DE2442117A1 - NEW PHENOXYPHENYL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND A THERAPEUTIC MIXTURE CONTAINING PHENOXYPHENYL DERIVATIVES - Google Patents
NEW PHENOXYPHENYL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND A THERAPEUTIC MIXTURE CONTAINING PHENOXYPHENYL DERIVATIVESInfo
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Description
Tafentapwo'teTafentapwo'te
Dip.'.-i'ng. P. WirMDip .'.- i'ng. P. WirM
Sr. V. Sctaiieci-KowarzikSr. V. Sctaiieci-Kowarzik
Dip!. Ing. G. DcnnenbergDip !. Ing. G. Dcnnenberg
Dr. P. V/c-inholJ, Dr. D. GudelDr. P. V / c-inholJ, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M, Gr. Eschenheimer Sir. 39 6 Frankfurt / M, Gr. Eschenheimer sir. 39
Sandoz AG.Sandoz AG.
Basel/SchweizBasel, Switzerland
NACHGERälCNACHGERälC
EICHT]CALIBRATED]
Case 600-6583Case 600-6583
Reue Fhenoxyphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und eine therapeutische Mischung enthaltend Phenoxyphenyl-DerivateRepentance fhenoxyphenyl derivatives, method for their Manufacture and a therapeutic mixture containing phenoxyphenyl derivatives
Die Erfindung betrifft Verbindungen der FormelThe invention relates to compounds of the formula
worin W die Gruppen ^.OO oder ^CHOK bedeutet,where W denotes the groups ^ .OO or ^ CHOK,
R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor bedeuten, R für verzweigtes Alkyl mit 3-5 KohlenstoffatomenR and R are the same or different and each Mean hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, fluorine or chlorine, R for branched alkyl with 3-5 carbon atoms
steht,stands,
und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor bedeuten, sowie die Herstellung von therapeutischen Zubereitungen enthaltend Verbindungen der Formel I.and R and R are the same or different and each Denote hydrogen, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms, fluorine or chlorine, and the production of therapeutic preparations containing compounds of the formula I.
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600-6583600-6583
Bestimmte Verbindungen der Formel I sind bekannt. Hierunter gehören das 4-Phenoxy-pivalophenon [s. D.S. Tarbeil et al., J.A.C.S. £5, 2169-74 (1943)], a-tert.-Butyl-p-phenoxybenzylalkohol [s. B.W. Farnum et al., Proc. N. Dak, Acad. Sei.· 201, 78-81 (1966)], 2~Methyl~4'-phenoxy-propiophenon [s. Buu Hoi et al.', J.Chem.Soc. 1034-38, 1954] , 4(-Methoxy-4-phenoxyisovalerophenon [s. Petit und Buu-Hoi, J. Org. Chem. 2j5, 3834 (1961)], 4-Methyl-4 '-phenoxy valerophenon [ s. Tomita und Watanabe, J. Pharm. Soc. Japan TjLf 119 8-120 (1951)].Certain compounds of the formula I are known. These include 4-phenoxypivalophenone [s. DS Tarbeil et al., JACS £ 5, 2169-74 (1943)], a-tert-butyl-p-phenoxybenzyl alcohol [s. BW Farnum et al., Proc. N. Dak, Acad. Sci. 201, 78-81 (1966)], 2-methyl-4'-phenoxy-propiophenone [see. Buu Hoi et al. ', J. Chem. Soc. 1034-38, 1954], 4 ( -methoxy-4-phenoxyisovalerophenone [see Petit and Buu-Hoi, J. Org. Chem. 2j5, 3834 (1961)], 4-methyl-4'-phenoxy valerophenone [see. Tomita and Watanabe, J. Pharm. Soc. Japan TjLf 119 8-120 (1951)].
In der oben erwähnten Literatur werden jedoch keine Angaben darüber gemacht, dass diese Verbindungen auch pharmakologisch wirksam sind. Wie später noch gezeigt werden wird, wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, unter Einschluss der bekannten Verbindungen, interessante pharmakodynamisehe Wirkungen zeigen.In the literature mentioned above, however, no information is given that these compounds are also pharmacologically are effective. As will be shown later, it has now been found that the compounds of the formula I, including the known compounds, show interesting pharmacodynamic effects.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind unter der Formel InThe new compounds of formula I are under the formula In
InIn
zusammengefasst,summarized,
worin R1, R ', R3 1, R ', R ' und W! die gleiche Bedeutung besitzen wie R, R , R1 R , R und Vi,wherein R 1 , R ', R 3 1 , R', R 'and W ! have the same meaning as R, R, R 1 R, R and Vi,
J» ** -3 ^i J »** -3 ^ i
mit der Massgabe, dasswith the proviso that
509810/1211509810/1211
OBSQiNAL INSPECTEDOBSQiNAL INSPECTED
6C0-65836C0-6583
(i) falls R? , R2', R ' und R * jeweils Wasserstoff(i) if R ? , R 2 ', R' and R * are each hydrogen
bedeuten, R1 1 nicht für den Rest -C(CH-)., stehen ' kann, :mean, R 1 1 cannot 'stand' for the radical -C (CH-).
