DE2443080C3 - Process for the preparation of '2,4-diamino-5- (3', 4'3'-triinethoxybenzyl) pyrhnidine - Google Patents
Process for the preparation of '2,4-diamino-5- (3', 4'3'-triinethoxybenzyl) pyrhnidineInfo
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Description
OCH3 OCH 3
dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst unter üblichen Bedingungen 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit Malonsäuredinitril kondensiert, das dabei erhaltene 3,4,5-Trimethoxybenzyliden-malonsäuredinitril der Formel IIcharacterized in that 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is first used under customary conditions condensed with malononitrile, the resulting 3,4,5-trimethoxybenzylidene-malononitrile of formula II
CH3OCH 3 O
CNCN
CH3O CN CH 3 O CN
in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators unter Oberdruck bei erhöhter Temperatur in neutralem Medium hydriert und das hydrierte Produkt in alkalischem Medium mit Guanidin kondensiertin the presence of a palladium-carbon catalyst under pressure at elevated temperature in hydrogenated in neutral medium and the hydrogenated product in alkaline medium with guanidine condensed
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel IThe invention relates to an improved process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine of formula I.
CH,0CH, 0
OCHjOCHj
NH2 NH 2
das auch unter dem Trivialnamen Trimethoprim bekannt istwhich is also known under the common name trimethoprim
2,4-Diamino-5-(3'.4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder Trimethoprim weist antibakterielle und die Wirkung eines Sulfonamids potenzierende Eigenschaf· ten auf.2,4-diamino-5- (3'.4 ', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine or trimethoprim has antibacterial properties that potentiate the effect of a sulfonamide ten on.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindung bekannt. So kann beispielsweise nach der deutschen Offenlegutigsschrift 17 95 586 Trimethoprim hergestellt werden durch Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit 0-Äthoxypropionitril, wobei das dabei erhaltene <x-Trimethoxybenzyliden*J}-äthoxypropionitril anschließend mit Guanidin umgesetzt wird. Bei diesem Verfahren erhält man das gewünschte Trimethoprim jedoch in einer geringen Ausbeute von nur 24,4%.Various processes for the preparation of the above-mentioned compound are already known. So trimethoprim can be produced, for example, according to German Offenlegutigsschrift 17 95 586 by condensation of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with 0-ethoxypropionitrile, the resulting <x-Trimethoxybenzylidene * J} ethoxypropionitrile then is reacted with guanidine. This process gives the desired trimethoprim but in a low yield of only 24.4%.
Nach den Angaben in der dänischen Patentschrift 1 20 706 ist es auch bekannt, Trimethoprim herzustellen durch Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid mit einem Cyanoessigsäurealkylester unter Bildung des 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanoessigsaurealkylesters, der anschließend mit Guanidin kondensiert wird. Aus dem dabei erhaltenen Produkt wird das gewünschte Trimethoprim gewonnen durch Halogenierung der 6-Hydroxygruppe und anschließende Reduktion der dabei erhaltenen 6-HaIogenverbindung. Dieses Verfahren umfaßt insgesamt 4 Stufen. Seine großtechnische Durchführung ist deshalb schwierig.According to the information in Danish patent specification 1 20 706, it is also known to produce trimethoprim by reacting 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride with an alkyl cyanoacetate to form the alkyl 3,4,5-trimethoxybenzylcyanoacetate, the is then condensed with guanidine. The product obtained in this way becomes the desired one Trimethoprim obtained by halogenation of the 6-hydroxy group and subsequent reduction of the 6-halogen compound obtained in the process. This method comprises a total of 4 levels. It is therefore difficult to carry out it on an industrial scale.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 21 65 362 ist ein fünfstufiges Verfahren zur Herstellung von Trimethoprim bekannt, bei dem 3,4,5-TrimethoxybenzaldehydThe German Offenlegungsschrift 21 65 362 describes a five-step process for the production of trimethoprim known with the 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde
ίο zuerst mit einem Alkylcyanoacetat kondensiert wird unter Bildung eines 3,4,5-Trimethoxybenzylidencyanoessigsäurealkylesters, der durch Reduktion in den 3,4,5-TrimethoxybenzylcyanoessigsäurealkYlester überführt werden kann. Die zuletzt genannte Verbindungίο is first condensed with an alkyl cyanoacetate with formation of an alkyl 3,4,5-trimethoxybenzylidenecyanoacetate, which is converted into the 3,4,5-trimethoxybenzylcyanoacetic acid alkyl ester by reduction can be. The latter connection
