ester of 3X was obtained as a colorless oil.

Der Äthylester und der Benzylester wurden auf ähnliche Weise hergestellt.The ethyl ester and the benzyl ester were made in a similar manner manufactured.

Durch Umwandlung der unter 3·) hergestellten freien Säure in das entsprechendes Silbersalz nnä Umsetzung dieses Silbersalzes mit einem Jodüerhielt man den Butylesterj dem Isobutylester, den tert.-Butylester, den Benzylester, den Pheayläthylester, den Cyclohexylmethylester, den Oetadeoanylester«,, den 2,2-Dimethylcyclopropylester, den p-Chlor-benzylester und fen o-Tolylmethylester. By converting the free acid prepared under 3) into the corresponding silver salt and reacting this silver salt with an iodine, the butyl ester, the isobutyl ester, the tert-butyl ester, the benzyl ester, the pheayl ethyl ester, the cyclohexyl methyl ester, the oetadeoanyl ester «,, the 2, 2-dimethylcyclopropyl ester, the p-chloro-benzyl ester and fen o-tolyl methyl ester.

Beispiel IYExample IY

7-/2-C3'-Hydroxy-' ^'-cyclopente'qy 1-1-L Z-^-7- / 2-C3'-Hydrox y- '^' - cyclo pente'qy 1-1-L Z - ^ -

1· 17,7 g des Aldehyds, 1<3*-Hyfeoxy-2<Jv. -esaigsäure-jjf^lacton-3J3-formyl-4A.-p-phenylbenBoyloxy-cyclopentan wurden in 250 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und anschließend schnell zu einer Lösung des Natriumsalzes von 3₉3-Dimethyl-2~oxodimethylheptyl-Phosphonatbei O⁰O zugegeben. Diese lösung wurde vorher hergestellt durch Umsetzung voa 12,8 g 3»3~Dimethyl-2«-oxo-dimethylheptylphosphonat (Kp. 107-109⁰O bei 0,25 mm/Hg) mit 1,5 g Natriumhydrid in 250 ml THE. iiach 1/2stüaäigaa Stehen bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. 1 x 17.7 g of the aldehyde, 1 <3 * -hyfeoxy-2 <Jv. -esaigsäure-jjf ^ lactone-3J3-formyl-4A.-p-phenylbenBoyloxy-cyclopentane was dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran (THF), and then quickly added to a solution of the sodium salt of 3 ₉ 3-dimethyl-2 ~ oxodimethylheptyl-Phosphonatbei O ⁰ O admitted. This solution was prepared beforehand by reacting 12.8 g of 3 »3 ~ dimethyl-2« -oxo-dimethylheptylphosphonate (bp 107-109 ⁰ O at 0.25 mm / Hg) with 1.5 g of sodium hydride in 250 ml of THE . After standing for 1/2 hour at ⁰ ° C., the reaction mixture was warmed to room temperature. The solution was washed with water and dried over magnesium sulfate.

-29--29-

509816/1251509816/1251

2Λ483922Λ48392

- .29 -- .29 -

Anschließend, wurde das Lösungsmittel (THF) unter vermindertem Druck abgedampft« Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule (Chloroform als Lösungsmittel) ehromatographiert und dann aus Isopropanol umkristallisiert.Then, the solvent (THF) was reduced under reduced pressure Pressure evaporated «The residue was chromatographed on a silica gel column (chloroform as solvent) and then recrystallized from isopropanol.

Man erhielt 1sv. -Hydroxy-2^£ressigsäure-|-lacton-3ß-(4 ^f,4^f -dime thyl-3'-keto-1¹-octenyl)-4dr*p-phenylbenzoyloxy-cyclopentan_f I¹P 124-124-⁰C;
Rf in Benzol:Ithanol (9:1) = 0,.^r2 auf SiO₂.1sv was obtained. -Hydroxy-2 ^ £ acetic acid- | -lactone-3ß- (4 ^f , 4 ^f -dime thyl-3'-keto-1 ¹ -octenyl) -4dr * p-phenylbenzoyloxy-cyclopentane _f I ¹ P 124-124- ⁰ C;
Rf in benzene: ethanol (9: 1) = 0.. ^r 2 on SiO ₂ .