(ii) falls R1, R ', R ' und R.' jeweils Wasserstoff bedeuten und W1 für die Gruppe ^,C=O steht, R ' nicht für die Reste -CH(CH.,) oder -(CH ) CH(CH ) stehen kann, und(ii) if R 1 , R ', R' and R. ' each denotes hydrogen and W 1 denotes the group ^, C = O, R 'cannot denote the radicals -CH (CH.,) or - (CH) CH (CH), and
(iii) falls einer der Substituenten R Methoxy in Stellung 4 steht und der andere Wasser(iii) if one of the substituents R is methoxy in position 4 and the other is water
und-R,1'" fürand -R, 1 '"for
stoff bedeutet, R1 und R ' jeweils Viasserstoff bedeuten und W für die Gruppe ^C=O steht, dann R1 1 nicht für den Rest -CH CH(CH3) stehen kann.material, R 1 and R each represent 'Viasserstoff and W is the group ^ C = O, then R 1 1 can not represent the radical -CH CH (CH 3),.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel In sind diejenigen, in denen R1, R ', R · und R ' für Wasserstoff stehen.The preferred compounds of the formula In are those in which R 1 , R ', R · and R' are hydrogen.
Von den Verbindungen der Formel In sind diejenigen der Formel Ina,Of the compounds of the formula In are those of the formula Ina,
R 3" R 3 "
I ό I ό
W- (CH2) n-C -CH3 . I ·W- (CH 2 ) n -C -CH 3 . I ·
· Ina· Ina
besonders interessant,especially interesting,
509810/1 21 1509810/1 21 1
tfCü-6583tfCü-6583
worin W obige Bedeutung besitzt,where W has the above meaning,
η für 0 oder 1 steht,η stands for 0 or 1,
R" und R4"/ äi-e gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Alkyl mit 3.-4 Kohlenstoffatomen stehen, undR ″ and R 4 ″ / e are identical or different, each represent hydrogen, chlorine or alkyl with 3-4 carbon atoms, and
R " und R " die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohienstoffatcmen, Fluor oder Chlor stehen,R "and R", which are the same or different, each represent hydrogen, alkyl or alkoxy with 1-4 carbon atoms, fluorine or chlorine,
mit der Massgabe, daes mindestens einer der SubstituenLen R", R?"/ R^ " und R" eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.with the proviso that at least one of the substituents R ", R ? " / R ^ "and R" have a meaning other than hydrogen.
Zu den neuen Verbindungen der Formel In kann man gelangen, indem manThe new compounds of the formula In can be obtained by
•a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel. Inb,• a) for the preparation of compounds of the formula. Inb,
I \ Λ /1FX u■ _.I \ Λ / 1 FX u ■ _.
—4 //—c—Ri—4 // - c - R i
worin R1, R ', R,1, R_' und R ' obige Bedeutung besitzen, die Verbindungen der Formel II,wherein R 1 , R ', R, 1 , R_' and R 'have the above meaning, the compounds of formula II,
—\\ /)—I<IgBr Ix - \\ /) - I <IgBr Ix
T '■ .T '■.
509810/1211509810/1211
- 5 - 600-6583- 5 - 600-6583
worin R1, R0', R * und R ' obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IIIwherein R 1 , R 0 ', R * and R' have the above meaning with compounds of the formula III
C-Cl IIIC-Cl III
worin R ' obige Bedeutung besitzt,where R 'has the above meaning,
umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert, oderconverts and hydrolyzes the reaction product, or
b) zur Herstellung von Verbindungen" der Formel Ine, 'b) for the preparation of compounds "of the formula Ine, '
0_jkj\, 0 _jkj \,
!··■■■ ·.■··■! ·· ■■■ ·. ■ ·· ■
worin R", L1, R„' , R3 1 und R ' obige Bedeutung besitzen, wherein R ", L 1 , R"', R 3 1 and R' have the above meaning,
Verbindungen der Formel Inb in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels reduziert.Compounds of the formula Inb in the presence of an inert organic solvent reduced.