is wird anschließend durch Kondensieren mit Guanidin, Halogenieren der 6-Hydroxygruppe und reduzierende Dehalogenierung der 6-Halogenverbindung in das gewünschte Trimethoprim aberführt Auch dieses Verfahren ist verhältnismäßig umständlich und daher für die großtechnische Herstellung von Trimethoprim nicht optimal.is then made by condensing with guanidine, Halogenation of the 6-hydroxy group and reducing dehalogenation of the 6-halogen compound into the However, the desired trimethoprim leads to this process, too, which is relatively laborious and therefore not ideal for the large-scale production of trimethoprim.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 20 10 166 ist ferner ein Verfahren bekannt, nach dem 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit 0-Anilinopropionitril kondensiert wird unter Bildung des gewünschten Trimethoprims, das in einer Gesamtausbeute von 86%, bezogen auf den eingesetzten Aldehyd, erhalten wird. Dieses Verfahren umfaßt zwar nur wenige Stufen, es hat jedoch den großen Nachteil, daß als Nebenprodukt eine Anilinverbindung entsteht die außerordentlich giftig ist und daher aus dem Endprodukt vollständig entfernt werden muß, bevor dieses als Arzneimittel in den Handel gebracht werden kann. Diese vollständige Entfernung der als Nebenprodukt gebildeten Anilinverbindung ist außerordentlich umständlich, so daß auch dieses bekannte Verfahren für die großtechnische Herstellung von Trimethoprim noch verbesserungsbedürftig istFrom the German Offenlegungsschrift 20 10 166 a process is also known according to the 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde condensed with 0-anilinopropionitrile is formed with the formation of the desired trimethoprime, which in an overall yield of 86%, based on the aldehyde used, is obtained. This method Although it comprises only a few stages, it has the great disadvantage that an aniline compound is a by-product arises which is extremely toxic and therefore can be completely removed from the end product must before this can be placed on the market as a medicinal product. This complete removal the aniline compound formed as a by-product is extremely cumbersome, so that this too known process for the large-scale production of trimethoprim is still in need of improvement
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder Trimethoprim zu entwickeln, das technisch einfach durchführbar ist, d. h. nur wenige Stufen umfaßt, und das gewünschte Endprodukt in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit liefertThe object of the invention is therefore to provide an improved Process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine or to develop trimethoprim which is technically easy to carry out, d. H. comprises only a few steps, and the desired end product in high yield and with high purity supplies
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe auf technisch einfache und wirksame Weise dadurch gelöst werden kann, daß man 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd zunächst unter üblichen Bedingungen mit Malonsäuredinitril kondensiert, das dabei erhaltene 3,4,5-Trimethoxybenzyliden-maionsäuredinitril der Formel IlIt has now been found that this object is achieved in a technically simple and effective manner can be that 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde first under customary conditions with malononitrile condensed, the 3,4,5-trimethoxybenzylidene-maionic acid dinitrile obtained of the formula II
CH3OCH 3 O
(U)(U)
CH3OCH 3 O
in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators (>o unter Überdruck bei erhöhter Temperatur In neutralem Medium hydriert und das hydrierte Produkt in alkalischem Medium mit Guanidin kondensiert. Vorzugsweise wird die Kondensation des hydrierten Produktes mit Guanidin in alkalischem Medium ohne vorherige Isolierung desselben durchgeführt.in the presence of a palladium-carbon catalyst (> o under excess pressure at elevated temperature in neutral Hydrogenated medium and condensed the hydrogenated product in an alkaline medium with guanidine. Preferably the condensation of the hydrogenated product with guanidine in an alkaline medium is without prior isolation of the same carried out.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, Trimethoprim im Rahmen eines technisch einfach durchführbaren Verfahrens unter AnwendungAccording to the process according to the invention, it is possible to use trimethoprim as part of a technical easily feasible procedure using
nur weniger Yerfahrensstufen in einer Ausbeute von mehr als 50% mit hoher Reinheit zu gewinnen- Pas bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gebildete Ammoniak entweicht unter den angewendeten Umsetzungsbedingungen und kann so das erhaltene Endprodukt nicht verunreinigen.only a few steps in a yield of more than 50% with high purity to win- Pas at The ammonia formed during the implementation of the process according to the invention escapes from among those used Reaction conditions and can thus not contaminate the end product obtained.