wurdebecame

2. Auf die in Beispiel I/A.1. beschriebene Weise die erhaltene Verbindung dehydratisiert, Man erhielt 1/kpHydroxy-2ck. essigsäure-^placton-3-(4^l,4*-dimethyl-3ⁱ-keto-l^t-octenyl)-3-cyclopenten als hellgelbes Öl.2. On the in example I / A.1. described manner the compound obtained dehydrated, One obtained 1 / kpHydroxy-2ck. acetic acid- ^ placton-3- (4 ^l , 4 * -dimethyl-3 ⁱ -keto-l ^t -octenyl) -3-cyclopentene as a light yellow oil.

Rf in Benzol:Äthanol (9:1) = 0,46 auf SiO₂.Rf in benzene: ethanol (9: 1) = 0.46 on SiO ₂ .

3. Auf die in Beispiel I/A.2. und I/A.4· beschriebene Weise wurde diese Verbindung durch'aufeinanderfolgende Reduktion mit Natriumborhydrid und Di-isobutylaluminiumhydrid umgewandelt in 1<lvi-Hydroxy-2c}v-essigsäure-^O.actol-3-(4^l,4^l-dimethyl-3·-hydroxy—l^roctenyl)~3-cyclopenten. 3. On the in example I / A.2. and I / A.4 · this compound was converted by successive reduction with sodium borohydride and di-isobutylaluminum hydride into 1 <iv-hydroxy-2c} v-acetic acid- ^ O.actol-3- (4 ^l , 4 ^l - dimethyl-3-hydroxy-1 ^r octenyl) -3-cyclopentene.

Gelbes Öl; Rf in Benzol:Äthanol (9:1) = 0,25 aufYellow oil; Rf in benzene: ethanol (9: 1) = 0.25

4· Auf die in Beispiel I/B.1.beschriebe Weise wurde die unter 3·. erhaltene Verbindung mit Hilfe von ^-^-Carboxy-n-butyltriphenyl-phosphonium-bromid umgewandelt in 7-/£-(3^f-hydroxy-4*, 4«-dimethyl-1 «-octenylJ-S^-hydroxy^-cyclo-pentenyl-i dv_JE 5-heptensäure.4 · In the manner described in Example I / B.1., The under 3 ·. obtained compound with the help of ^ - ^ - carboxy-n-butyltriphenylphosphonium bromide converted into 7- / £ - (3 ^f -hydroxy-4 *, 4 "-dimethyl-1" -octenylJ-S ^ -hydroxy ^ - cyclo-pentenyl-i dv_JE 5-heptenoic acid.

Rf in Benzoliithanol (9:1) = 0,15 auf SiO₂.Rf in benzoliithanol (9: 1) = 0.15 on SiO ₂ .

Rf in ChloroforauMethanol: Essigsäure (90:5:5) = 0,35 für das 3 »<k-Hydroxy- und, 0,41 für das 3'ß-Hydroxy-Epimere. IR(CH₂CL₂, in cm"¹) : ^ = 3600,2960, 1710. KMR (in ppm bezogen auf TMS; in CDCl₅): . ^r · ' 6,3 (IH, d); 6,0-5,4 (4H); 4,8 (3H); 4,55 (1H,g); 3,85 (1H, d); 3,0-1,1 (17H) und 0,85 (9H, 3 tr.).Rf in ChloroforauMethanol: acetic acid (90: 5: 5) = 0.35 for the 3 »<k-hydroxy and 0.41 for the 3'ß-hydroxy epimer. IR (CH ₂ CL ₂ , in cm " ¹ ): ^ = 3600, 2960, 1710. KMR (in ppm based on TMS; in CDCl ₅ ):. ^R · '6.3 (IH, d); 6.0 -5.4 (4H); 4.8 (3H); 4.55 (1H, g); 3.85 (1H, d); 3.0-1.1 (17H) and 0.85 (9H, 3 tr.).

509816/1251509816/1251

5. Das unter 4. erhaltene Gemisch der Diastereo-Isomeren wurde durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über Silicagel in die reinen Epimeren aufgetrennt.5. The mixture of the diastereoisomers obtained under 4. was obtained by preparative thin-layer chromatography Silica gel separated into the pure epimers.

Beispiel VExample V

1dwHydroxy-2rK_g -/^^t-(5-tetra2olyl)-2^l-hexenvl7-3-(3^lhydroxy- 4* ^-dimethyl-i'-octenyl)-3-cyclopenten 1dwHydroxy-2rK _g - / ^ ^t - (5-tetra2olyl) -2 ^l -hexene vl 7-3- (3 ^l hydroxy- 4 * ^ -dimethyl-i'-octenyl ) -3-cyclopentene

"*—-; '*— ^u das"* ---; '* - ^u that

Auf die unter I/B.l. beschriebene Weise wurde entsprechend Beispiel IV.3.hergestellte Lactol mit^-(5-Tetrazolyl)-n-butyl-triphenyl-pbosphoniumbromid und Natriumsulfinylcarbanid umgewandelt in 1c^-Hydroxy-2^j /l!>»-(5-tetrazolyl)-2*-hexenyl_J7-3-(3 'hydroxy-4',4·-dimethy 1-1'-octenyl)-3-cyclopenten. On the under I / B.l. manner described was accordingly Example IV.3. Lactol produced with ^ - (5-tetrazolyl) -n-butyl-triphenyl-phosphonium bromide and sodium sulfinylcarbanide converted to 1c ^ -hydroxy-2 ^ j / l!> »- (5-tetrazolyl) -2 * -hexenyl_J7-3- (3 'hydroxy-4', 4 · -dimethy 1-1'-octenyl) -3-cyclopentene.

Beispiel YIExample YI

Ausgehend von 1^k_r-Hydroxy-2<J^essigsäure-^|-lactol-3-(3^l-hydroxy-6^l-methoxy-l^l-hexenyl)-3-cyclopenten (Rf in Chloroform = 0,15 auf SiO₂ wurden die folgenden Verbindungen hergestellt durch Umsetzung mit dem gewünschten Wittig-Reagens entsprechend Beispiel I/B.l.Starting from 1 ^ k _r -hydroxy-2 <J ^ acetic acid- ^ | -lactol-3- (3 ^l -hydroxy-6 ^l -methoxy-l ^l -hexenyl) -3-cyclopentene (Rf in chloroform = 0.15 on SiO ₂ the following compounds were prepared by reaction with the desired Wittig reagent according to Example I / B1

1 · 7-/2"-( 3 · -Hydr oxy-6«-me thoxy-1 * -hexe nyl) -5^- -hydroxy-2-cyclopentenyl-ii^-S-heptensaure mit Hilfe des Wittig-Reagens ., das erhalten worden war durch Umsetzung vonLO-Carboxy-nbutyl-triphenyl-phosphoniumbromid und Natriumhydrid.1 · 7- / 2 "- (3 · -hydroxy-6'-methoxy-1 * -hexenyl) -5 ^ - -hydroxy-2-cyclopentenyl-II ^ -S-heptenoic acid with the aid of the Wittig reagent., which had been obtained by reacting LO-carboxy-n-butyl-triphenyl-phosphonium bromide and sodium hydride.

Rf in Chloroform = 0,1 auf SiO₂.Rf in chloroform = 0.1 on SiO ₂ .

Rf in Äthylacetat = 0,29 für die 3'^»-Hydroxyverbindung und 0,33 für die 3^lß-Hydroxyverbindung.Rf in ethyl acetate = 0.29 for the 3 '^' - hydroxy compound and 0.33 for the 3 ^l ß-hydroxy compound.

UV (EtOH): 208 am (£ 15000), 240 nm (Z 21000),UV (EtOH): 208 am (£ 15000), 240 nm (Z 21000),

2. 6-/2-( 3·-Hydroxy-6«-methoxy-1^f-hexenyl)-5-^- -hydroxy-2-cyclopentenyl-1<k_i7-4-hexensäure mit Hilfe des Wittig-Reagens '^•!■Carboxyl-n-propyl-triphenylphosphoniumbromid und Uatriumhydrid. 2. 6- / 2- (3 · -Hydroxy-6'-methoxy-1 ^f -hexenyl) -5 - ^ - -hydroxy-2-cyclopentenyl-1 <k _i 7-4-hexenoic acid using the Wittig reagent '^ •! ■ Carboxyl-n-propyl-triphenylphosphonium bromide and sodium hydride.

«»3 —«» 3 -

509816/1251509816/1251

Rf in Äthylacetat 0,29 für das 3'^Hydroxy-Epimer undRf in ethyl acetate 0.29 for the 3 '^ hydroxy epimer and

0,32 für das 3^fß»Hydroxy-Epimer· "0.32 for the 3 ^f ß »hydroxy epimer ·"

UV (EtOH) : 208 nm (£ 15000) und 240 mn (£ 21000). Ausgehend von dem lactol i-^f-Hydroxy^^esaigsaure-^OLactol-3(3^t-hydroxy-3^l-methyl-l*--octenyl)-3-cyclopenten (Beispiel III.2.) wurden die folgenden Verbindungen entsprechend Beispiel I/B.l. hergestellt.UV (EtOH): 208 nm (£ 15,000) and 240 mn (£ 21,000). Starting from the lactol i- ^ f-Hydroxy ^^ esaigsaure- ^ OLactol-3 (3 ^t -hydroxy-3 ^l -methyl-l * - octenyl) -3-cyclopentene (Example III.2.) The following compounds were produced according to example I / B1.

7-/2~-(3*Hydroxy, 3ⁱ-methyl-l^l-oGtenyl)-5i«-hydroxy-2-cyclopentenyl-1-i._72-methyl-5-heptensäure; 7-/2"-( 3 ^l-Hydroxy-3*-methyl-l '-octenylJ-SiNrhydroxy^-cyclopentenyl__7-3-oxa-5-heptensäure. 7- / 2 ~ - (3 * hydroxy, 3 ⁱ -methyl-l ^l -oGtenyl) -5i «-hydroxy-2-cyclopentenyl-1-i._72-methyl-5-heptenoic acid; 7- / 2 "- (3 ^l -Hydroxy-3 * -methyl-l '-octenylI-SiNo hydroxy ^ -cyclopentenyl__7-3-oxa-5-heptenoic acid.

Beispiel VIIExample VII

Herstellung von 1·^—Hydroxy-2<jxr/"6«-(5-tetrazqlyl)·-^'-hexenyl7-3~(3'~hydroxy-l^l~octenyl)~3~cyclopenten Preparation of 1 · ^ -hydroxy-2 <jx r / "6" - (5-tetrazqlyl) · - ^ '- hexenyl7-3 ~ (3' ~ hydroxy-1 ^l ~ octenyl) ~ 3 ~ cyclopentene

Entsprechend Beispiel I wurde das obige Produkt über die folgenden Zwischenprodukte erhalten:According to Example I, the above product was made through the following Intermediate products obtained:

1. 1^r-Hydroxy-2<^essigsäure-^<l|iLactol-3-(3^f-tetrahydropyranyloxyl-l^-octenylJ-^-cyclopenten; Öl Rf in Benzol:Äthylacetat (9s1) = 0,49 auf SiO₂ (Beispiel I/A.4.).1. 1 ^ r-Hydroxy-2 <^ acetic ^{acid- <l} | iLactol-3- (3 ^f -tetrahydropyranyloxyl-l ^ -octenylJ - ^ - cyclopentene; oil Rf in benzene: ethyl acetate (9s1) = 0.49 on SiO ₂ (Example I / A.4.).

2. 1V-Hydroxy-2^r-2^^l-(5-tetrazolyl)»=2ⁱ-hexenyl_7-3-( hydropyranyloxy-l^l-octenyl)-3-cyclopenten (Öl) durch des unter -1. erhaltenen Produktes mit dem Natriumsala^% von ^L^-(5-Tetrazolyl)-n_ebutyl-triphenyl-phosphoniumylid_f das auf übliche ¥eise erhalten worden war aus ^l,O-(5-Tetrazolyl)-n· butyl-triphenyl-phosphoniumbromid und 2 Äquivalenten Natriummethylsulfinylcarbanid in Dimethylsulfoxid.2. 1V-Hydroxy-2 ^ r-2 ^ ^l - (5-tetrazolyl) »= 2 ⁱ -hexenyl_7-3- (hydropyranyloxy-l ^l -octenyl) -3-cyclopentene (oil) by the under -1. obtained product with the sodium sala ^% of ^L ^ - (5-tetrazolyl) -n _e butyl-triphenyl-phosphonium _{ylide f} which had been obtained in the usual way from ^l , O- (5-tetrazolyl) -n · butyl-triphenyl-phosphonium bromide and 2 equivalents of sodium methylsulfinylcarbanide in dimethyl sulfoxide.

Rf in Chloroforms Methanol: Essigsäure (90:5:5) = 0,3 auf SiO₂.Rf in chloroform methanol: acetic acid (90: 5: 5) = 0.3 on SiO ₂ .

3. 1^ -Hydroxy-2<iv.-^^l-(5-tetrazolyl-2»-hexenyl)-3-(3^lhydroxy-l«-octenyl)-3-cyclopenten (Öl) durch Hydrolyse des unter 2. erhaltenen Produktes mit einem Gemisch von Tetrahydrofuran/Wasser/Essigsäure (3:11it9) ·3. 1 ^ -hydroxy-2 <iv .- ^ ^l - (5-tetrazolyl-2 »-hexenyl) -3- (3 ^l hydroxy-l« -octenyl) -3-cyclopentene (oil) by hydrolysis of the under 2 . obtained product with a mixture of tetrahydrofuran / water / acetic acid (3: 11it9)

Rf in Chloroform:MethanolEssigsäure (90:5:5) = 0,15 aufRf in chloroform: methanol-acetic acid (90: 5: 5) = 0.15

509816/1251 "³⁵~509816/1251 " ³⁵ ~

Beispiel VIIIExample VIII

7-Z2-(3^ydroxy^'-adamantyl-i ^f-butenyl)-5örhyaroxy-2-» oyclopentenyl-1<R._7-A-heptansäure 7-Z2 - (3 ^ ydroxy ^ '- adamantyl-i ^f -butenyl) -5urhyaroxy-2- »oyclopentenyl-1 <R ._ 7-A-heptanoic acid

1. Zu einer lösung des durch Umsetzung von 7 g Natriumhydrid und 40 g 2-Oxo-3-(l-adamantyl)-propan-dimethylphosphonat erhaltenen Phosphoniumylids in 700 ml THP wurde eine Lösung von 45 g liy-Hydroxy-ZcL-essigsäure-^lacton-Jß-formyl^^s-p-phenylbenzoyloxy-cyclopentan in 1 1 THP zugegeben. Das Gemisch wurde 12 h gerührt und die Lösung anschließend mit 1,5 1 Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformauszüge getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, mit Chloroform eluiert und dann aus Acetοn/Diäthylather umkristallisiert.1. To a solution of the obtained by reacting 7 g of sodium hydride and 40 g of 2-oxo-3- (l-adamantyl) propane dimethylphosphonate Phosphoniumylids in 700 ml of THP was a solution of 45 g of li-hydroxy-ZcL-acetic acid- ^ lacton-Jß-formyl ^^ s-p-phenylbenzoyloxy-cyclopentane added in 1 1 THP. The mixture was stirred for 12 h and then the solution with 1.5 l of water diluted. The solution was extracted with chloroform and the chloroform extracts dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel, eluted with chloroform and then recrystallized from acetone / diethyl ether.

Matt erhielt 1<kr-Hydroxy-2tk-essigsäure-lfiLacton-3ß-(3^lketo-4·- adamantyl-1 ^f-butenyl)-4<S»-p-pbenylbenzoyloxy-cyclopentan; Pp. 178-185⁰C:
Rf in Äther -0,45 auf SiO₂.Matt received 1 <kr-Hydroxy-2tk-acetic acid-lfiLactone-3ß- (3 ^l keto-4 · - adamantyl-1 ^f -butenyl) -4 <S »-p-p-benzoyloxy-cyclopentane; Pp. 178-185 ⁰ C:
Rf in ether -0.45 on SiO ₂ .

2. 14 g der unter 1. erhaltenen Verbindung wurden in 200 ml Chloroform gelöst und anschließend 3,7 g DBN in 50 ml Chloroform unter heftigem Rühren zugetropft. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und filtriert. Das Piltrat wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand von(1ck.-Hydroxy-2ö^essigsäure-g-lacton-3-(3'-keto-4^ladamantyl-l^l-butenyl)-3-cyclopenten wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet·2. 14 g of the compound obtained under 1. were dissolved in 200 ml of chloroform and then 3.7 g of DBN in 50 ml of chloroform were added dropwise with vigorous stirring. After 1 hour the reaction mixture was diluted with ether and filtered. The piltrate was washed, dried and evaporated. The oily residue of (1ck.-Hydroxy-2ö ^ acetic acid-g-lactone-3- (3'-keto-4 ^l adamantyl-l ^l -butenyl) -3-cyclopentene was processed without further purification

Rf in Benzol:Äthanol (9:1) = 0,65 auf SiO₂. IR (CHCl₃): 1775, 1690, 1670, 1620 cm""¹.Rf in benzene: ethanol (9: 1) = 0.65 on SiO ₂ . IR (CHCl ₃ ): 1775, 1690, 1670, 1620 cm "" ¹ .

3· 6 g der unter 2. erhaltenen Verbindung wurden mit 0,01 Mol Natriumborhydrid auf die in Beispiel I/A.2.-beschriebene Weise umgewandelt in 1<^-Hydroxy-2tUessigsäure-'^iacton-3-(3^l-hydroxy-4^t-adamantyl-l^l-butenyl)-3-cyclopenten und weiter umgewandelt in das entsprechende Lactol auf die in Beispiel I/A.4· beschriebene Weise.3 X 6 g of the compound obtained under 2. were treated with 0.01 moles of sodium borohydride in the manner described in Example I-A.2. / manner is converted into 1 <^ - hydroxy-2tUessigsäure - '^ iacton-3- (3 ^l - hydroxy-4 ^t -adamantyl-1 ^l -butenyl) -3-cyclopentene and further converted into the corresponding lactol in the manner described in Example I / A.4.

- 34-- 34-

509816/1251509816/1251

4. 6 g des unter 3· erhaltenen Lactols wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend zu einer Lösung des Ylids zugetropft, die erhalten worden war, aus 39»5 g 5-Triphenyl-phosphonio-valeriansäure~;jodid (uHJarboxyn-butyl-triphenyl-phosphoniumjjodid) und 4,8 g Natriumbydrid in 150 ml Dimethylsulfoxid.4. 6 g of the lactol obtained under 3 × were in 50 ml Dissolved dimethyl sulfoxide and then added dropwise to a solution of the ylide which had been obtained from 39 »5 g 5-triphenyl-phosphonio-valeric acid ~; iodide (uHJarboxyn-butyl-triphenyl-phosphonium iodide) and 4.8 g of sodium hydride in 150 ml of dimethyl sulfoxide.

Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktions· gemisch in Wasser gegossen und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 2 n-Oxalsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, filtriert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Auszüge wurden zusammengegeben, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die verbleibende 7-/2'-(3^t-Hydroxy-4^!-adamantyl-l^l-butenyl)-5c^hydroxy-2-cyclopentenyl-1<L_7-5--heptensäure wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt. Das Produkt wurde anschließend in die einzelnen 3'<W· und 3^fß-Hydroxy-Epimeren durch Chromatographie des Gemisches über eine trockene Silicagelsäule, die vorher mit einer Säure gewaschen worden war, aufgetrennt und mit Diäthylätber eluiert. IR: 3600, 3600-3100, 3100-2400, 1710 cm"¹ UV (EtOH): 208 nm (6 15000)
240 nm (£ 23000)
Rf in Diäthyläther = 0,36 und 0,5.After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into water and the solution was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified to pH 4 with 2N-oxalic acid, filtered and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, washed, dried and evaporated to dryness. The remaining 7- / 2 '- (3 ^t -hydroxy-4 ^! -Adamantyl-1 ^l -butenyl) -5c ^ hydroxy-2-cyclopentenyl-1 <L_7-5 - heptenic acid was purified by column chromatography over silica gel. The product was then separated into the individual 3 ′ W · and 3 ^f β-hydroxy epimers by chromatography of the mixture over a dry silica gel column which had previously been washed with an acid, and eluted with diethyl ether. IR: 3600, 3600-3100, 3100-2400, 1710 cm " ¹ UV (EtOH): 208 nm (6 15000)
240 nm (£ 23000)
Rf in diethyl ether = 0.36 and 0.5.

Beispiel IXExample IX

Auf ähliche Weise wie in Beispiel VIII beschrieben wurden die folgenden Racexaate hergestellt:In a manner similar to that described in Example VIII manufactured the following Racexaate:

7-/2-( 3^f -Hy dr oxy-4 * -p-f Iu or-phenoxy-1»-bu t enyl) -5 <K?hy dr oxy-2-cyclopentenyl-1J^_7-5-heptensäure; 7-/2-(3*-Hydroxy-7^f,7»^dimethyl-l'-octenyl^cj—Hydroxy-2- ' cyclopentenyl-1<^/-5-heptensäure;7- / 2- (3 ^f- Hydroxy-4 * -pf Iu or-phenoxy-1 »-but enyl) -5 <K? Hy droxy-2-cyclopentenyl-1J ^ _7-5-heptenoic acid; 7- / 2- (3 * -hydroxy-7 ^f , 7 »^ dimethyl-1'-octenyl ^ cj-hydroxy-2- 'cyclopentenyl-1 <^ / - 5-heptenoic acid;

ij^-Hydroxy-^ar'/S'¹ -( 5-tetrazolyl)-2^f 4^t-adamantyl-l'-butenyl)-3-cyclopenten; ij ^ -hydroxy- ^ ar '/ S' ¹ - (5-tetrazolyl) -2 ^f 4 ^t -adamantyl-1'-butenyl) -3-cyclopentene;

-35--35-

509816/1251509816/1251

7-/2-( 3' -Hydroxy-4' -adamantyl-1 «-butenyl )-5<Kr-hydr oxy-2-cyclopeatenyl-1<^_7-3-oxa-5-lieptetisäure; 7-/2"-( 3 ^f-Hydroxy~4^!-adamantyl-1 '-buteaylJ-ScUhydroxy-acyclopenteayl-ick^-S-methyl-S-hepteasäure; 7~/?-(3*-Hydroxy-3^f,7»,dimethyl-l»-octenyl)-56^hydroxy-2-cyclopentenyl-1^7-5-liepteasäurei 7- / 2- (3'-hydroxy-4'-adamantyl-1'-butenyl) -5 <Kr-hydroxy-2-cyclopeatenyl-1 <^ _ 7-3-oxa-5-lieptetic acid; 7- / 2 "- (3 ^f -hydroxy ~ 4 ^! -Adamantyl-1 '-buteaylJ-ScUhydroxy-acyclopenteayl-ick ^ -S-methyl-S-hepteaic acid; 7 ~ /? - (3 * -hydroxy-3 ^f , 7 », dimethyl-1» -octenyl) -56 ^ hydroxy-2-cyclopentenyl-1 ^ 7-5-liepteaic acid

7-/?-(3^t-Hydroxy-1^f ,5'-octadietiyl)-5fi>?-hydroxy-2-cyclopeateQyl-1 iv_7"-5-laept e BB äur e ·7 - /? - (3 ^t -Hydroxy-1 ^f , 5'-octadietiyl) -5fi>? - hydroxy-2-cyclopeateQyl-1 iv_7 "-5-laept e BBäur e ·

PatentansprücheClaims

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Claims (3)

Paten tans p. rücheGodfather tans p. smells 1. Prostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel1. Prostaglandin analogs of the general formula in der X eine-CH₂-CHR,- oder eine-CH=CR.-Gruppe, Z eine
-CH₂-CHR₄- oder eine-CH=CR₄-Gruppe, C H_2n eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 4 Fluoratome substituiert sein kann und bei der 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader Kette zwischen den Gruppen X und Y vorliegen,
Y eine-COOH-Gruppe, eine-0-CH₂-COOH-Gruppe oder eine Gruppe der Formelin which X is a _{-CH 2} -CHR, - or a -CH = CR. group, Z is a
-CH ₂ -CHR ₄ - or a _{-CH = CR 4} group, CH _{2n is} an alkylene group with 1 to 8 carbon atoms which can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms and in which 1 to 5 carbon atoms in a straight chain between the groups X and Y are present,
Y is a -COOH group, a -O-CH ₂ -COOH group or a group of the formula R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, von denen 1 bis 7 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette vorliegen, eine Phenoxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-alkyl-Grupe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Adamantyl- oder Adamantyl-alkyl-Gruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 4 Fluoratome substituiert sein können, R^ und R₄ jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R₂ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und das Symbole eine Bindung in ck- oder ß-Stellung bedeutet, sowie R is an alkyl or alkenyl group with 1 to 10 carbon atoms, of which 1 to 7 carbon atoms are present in a straight chain, a phenoxyalkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy-alkyl group with 2 to 10 carbon atoms, an adamantyl or Adamantyl-alkyl group with
1 to 4 carbon atoms, which can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms, R ^ and R ₄ each a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, R ₂ and R ^ each a hydrogen atom or an acyl group and the symbols a bond in ck or ß position means, as well as 509816/1251509816/1251 1A-45 5621A-45 562 deren Ester, Amide und Salze unter der Voraussetzung, daß die folgenden Definitionen nicht gleichzeitig in ein und derselben Verbindung vorkommen: die alicyclische Hydroxylgruppe ist in (L -Stellung, X und Z bedeuten jeweils eine-CH=CH-Gruppe, ^Gn^H2n ^{steht für eiae} Propylengruppe, I ist eine Carboxylgruppe, R-],R₂ und R₅ bedeutet ein Y/asserstoffatom und R eine n-Pentylgruppe. their esters, amides and salts, provided that the following definitions do not occur simultaneously in one and the same compound: the alicyclic hydroxyl group is in the (L position, X and Z each denote a —CH = CH group, ^G n ^H 2n ^{stands for a} propylene group, I is a carboxyl group, R -], R ₂ and R ₅ mean an hydrogen atom and R an n-pentyl group. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2. Compounds according to claim 1, characterized in that a) die alicyclische Hydroxylgruppe sich in radstellung befindet;a) the alicyclic hydroxyl group is in the wheel position; b) Y ei-ne Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe ist;b) Y is a carboxyl or esterified carboxyl group; c) X eine cis-CH-=CH-Grupp3 ist;c) X is a cis -CH- = CH- group3; d) Z eine tran3-CH=CH-Gruppe ist;d) Z is a tran3-CH = CH group; e) R₁ eine niedere Alkyl, vorzugsweise eine Methylgruppe ist;e) R _{1 is} a lower alkyl, preferably a methyl group; f) CH eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;f) CH is a linear alkylene group with 1 to 4 carbon atoms is; g) R eine Adamantyl- oder Adamantylmethy!gruppe oder eine Gruppe der Formel(CH₂K-OCH₅, eine p-Fluor-phenoxymethylgruppe, eine Gruppe der Formel C(CH₅)₂-(CH₂K-CH₅, eine Gruppe der Formel CH(CH₅)-(CH₂K-CH₅ oder eine Gruppe der Formel -(CH₂K-C(CH₅)₅ bedeutet;g) R is an adamantyl or adamantylmethyl group or a group of the formula (CH ₂ K-OCH ₅ , a p-fluorophenoxymethyl group, a group of the formula C (CH ₅ ) ₂ - (CH ₂ K-CH ₅ , a Represents a group of the formula CH (CH ₅ ) - (CH ₂ K-CH ₅ or a group of the formula - (CH ₂ KC (CH ₅ ) ₅ ); h) die obere Seitenkette sich in Beziehung auf den alicyclischen Ring in ArStellung befindet und/oderh) the upper side chain is in Ar position in relation to the alicyclic ring and / or i) mindestens eine der Hydroxylgruppen acyliert ist.i) at least one of the hydroxyl groups is acylated. 3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch geeigneten Trägern und/oder Zusätzen eJ».3. Use of the compounds according to claim 1 or 2, optionally together with customary pharmaceutically suitable ones Carriers and / or accessories eJ ». .-A^^/vva^ .-A ^^ / vva ^ nachträglich geändertsubsequently changed 50981 6/125 150981 6/125 1