Beim Verfahren a) wird die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III unter Grignard-Reaktionsbedingungen durchgeführt, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C in Anwesenheit von üblichen inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise cyclischen und acyclischen Aethern, wie Diät-hylather undIn process a) the reaction of compounds of the formula II with compounds of the formula III is carried out under Grignard reaction conditions carried out, for example at temperatures between 0 and 100 ° C in the presence of customary inert organic solvents, for example cyclic and acyclic ethers, such as diethyl ether and
G03810/ 1211G03810 / 1211
- 6 - 600-6583- 6 - 600-6583
Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse kann unter alkalischen, neutralen oder sauren Bedingungen, vorzugsweise milden sauren Bedingungen/ zweckmässigerweise unter Verwendung von Chiorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, zweckmässigerweise bei Temp e reit ure η zwischen -40 und 100° C, falls erforderlich höher, vorzugsweise 10 und 30° C durchgeführt werden.Tetrahydrofuran. The hydrolysis can take place under alkaline, neutral or acidic conditions, preferably mild acidic conditions / expediently using of hydrochloric acid or sulfuric acid, preferably Hydrochloric acid, conveniently at Temp e reit η between -40 and 100 ° C, if necessary higher, preferably 10 and 30 ° C.
Das Verfahren b) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C unter Anwendung von bekannten Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, vorzugsweise Natriuraborhydrid, durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen Aethanol, Isopropanol, Diäthylather und Tetrahydrofuran. Process b) can be carried out in a manner known per se. The procedure is expediently at Temperatures between 0 and 100 ° C using known reducing agents such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or diborane, preferably sodium borohydride, carried out. Suitable organic solvents include ethanol, isopropanol, diethyl ether and tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel In können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.The compounds of the formula In can be isolated and purified in a manner known per se.
Die für das Verfahren a) verwendeten Ausgangsprodukte der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV,The starting materials of the formula II used for process a) can be prepared by adding compounds of formula IV,
IVIV
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- 7 - 600-6583- 7 - 600-6583
worin R', R ' , R0 1 und R ' obige Bedeutung besitzen, mit Magnesium umsetzt.wherein R ', R', R 0 1 and R 'have the above meaning, reacts with magnesium.
Die Umsetzung kann in einer für die Herstellung von Grignard-Reagenzien aus den entsprechenden Brom-Derivaten bekannten Arbeitsweise durchgeführt werden. ·The reaction can be carried out in one for the preparation of Grignard reagents from the corresponding bromine derivatives known working method can be carried out. ·
Die Verbindungen der Formel II können in.an sich bekannters Weise isoliert und gereinigt werden, sie werden .jedoch zweckmässigerweise direkt ohne Isolierung zur Herstellung von Verbindungen der Formel Inb verwendet.The compounds of the formula II can be known per se Way to be isolated and purified, they will conveniently used directly without isolation for the preparation of compounds of the formula Inb.
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise aus handelsüblichen Ausgangsprodukten herstellbar.The compounds of formulas III and IV are either known or can be produced in a manner known per se from commercially available starting materials.
Die bekannten Verbindungen der Formel I können ebenfalls nach den oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel In beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The known compounds of formula I can also by the procedures described above for the preparation of compounds of Formula In.
Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I günstige pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine blutfettspiegelsenkende, insbesondere lipoproteinspiegelsenkende Wirkung aus, wie dies den Resultaten von entsprechenden Versuchen entnommen werden kann, worin die Senkung des Cholesterin- und Triglyzeridblutspiegels bei weissen Ratten nach Verabreichung von Verbindungen der Formel I während 6 Tagen in Dosen von 30-250 mg/kg Körpergewicht per 1Pag p.o. gemessen wurde. Danach werden die Tiere mit Natriumhexobarbital anästhesiertAs already mentioned, the compounds of the formula I have favorable pharmacodynamic properties. In particular, they are characterized by a blood lipid-lowering effect, in particular a lipoprotein-lowering effect, as can be seen from the results of corresponding tests, in which the lowering of the cholesterol and triglyceride blood level in white rats after administration of compounds of the formula I for 6 days in doses of 30- 250 mg / kg body weight per 1 P ag po was measured. The animals are then anesthetized with sodium hexobarbital
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-. 8 - bOO-6583-. 8 - bOO-6583
und Blutproben entnommen. Serum- und Plasmaproben werden rait Isopropanol extrahiert. Im Extrakt wird der Cholesterin- und Triglyzeridanteil festgestellt und mit demjenigen der Tiere der Kontrollgruppe verglichen. Der Cholesterin- und Triglyzeridanteil werden nach den Methoden von Lofland Anal. Biochem. 9_, 393 (1964) und G, Kessler und H. Lederer, Technicon Symposium, Mediad Inc., New York, Seiten 345-347 (1965) bestimmt. Die Verbindungen der Formel I können deshalb als blutfettspiegelsenkende Mittel, insbesondere als lipoproteinspiegelsenkende Mittel, verwendet werden.and blood samples taken. Serum and plasma samples will be rait isopropanol extracted. The cholesterol and triglyceride content is determined in the extract and with that of the Animals of the control group compared. The cholesterol and triglycerides are determined according to the methods of Lofland Anal. Biochem. 9_, 393 (1964) and G, Kessler and H. Lederer, Technicon Symposium, Mediad Inc., New York, pages 345-347 (1965) determined. The compounds of the formula I can therefore be used as blood lipid lowering agents, in particular as lipoprotein lowering agents can be used.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I soll zwischen 200 und 3000 mg, zweckmässigerweise aufgeteilt in Dosen zwischen 50 und 1500 mg, die 2-4 mal täglich gegeben werden, wobei die Verabreichung ebenfalls in Retardform erfolgen kann, betragen.The amount of compounds to be administered daily Formula I should be between 200 and 3000 mg, conveniently divided into doses between 50 and 1500 mg, which are 2-4 times are given daily, and the administration can also take place in sustained-release form.
Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.The present invention includes pharmaceutical preparations, the compounds of the formula I together with pharmaceutically acceptable carriers or diluents contain.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, das darin besteht, dass man Verbindungen der Formel I in einer für die pharmazeutische Verwendung genügenden Reinheit mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln vermischt.The present invention also relates to a process for the production of pharmaceutical preparations containing therein consists in using compounds of the formula I in a purity sufficient for pharmaceutical use pharmaceutically acceptable carriers or diluents mixed.
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In den erfindungsgemässen Zubereitungen ist die Menge der Verbindung dsr Formel I im Verhältnis zu.den- Mengen der Zubereitung vorzugsweise so gewählt, dass die Einheitsdosis der Zubereitung 50-1500 mg der Verbindung der Formel I enthält.In the preparations according to the invention, the amount is of the compound dsr formula I in relation to the quantities of the preparation is preferably chosen so that the unit dose of the preparation 50-1500 mg of the compound of Formula I contains.
Der hierin verwendete Begriff der "Einheitsdosis" bezieht sich sowohl auf die feste sowie die flüssige Verabreichungsform und bedeutet die Menge der Zubereitung, in der endgültigen Verabreichungsform.The term "unit dose" as used herein refers to both solid and liquid forms of administration and means the amount of the preparation in the final dosage form.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer endgültigen Verabreichungsform, z.B. in Form von festen Verabreichungen, wie Tabletten oder Kapseln, oder in flüssigen Verabreichungen, wie Sirupen, Elixieren, Suspensionen und Lösungen, oder zur parenteralen Anwendung, wie Lösungssuspensionen, Dispersionen, Emulsionen, und ähnliche, z.B. sterilen injizierbaren Flüssigkeiten, wie wässerigen Suspensionen oder Lösungen, verwendet werden. Im Falle einer festen Verabreichung bedeutet der Begriff "Einheitsdosis" das Gewicht einer solchen Verabreichung und kann je nach Art der Verabreichung variieren.. Die flüssigen Verabreichungen enthalten den Wirkstoff, in einer solchen Konzentration, dass die "Einheitsdosis" der flüssigen Verabreichung, z.B. ein Teelöffel voll, die verlangte Dosis des Wirkstoffes enthält. Diese Konzentration kann in v/eiten Grenzen variierenThe pharmaceutical preparations can be in a final form of administration, e.g. in the form of solid administrations, such as tablets or capsules, or in liquid administrations such as syrups, elixirs, suspensions and solutions, or for parenteral use, such as solution suspensions, dispersions, emulsions, and the like, e.g., sterile injectable liquids such as aqueous suspensions or solutions can be used. In the event of of solid administration, the term "unit dose" means the weight of such administration and can vary depending on the route of administration .. The liquid Administrations contain the active ingredient in such Concentration that the "unit dose" of liquid administration, e.g., one teaspoonful, required Contains dose of the active ingredient. This concentration can vary within wide limits
5098 10/1-2115098 10 / 1-211
- 10 - . 500-6583- 10 -. 500-6583
2U21172U2117
Die festen Verabreichungen haben zweckmässigerweise ein Gesamtgewicht von 60-2000 mg, vorzugsweise 100-1000 mg, während die flüssigen Verabreichungen zweckmässigerweise 0,5-90 Gew.-%, vorzugsweise 3-50 Gew.-% Wirkstoff enthalten. The solid administrations conveniently have a Total weight of 60-2000 mg, preferably 100-1000 mg, during the liquid administrations expediently 0.5-90% by weight, preferably 3-50% by weight, of active ingredient.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen können ebenfalls in einer Form sein, die. eine weitere Bearbeitung erfordert, z.B. in Form von dispergierbaren Pulvern, Granulaten oder flüssigen Konzentraten. In diesem Fall wird eine geeignete Menge der Zubereitung, z.B. ein Teelöffel voll, gelöst, dispergiert oder verdünnt mit der geeigneten Menge Wasser, z.B. einem Glas, wobei man eine "Einheitsdosis" der endgültigen Verabreichungsform erhält. Die Konzentration des Wirkstoffes in dieser "Einheitsdosis" entspricht dann der oben als bevorzugt angegebenen Konzentration der flüssigen Verabreichungen.The preparations according to the invention can also be used in be a shape that. requires further processing, e.g. in the form of dispersible powders, granules or liquid concentrates. In this case, a suitable amount of the preparation, e.g. a teaspoon full, is dissolved, dispersed or diluted with the appropriate amount of water, e.g., a glass, taking a "unit dose" of the final Administration form receives. The concentration of the Active ingredient in this "unit dose" then corresponds to the concentration of the liquid indicated above as being preferred Administrations.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt v/erden. Sie können eine oder mehrere übliche Kilfsstoffe enthalten, wie Süsstoffe, Geschmackstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel, um so zu einer gefällig aussehenden und angenehm schmeckenden Zubereitung zu gelangen. Tabletten können den Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen ent-The preparations according to the invention can be produced by methods customary for this purpose. You can use an or contain several common excipients, such as sweeteners, Flavors, colorings and preservatives, so as to be pleasing-looking and pleasant-tasting Preparation to arrive. Tablets can contain the active ingredient in a mixture with conventional pharmaceutical excipients.
halten, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumphosphat, Calcxurasulfatdihydrat, Lactose oder Talk, Granulier- und Zerfallhilfsmittel, wie beispielsweisehold, for example, inert diluents such as calcium phosphate, calcium sulfate dihydrate, lactose or talc, Granulating and disintegrating aids, such as
5 0 9 8 10/12115 0 9 8 10/1211
- 11 - füO-6583- 11 - füO-6583
Stärke und Alginsäure, Bindemittel, wie beispielsweise Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und Akazia, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten. Die Tabletten können nicht überzogen oder in bekannter Weise überzogen sein, um hierdurch Zerfall und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, und so eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu · erhalten. In ähnlicher Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere den Wirkstoff im Gemisch mit irgend einem üblichen, für die Herstellung solcher Zubereitungen verwendeten Trägerstoff enthalten, beispielsweise einem Suspendiermittel (Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat), einem Netzmittel (Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitan-monooleat) und Konservierungsmittel (Aethyl-p-hydroxybenzoat)'. ~ Kapseln können den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Calciumcarbonate Calciumphosphat, Kaolin, Erdnuss-, Sesam- und Maisöl.Starch and alginic acid, binders such as starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone and acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc. The tablets can be uncoated or coated in a known manner in order to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thus to obtain a delayed effect over a longer period of time. Similarly, suspensions, syrups and elixirs can contain the active ingredient in a mixture with any conventional carrier used for the production of such preparations, for example a suspending agent (methyl cellulose, tragacanth and sodium alginate), a wetting agent (lecithin, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate) and Preservative (ethyl p-hydroxybenzoate) '. ~ Capsules can contain the active ingredient alone or in a mixture with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate, kaolin, peanut, sesame and corn oil.
Von den Verbindungen der Formel I v/erden diejenigen, in denen R, R„, R und R für Wasserstoff stehen, und diejenigen, in denen R1 tert.-Butyl bedeutet, bevorzugt. Die besonders bevorzugte Verbindung ist das 4-Phenoxy-pivalophenon. Of the compounds of the formula I, preference is given to those in which R, R ', R and R are hydrogen, and those in which R 1 is tert-butyl. The particularly preferred compound is 4-phenoxypivalophenone.
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele näher erläutert. The invention is explained in more detail with the aid of the following examples.
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- 12 - 500-6583- 12 - 500-6583
Tabletten:Tablets:
Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können die nachfolgend genannten Bestandteile enthalten, und sie werden auf an sich bekannte Weise hergestellt. Diese Tabletten eignen sich zur Behandlung der L-ipidemie in einer Dosis von einer Tablette 2-4 mal täglich.Tablets suitable for oral administration may contain the following ingredients, and they are made in a manner known per se. These tablets are suitable for the treatment of the L-ipidemic at a dose of one tablet 2-4 times a day.