Bei der erfindungsgemäß durchgeführten katalytischen Hydrierung erhält man ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren der Verbindung der Formel IIIIn the case of the catalytic carried out according to the invention Hydrogenation gives a mixture of the cis and trans isomers of the compound of the formula III
CH3OCH 3 O
CNCN
CHCH
O—/~\- CH1-C O- / ~ \ - CH 1 -C
CH3OCH 3 O
(HI)(HI)
CH-NH2 CH-NH 2
das bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßca Verfahrens durch fraktionierte Kristallisation in <JJe Einzelkomponenten aufgetrennt werden kann, wobei die zuerst kristallisierende Verbindung in der angegebenen Weise mit Guanidin kondensiert und in Trimethoprim überführt wird.in a preferred embodiment of the method according to the invention by fractionated Crystallization separated into <JEach individual components can be, wherein the first crystallizing compound in the manner indicated with guanidine is condensed and converted into trimethoprim.
Die nichtkristallisierte Verbindung, die etwa 30% des bei der Hydrierung erhaltenen Reaktionsproduktes ausmacht, kann vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalialkylats unter Bildung eines Gemisches der beiden Verbindungen in den ursprünglichen Mengenanteilen isomerisiert werden. Dieses isomerisierte Gemisch kann dann im Kreislauf ir» das Verfahren zurückgeführt werden, um die Gesamtausbeute an Trimethoprim zu erhöhen.The non-crystallized compound, which makes up about 30% of the reaction product obtained in the hydrogenation may preferably in the presence of an alkali metal alkylate to form a mixture of the two Compounds are isomerized in the original proportions. This isomerized mixture can then recirculated the process to increase the overall yield of trimethoprim raise.
Die Erfindung wird durch ate folgenden Beispiele näher erläutertThe invention is further illustrated by following examples ate
Beispiel I
a)3,4,5-Trimethoxyl>enzylidenmalonsäurenitrilExample I.
a) 3,4,5-trimethoxyl enzylidenemalonic acid nitrile
Eine Mischung aus 392 g (2 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 160 g (2,4 Mol) Malonsäurenitril, 80 g Essigsäure und 80 g Ammoniumacetat in 2000 ml trockenem Benzol wurden unter Rückfluß erhitzt, wobei ein Wasserabscheider verwendet wurde, bis die Abtrennung des Wassers beendet war (3 Stunden, 50 ml Wasser). Die Benzolphase wurde dann von dem festen, nicht gelösten Material abdekantiert und mit Eis gekühlt Anschließend wurde das kristallisierte 3,4,5-Trimethoxybenzyliden-malonsäurenitril durch Filtrieren entfernt Ausbeute: 440 #(90%); Schmelzpunkt: 137° C.A mixture of 392 g (2 moles) 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde, 160 g (2.4 mol) of malononitrile, 80 g of acetic acid and 80 g of ammonium acetate in 2000 ml dry benzene were refluxed using a water trap until the Separation of the water was complete (3 hours, 50 ml of water). The benzene phase was then from the solid, undissolved material decanted off and cooled with ice. Then the crystallized 3,4,5-trimethoxybenzylidene-malononitrile was removed by filtration Yield: 440 # (90%); Melting point: 137 ° C.
b)2*Aminomethyl-3',4',5'-trimethoxyzimtsiiurenitril b) 2 * aminomethyl-3 ', 4', 5'-trimethoxycinnamic acid nitrile
100 g (0,41 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzyliden*malonsäureniiril in 1500 ml wasserfreiem Äthanol wurden in einem Autoklav bei 80 bis IO0°C und 25 Atmosphären hydriert, wobei 2 g Palladium-auf-Kohle (10%) als Katalysator verwendet wurden. Die Aufnahme an Wasserstoff betrug 032 Mol. Nach der Hydrierung wurde die Reäktiönsmisehung filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen abgedampft, indem etwas Äthanol abdestilliert wurde. Danach wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 70 g (70%); Schmelzpunkt: 171 bis 175° C.100 g (0.41 mol) of 3,4,5-trimethoxybenzylidene * malonic acidic acid in 1500 ml of anhydrous ethanol were in an autoclave at 80 to IO0 ° C and 25 atmospheres hydrogenated, with 2 g palladium-on-carbon (10%) as Catalyst were used. The uptake of hydrogen was 032 mol. After the hydrogenation the reaction mixture was filtered and the filtrate evaporated to a small volume by distilling off some ethanol. It was then cooled and filtered. Yield: 70 g (70%); Melting point: 171 to 175 ° C.
Die Mutterlauge, dii: die isomeren Verbindungen enthielt, wurde isomerisiert, indem mit Alkalialkoxid gekocht wurde, und dem Verfahren wieder zugeführt.The mother liquor, which contained the isomeric compounds, was isomerized by using alkali alkoxide was cooked, and fed back into the process.
c) Trimethoprimc) trimethoprim
24,Og (0,1 MoI) 2-AminQmethyI-3',4\5'-trimethoxyzimtsaurenitril, 36 g (0,4 Mol) Guanidincarbonat und 43 g (0,4 MoI) Natriummethoxid wurden in einem Autoklav etwa 20 Stunden bei 160 bis t90°C erhitzt Dann wurde d^s feste Material mit 250 ml Wasser und 130 ml Essigsäure gerührt, das ungelöste anorganü ehe Salz durch Filtration entfernt und das Filtrat mit24.0g (0.1 mol) 2-amine-methyl-3 ', 4 \ 5'-trimethoxycinnamic acid nitrile, 36 g (0.4 mol) of guanidine carbonate and 43 g (0.4 mol) of sodium methoxide were in one Autoclave heated at 160 to t90 ° C for about 20 hours Then the solid material was mixed with 250 ml of water and 130 ml of acetic acid stirred, the undissolved inorganic before Salt removed by filtration and the filtrate with
ίο Natriumhydroxid alkalisch gemacht, während mit Eis gekühlt und gerührt wurde.ίο Sodium Hydroxide made alkaline while using ice was cooled and stirred.
Am nächsten Tag wurde das rohe Trimethoprim durch Filtrieren gewonnen und mit Äthanol unter Rückfluß gekocht Die erhaltene Mischung wurde mit Eis gekühlt und über Nacht stehengelassen. Anschließend wurde FiltriertThe next day the crude trimethoprim was recovered by filtration and submerged with ethanol The mixture obtained was cooled with ice and allowed to stand overnight. Afterward was filtered
Die Mutterlauge wurde auf die Hälfte ihres Volumens abgedampft, mit Eis gekühlt, über Nacht stehengelassen und filtriertThe mother liquor was evaporated to half its volume, cooled with ice, left to stand overnight and filtered
Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis kein Trimethoprim mehr ausfiel. Ausbeute: 16 g(51%).This procedure was repeated until there was no trimethoprim failed more. Yield: 16 g (51%).