BestandteileComponents
Verbindung der Formel I, z.B. 4-Phenoxy-pivalophenonCompound of formula I, e.g., 4-phenoxypivalophenone
Tragacanth Lactose Maisstärke TalkTragacanth Lactose Corn Starch Talc
MagnesiumstearatMagnesium stearate
Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet sind, enthalten die nachfolgend genannten Bestandteile und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Kapseln dienen zur Behandlung der Lipidemie in einer Dosis von 1 Kapsel 2-4 mal täglich.Capsules that are suitable for oral administration contain the following ingredients and can be prepared in a manner known per se. These capsules are used to treat the lipidemic in a dose of 1 capsule 2-4 times a day.
5 0 9 8 10/12115 0 9 8 10/1211
Flüssigkeitsgefüllte' Kapseln Liquid- filled capsules
Verbindung der Formel I, z.B. 4-Phenoxy-pivalophenonCompound of formula I, e.g., 4-phenoxypivalophenone
Erdnuss- oder SesamölPeanut or sesame oil
Hartgefüllte Kapseln " - Hard-filled capsules "-
Bestandteile ' Gewicht (mg)Components' Weight (mg)
Verbindung der Formel I, z.B.
4-Phenoxy-pivalophenon 100Compound of formula I, e.g.
4-phenoxypivalophenone 100
Inertes festes VerdünnungsmittelInert solid diluent
(Stärke, Lactose Kaolin) ■ 200(Starch, lactose kaolin) ■ 200
Die im folgenden genannten pharmazeutischen Zubereitungenwerden mit den angegebenen Mengen an Wirkstoff nach üblichen Verfahren hergestellt. Die injizierbare Suspension und die oral verabreichbare flüssige Suspension stellen einheitliche Dosierungsformen dar, und sie können zur Behandlung der Lipidemie verabfolgt werden, und. zwar 1 oder 2 mal täglich im Fall der injizierbaren Suspension und 2-4 mal täglich im Fall der oral verabreichbaren flüssigen Suspension.The pharmaceutical preparations mentioned below are made with the specified amounts of active ingredient according to the usual Process made. The injectable suspension and the orally administrable liquid suspension are unitary dosage forms and can be used for treatment the lipidemic, and. although 1 or 2 times a day in the case of the injectable suspension and 2-4 times a day in the case of the orally administrable liquid suspension.
509810/121 1509810/121 1
~ 14 600-6583 ~ 14 600-6583
Bestandteile Gewicht (mg)Components Weight (mg)
sterile injizier- oral verabreichbare Suspension bare flüssige Suspensionsterile injectable orally administrable suspension bare liquid suspension
Verbindung der Formel I, beispielsweise 4-Phenoxypivalophenon Compound of formula I, for example 4-phenoxypivalophenone
Natriumcarboxymethyizellulose U.S.P,Sodium carboxymethyl cellulose U.S.P,
MethylzelluloseMethyl cellulose
Polyvinylpyrrolidon LecithinPolyvinylpyrrolidone lecithin
BenzylalkoholBenzyl alcohol
Magnesiumaluminiumsilicat GeschmackstoffMagnesium aluminum silicate flavor
Farbstoffdye
Methylparaben U,S.P.Methyl paraben U, S.P.
Propylparaben U.S.P.Propyl Paraben U.S.P.
Polysorbat 80 (beispielsweise Tween 80) U,S.P.Polysorbate 80 (e.g. Tween 80) U, S.P.
Sorbitollösung 70 % U.S.P.Sorbitol solution 70% U.S.P.
Puffermittel zum Einstellen des pH-Wertes auf die gewünschte StabilitätBuffer agent to adjust the pH to the desired stability
Wasserwater
200200
100100
nach Bedarf
auf 1 mlfor injection
upon need
to 1 ml
auf 5 mlupon need
to 5 ml
509810/121 1509810/121 1
- 15 - £00-6583- 15 - £ 00-6583
Beispiel 4; 4-Phenoxy-pivalophenon [Verfahren a) TExample 4; 4-phenoxy piv alophenone [Method a) T.
Ein mit 33,6 g Magnesium und Jodkristallen gefüllter Kolben wird mit 50-70 ml einer Lösung von 300 g (p-Bromphenyl)-phenylather in 500 ml Tetrahydrofuran versetzt und der Rest der Lösung in dem Masse zugegeben, dass das Gemisch bei schwachem Sieden verbleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während weiterer 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird danach in eine Lösung von g Trimethylacetylchlorid in 500 mg TetrahydrofuranOne filled with 33.6 g of magnesium and iodine crystals Flask is filled with 50-70 ml of a solution of 300 g of (p-bromophenyl) phenyl ether in 500 ml of tetrahydrofuran and added the rest of the solution in the mass that the Mixture remains at low boiling point. After the addition is complete, the mixture becomes for a further 30 minutes Boiling heated. The mixture is then dissolved in a solution of g trimethylacetyl chloride in 500 mg tetrahydrofuran
eingetragen, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe so eingestellt wird, dass das Gemisch bei einer Temperatur zwischen 40° und 50° C verbleibt. Danach wird das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt und anschliessend mit 200 ml 2N Chlorwasserstcffsäure versetzt. Die organische Schicht wird 2 mal mit einem Liter einer 2N Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einer ca. 290 g wiegenden Flüssigkeit eingedampft. Nach Destillation unter vermindertem Druck erhält man 4-Phenoxy-pivalophenon vom Sdpkt. 136-139° C/0,1 mm Hg. Die Verbindung kann man ebenfalls als 2/2-Dimethyl-4'-phenoxy-propiophenon bezeichnen.entered, the rate of addition being adjusted so that the mixture remains at a temperature between 40 ° and 50 ° C. The mixture is then stirred at room temperature for 1 hour and then 200 ml of 2N hydrochloric acid are added. The organic layer is washed twice with one liter of a 2N sodium carbonate solution, dried and evaporated in vacuo to give a liquid weighing about 290 g. After distillation under reduced pressure, 4-phenoxypivalophenone of bp. 136-139 ° C / 0.1 mm Hg. The compound can also be referred to as 2 / 2-dimethyl-4'-phenoxy-propiophenone.
Beispiel 5: [Verfahren a)3 Example 5: [Method a) 3
Analog Beispiel 4, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:Analogous to Example 4, but using suitable starting materials the following compounds are obtained in appropriate quantities:
509810/1211509810/1211
- 16 - 600-6583- 16 - 600-6583
A) 4-(m-Chlorphenoxy)-pivalophenon,A) 4- (m-chlorophenoxy) pivalophenone,
B) 4-(p-Methoxyphenoxy)-3,5-dichlorpivalophenon, Smp. 63-65° C,B) 4- (p-methoxyphenoxy) -3,5-dichloropivalophenone, m.p. 63-65 ° C,
C) 4-(p-Methoxyphenoxy)-3-chlorpivalophenon, Smp. 59-60° C,C) 4- (p-methoxyphenoxy) -3-chloropivalophenone, m.p. 59-60 ° C,
D) 4-(p-Methoxyphenoxy)-pivalophenon, Smp. 78-81° C,D) 4- (p-methoxyphenoxy) pivalophenone, m.p. 78-81 ° C,
E) 4-Phenoxy-3-methyl-pivalophenon,E) 4-phenoxy-3-methyl-pivalophenone,
F) 4-(p-Methylphenoxy)-pivalophenon,F) 4- (p-methylphenoxy) pivalophenone,
G) 4-(3'-Chlor-4'-methoxyphenoxyJ-S/S-dichlorpivalophenon, Smp. 76-79°· C,G) 4- (3'-chloro-4'-methoxyphenoxyJ-S / S-dichloropivalophenone, M.p. 76-79 ° C,
H) 4-(3',5'-di~tert.-Butylphenoxy)-pivalophenon, Smp. 70-85° C,H) 4- (3 ', 5'-di ~ tert-butylphenoxy) pivalophenone, melting point 70-85 ° C,
I) 4-(p-Chlorphenoxy)-pivalophenon, Smp. 60-62° C,I) 4- (p-chlorophenoxy) pivalophenone, m.p. 60-62 ° C,
J) 4-Phenoxy-3,5~dichlorpivalophenon,J) 4-phenoxy-3,5 ~ dichloropivalophenone,
K) 4-(p-Flucrphenoxy)-pivalophenon,K) 4- (p-fluorophenoxy) pivalophenone,
L) 2-Methyl-4'-phenoxy-propiophenon, Sdpkt. 130-135° C/ 0,2 mm Hg,L) 2-methyl-4'-phenoxy-propiophenone, bp. 130-135 ° C / 0.2 mm Hg,
M) 4-Methyl-4!-phenoxy-valerophenon undM) 4-methyl-4 ! -phenoxy-valerophenone and
N) 4 '"Methoxy-4-phenojiyisovalerophenon,N) 4 '"methoxy-4-phenojiyisovalerophenon,
0) 3,3-Dimethyl-4'-phenoxybutyrophenon, Smp. 32-34° .C.0) 3,3-dimethyl-4'-phenoxybutyrophenone, m.p. 32-34 ° .C.
Beispiel 6; a-tert^-Butyl-p-phenoxybenzy!alkohol (Verfahren b)3Example 6; a-te rt ^ -Butyl-p-phenoxybenz y! alcohol (method b) 3
Eine Lösung von 25,4 g 4-Phenoxy-pivalophenon in 250 ml Isopropanol wird mit 5 g llatriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Aether extrahiert-. Die organische Schicht wird im VakuumA solution of 25.4 g of 4-phenoxypivalophenone in 250 ml 5 g of sodium borohydride are added to isopropanol. The solution is stirred at room temperature for 2 hours, evaporated in vacuo and the residue extracted with water and ether. The organic layer is in vacuo
509810/121 1509810/121 1
- 17 - όΟΰ-6583- 17 - όΟΰ-6583
zu einem klaren OeI eingedampft, das beim Stehen kristallisiert. Man erhält a-tert.-Butyl-p-phenoxybenzylalkohol vom Snip. 79-80° C. ■■■:..■■ evaporated to a clear oil which crystallizes on standing. A-tert-butyl-p-phenoxybenzyl alcohol is obtained from the Snip. 79-80 ° C. ■■■: .. ■■
Beispiel 7: [Verfahren b)] - Example 7: [method b)] -
Analog Beispiel 6 und unter Verv/endung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:Analogously to Example 6 and using suitable starting materials in appropriate amounts, the following results are obtained Links:
A) a-Isopropyl-p~phenoxybenzylalkohol,A) a-Isopropyl-p ~ phenoxybenzyl alcohol,
B) a-tert.-Butyl-p-(p-methoxyphenoxy)-benzylalkohol, Smp. 44-46° C, ..'-..B) a-tert-butyl-p- (p-methoxyphenoxy) benzyl alcohol, M.p. 44-46 ° C, ..'- ..
C) a-tert.-Butyl-p-(m-chlorphenoxy)-benzylalkohol,C) a-tert-butyl-p- (m-chlorophenoxy) benzyl alcohol,
D) a-tert.-Butyl-p-phenoxy-m/m-dichlorbenzylalkohol,D) a-tert-butyl-p-phenoxy-m / m-dichlorobenzyl alcohol,
E) a-tert.-Butyl-p-(p-chlorphenoxy)-benzylalkohol, Smp.' 64-67° C,E) a-tert-butyl-p- (p-chlorophenoxy) benzyl alcohol, m.p. 64-67 ° C,
F) a-tert.-Butyl-p-(3',5'-di-tert.-butylphenoxy)-benzylalkohol, Smp. 104-106° C, F) a-tert-butyl-p- (3 ', 5'-di-tert-butylphenoxy) benzyl alcohol, melting point 104-106 ° C,
G) a-tert.-Butyl-p-(p-methylphenoxy)-benzylalkohol, Smp. 58-61° C,G) a-tert-butyl-p- (p-methylphenoxy) benzyl alcohol, m.p. 58-61 ° C,
H) a-tert.-Butyl-p-(p-fluorphenoxy)-benzylalkohol,. Smp. 55-59°· C, .H) a-tert-butyl-p- (p-fluorophenoxy) benzyl alcohol ,. M.p. 55-59 ° C,.
I) cc-tert.-Butyl-n^m-dichlor-p- (p~methoxyphenoxy)-benzylalkohol, I) cc-tert-butyl-n ^ m-dichloro-p- (p ~ methoxyphenoxy) -benzyl alcohol,
J) a-tert.-Butyl-m-chlor-p-(p-methoxyphenoxy)-benzylalkohol,J) a-tert-butyl-m-chloro-p- (p-methoxyphenoxy) benzyl alcohol,
509810/1 21 1509810/1 21 1
- 18 - 600-6583- 18 - 600-6583
K) cc-tert."Butyl-m-methyl-p-phenoxybenzylalkohol,K) cc-tert. "Butyl-m-methyl-p-phenoxybenzyl alcohol,
L) a-tert.-Butyl-m/m-dichlor-p-(m-chlor-p-raethoxy)-benzyialkohol, L) a-tert-butyl-m / m-dichloro-p- (m-chloro-p-raethoxy) benzyl alcohol,
M) cc-Isopentyl-p-phenoxybenzylalkohol undM) cc-isopentyl-p-phenoxybenzyl alcohol and
N) cc-Isobutyl-p-(p-methoxyphenoxy)-benzylalkohol,N) cc-isobutyl-p- (p-methoxyphenoxy) benzyl alcohol,
In den Zubereitungen der Beispiele 1/ 2 und 3 kann das 4-Phenoxy-pivalophenon durch die Verbindungen der Beispiele S, 6 und 7 ersetzt v/erden.In the preparations of Examples 1/2 and 3, the 4-phenoxypivalophenone can be replaced by the compounds of Examples S, 6 and 7.
5 0 9 8 10/12115 0 9 8 10/1211
Claims (1)
R1 1-C-ClO
R 1 1 C-Cl
R1 für verzweigtes Alkyl mit 3-5 KohlenstoffatomenR and R 4 are identical or different and are each hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, fluorine or chlorine.
R 1 for branched alkyl with 3-5 carbon atoms
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