Beispiel II
a)3,43-Trimethoxybenzyliden-maIonsäurenitriIExample II
a) 3,43-trimethoxybenzylidene-malonic acid nitride
40 g (0,6 Mol) MaloBsäurenitril und 5 ml Piperidin wurden in 700 ml kochendem Isopropanol gelöst und 98 g (O^ MoI) 3,43-TrimethoxybenzaIdehyd, gelöst in 30OmI Isopropanol, wurden während 20 Minuten bei40 g (0.6 mol) of malobasic acid nitrile and 5 ml of piperidine were dissolved in 700 ml of boiling isopropanol and 98 g (O ^ MoI) 3,43-trimethoxybenzaldehyde, dissolved in 30OmI isopropanol, were at for 20 minutes
,o 70° C tropfenweise -zugegeben. Nach Stehenlassen während 10 Minuten bei Siedetemperatur wurde die Reaktionsmischung langsam abgekühlt Bei 75° C wurde die Reaktionsmischung geimpft, und die herzustellende Verbindung begann bei 74 bis 72° C auszufallen. Als die Temperatur auf 50° C abgefallen war, wurde das Kühlen bis zu Raumtemperatur durch Zuführung von Kühlwasser beschleunigt Der Niederschlag wurde von der Mutterlauge abfiltriert, auf dem Filter mit kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet wobei 973 g Produkt erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde über Nacht unter Kühlen stehengelassen, wobei weitere 183 g der Verbindung erhalten wurden. Die Gesamtausbeute betrug daher 116 g (95%) mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 1400C. Die Verbindung kann in der, o 70 ° C -added drop by drop. After standing for 10 minutes at the boiling point, the reaction mixture was slowly cooled. When the temperature had dropped to 50 ° C., cooling was accelerated to room temperature by adding cooling water. The precipitate was filtered off from the mother liquor, washed on the filter with cold isopropanol and dried, 973 g of product being obtained. The mother liquor was allowed to stand under cooling overnight to obtain an additional 183 g of the compound. The overall yield was therefore 116 g (95%) with a melting point of 139 to 140 ° C. The compound can be used in the
nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet werden, da sie im wesentlichen rein ist.can be used in the next stage without purification as it is essentially pure.
b) Trimethoprimb) trimethoprim
so Stufe a) in 500 ml Isoamylalkohol wurde in einen Autoklav gegeben, und 0,75 g Palladium-auf-Kohle (5%) wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei 10 Atmosphären und 13O0C hydriert, bis die Reaktion zum Stillstand kam (3 bis 4 Stunden). Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und 46,7 g (0,259 Mol) Guanidincarbonat und 375 ml einer 9,2gew.-%igen Kaliumhydroxidlösung in Isoamylalkohol wurden zugegeben. Wasser und Lösungsmittel wurden zur Verringerung des Volumens der Reaktionsmischung auf 350 mlso step a) in 500 ml of isoamyl alcohol was placed in an autoclave and 0.75 g of palladium-on-carbon (5%) was added. The mixture was hydrogenated at 10 atmospheres and 13O 0 C, until the reaction came to a stop (3 to 4 hours). The catalyst was removed by filtration and 46.7 g (0.259 mol) of guanidine carbonate and 375 ml of a 9.2% by weight potassium hydroxide solution in isoamyl alcohol were added. Water and solvent were added to reduce the volume of the reaction mixture to 350 ml
to abdestilliert. Anschließend wurde die Mischung 17 Stunden am Rückfluß gekocht. Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert, und beim Abkühlen des Filtrats kristallisierten 5,3 g Trimethoprim. Die Mutterlauge wurde fast bis zur Trockene eingedampft, und 200 mlto distilled off. The mixture was then refluxed for 17 hours. The hot reaction mixture was filtered, and on cooling the filtrate, 5.3 g of trimethoprim crystallized. The mother liquor was evaporated almost to dryness, and 200 ml
fts wasserfreies Äthanol wurden zugegeben, wodurch weitere 22,5 g Trimethoprim auskristallisierten und eine Gesamtausbeute von 27,8 g (73,8%) ergaben.fts anhydrous ethanol were added, whereby a further 22.5 g of trimethoprim crystallized out and gave an overall yield of 27.8 g (73.8%).
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |