DE2438851A1 - N hoch 2-dansyl-l-argininderivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Description

DJPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS

PATENTANWALT

MONChEN 86,

SIEBERTSTRASSE 4

PHONE: 47 40 75

CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D

u.Z.: K 913 (PT/Vo/ko) Case: FM-I-P-3

Ί 3. AUG. 1974

MITSUBISHI CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED
Tokyo, Japan

und

Shosuke OKAMATO' Kobe, Japan

" N -Dansyl-L-argininderivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 13. August 1973, Japan, Nr. 90699/73

16. Oktober 1973, Japan, Nr. 116035/73

18. Oktober 1973, Japan, Nr. II7292/73 10. Dezember 1973, Japan, Nr. 137501/73

19. März 1974, Japan, Nr. 31i4i/74 25. März 1974, Japan, Nr. 33260/7/1 31. Mai 1974, Japan, Nr. 61573/7*}

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Es wurden in der Vergangenheit viele Versuche unternommen,
um neue und verbesserte Wirkstoffe zur Behandlung von Thrombose zu entwickeln. Dabei wurden verschiedene Verbindungen mit antithrombotischer Wirkung entwickelt. So sind aus der US-PS 3 622 615 N -(p-Toluolsulfonyl)~L-argininoster bekannt geworden, die Blutgerinnsel aufzulösen vermögen und somit als
Fibrinolytica eingesetzt werden können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Thrombin—Hemmstoffe von hoher Spezifität zu entwickeln, um bei Patienten die
Thrombosegefahr medizinisch unter Kontrolle zu bringen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Lösung der Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund,

daß bestimmte N -Dansyl-L-argininester und -amide sowie deren Salze mit Säuren sich hervorragend zur selektiven diagnostischen Erkennung des Thrombins im Blut sowie als wertvolle Arzneistoffe mit antithrombotischor Wirkung eignen und weitaus wirkungsvoller sind, als die bekannten homologen Verbindüngen, wie N —(p—Toluolsulf onyl )-L-argininr--s ter.

2
Somit betrifft die Erfindung N -Dansyl-L-argininderivato der

allgemeinen Formel I

BAD ORIGINAL HN «^

HN-SO₂

P 24 33 851.0 dr. volker vossius

"i tsubi shi Chcrical Industries ,Ltd. . Patentanwalt

K 913 FM1P3 ' - 3 - 8 MOU¹Ci; ::i 06

in der R entweder

J^AOHQEREICHT j %^ϋΝ^Γ474075⁴

a) einen gegebenenfalls durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Cycloalkyloxyrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralko>Vrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydrofurfuryloxygruppe, oder

b) einen Rest der allgemeinen Formel

^R2

darstellt, in der R₁ und R_ Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkenylreste mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch einen Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Arylcarbamoyl-, Acyl-, Acyloxy- oder N,N-Polymethylencarbamoylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Carboxylgruppe substituiert ist, oder
c) einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet, in der Z einen zweiwertigen Rest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der aus mindestens zwei

-CH -Gruppen und/oder monosubstituicrten Methylengruppen der allgemeinen Formel

— C-

509809/ 1157 _,

in der R₃ einen Alkyl-, Acyl-, Alkoxy-oder*Alkoxycarbonylrest ini,t höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen Carb-

amoylrest darstellt,

and/

oder disubstituierten Methylengi'uppen der allgemeinen Formel

-C-

"5

besteht, in der Rj₁ ^unc* ^ς Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Z gegebenenfalls mindestens

einen Oxy-(-O-), Thio-(-S-) oder Cycloalkylenrest mit

höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Imino-(-N-) oder alkylsubstituierte Iminogruppe der allgemeinen Formel

-N-

in der R,- einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine acylsubstituierte Iminogruppe der allgemeinen Formel

-N-

in der R₇ einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine Phenyl en- (-f' H-) oder Carbonylgruppe (-C-) enthält, und ihre Salze mit Säuren,

Die Srfinoung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der N^-Dansyl-L-argininderivate der allgemeinen Formel I und schließlich die daraus hergestellton Arzneimittel,

In der allgemeinen Formel I bedeutet R vorzugsweise einen

509809/1 1 57

Alkoxyrest rait 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arallcoxyrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyloxy- oder Tetrahydrofurfuryloxygruppe, einen 'jj -Alkoxyalkoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, cu -Chloralkyloxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 2-Nitrobutyloxygruppe, einen Alkylaminorest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, uJ -Alkoxyalkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, u>-Alkoxycarbonylalkylaminorest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenylaminorest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylamino-, Cyclohexylmethylamino- oder Phenylaminogruppe, einen Aralkylaminorest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 2-Phenylcarbamoyläthylamino- oder Ν,Ν-Tetramethylencarbamoylmethylaminogruppe, einen Dialkylaminorest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-(u> -alkoxycarbonylalkyl)-aminorest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-aralkylaminorest mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-(to -acylalkyl)-aminorest mit h bis 8 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Polymethyleniminylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Ν,Ν-Polymethyleniminylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch einen Allcylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Carbamoylrest substituiert ist, weiterhin einen 4,n-(Tetrahydro-1,n-oxazinyl)-rest, in dem η den Wert 2, 3 oder h hat, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine 2-Isoindolinylgruppe einen if-Alkyl-1-piperazinylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine 1,2,3t^-Tetrahydro-1-

^L 509809/1157 -¹

chinoIyIgruppe odor eine 4-(4-Azabicyclo/3.2.27non3^rl)-.gruppe

Spezielle Verbindungen dev allgemeinen Fonnol I sind

N —Dansyl-L-argininäthylester,

2 '
N -Dansyl-L-arp;inin-n-propylester,

N -Dansyl-L-arfyinin-n-buty 1 ester,

N -Dansyl-L-arginin-n-amylester,

N -Dansyl-L-argininisopentylester,

N -Dansyl-L-arginin-n-hexylester,

N -Dansyl-L-argininbenzylester,

N -Dansyl-L-arginincrotylester,

N -Dansyl-L-arginin-3-butinylester,

N -Dansyl-L-arginin-2-mothoxyäthylester,

N -Dansyl-L-arginin-3-chlorpropylester,

N -Dansyl-L-arginin-'^-chlorbut3^1 ester, N -Dansyl-N- ( n-bxityl) -L—arginj.namid , N -Dansyl-N- (2-methoxyäthyl) -L-cirgininanid , N -Dansyl-N-(2-äthoxyäthyl)-L-argininamid, N -Dansyl-N- ( 2-me thoxycarbonyläthyl) -L-argininuririd, N -Dansyl-N-(2-äthoxycarbonyläthyl)-L-ar_i-jininaniifl,

N -Dansyl-N-allyl-L-argininamid, N -Dansyl-N-methyl-N-(n-butyl )-L-az'gininamid,

N -Dansyl-N-methyl-N- (2-methoxycarbon3^r-läthyl J-L-ar/^ininanii d ,

N'-Dansyl-N-methyl-N-benzyl-L-argininaniid, N -Dansyl-N-methyl-N-(2-acetyläthyl)-L-argininamid, !-(Ν -Dansyl-L-arginyl)-pyrrolidin, 1_(N -Dansyl-L-arginyl)-piperidin, 2-Methyl-1-(N ~-dansyl-L-arginyl)-piperidin,

509809/1157 ^J

3~Methyl~1~(N"-dansyl-L-arginyl)-piperidin, 4-Methyl-1-(Ν -dansyl-L-arginyl)-piperidin,

4-Äthyl-1-(Ν ~-dansyl-L-arginyl)-piperidin,
4- (n-Propyl)-i-(N —dansyl—L-arginyl)-piperidin, 4-(lsopropy3)-1-(N -dansyl-L-arginyl)-piperidin, 4-Methoxycarbonyl-1-(N -dansyl-L-arginyl)-piperidin, 4-Acetyl-1 - (N -dansyl-L-arginyl)-piperidin₉

N -Dansyl-N,N-hGxanlethylen-L-argininamid,

N —Dansyl-NjN-heptamothylen-L-argininamid,

N -Dansyl-NjN-octamethylen-L-argininamid,

/ 2 ν

4-(N -Dansyl-L-arginyl )-inorpliolin,

2-(N -Dansy1-L-arginyl)-isoindolin,

4-Methyl-1-(N -dansyl-L-arginyl)-piperazin,

N"-Dansyl-N-(1,2,3,^-tetrahydrochinolin-1-)argininamid.

Die vorstehend aufgeführten Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgeprägte antithrombotisch^ Wirksamkeit aus.

Die Horstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann jο nach der Art der verwendeten Ausgangsverbindungen und/oder der Zwischenprodukte nach verschiedenen Verfahren erfolgen» Nachstehend worden einige Synthesewege, die zur erfolgreichen Herstellung dieser Verbindungen geeignet sind, beschriebene

1. Herstellimg von N"-Dansyl-L-argininestern

2
N -Dansyl-L-arginin, das Ausgangsmaterial zur Herstellung von

2
N —])ansy].-L-a3"gininestGi'ii, wird allgemein durch Umsetzen von

^L ' 509809/1157

γ ~ι

L-Arginin mit Dansylchlorid in Gegenwart einer Base hergestellt. Dansylchlorid ist die Kurzbezeichnung für 5-Di.niethyl-

2 amino-i-naphthalinsulfonylchlorid. Das N -Dansyl-L-arginin

kann jedoch auch durch Umsetzung von in der CO -Stellung geschütztem Ornithin mit Dansylchlorid in Gegenwart einer Base und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe in deru)-Stel-

2 lung hergestellt werden. Das dabei entstandene N -Dansylornithin wird danach in an sich bekannter Weise mit einem Guanylrest substituiert.

ρ
N "-Dansyl-L-argininester oder deren Salze mit Säuren werden wie nachstehend beschrieben durch Veresterung des vorstehend

beschriebenen N~-Dansyl-L-arginins hergestellt.

A, Veresterung von N'-Dansyl-L-arginin mit einem Alkohol

a) Veresterung durch Erhitzen von N -Dansyl—L-arginin mit einem Alkohol,

Da die Veresterungsgeschwindigkeit bei dieser Reaktion gering ist, ist es erforderlich, das Verfahren bei erhöhter Temperatur und unter hohem Druck durchzuführen. Es ist jedoch in

diesem Fall Vorsicht geboten, da N -Dansyl-L-arginin bei hohen Temperaturen leicht zersetzlich ist.

b) Veresterung von N -Dansyl-L-arginin mit einem Alkohol in Gegenwart eines Veresterungskatalysators.

^L 509809/1157

Γ Π

Beispiele für geeignete Veresterungskatalysatoren sind Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, organische Säuren, wie p—Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methylsulf onsäure, Tri fluorine thy lsulf onsäure, Trifluoressigsäure oder Kationenaustausciierharze in der H -Form sowie Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, Besonders geeignet sind starke Säuren.

Bei Verwendung einer starken Säure als Veresterungskatalysator

2
lagert sich diese an den N -Dansyl—L-argininester unter Salz— bildung an. Gewöhnlich werden 2 Äquivalente Säure an 1 Äquiva—

lent N -Dansyl-L-argininester angelagert. Deshalb werden vorzugsweise mindestens 2 Äquivalente des Veresterungskatalysators

• ■2

pro Äquivalent N -Dansyl—L-arginin verwendet.

Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Alkohole sind primäre, sekundäre und tertiäre aliphatisch^ Alkohole mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, n—Amylalkohol, n—Hexanol oder 2-Äthylhexanol, Aralkylalkohole mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, wie Benzylalkohol, 2-Phenyläthanol, 1-Phenyläthanol oder 1-Phenyl-1-propanol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Alkenylalkohole mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Allylalkohol, Crotylalkohol oder Methylvinylcarbinol, Alkinylalkohole mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Propargylalkohol oder 3-Butin-1-ol, Cycloalkylalkohole mit höchstens.10 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexanol oder Cyclopentanol, sowie aliphatische Aiko-

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hole mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch einen Alkoxyrest rait 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrοgruppe substituiert sind, wie 3-Chlor-1-propanol, 2-Chlor-3-propanol, i-Chlor-2-propanol, 2-Fluor-1-äthanol, Z-Chlor-1-äthanol, '+-Chlor·-1-but anol, 2-Nitro-1-butanol, 3-Nitro-1-propariol, 2-Mefchoxyäthanol oder 3-Äthoxypropanol.

Weitere bevorzugt eingesetzte Alkohole sind Alkohole der allgemeinen Formel HR, in der R einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkoxyrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyloxy-

oder Tetrahydrofurfuryloxygruppe, einen KfJ -Alkoxyalkoxyrest \einen ω-Chloralkvloxvrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen^/oine 2. -Nitrobutyloxygruppe bedeutet.

N -Dansyl-L-arginin reagiert mit einer äquimolaren Menge des

Alkohols, Zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit wer-

den vorzugsweise mindestens 5 Mol des Alkohols pro Mol N Dansyl-L—arginin verwendet.

Die Veresterung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsA/eise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan, oinem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Hexan oder Cyclohexan, einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem Gemisch dieser Verbindungen, Besonders

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geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff und Di chlorine than, da sie ein azeotrop siedendes Gemisch mit Wasser bilden. Dadurch kann das während der Veresterung gebildete Wasser leicht entfernt worden, was sich wiederum günstig auf die Einstellung des Gleichgewichts auswirkte

Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Alkohols und der Katalysatoraktivität ab. Sie liegt im allgemeinen im Bereich von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Alkohols oder Lösungsmittels.

Die Reaktionsdauer hängt ebenfalls von der Art des verwendeten Alkohols und der Aktivität des verwendeten Katalysators ab und beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 15 Stunden.

Nach beendeter Umsetzung wird der Alkohol und/oder das Lö—

sungsmittel abdestilliert und man erhält einen N -Dansyl-L-

argininester oder dessen Salz mit einer Säure. Gewöhnlich lagern sich 2 Äquivalente der als Veresterungskatalysator

verwendeten Säure an den N -Dansyl=-L-argininester an. Das

Salz kann durch Einstellen des pH-Wertes im Reaktionsmedium

in den entsprechenden freien N -Dansyi-L—argininester umgewandelt werden.

2
Die Reinigung der N —Dansyl-L-argininester und ihrer Salze mit Säuren kann durch Umkristallisation vorgenommen werden. Dafür geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Diäthyl-

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äther, Alkohole oder Aceton. Die Reinigung kann auch durch Viederausfällung mit Diäthyläther aus der Lösung der Ester oder ihrer Salze in Äthanol erfolgen.

c) Veresterung von N -Dansyl-L-arginin durch Umsetzen ciit einem Alkohol und einem Thiony!halogenid.

Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Thionyl-

halogenide sind Thionylchlorid und Thionylbromid. N -Dansyl-L-arginin reagiert mit einer äquimolaren Menge Thionylhalogenid. Vorzugsweise werden mindestens 2 Mol Thionylhalogenid

pro Mol N -Dansyl-L-arginin verwendet, um eine voll ständige* Umsetzung zu erzwingen. Während der Umsetzung zerfällt das Thionylhalogenid in Halogenwasserstoff und S0„, und der ge-

p bildete Halogenwasserstoff lagert sich an den N~-Dansyl-L-

argininester unter Bildung eines zweifachen Salzes dieses Esters mit einer Halogenwasserstoffsäure an.

Die weiteren Reaktionsbedingungen sowie die Abtrennung und Reinigung des Reaktionsproduktos sind die gleichen wie im vorstehend unter b) beschriebenen Verfahren.

d) Herstellung von N —Dansyl—L-argininmethylester.

Der N -Dansy3-L-argininmethylester kann durch Umsetzung von

N -Dansyl-L-arginin mit Diazomethan oder mit Dimethylsulfat und p-Toluo] stilf onsäure oder mit Dimethylsulfat horgestc3 1t werden,

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e) Umsetzung eines Alkalimetal.l-Salzes dos N -Dansyl-L-arginins mit einem Alky!halogenid.

Allcylester des N~-Dansyl-L—arginins können durch Umsetzung

2
eines Alkalxmetallsalzes des N —Dansyl-L~arginins mit einem

Alkylhalogenid in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden.

Die Veresterung des N -Dansyl-L-arginins kann nach verschiedenen weiteren Verfahren erfolgen. Im allgemeinen werden jedoch die vorstehend unter b) und c) beschriebenen Verfahren angewendet,

B. Umsetzung eines L-Argininesters mit einem Dansylhalogenid,

Die verfahrensgemäß eingesetzten L—Argininester oder deren Salze mit Säuren werden im allgemeinen durch Umsetzung von L-Arginin mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauer reagierenden Katalysators hergestellt. Bei der Voresterungsreaktion in Gegenwart des Katalysators wird im allgemeinen das Salz dos L-Argininesters mit der Säure erhalten,

Beispiele für vorzugsweise eingesetzte L-Argininester sind Verbindungen dor allgemeinen Formel II

HN

-N -(CII ) -CH - COR . (II)

^J I

"NH₂

in der R einen Allcoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Ar-

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alkoxyrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyloxy- oder Tetrahydrofurfuryloxy-

gruppo, einen Co -Alkoxyalkoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff- \einan -uJ-Chloralkyloxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder ^ 2-Nitrobutyloxygruppe, darstellt.

Spezielle Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten Dansylhalogenide sind Dansylchlorid und Dansylbromid. Vorzugsweise wird Dansylchlorid verwendet. Die Umsetzung zwischen einem L—Argininester oder dessen Salz mit einer Säure und dem Dansylhalogenid wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base als Halogenwasserstoffacceptor durchgeführt. Spezielle Beispiele für Verfahrensgemäß eingesetzte Basen sind Triäthylamin, Pyridin und einfache anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat, Die anorganischen Salze werden gewöhnlich in wäßriger Lösung verwendet. Die Base wird normalerweise in äquivalenter Menge zum L—Argininester eingesetzt. Wird als Ausgangsmaterial ein Salz des L-Argininesters mit einer Säure eingesetzt, so wird die Base im Überschuß verwendet, um das Salz des L-Argininesters in den freien L-Argininester zu verwandeln und eine genügende Menge des HaIogenwassorstoffacceptors zur Verfügung zu haben. Das Dansylhalogenid wird mit einer äquimolaren Menge des L-Argininesters oder dessen Salz mit einer Säure umgesetzt. Gewöhnlich wird diese Umsetzung in einem Lösungsmittel vorgenommen. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie

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Γ I

Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, vie Diathylather, Tetrait hydrofuran odor Tetrahydropyran, Ketone, vie Aceton, Methyl— äthylketon oder Cyclohexanon, basische Lösungsmittel, wie üime'thylacetamid, Dimethylformamid, Tetramethylbarnstoff, N-Metliylpyrrolidon, Pyridin oder Chinolin, oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel. Wird ein basisches Lösungsmittel verwendet, so wirkt dieses als. Halogenwasserstoffacceptor, so daß eine weitere Basenzugabe nicht erforderlich ist.

Die Reaktionsteinperatur hängt von der Art des verwendeten Argininesters ,und der Basen ab. Im allgemeinen werden Temperaturen im Bereich von 0 C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels angewendet. Die Reaktionsdauer hängt ebenfalls von der Art des verwendeten Argininesters ab und beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 15 Stunden.

Nach beendeter Umsetzung wird das entstandene Salz mit Wasser ausgewaschen, das Lösungsmittel anschließend abdestil— liert und das entstandene Produkt mit Wasser und/oder mit dem

Lösungsmittel gewaschen. Der erhaltene N -Dansyl-L-argininester kann anschließend mit Diäthyläther und einer Säure, wie CbJ orwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, versetzt

2 worden. Danach wird das entstandene Salz des N -Dansyl-L—

arginino.sters isoliert.

2. Herstellung von N -Dansyl-L-argininamiden.

Λ. Uinsp.tzuncT eines N²-Dansyl-L-arqj.ninesters mit einem primären Am in.

^L- 509809/1157

BAD ORIGINAL

Γ Π

2Α38851

Bevorzugt verfahrensgemäß eingesetzte N —Dansyl-L-argininester sind die Alkyl-, Aralkyl- oder Arylester mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder deren Salze mit Säuren,

Spezielle Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten

N -Dansyl-L-argininester oder deren Salze mit Säuren sind

die Methylester, Äthylester oder Isopropylester sowie deren Hydrochloride.

Beispiele für bevorzugt eingesetzte Amine sind Amine der allgemeinen Formel HR, in der R einen Alkylaminorest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, ου -Alkoxyalkylaminorest mit 1 bis

9 Kohlenstoffatomen, U) --Alkoxyalkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (jj-Alkoxycarbonylalkylaminorest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenylaminorest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eineCyclopropylamino-, Cyclohexylmethylamino- oder Phenylaminogruppe, einen Aralkylaminorest mit 7 bis Kohlenstoffatomen, oder einen 2-Phenylcarbamoyläthylaminorest bedeutet.

Spezielle Beispiele für die Verfahrensgemäß eingesetzten Amine sind primäre Amine, wie Alkylamine mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ζ. Β. Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, n-Hexylamin oder n-Heptylamin, weiterhin Aralkylamine mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie ß-Phonyläthylamin_t ferner Cycloalkylamine mit höchstens

10 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropylamin, Cyclobutylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclooctylamin oder ^-Methyl-

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cyclohexylamin sowie Alkylamine mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wie 2-Methoxyäthylamin, 2-Äthoxyäthylamin, 3-Methoxypropylamin, 3-Methoxybutylamin oder 3-Methoxypentylamin, weiterhin Cycloalkylalkylamine mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexylmethylamin, 2-Cyclohexyläthylamin, Cyclobutylmethylamin oder 3-Cyclopentylbutylamin sowie Alkenylamine mit 3 bis 10 Kohlenstoffatoacn, wie AlIyI--amin, Crotylamin oder 3-Butenylamin.

Das Amin wird in mindestens äquivalenter Menge zum N -Dansyl-L-argininester eingesetzt. Vorzugsweise wird das Amin im Überschuß verwendet, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen und das Gleichgewicht zugunsten des Produkts zu beeinflussen.

Gewöhnlich wird das Amin in der 2-bis lO.fachen molaren Menge,

2
bezogen auf den eingesetzten N -Dansyl-L—argininester, einge-

setzt. Bei Verwendung eines Salzes des N -Dansyl-L-argininesters wird das eingesetzte Amin gewöhnlich in das Salz umgewandelt. Deshalb ist es erforderlich, das Amin entsprechend dem sich bildenden Salz des Amins mit der Säure im Überschuß einzusetzen.

Als Katalysator kann eine Base verwendet werden. Geeignete. Basen sind Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, oder tertiäre Amine, wie Pyridin. Bei Verwendung dieser Katalysa-• . toren wird die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht, so daß das Amin in einer geringeren Menge zugesetzt werden kann und mildere Reaktionsbedingungen möglich werden.. .

^L 509809/1157

¥ird das Amin in einem großen Überschuß eingesetzt, so löst

2
sich darin der N -Dansyl-L-argininester oder dessen Salz,

so daß die Umsetzung in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden kann. Es können jedoch Lösungsmittel, wie Alkohole, z, B, Methanol, Äthanol oder Butanol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Cyclo hexan, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan, sowie Wasser verwendet werden.

? Im allgemeinen wird die Umsetzung durch Versetzen eines N~-

mit einer Säure

Dansyl-L—argininesters oder dessen Salz/mit einer überschüssigen Menge eines Amins durchgeführt. Anschließend wird die entstandene homogene Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann das Reaktionsgemisch jedoch auch bis zur Siedetemperatur des verwendeten Amins oder Lösungsmittels erhitzt werden. Die Reaktionsdauer hängt von der Basizität und der Menge des eingesetzten Aniin;; ab. Sie kann gewöhnlich einige Stunden bis einige Tage betragen. Nach beendeter Umsetzung wird das entstandene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend aus einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Methanol und Wasser, urnkristallisiert. Sofern das entstandene Produkt nicht ausfällt, wird das überschüssige Amin und/oder das verwendete Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird anschließend gewaschen und durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel gereinigt.

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Γ Π

B. Umsetzung eines L-Argininamids mit einem Dansylhalogenid.

Zur Herstellung des als Ausgangsverbindung dienenden L-Argininamids oder dessen Salz mit einer Säure werden die Guanidin- und die <K -Aminogruppen des entsprechenden Arginins mit einer Schutzgruppe versehen. Dies erfolgt beispielsweise durch Nitrierung, Acetylierung, Formylierung, Phthaloylierung, Trif.1uoracetylierung, p-Methoxybenzyloxycarbonylierung, Benzoylierung, Benzyloxycarbonylierung, tert.-Butyloxycarbonyliorung oder Tritylierung. Daraufhin wird das entstandene Argininderivat in an sich bekannter Weise mit einem Amin kondensiert, beispielsweise nach dem Säurechloridverfahren, Säureazidverfahren, gemischtes Säur eanhydi-id-Ver fahr en, Verfahren der aktivierten Veresterung oder das Carbodiimidverfahren. Danach wird die Schutzgruppe abgespalten,

Beispiele für vorzugsweise eingesetzte L-Argininanri de sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der H einen Alkyl— aminorest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, U) -Alkoxyalkylaniiiiorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, U) -Alkoxycarbonylalkylaminorest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allcenylainj.n.ore£;t l.iit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine.Cyclopropylamino-, Cyclohoxylmethylamino- oder Phenylaminogruppe, einen Aralkylaminorest mit 7 his 10 Kohlenstoffatomen, eine 2-Phenylcarbamoyläthylamino- oder Ν,Ν-Tetramethylencarbamoylmethylaminogruppe, einen Dialkylaniinorest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-(oJ -alkoxycarbonylalkyl)-aminorest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-aralkylaminorest mit 8 bis 10 Kohlenstoff-

509809/1 157 _{BAD 0R|Q|NAL}

atomen, N-Alkyl-N-( ιΟ —acylalkyl)-aminorest mit h bis 8 Kohlenstoffatomen, N,N-Polymethyleniminylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen NjN-Polymethyleniminylrost mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem Carbamoylrest substituiert ist, oder R einen 4,n-(1,n-Tetrahydro-1,n—oxazinyl)-rest, in dem η dv.j ¥ert 2, 3 oder h hat, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, oder eine 2-IsoindolinyIgnite einen 'i—Alkyl-1-piperazinylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolingruppe oder eine ^-(^-Azabicyclo/^.2. ?J nonyl)-gruppe bedeutet.

Spezielle Beispiele für die als weitere Ausgangsverbinduiv-,οη

zur Herstellung der N -Dansyl-L-argininainide oder von deren

Salzen mit Säuren dienenden Dansylhalogend.de sind Dansylchlorid oder Dansylbromid, vorzugsweise Dansylchiorid.

Die Umsetzung eines L—Argininamids oder dessen SaIx mit einer Säure mit einem Dansylhalogenid wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base als Halogenwasserstoffacceptor durchgeführt. Spezielle Beispiele für verfahrensgomäß eingesetzte Basen sind organische Basen, wie Triäthylaniin oder Pyridin, sowie anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaiiutnhydroxid oder Kaliumcarbonat. Die anorganischen Basen .werden gewöhnlich in Form ihrer wäßrigen Lösungen eingesetzt. Die Base vird norma-

509809/1157 ^Λ

BAD ORIGINAL

lerweise in äquivalenter Menge zum L-Argininamid eingesetzt. Wird ein Salz des L-Argininamids mit einer Säure eingesetzt, so wird die Base im Überschuß verwendet, um das Salzr des L-Argininamids in das freie L-Argininamid zu verwandeln und eine genügende Menge des Halogenwasserstoffacceptors zur Verfügung zu haben.

Das Dansylhalogenid reagiert mit einer äquimolaren Menge des L—Argininamids. Gewöhnlich wird diese Umsetzung in einem Lösungsmittel vorgenommen. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Tetrahydropyran, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder· Cyclohexanon, basische Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dirnethylformamid, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon, Pyridin oder Chinolin, oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel. Wird ein basisches Lösungsmittel verwendet, so wirkt dieses als Halogenwasserstoffaeeeptor, so daß keine weitere Basenzugabe erforderlich ist.

Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des eingesetzten L—Argininamids und der Base ab. Im allgemeinen werden Tempe-r raturen im Bereich von 0 C bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels angewendet. Die Reaktions.dauer hängt ebenfalls von der Art des eingesetzten L-Argininamids ab und beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 15 Stunden.

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-κ-

Nach beendeter Umsetzung wird das entstandene Salz mit Wasser ausgewaschen, das Lösungsmittel anschließend abdestilliert

ο
und das entstandene N -Dansyl-L-argininamid mit Wasser und/

oder mit dem Lösungsmittel gewaschen, Das erhaltene N -Dansyl L-argininamid kann anschließend mit Diäthyläther und einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, versetzt werden. Danach wird das entstandene Salz isoliert.

C* C¹

C, Abspaltung des N -Substituenten aus einem N -substituierten N -Dansyl-L-argininamid der allgemeinen Formel III

C-N-(CEU),CHCOR I γ HN-SO

2
Die Herstellung des N -Dansyl-L-argininamids erfolgt durch Abspaltung des N -Substituenten aus einem N -substituierten

N -Dansyl-L-argininamid der allgemeinen Formel III durch Behandlung mit einer Saure oder durch Hydrogenolyse. In der allgemeinen·Formel III besitzt R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I und X und Y sind Vasserstoffatome oder Schutzgruppen des Guanidinrestes, wobei zumindest einer der beiden Reste X oder Y eine Nitro-, Tosyl-, Trityl- oder Oxycarbonyl-Schutzgruppe bedeutet,

Beispiele für vorzugsweise Verfahrensgemäß eingesetzte Amide

2
sind die N -Dansyl-L-argininamide der allgemeinen Formel III, in der R einen Alkylaminorest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,

509809/1157

BAD ORIGINAL

iO -Alkoxyalkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, tO-i oxycarbonylalkylaininorost mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-Ruiiriorest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylamino-, Cyclohexylinothylainino- oder Phenyl amino gruppe, einen Aralkylaniinorest wit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 2-Phenylcarbarrioyläthylamino- oder Ν,Ν-Tetramethylencarbamoylmethylaminogruppe, einen Dia.lkylaminorest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-(W -alkoxycarbonylalkyl)-aminorest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-aralkylaininorest mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-(LU-acylalkyl)-aminorest mit h bis 8 Kohlenstoffatomen, N,N-Polymethyleniminylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen N,N-Polymethyleniminylrest mit bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxycarbonylrest mit bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen odor einem Carbamoylrost substituiert ist, oder R einen k,n-(1,n-Totrahydro-1,n-oxazinyl)-rest, in dem η den Wert 2, 3 oder h hut, der durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis

eine 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, oder/2-Isoindolinylfjruppo, einen ^l-Alkyl-1-piperazinylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-i-ohinolnngruppe öder eine k- (^-Azabicyclo/3.2.2_/nonyl)— gruppe bedeutet.

Spezielle Beispiele für R sind nachstehend angegeben.

1 . Falls Ti oinen Rest der allgemeinen Formel -N^

darstellt, bedeuten R₁ bzw, R_ Alkylreste mit

1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-

^L 509809/1157 ^J

Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- und n-Heptylgruppe, Arylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie die Phenyl- oder Tolylgruppe, Aralkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie die Benzyl-, 2-Phenyläthyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, Cycloalkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl- oder Cyclohexylgruppe, Cycloalkylalkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclohexylmethyl- oder 3-Cyclohexylpropylgruppe, Alkenylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Allyl-, Crotyl- oder 2-Hexenylgruppe, Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Arylcarbamoyl-, Acyl-, Acyloxy- oder Ν,Ν-Polymethylencarbamoylroste mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Carboxylgruppe substituiert sind, wie die Methoxyäthyl-, Methoxypropyl-, Äthoxyäthyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, 2-Äthoxycarbonyläthyl-, 2-Methoxycarbonyläthyl-, 3-Äthoxycarbonylpropyl-, 2-Acetyläthyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Phenylcarbamoyläthylodei-Ν,Ν-Tetramethylencarbamoylmethylgruppen.

2. Falls R einen Rest der allgemeinen Formel -N^Z darstellt, bedeutet R einen 1-Polymethyleniminylrost oder einen entsprechenden oxo-substituierten Rest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, einen 1-Polymethyleniminylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkyl-, Acyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie eine Azetidinyl—, 3-Methoxy-1-azetidinyl-_f 3-Athoxy-1-azetidinyl-_f 1-Pyrrolindinyl-, 2-Äthoxycarbonyl-ipyrrolidinyl-, 1-(2-Pyrrolidonyl)-_t 1-Piperidino-, 1-(4-Pi-

^L 509809/1157 -¹

peridonyl)-, 4-Methyl-1-piperidino-, 4-Äthyl-1-piperidino-, 4-n-Propyl-1-piperidino-, 4-Isopropyl-1-piperidino-, 2-Methyl-1-piperidino-, 3-Methyl-1-piperidino-, 2-Äthoxycarbonyl-1-pyrrolidinyl-, 4-Methoxy-1-piperidino-, 4-0xo-1-piperidino-, k-Acetyl-1-piperidino-, 4-Methoxycarbonyl-1-piperidino-, 4-Carbamoyl-1-piperidino-, 1-Hexamethyleniminyl- oder eine 1-Octamethyleniminylgruppe, weiterhin einen Rest aus der Oxazol- oder Thiazolreihe, wie eine 3-Oxazolidinyl- oder 3-Thiazolidinylgruppe, einen Rest aus der Isoxazol- oder Isothiazolreihe, wie eine 2-Isoxazolidinyl— oder 2— Isothiazolidinylgruppe, einen Rest aus der Oxazinreihe, wie eine 4-Morpholino— oder 2,6-Dimethyl—4-morpholinogruppe, oder einen Oxazinrest aus der η-(Tetrahydro-1,n-oxazinyl)-reihe, wie die 3-(Tetrahydro-1,3-oxazinyl)-gruppe, einen Rest aus der Thiazinreihe, wie die 4-(Tetrahydro-1,4-thiazinyl)-gruppe, eine 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Acetyl-1-piperazinyl-, 1-Piperazinyl-, 2-Isoindolinyl-, 1-Indolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl-, 4-(4-Azabicyclop. 2.2.J-nonyl)- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolylgruppe.

In der allgemeinen Formel III bedeuten die beiden Reste X oder Y Wasserstoffatome oder Schutzgruppen des Guanidinrestes, wobei zumindest einer der beiden Reste X oder Y eine Schutzgruppe des Guanidinrestes bedeutet· Spezielle Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind Nitro-, Tosyl-, . Trityl- odor Oxycarlaonylschutzgruppen, wie die "Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder tert. -Butyloxycarbonylgrupp.e.

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Die Herstellung der N^-substituierten N -Dansyl-L-argininamide der allgemeinen Formel III oder ihrer Salze mit Säuren erfolgt durch Kondensation eines N -substituierten, N -substituierten Arginins (gewöhnlich ist der N -Substituent eine Aminoschutzgruppe, wie eine Benzyloxycarbonyl- oder tert,-Buty1oxycarbonylgruppe) mit einem Amin, wobei beispielsweise das Säureazid-, das gemischte Säureanhydrid-, das Verfahren der aktivierten Esterbildung oder das Carbodiimidverfahren

angewendet wird. Anschließend wird durch katalytische Hydro-

2 genolyse oder durch Umsetzung mit einer Säure der N -Substi-

tuent selektiv abgespalten. Das dabei entstandene N -substituierte L-Argininamid oder dessen Salz mit einer Säure wird anschließend mit einem Dansylhalogenid, beispielsweise Dansylchlorid, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umgesetzt. Spezielle Beispiele für Basen sind organische Basen, "wie Triäthylamin oder Pyridin oder anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat. Gewöhnlich werden die anorganischen Basen in Form ihrer wäßrigen Lösungen verwendet.

Die Base wird in mindestens äquivalenter Menge, bezogen auf

das N -substituierte L-Argininamid, eingesetzt. Wird ein Salz

des N -substituierten L-Argininamids mit einer Säure eingesetzt, so wird die Base im Überschuß verwendet, um das Salz des N -substituierten L-Argininamids zu neutralisieren und • eine genügende Menge des Katalysators zur Verfügung zu haben. Das Dansylhalogenid wird normalerweise in äquimolarer Menge zugegeben.

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Γ

Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, chJoriorte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe,' wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran odor Dioxan, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, basische Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon, Pyridin oder Chinolin, und Gemische aus mindestens zwei der vorgenannten Lösungsmittel. Wird ein basisches Lösungsmittel verwendet, so wirkt dieses als Halogenwasserstoff— acceptor, so daß keine weitere Basenzugabe erforderlich ist.

Die Rea!:tionstomperatur hängt von der Art des eingesetzten N'-substituierten L-Argininamids und der Base ab. Im allgemeinen werden Temperaturen von -10 C bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels angewendet. Die Reaktionsdauer hangt ebenfalls von der Art des verwendeten N -substituierten L-Argininamids und der Base sowie von der Reaktionstemperatur ab und beträgt gewöhnlich 5 Minuten bis 24 Stunden.

Nach beendeter Umsetzung werden Lösungsmittel und Base ab— destilliert, und das entstandene Salz wird mit Wasser ausgo-

G 2

waschen. Danach wird das N -substituierte N -Dansyl-L-argininamid durch Unikristallisation odor durch Unifällung aus einem Lösiuigsmittel gereinigt. Ebenfalls ist es möglich, das Realetionsprodukt durch Chromatographie abzutrennen und zu reinigen, Beispiele für Lauftnittel sind chlorierte Kohlenwasserstoff«», wio Chloroform oder Dichlormethan, oder ein Gemisch

^L 509809/1157

BAD ORiGiNAL

aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff und einem Alkohol.

Wie vorstehend beschrieben, erhält man das N -Dansyl-L-argininamid der allgemeinen Formel III oder dessen Salz mit einer Säure durch Abspaltung von dessen N -Substituenten durch Ilydrogenolyse oder Umsetzung mit einer Säure. Dabei ist der N Substituent eine Schutzgruppe des Guanidinrestes.

Spezielle Beispiele für die zur Abspaltung des N -Substituenten geeigneten Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoffsäure ,und organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, Trifluormethylsulfonsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.

Die Abspaltung durch Säuren wird durch Umsetzung eines N^T-

substituierten N -Dansyl-L-argininamids oder dessen Salz mit einer Säure mit einer der vorgenannten Säuren, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Carbonsäuren, wie Essigsäure, oder Ester, wie Äthylacetat, Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Temperaturen von -10 bis 100 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Die zur Abspaltung mit Säuren erforderliche Zeit hängt von der Art der verwendeten Säure und des Lösungsmittels sowie dos als Schutzgruppe wirkenden N -Substituenten und der Umsetzungstemperatur ab. Gewöhnlich beträgt die Zeit 30 Minuten bis 2k Stunden.

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2 Nach erfolgter Abspaltung erhält man ein N -Dansyl-L-argininamid oder dessen Salz mit einer Säure durch Entfernen des Lösungsmittels und der überschüssigen Säure oder durch Versetzen des Realct ions gemische s mit einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Petroläther oder einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Anschließend wird der Niederschlag abgetrennt. Da die Säure im

Überschuß eingesetzt wird, fällt das durch Abspaltung der

2 Schutzgruppe entstandene N -Dansyl-L-argininamid in Form

eines Salzes mit einer Säure an. Dieses kann durch Neutralisation in das freie Amid umgewandelt werden.

Die Abspaltung durch Hydrogenolyse erfolgt in an sich bekannter Weise mit den allgemeinen Verfahren der reduktiven Hydrogenolyse, Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist die kataly— tische Hydrogenolyse. Diese wird, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Spezielle Beispiele für Hydrierungskatalysatoren sind Raney-Nickel, Palladium und Platin. Als Lösungsmittel können Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder Gemische aus mindestens zwei der vorgenannten Lösungsmittel verwendet werden. "

Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Schutzgruppe des Guanidinrestes und der Aktivität des eingesetzten Katalysators ab. Gewöhnlich wird die. Umsetzung bei· Temperaturen von 0 C bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmit—

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tels durchgeführt. Der Wasserstoff druck hängt von der Reaktionstemperatur und der Aktivität des eingesetzten Katalysators ab,· Ein Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre ist für die Umsetzung gewöhnlich ausreichend. Die Reaktionsdauer hängt von der Aktivität des Katalysators, der Reaktionstemperatür und dem Wasserstoffdruck ab. Sie beträgt gewöhnlich 2 bis 120 Stunden.

Nach beendeter Hydrogenolyse wird der Katalysator abfiltriert

und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält das N -Dansyl-L-argininamid oder dessen Salz mit einer Säure. Das Salz des

N -Dansyl-L-argininamids läßt sich durch Neutralisation in

das N -Dansyl-L-argininamid umwandeln. Die Reinigung des ent-

2
standenen N -Dansyl-L-argininamids oder dessen Salz kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch, das aus mindestens zwei Lösungsmitteln,wie Wasser, Diäthyläther, Äthanol oder Aceton besteht, oder durch Wiederausfällung durch Zugabe von Diäthyläther zu einer Lösung des Argininamids in Äthanol erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Das Reaktionsprodukt der vorstehend beschriebenen Umsetzungen kann sowohl als freie Base als auch als Salz mit einer Säure isoliert werden. Spezielle Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Glucon-

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Bätire, Benzoesäure, Methylsulf onsäure, Äthylsulf onsäure,' Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

¥ie bereits vorstehend erwähnt, haben die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze eine außerordentliche spezifische Wirksamkeit gegenüber dem Thrombin. Daher eignen sich diese Verbindungen als diagnostische Reagentien zur Bestimmung von Thrombin im Blut und/oder zur Therapie oder zur Verhinderung von Thrombose.

Die antithrombotisehe Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde mit der Wirksamkeit des bekannten antithrombotisch wirkenden N -(p--Toluolsulfonyl)-L-argininmethylesters durch Ermittlung der Fibrinogen-Koagulationszoit verglichen. Die Messung der Fibrinogen-Koagulationszeit wurde folgendermaßen durchgeführt:

Es wird eine Fibrinogen-Lösung durch Auflösen von 150 mg Rinder-Fibrinogon (Cohn-Fraktion I, Hersteller: Armour Inc.) in ^O ml eines Borat-Kochsalz-Puffers (pH 7»Ό hergestellt. Zur Herstellung einer Blindprobe werden 0,8 ml dieser Fibrinogen-Lösung mit 0,1 ml eines Borat-Kochsalz—Puffers, pH 7»^» versetzt. Weitere 0,8 ml der ursprünglichen Fibrinogen-Lösung werden mit 0,1 ml einer Probelösung im selben Puffer versetzt. Schließlich werden diese beiden Lösungen in einem Eisbad mit jeweils 0,1 ml einer Thrombin-Lösung (5 Einheiten / ml, Hersteller: Mochida Pharmaceutical Ltd.) versetzt. Nach erfolgter Zugabe werden die Reaktionsgemische sofort aus dem

^L 509809/1157 ^J

Eisbad genommen und in ein auf 25 C thermostatisxertes Bad gebracht. Die Koagulationszeit ist die Zeitspanne, die zwischen dem Einbringen in das auf 25 C erwärmte Bad und dem Zeitpunkt des ersten Auftretens von Fibrinfäden verstreicht. In den Fällen, in denen keine Probenzugabe erfolgte, beträgt die Koagulationszeit 50 bis 55 Sekunden.

Die experimentellen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Der Ausdruck "Zur Verdoppelung der Koagulationszeit erforderliche Konzentration" bedeutet die Konzentration eines aktiven Bestandteils, die erforderlich ist, um die normale

Koagulationszeit von 50 bis 55 Sekunden auf 100 bis 110 Sekunden zu verdoppeln. Die zur Verdonpelung der Koagulationszeit erforderliche. Konzentration beträgt bei der Verwendung des bekannten, antithroipbotisch v/irkenden N²- (p-Toluolsulfonyl) -L-argininmethylesters 1100/iM.

Die in Tabelle I aufgeführten Inhibitoren, ihre Salze und Hydrate, werden durch die Reste R aus der allgemeinen Formel I gekennzeichnet.

Wird eine Lösung der Verbindungen dor allgemeinen Formel I Tieren intravenös verabreicht, so bleibt die antithrombοtische Wirksamkeit im Blutkreislauf 1 bis 3 Stunden bestehen. Die Halbwertszeit der Verbindungen im Blutkreislauf beträgt ungefähr 30 Minuten, Die physiologischen Bedingungen in den Wirtstieren werden gut beibehalten. Die durch Thrombin-Infusion verursachte experimentelle Fibrinogen-Abnahme bei Tieren wird mit gutem Erfolg durch die gleichzeitig erfolgende Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen unter Kontrolle gehalten.

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Die akute Toxizität (LD„_) nach oraler Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Mäusen beträgt etwa 1000 bis 10 000 mg / kg Körpergewicht. Spezielle Beispiele

für LD_r_—Werte sind für den N -Dansyl—L—arginin-n—butylester, das *l—Methyl-1-(N -dansyl-L—arginyl)-piperidin, das h-Äthyl- !-(Ν -Dansyl-L-arginyl)-piperidin sowie das 2-(N -Dansyl-L-arginyl)-isoindolin jeweils >6000, 1310, 1375 bzw. I36O mg / kg Körpergewicht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral, rektal, intrap.eritoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös.

Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, sublingüalen Tabletten, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden.

Bei oraler Zugabe ist eine höhere Dosierung zur Erreichung der gleichen Wirkung erforderlich, als bei parenteraler Verabreichung. Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit zur parenteralen Verabfolgung 10 bis 50 mg / kg Körpergewicht Arznoistoff pro Tag, während sie bei oraler Verabfolgung vorzugsweise 10 bis 500 mg / kg Körpergewicht beträgt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.·

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- 3k -

Beispiel 1

' 2

Eine Suspension von 1,0 g N -Dansyl-L~arginin in 15 ml Methanol wird unter Eiskühlung und heftigem Rühren tropfenweise mit 0,5 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und hierauf zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit kaltem Diäthyläther und wenig Wasser digeriert und zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther wird in 92prozentiger Ausbeute

der N -Dansyl-L-argininrnethylester als Dihydrochlorid-Mono-

hydrat in farblosen Kristallen vom F, 1^7 bis 150°C erhalten.

Beispiel 2

Eine Suspension von 1,0 g N -üansyl-L-arginin in 15 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Stunde mit trockenem Chlorwasserstoff gas gesättigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit kaltem Diäthyläther digeriert und zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyl-

2 äther wird in 95prozentiger Ausbeute das N -Dansyl-L-arginin-

äthylester-dihydrochlorid vpm F. 1^0 bis 1^U°C erhalten.

Beispiel 3

ο Ein Gemisch von 1,OgN -Dansy-1-L-arginin und 1,4 g p-

Toluolsulfonsäure-monohydrat in 10 ml Benzylalkohol wird 30

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γ -ι

Minuten auf 10OC erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird danach mit 100 ml Benzol versetzt. Anschließend wird das Gemisch zur Entfernung des Wassers durch azeotrope Destillation 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillie— rori des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100 ml Diäthyläther versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Aceton

unikristallisiert. Man erhält in 87prozentiger Ausbeute N Dansyi-L-argininbenzylester-di-p-toluolsulfonat voir F 150 bis 153°C.

Beispiel k

Ein Gemisch von 1,OgN -Dansyl-L-arginin und 1,4 g p-Toluolsu]fönsäurc-monohydrat in 10 ml 2-Äthylhexanol wird 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird danach mit 100 ml Benzol versetzt. Anschließend wird das Gemisch zur Ent forming des l/assors durch azeotrope Destillation 10 Stunden tmter Rückfluß erhitzt. Nach dom Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100 ml Diäthyläther versetzt.

Die entstandenen Kristalle werden a.us. Aceton umkristalli-

siort. Man erhält in 91pi"ozentiger Ausbeute N -Dansyl-L-

arginin-2-äthylhe3cylester-di-n-toluolsulfonat vom F. 170 bis

Beispiel 5

ο
2
Eine Suspension von 1,OgN -Dansyl-L-arginin in 15 ml Isopropanol wird unter Eiskühlung und heftigem Rühren tropfenweise mit 0,5 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch ?. Stunden bei Räumtomporatür stehengelassen, da—

_L · 509809/1157

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nach weitere k Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit kaltem Diäthyläther versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristalli-

2 siert. Man erhält in 90prozentiger Ausbeute N -Dansyl-L-arginin-

isopropylester-dihydrochlorid in farblosen Kristallen vom F. 110 bis 120°C.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 1,OgN -Dansyl-L-arginin und 1,4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 10 ml n-Hexylalkohol wird 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird danach mit 100 ml Benzol versetzt. Anschließend wird das Gemisch zur Entferung des Wassers durch azeotrope Destillation 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit ^O ml Diäthyläther sowie 50 ml Petroläther versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Aceton utnkristallisiert. Man erhält in 95prozentiger Ausbeute

2
N -Dansyl-L-argxjiin—n-hexylester-di-p-toluolsulfonat vom P.

190 bis 193°C.

Beispiel 7

2
Ein Gemisch von 1,OgN -Dansyl-L-arginin und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 10 ml n-Butanol wird 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird danach mit 100 ml Benzol versetzt. Anschließend wird das Gemisch zur Entfernung des Wassers durch azeotrope Destillation 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösun^s-

509809/1157 ,

Γ Π

mittels wird der Rückstand mit 50 ml Diäthyläther sowie 50 ml Petroläther versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert. Man erhält in 95prozentiger Ausbeu-

te N -Dansyl-L-ar,

F. 16O bis 164°C.

te N -Dansyl-L-arginin-n-butylester-di-p-toluolsulfonat vom

Beispiel 8

2
Ein Gemisch von 1,OgN -Dansyl-L-arginin und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 10 ml η-Amylalkohol wird 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird danach mit 100 ml Benzol versetzt. Anschließend wird das Gemisch zur Entferung des Wassers durch azeotrope Destillation 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100 ml Petr.oläther versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Aceton umkrxstallisiert. Man

erhält in 96prozentiger Ausbeute N -Dansyl-L-arginin—n-amyl-

ester-di-p-toluolsulfonat vom P, 164 bis I69 C.

Beispiel 9

2
Gemäß Beispiel 3 erhält man aus N -Dansyl-L-arginin und Iso-

butanol in 92prozentiger Ausbeute N -Dansyl-L-argininisobutyl-

ester-di-p-toluolfulfonat vom F. 146 bis 151°C,

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 3 erhält man aus N -Dansyl-L-arginin und Iso-

2 pentylalkohol in 9^prozentiger Ausbeute N -Dansyl—L—arginin—

isopentylester-di-p-toluolsulfonat vom F. I63 bis I68 C.

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Beispiel 11

2
Ein Gemisch von 1,OgN -Dansyl-L-arginin und 1,4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 10 ml 3-Chlor-1-propanol wird 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird danach mit 100 ml Benzol versetzt. Anschließend wird das Gemisch zur Entfernung des Wassers durch azeotrope Destillation 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100 ml Diäthyläther

versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Aceton uni-

2 kristallisiert. Man erhält in 88prozentiger Ausbeute N -Dan-

syl-L-arginin-3-chlorpropylester-di-p-toluolsulfonat vom F. 14O bis 145°C.

Beispiel 12

Eine Lösung von 1,0 g L-Argininmethylester-dihydrochlorid in 50 ml Dichlormethan und 1,15 S Triäthylamin wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,03 g Dansylchlorid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 30 ml Wasser eingegossen. Nach der Abtrennung der wäßrigen Phase wird die Dichlormethanlösung über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Natriumsulfat abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem

2 Druck abdestilliert. Der entstandene N -Dansyl-L-arginin-

methylester wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Man erhält in 83prozenti-

n:i
monohydrat vom F. 1k7 bis 150°C (Zers.).

2
ger Ausbeute N -Dansyl-L-argininmethylester-dihydrochlorid-

509809/1157 _,

Beispiel 13

Ein Gemisch von 1,5 g L-Arginin-n-butylester-dihydrochlorid und 1 , *i g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser wird bei 0 bis 5 C innerhalb von 3° Minuten tropfenweise mit einer Lösung von
1,3^- g Dansyü chlorxd in 20 ml Diäthyläther unter heftigem
lliUij-pn versetzt. Nach weiteren 10 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird ein viskoser Niederschlag abgetrennt, der mit Wasser und Diäthyläther digeriert wird.

Eine Suspension des entstandenen Produkts in 20 ml Diäthyl— äther wird unter Rühren mit 2 g p-Toluolsulfonsäure-mono—
hydrat versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Ace— ton unikristallisiert. Ausbeute 3_t6 g (89,1 Prozent d, Th,)

ρ
NT-Dansyl -L-ai-ginin-n-butylester-di-p-toluolsulfonat vom F.

160 bis 163°C.

Beispiel 14

ρ
1,0 g N'-Dansyl-L-argininmethylester-dihydroc.hlorid-mono-

hyclrat werden unter heftigem Rühren in 2 ml n-Butylamin gelöst. Die entstandene Lösung wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das n-Butylamin unter vermindertem Druck abdostilliert. Der ölige Rückstand wird mit 5 ml
Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus
Methanol umkristallisiort. Man erhalt in 90prozentiger Aus-

beuto N~~Dnnsyl-N-(n-butyl)-L-argininamid—monohydrat vom F. 1.50 bis 152°C.

509809/1157 BAD original

π - ko -

Beispiel 15

1,OgN -Dansyl-L-argininäthylester-dihydrochlorid werden

unter heftigem Rühren in 2 ml n-Propylamin gelöst. Die entstandene Lösung wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das n—Propylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 5 ml Wasser versetzt, und die entstandenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält in 85prozentiger Ausbeute N -Dansyl-N-(n-propyl)-L-argininamid-monohydrat vom F. 150 bis 153 C.

Beispiel 16

1,OgN -Dansyl-L-argininmethylester—dihydrochlorid-monohydrat werden unter heftigem Rühren in 2 ml Isopropylamin gelöst. Die entstandene Lösung wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Isopropylamin unter vermindertem Druck abdestilliert« Der ölige Rückstand wird mit 5 ml Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Methano3. und Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Man

erhält in 78prozentigor Ausbeute N -Dansyl-N-isopropyl—L-

argininamid vom F. 218 bis 221 C.

Beispiel 17

1,OgN -Dansyl-L-argininisopropylester-dihydrochlorid werden unter heftigem Rühren in 3 ml ß-Phenyläthylamin gelöst. Die entstandene Lösung wird 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann in ein Gemisch von 30 ml Wasser und 30 ml Diäthyläther gegossen. Die entstandenen Kristalle wer-

509809/1157 _j

Γ Π

den aus einem Gemisch, von Methanol und Wasser (1 : 1) um-

kristallisiert. Man erhält in 91prozentiger Ausbeute N —

Dansyl-N~(ß-phenyläthyl)-L-argininamid-dihydrat vom F. bis 145°C.

Beispiel 18

Eine Suspension von 1,0 g N — Dansyl—L— arginininethylesterdihydrochlorid-monohydrat in 1 ml TetiOhydiOfuran wird unter Kühlen mit 3 ml Äthylamin versetzt. Das Reaktionsgemische wird verschlossen 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das überschüssige Äthylamin abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (1 : 1) umkrxstallisiert. Man erhält in 93prozentiger Aus-

2
beute N -Dansyl-N-Athyl-L^-argininamin-monohydrat vom F.

bis 222°C.

Beispiel 19

1,OgN -Dansyl—L-argininmethylester—dihydrochlorid-mono— hydrat werden unter heftigem Rühren in 3 ml n-Hexylamin gelöst. Die Lösung wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das n-Hexylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt, und die entstandenen Kristalle werden aus einem Gemisch, von Methanol und Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält in 93prozentiger Ausbeute N -Dansyl-N—(n-hexyl)-L-arginin— ^: amid-monohydrat vom F. 133 bis 135 C.

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Γ Π

Boxspiel 20

1,OgN -Dansyl-L-argininmethylester-dihydrochlorid-monohydrat Werden unter heftigem Rühren in 2 ml n-IIeptylamin gelöst» Die Lösung wird 5 Stunden bei 80 C stehengelassen, danach abgekühlt und in 30 ml kaltes Wasser gegossen. Der entstandene kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält in 85prozentiger Ausbeute N -Dansyl-N-(n-heptyl)-L-argininamid vom F. 2^0 bis 243°C.

Beispiel 21

1,OgN — Dansyl-L-argininmethylester-dihydroclilorid-mono-

hydrat werden unter heftigem Rühren in 3 ml Isobutylamin gelöst. Die Lösung wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehen- * gelassen und hierauf unter Rühren in 20 ml Wasser gegossen. Die entstandenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält in

2
80prozentiger Ausbeute N -Dansyl-N-isobutyl-L-argininamid vom P. 157 bis 16O°C.

Beispiel 22

1,OgN -Dansyl-L-argininmethylester-dihydrochlorid-mono-

hydrat werden unter heftigem Rühren in 2 ml 2-Methoxymethylaiiiin gelöst« Die Lösung wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das 2-Mcthoxymethylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 5 ml Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (1 : 1) umkristallisiert.

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- k-3 -

(2

ätl]yl)-L-argininainid-dihydr-at vom F. I30 bis 135 C.

Man erhält in 90prozentigor Ausbeute N -Dansyl-N-(2-methoxy-

Beispiel 23

1,OgN -Dansyl-L-argininäthylester-dihydrochlorid werden unter heftigem Rühren in 3 ml Cyclohexylmethylamin gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden bei 80 C stehengelassen. Danach wird die Lösung abgekühlt und in 30 ml Wasser gegossen. Der entstandene kristalline Niedei-schlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (1 : 1) uitücristallisiert. Man erhält

2
in 85prozontiger Ausbeute N -Dans;

argininamid vom F. 253 bis 256 C.

2
in 85prozontiger Ausbeute N -Dansyl—N-cyclohexylraethyl—L—

Beispiel 2k

Eine Lösung von 1,0 g N-(2-Methoxyäthyl)-L-argininamid in 30 nil Di chlorine than und 0,52 g Triethylamin wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,16 g Dansylchlorid versetzt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Dichlormothan abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in ^rj0 ml Eiswasser gegossen.

Nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase wird die Dichlormethanlö.sung über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Natriumsulfat abfdltriert und das Lösungsmittel unter ver-

beute N -Dansyl-N-(2-niethoxyäthyl )-L-argininamid-dihydrat vom

minderten Druck abdostilliert. Man erhält in 89prozentiger Ausbeute N²-Dan KyI-N-(2-meth·
F. 130 bis 135°C (Zoro.).

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Beispiel 25

Ein Gemisch von 1,0 g 1-(L--A:rginyl)-piperidin und 0,57 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser wird bei 0 C innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,12 Dansylchlorid in 30 ml Dioxan unter heftigem Rühren versetzt. Danach wird die Lösung weitere 3 Stunden gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Chloroform versetzt. Geringe Mengen einer unlöslichen Substanz werden abfiltriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird die Lösung unter Rühren mit einem Gemisch von 20 ml Diäthyläther und 0,5 g Essigsäure versetzt. Das auskristal]isierte 1-(N Dansyl-L-arginyl)—piperidin-diacetat wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das Produkt in 72prozentiger Ausbeute.

	C	7	II	N	13
	,53	7	,12	1/+,	'+3
5k	ι 23	,11	14,

2CH₃COOH; ber.: gef. :

Beispiel 26

3,2 g N -Nitron-N -(tert.-butyloxycarbonyl)-L-arginin werden in einem Gemisch von kO ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1,4 ml Triethylamin gelöst. Die Lösung wird unter Kühlung in einem Eis-Kochsalz-Bad und unter Rühren mit 1,4 inl Chlorarnoisensäureisobutylester versetzt, weitere 15 Minuten gerührt und anschließend mit 0,87 S N-Methyl-n-butylamiii versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch weitere kO Minuten bei Raum-

509809/1157

temperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel bei Temperaturen von unterhalb hO C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Anschließend wird der Äthylacetatextrakt nacheinander mit 1Oprozentiger wäßriger Citronensäurelösung, gesättigten wäßriger Kochsalzlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Hierauf wird der Äthylacetextrakt über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt N —Nitro-N -(tert.-butyloxycarbonyl)-N-(η-butyl)-N-methyl-L-argininamid, das mit einer lOprozentigen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt und 2 Stunden stehengelassen wird. Es fällt das N -Nitro-N-(η-butyl)-N-methyl-L-argininamid-hydrochlorid aus.

Ein Gemisch aus 3|0 g N -Nitro-N-(η-butyl)-N-methyl-L-arginin— amid-hydrochlorid, 30 ml Dich] orniethan und 4,1 g Triäthylamin wird unter Eiskühlung und unter Rühren mit 3»0 g Dansyl— chlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird Zh Stunden bei 0 C gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser zugegeben. Danach wird die wäßrige Phase abgetrennt und die Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Kieselgel unter Vorwendung von 10 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform als Laufmittel chromatographysch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält in 73prozen— tiger Ausbeute pulverförmiges N "^T-Nitro-N "-dansyl-N-(n-butyl)-N-methyl-L-argininaniid, Die Ausbeute bezieht sich auf das

509809/1157

"1 - 46 -

N -Nitro-N-(η-butyl )-N-methyl-L-arffiniiiamid-.hyc]rochlorid_#

	C	96	6	H	N	48
ber.:	52,	12	7	,76	18,	27
ge<f. :	53,		,09	18,

C 2
1,OgN -Nitro-N -dansyl-N-(n-butyl)-N-methyl-L-argininamid werden in einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 5 ml Essigsäure gelöst. Nach Zusatz von 50 mg Palladiumschwarz wird das Gemisch bei Raumtemperatur 100 Stunden im Wasserstoffstrom geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölig-viskose Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält in 83prozentiger Ausbeute N -Dansyl-N-(n-butyl)-N-methyl-L-argininamid-diacetat, das pulverförmig anfällt.

₃H₃^O₃N₆S » 2CH₃COOH;

	C	35	H	14	N
ber. :	5h,	33	7,43	14	,09
gef. :	54,	7,43	,00

Beispiel 27

1,0 g gemäß Beispiel 26 hergestelltes N -Nitro-N -dansyl-N,N-diäthyl-L-argininamid werden in einem Gemisch von 25 ml Äthanol und 5 nil Essigsäure gelöst. Anschließend werden 50 mg Palladiumschwarz zugegeben, und das Gemisch wird 50 Stunden

rs

bei 30 C im Wasserstoffstrom geschüttelt. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölig-viskose Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und

509809/1157 _,

r ■ ~ι

Diäthyläthor uü'kristallisiert. Man erhält in 71p^r°zentiger Aus—

beute N -Dansyl-N,N-diäthyl-L-argininamid-diacetat, das pulverförmig· anfällt,

CH N

C₂₂TI₃₄O₃N₆S-P-CH₃COOH; ber.: 53,59 7,27 14,42

gef.: 53,99 7,30 14,82

Beispiel 28

5,4 g N^T, N^J-Dibenzyloxycarbonyl-N -(tert.-butyloxycarbonyl)-L-arginin werden in einem Gemisch von 50 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1,4 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird anschließend unter Eiskühlung und Rühren mit 1,4 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt, danach weitere 15 Minuten gerührt und anschließend mit 1,17 G ß-Alaninäthylester versetzt. Danach wird bei Räumtempor?.,tür weitere 40 Minuten gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel bei einer Temperatur, von unter-

halb 'IO C ujitor vermindertem Druck abdestilliei"t. Der entstandene Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Athylacetatoxtrakt wird nacheinander mit lOprozentiger wäßriger Citrononsäurelösamg,gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, das Natriumsulfat abfiltrjert und das Lösungsmittel abdestil— liert. Man erhält als Rückstand N , N -Dibenzyloxycarhonyl-

N "-(tert, -l)u ty I oxy carbonyl) -N- (2~üthoxy-carb onyläthyl) -L-argininamid,

_L · 509809/1157

Γ Π

30 ml Ameisensäure worden mit dem erhaltenen Argininamid versetzt und 16 bis 18 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält N^T, N -Dibenzyloxycarboriyl-N-(2-äthoxycarbonyläthyl )-L-argininainid-f ormiat.

Ein Gemisch von 2,7 g des Formiats, 3° ml Dichlormothan und 0,6 g Triethylamin wird unter Eiskühlung und Rühren mit 1,6 g Dansylchlorid versetzt, 2 Stunden bei 0 C gerührt und sodann mit 20 ml Wasser versetzt. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase wird die Dichlormethanlösung über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Natriumsulfat abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölig-viskose Rückstand wird ¹ gründlich mit Diäthyläther gewaschen und aus einem Gemisch von Dichlormothan txnd Petroläther umgefällt und gereinigt. Man erhält in 92prozentiger Ausbeute N^T, N -Dibenzyloxycarbonyl-N -daiisyl-N 2-äthoxycarbonyläthyl)-L-argininamid, bezogen auf das N , N^T-Dibenzyloxycarbonyl-N-(2-äthoxycarbonyläthyl)-L-arg:i.ninamid-formiat. Das Produkt fällt in Pulverform an.

C H N

ber.: 60,h5 5,98 10,85 gef.: 60,09 5,69 10,78

O>77 g dos erhaltenen h*_t N^T - Dibenzyloxycarbonyl-N'-dansyl-N-(2-Uthoxycarbouylätliyl)-L-argininaniids werden in einem Ge-

509809/1157

misch von 50 ml Äthanol und 5 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird anschließend mit 50 mg Palladiumschwarζ versetzt und bei Raumtemperatur 48 Stunden im Ifasserstoffstrom geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölig-viskose Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthylather umgefällt und gereinigt. Man erhält

in quantitativer Ausbeute N -Dansyl-N-(2~ätho3cycarbony.läthyl)-L-argininamid-diacetat,

^C23^H34°4^N6^S

	51	C	6	H	N
ber. :	51	,75	6	,16	13,^1
gef, :	,58	,83	13,56

Beispiel 29

1,0 g gemäß Beispiel 26 hergestelltes N -Nitro-N -dansyl-N-(n-butyl)-L-argininamid werden in einem Gemisch von 1 ml Anisol und 2 ml Fluorwasserstoff gelöst. Die Lösung wird anschließend unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt. Danach wird der Fluorwasserstoff unter vermindertem Druck abdestilJiert. Der ölige Rückstand wird gründlich mit 100 ml wasserfreiem Dläthyläther zur vollständigen Entfernung des Fluorwasserstoffs gewaschen. Das erhaltene pulverförmig© Produkt wird mit einer Lösung von 3 ml Triäthylamin in einer geringen Menge Wasser neutralisiert. Man erhält in 73prozentiger Ausbeute das N -Dansyl-N-(n-butyl)-L-argininamid-monohydrat vom F. 145 bis 148°C.

5 0 9 8 0 9/1157

Beispiel 30

3,0 g gemäß Beispiel 26 hergestelltes N -Nitro-N -dansyl-N-(2-phenylcarbainoyläthyl)-L-argininamid werden bei -80 C mit 3 inl Fluorwasserstoff versetzt. Anschließend wird das Gemisch unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt. Danach wird der Fluorwasserstoff unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird gründlich mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther zur vollständigen Entfernung des Fluorwasserstoffs gewaschen. Das erhaltene ölige Produkt wird in einer geringen Menge Äthanol gelöst und mit 2 ml Triäthylamin neutralisiert. Daraufhin wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird danach in einer geringen Menge Essigsäure gelöst. Anschließend wird das Lösungsmittel wieder abdestilliort und der Rückstand mit wasserfreiem Diäthyläther

gewaschen. Man erhält in 77P*Ozentiger Ausbeute N"-Dansyl-N-(2-phenylcarbamoyläthyl)-L-argininamid-diacetat. Das Produkt fällt in Pulverform an,

C II N

C₂ II 0^K S · 2CH COOH; ber. : 55,26 6,43 14,56

gef. 54,98 6,26 14,39

Beispiel 31

C 2

2,68 g gemäß Beispiel 26 hergestelltes N'-Nitro-N -dansyl-

N-(2-äthoxycarbouylme ihyl J-L-ar-gininamid werden in einem Gemisch von 5Q '"1 Äthanol und 5 '"1 Essigsäure gelöst. Die Lösung

509809/1157

Γ · Ί

wird mit 50 mg Palladiumschwarz versetzt und'bei Raumtemperatur 100 Stunden im Wasserstoffstrom geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölig-viskose Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umgefällt. Man erhält in quantitativer Ausbeute N-Dansyl-N-(2-äthoxycarbonylmethyl)-L-argininamid-diacetat, Die Verbindung fällt in Pulverform an,

CHN

C₂₂H₃₂C N₆S · 2CH₃COOH; ber.: . 50,97 6,58 13,72

gef.: 50,68 6,35 14,01

Beispiel 32

1,0 g gemäß Beispiel 28 hergestelltes N , N -DIbenzylοxycarbonyl-

N -dansyl-N-methoxyäthyl-L-argininamid werden in einem Gemisch von 25 ml Äthanol und 5 «»1 Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 50 mg Palladium-auf-Kohlenstoff mit einem Palladiumgehalt von 10 Prozent versetzt und bei Raumtemperatur 10 Stunden im Wasserstoffstrom geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölig-viskoso Rückstand wird mit 15 nil Wasser und 3 nil Triäthylamin versetzt und gekühlt stehengelassen. Man-erhält in 93P*'^ozentiger Aus-

2
beute N -Dansyl-N-methoxyäthyl-L-argininamid-dihydrat vom F,

130 bis 135°C.

Beispiel 33

3,0 g gemäß Boif;))iol 26 hergestelltes !-(Ν *-Nitro-N -dansyl-L-arginy.l )-]ii ].or:idin werden in einem Gemisch von 50 ml Äthanol

L ' 509809/1157

und 5 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 50 mg Palladiumschwarz versetzt und bei Raumtemperatur 120 Stunden im Wasserst off strom geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölig—viskose Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umgefällt. Man erhält in 70prozentiger Ausbeute 1-(N -Dansyl-L-arginyl)-piperidin-diacetat. Das Produkt fällt in Pulverform an.

	ber. :	5h	C	7	H	2	N	,13
2CH COOH;	gef. :	5^	,53	7	,1	1		J3
		,31	,1	14

Beispiel Jh

3,0 g gemäß Beispiel 28 hergestelltes ^-Methyl-1-(N , N dibenzyloxycarbonyl-N -dansyl-L-arginyl)-piperidin werden in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 5 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 50 mg Palladiumschwarz versetzt und bei Raumtemperatur 10 Stunden im Wasserstoffstrom geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölig-viskose Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umgefällt. Man erhält in 80pro-

zentiger Ausbeute das '+-Methyl-1-(N -dansyl-L-arginyl)-piperidindiacetat. Das Produkt fällt in Pulverform an.

CHN

. 2CH₃COOH; ber.: 55,Zh 7,29 13,81

gef.: 55,01 7,^9 14,00

_L 509809/1157

Γ

Beispiel 35

2,0 g gemäß Beispiel 26 hergestelltes 1-(N^G-Nitro-N²-dansyl-S-arginyl)-pyrrolidin werden bei -80 C mit 2 ml Fluorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird anschließend unter Eisküh- · ' lung 1 Stunde gerührt. Danach wird der Fluorwasserstoff unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird gründlich mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gewaschen, um den Fluorwasserstoff vollständig zu entfernen. Der Äther wird dekantiert und das ölige Produkt in einer geringen Menge Wasser gelöst und mit Triäthylamin neutralisiert. Es fällt ein öliges Produkt aus, das.abgetrennt und in einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure (9 : Ό gelöst wird. Die Lösung wird mit Diäthyläther versetzt und das Produkt ausge— fällt. Man erhält in 65prozentiger Ausbeute 1-(.N -Dansyl-L-arginyl)-pyrrolidin-diacetat,

CHN

C₂₂H₃₂O₃N₅S^CH₃COOH; ber.: 53,77 6,9h 14,47

gef. : 52,58 7,16 14,21

Beispiel 36

0,5 g gemäß Beispiel 26 hergestelltes 4-Acetyl-1-(N -Nitro-N -dansyl-L-arginyl)-piperidin werden bei -80 C in einem Gemisch von 0,39 g Anisol und 2 ml Fluorwasserstoff gelöst. Anschließend wird die Lösung unter Eiskühlung 30 Minuten ge- ;rührt. Danach wird der Fluorwasserstoff unter vermindertem . Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird gründlich mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther zur vollständigen Entfernung

i_ 509809/1157 _,

des Fluorwasserstoffs gewaschen. Die Ätherschicht wird dekantiert und das ölige Produkt in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Diäthyläther versetzt und das Produkt ausgefällt. Man erhält in 72prozentiger Ausbeute fy-Atl1(N dansyl~L-arginyl)-piperidin~dihydrofluorid.

CHN

2HF; ber.i 53,9^ 6,88 15,10

" gef.: 53,80 6,80 Ik,92

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise

2
wurden weitere'N -Dansyl-L-argininamide und deren Salze mit Säuren hergestellt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle I zusammengefaßt.

509809/1157

Tabelle I

cn CD co OD CJ co

Ver bindung Nr.	ι I	! "* ^C-EE- ( CH0 ) ,CHCOR	-OCH,	Ί	•	2HCe-H2O	Zur Verdoppe lung der Koa gulationszeit erforderliche Konzentration	Verfahren, Beispiel Nr.	F.,°C
	R	-OC2Hc	2HC^	" (pH)	1-ixnd 12"
1		ti	30	2	147-150
2	-0CH(0H5)2	T,	8	12	140-144
3	-0-,-O4H9	2TsOH	2	5	£120
4	-OCE2CH(CH3 )2 '	tt '	30 .	7 und 13	110-120
5	-0-H-CcH11	It	2	9· ■	160-164
• 6	-OCH2CH2CE(CH,)2 '	t) I ι	110	8	146-151
ι 7	' -O-n-C.E	; tt	. 5	10	164-169
8	10	6	163-168
■ ■ 8	190-193

VJt

KJ

CO OO OO cn

σι ο co OD O CO

cn

Ver- bindung Nr.	^ C-KS- ( CH~ ) ,CHCOR KH2- * \^Ό^\	-	C2H5 ;	Il	Zur Verdoppe lung der Koa gulationszeit erforderliehe Konzentration	Verfahren, Beispiel Nr.	F., °C
	H	-O-CH^Q	tl	CpM) •		<
10	-0-CH2CH=CHCH,		50		,70-174
11		2	3	150-153
12		2	11	148-153
13	IT		11	•133-143
14 ·	Tt	60	11	177-182 I
	20	11	144-150 I

18

;177-194

-0-CH₂CE₂OCH₃

CO OO OO

cn

O CD 09 O CO

bindung! -rq Nr.

-C-IvTH-(CH₅) - CHCOE

Zur Verdoppe- j lung der Koa- !Verfahren, gulationszeit '.Beispiel 'erforderliche Konz entrat i on

Nr".

(pH)

19	-0-CH5CHCH5CH,	2TsOH	200	11	155-163 j
20	-ι--"" C2-I5	H2O	100.	18	220-222
21	-N-H ■ '	ti	,15 ■	15'
22 I I	n-Ci^Jg	Il	.25	14- und 29	14.5-.14.8 j
23 · 1 I	-<ϊ; ■ - ·. η-°5Ηιι	Il	! 125	• 29	140-143 : )
?A	-H-C6H1.	» I j	1 20 ·	19	t 130-135 ; 1 !
; 25	: "1^n-C7H15	Ϊ j	: 100	I 20 I	i 240-243 : ; . I 1

CO QO OO

Verj bindung j Nr.

i KH.

ke;

;σ-

d.

jCHCOR HHSO

Zur Verdoppelung der Koagulationszeit erforderIi ehe Konzentration

(pM)

Verfahren, Beispiel • Nr.

F., °C

Elementaranalyse

Oben: Berechnet' Unten; Gefunden

' C

IT

"11,

H(CH₅)

1000

218-221

3 2?

CH₂CH(CH₅)

100

21

155-160

Ί ro

-U:

22, 24- und 32

130-135

ί -IT'

65

32

Pulver

55.32 55.00

6.96 j 17.60 ! O\

7.10 17.96 ι **

30

.H

26

23Ο-232

• Ε "CH₂CO₂

2CH₇CO₂E

160

Pulver

5Ο.97 50.68

6.58 ί 13.72 6.35 14. Ci

¹ 32

22

31

! 46.72 I I 45.58 ι

5.70 5.91

14.SG 14.97

	Ver bindung Nr.	^ C-IiH-(CH2 ) ,CHCOR	2OH3CO2H	Zur Verdoppe-. lung der Koa gulationszeit erforderliche Konzentration CpM)	Verfahren Beispiel Nr.	F.,°C	Elementaranalyse. Oben: Berechnet Un t en: G-e fund en	Ξ	B
	33	R	It	VJl	28	Pulver	C	6.76 6.83	13.41 13.56
cn	34	H	H2O	500	31		51.75 51.58.	6.92 7.13	13.12 13-01
09809/1 15	35	" * ^ CH2CH2CH2CO2C2H5	2H2O	10	32	140-145	52.49 52.51	•
	36	^H Cii 2 C αχ—CH^	-	200	22	165-168
	37 ι	ττ	2CH5CO2H	40 ·	23	253-256
	! 38 ·		-	100	27	Pulver		6.36 6.48	13.95 14.15
	39	^y H °6E5	50	29	244-246 '	νπνπ VJlVJl φ φ vDOO OO
^H

CO OO OO

cn

LO

Verbindung

Nr.

3SH,

;C-HH-

JSHSO₂-^^

Zur Verdoppelung der Koagulätionszeit
erforderliche
Konzentration

CpM)

Verfahren, Beispiel Nr.

F.,°C

Elementaranalyse

Oben:. Berechnet Unteru Gefunden

.H

-H.

2H₂O

150

17

14.3-147

cd ο co

,H

-h:

CEH^

c. CL CL \—/

H₂O

27

26

131-135

.H

-n;

,00^

>500

30

Pulver

55.26
54.98

6.43

6.26

14.56 14.39

43

.H

370

52.73
52.

6.80 6.63

15-38 15.13

44

2HP

36

52.26
52.02

6.48 6.48

CH₀CCH_x 2 15.90 15.81

-IT'

,C0oH

55

27

53-59
53.99

7.27 7-30

14.42 14.82

.n-C„H_r

-n:

39

27

56.41
55-99

7-89 7.65

13.16 13.35

j

-.IN,

25

5^-. 35
54.33

7.43

14.09 ί14.00

O (O co O (O

cn

Ver bindung Nr. ■	^C-HH-C CH2), CHCOE 1^2 KHSO2-N^) CE >Λ ff Ctj-^ζ	2CH-XiO0E 3 2^	Zur Verdoppe lung der Koa gulationszeit erforderliche Konz entrat i on	Verfahren, Beispiel Nr. '	F., °C	Elementaranalyse Oben: Berechnet Unten: Gefunden	E	Ή
' 48	H	tt	50	27	Pulver	C	NlNJ OOVJI vD vD	13.76 14.01
49		ti	59	31	It	55.06 54.99 .	6.76 6.84	13.41 13-05
50	' -N^ 3 CH2CO2C2H5	It	2.5	' 31	tt	51,75 51.49	6.76 6.93	13.41 13.70
51 .	T^CH3 . ""CE2CH2CO2CH5	ti	15	31	tt	51.75 51.49	6.92 7.18	13.12. 13.51
52	"■ CE2CH2CO2C2H5	tt	7	27	tt	52.49 52.65	6.71 6.79	13.33 13.61
53		tt	3.3	35	tt	CVlCVJ VON LNVO LAiA	6.94 7.16	14.47 14.21
54	<]	780		tt	CNOO CNiA KNKN LALA	6.79 7.O5 r	12.88 12.70
COpCpHj- / ι	53.36 53-39

CD CO

Γ	f	on O (O OO	Ver bindung Nr.	ι	55	^ C-HH- ( CHo ) ,CHCOB ττττ ^ ^ 2 I	I	—"Μ )—PTTf pit N ν y' ^■E.v^i^./p	2CH5CO2H	- 62 -	Verfahren, 3eispiel Nr.	P.,°C	Ί	Elementaranalyse ' ' Oben: Berechnet - Unten: Gefunden	H	Έ
I j	19/115	56	S	I	I ν / */ *^ ^^ v/Xx?	Il	Zur Verdoppe lung der Koa gulationszeit erforderliche Konzentration		Pulver	C	7.12 7.11	14.15 14.45-
		57	-O		ti	(pll)	25 und 55 -	1 tt	54.53 54.25	7.29 7-50	13.81 14.09
	58 . ·	CEj -ο.-		ti	0.9	55	tt	55.24 55-01	7.29 7.44	13.81 14.00
	59	CH f "" "S. ■"Τ^Τ /		tt	1.5	55	It	55.24 55.15	7.29 7-49	15.81 14.00
	60	-KO-CH3		ti	6.5	54	tt	55.24 55.01	■7.45 7.66	15.50 13.81 I
	61	«	0.5	55	tt	KNCN o>co UNUN UNUN	7.60 8.00	15.20 15.06
L	52	I . .. I '	0.1	■ 55	It	56.78 56.61	7.60 7.64	15.20 13.10
			1.0	53	tt I	55.78 56.48	.6.80 7.18	12.88 j 12.91
	1.0	31		55.56 53.69		_J
2.8

Verbindung

^ Z-Wn.- ( CH₂ ) ,CHCOE

KHSO5-O

■IN":

- 63 -

Zur Verdoppelung der Koagulationszeit
erforderliche
Konzentration

Verfahren, Beispiel

Nr.

F.,°C

Elementaranalyse

Oben: Berechnet Unten:. Gefunden

^C₀H

100

Pulver

53.92

53.68

6.95 6.76

13.48 13.35

0.9

33

55-24 55.49

7.29 7.38

13.81 14.11

33

55.93 55.71

7-73

13.50 13.20

CO OO CO

33

56-78 56.59

7.60 7.87

13.20 13.ΟΟ

LA

67

1.5

33

52.33 52.53

6.76 7.OO

14.09 14.39

68

CH,

-it; P

CH;

20

53.83 53-55

7.10 7.17

13.45 13.81

69

ι —j

10

56.76 56.62

7.30 7.59

13.24 13.52

70

0.67

33

57.31 57.03

6.41 6.57

13.37 13.62 !

Ver- j bindung

cn ο to co ο co

.C-KH- ( CH₂ ) ,CHCOR

Zur Verdoppelung der Koagulationszeit erforderliche Konzentration

CpM)

Verfahren, Beispiel

Nr.

F.,°C

" Elementaranalyse

Oben: Berechnet Unten:Gef unden

71

IT-CH

ITCjJ
0 <^

33

Pulver

53.18
53.01.

7.11 7.00

16.08 15.79

72

6.5

33

57.92
57.71

6.59 6.58

13.08 12.97

73

36

52.26
52.02

6:48 6.48

15.90 15-81

Claims (2)

1. Patentansp rüche

   2
   1« N -Dansyl-L-argininderivate der allgemeinen Formel I

   C-MI- ( CEU ) ,CHCOH ^{2 5}I

   in der R entweder

   a) einen gegebenenfalls durch einen Alkoxyrest mit 1 "bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Cycloalkyloxyrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkoxy_rest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydrofurfuryloxygruppe, oder

   b) einen Rest der allgemeinen Formel

   darstellt, in der R₁ und R₃ Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkenylreste mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der Alkylrest. gegebenenfalls dureh einen Alkoxy-,- Alkoxycarbonyl-, ' Arylcarbamoyl-, Acyl-, Acyloxy- oder N,N~Polymethylencärbamoylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine . .

   509809/1157 ^J

   Carboxylgruppe substituiert ist, oder o/ooori

   ΔΗΟΟΟb I ^c)' einen Rest der allgemeinen Formel

   bedeutet, in der Z einen zweiwertigen Rest mit höchstens 10

   Kohlenstoffatomen bedeutet, der aus mindestens zwei -CH_n-Gruppen und/ ²

   oder monosubstituierten Methylengruppen der allgemeinen Formel

   -C-H

   in der R einen Alkyl-, Acyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen

   Carbamoylrest darstellt, und/oder disubstituierten Methylengruppen der allgemeinen Formel

   besteht, in der R^ und R_ Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,und Z gegebenenfalls mindestens einen Oxy-(-O-), Thio-(-S-) oder Cycloalkylenrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Imino-(-N-) oder alkylsubstxtuierte Iminogruppe der allgemeinen Formel

   -N-

   in der Rg einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine acylsubstituierte Iminogruppe der allgemeinen Formel O=C-R^,

   -N-

   in der R_ einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine Phenyl en- Hv T") oder Carbonyl^ruppe

   509809/1157

   Il
   (-C-) enthält, und ihre Salze mit Säuren.

   2
   2. N -Dansyl-L-argininderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkoxyrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyrest

   eine oxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,/Cyclohexyl oder Tetrahydrofurfuryloxygruppe,einen u) -Alkoxyalkoxyrest mit 2 bis 6 Koh-

   \einen u*-Chloralkoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1 ens t ο ff at omen ,\/eine 2-Nitrobutyloxygruppe, einen Alkylamino— rest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,öJ-Alkoxyalkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,u)-Alkoxycarbonylalkylaminorest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenylaminorest mit 3 bis Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylamino-, Cyclohexylmethylaraino- oder Phenylaminogruppe,einen Aralkylaminorest mit 7 ~bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 2-Phenylcarbamoyläthylamino- oder N,N-Tetramethylencarbamoylmethylaminogruppe,einen Dialkylaminorest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-(üj -alkoxycarbonylalkyl)-aminorest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-aralkylaminorest mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-(CJ -acylalkyl)-aminorest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Polyniethyleniminylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen N,N-Polymethylenitninylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einem Alkoxycarbonylrest mit 2 bis. 5 Kohlenstoffatomen, einem Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem Carbamoylrest substittiiert ist, oder R einen 4,n-(1,n-Tetrahydro-1,n-oxazinyl)-rest in dem η den Wert 2, 3 oder k hot, dor go^ebononfalls durch einon oder zwei Alkylroste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt,

   509809/1157 ^J

   oder eine2-Isoindolinylgruppe, einen 4-Alkyl-i-piperazinylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolingruppe oder eine 4-(4-Azabicyclo/3.2.2Ynonyl)-gruppe bedeutet,

   3. N -Dansyl-L-argininäthylester.

   4. N ~Dansyl-L-arginin~n-propylester.

   5. N -Dansyl-L-arginin-n-butylester.

   6. N -Dansyl-L-argindm-n-amylester.

   ρ ■ ' ■

   7. N -Dansyl-L-argininisopentylester.

   8.. N -Dansyl-L-arginin-n-hexylester.

   9. N -Dansyl-L-argininbenzylester.

   10. N -Dansyl-L-arginincrotylester.

   11. N -Dansyl-L-arginin-3-butinylester.

   12. N -Dansyl-L-arginin-2-methoxyäthylester.

   13. N -Dansyl-L-arginin-3-chlorpropylester.

   14. N -Dansyl-L-arginin-4-chlorbutylester.

   15. N²-Dansyl-N-(n-butyl)-L-argininamid.

   16. N -Dansyl-N-(2-methoxyäthyl)-L-argininamid.

   17. N²-Dansyl-N-(2-äthoxyäthyl)-L-argininamid.

   p j

   18. N -Dansyl-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-L-argininamid.

   19. N²-Dansyl-N-(2-äthoxycarbonyläthyl)-L-argininamid.

   20. N²-Dansyl-N-allyl-L-argininamid.

   21. N²-Dansyl-N-methyl-N-(n-butyl)-L-argininamid.

   22. N -Dansyl-N-methyl-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-L-argininamid.

   2 '

   23. N -Dansyl-N-methyl-N-benzyl-L-argininamid.

   24. N -Dansyl-N-methyl-N-(2-acetyläthyl)-L-argininamid.

   509809/1157

   25. 1 -(N -Dansyl-L-arginyl)-pyrrolidin.

   26. 1-(N -Dansyl-L-arginyl)-piperidin.

   27. 2-Methyl-1-(N²-dansyl-L-arginyl)-piperidin.

   28. 3~Methyl-1-(N -dansyl-L-arginyl)-piperidin.

   29. 4-Methyl-1-(N -dansyl-L-arginyl)-piperidin.

   30. 4-Äthyl-1-(N -dansyl-L-arginyl)-piperidin.

   31. 4-(n-Propyl)-i-(N -dansyl-L-arginyl)-piperidin.

   32. 4-(isopropyl)-1- (N -dansyl-L-arginyl)-piperidin.

   33. 4-Methoxycarbonyl-1-(N -dansyl-L-arginyl)-piperidin.

   34. 4-Acetyl-1-(N -dansyl-L-arginyl)-piperidin.

   35. N -Dansyl-N, N-hexamethylen.-L-argininamid.

   36. N -Dansyl-N,N-heptaraethylen-L-argininamid.

   37. N -Dansyl-N,N-octamethylen-L-argininaraid.

   38. 4-(N -Dansyl-L-arginyl)-morpholin» 39. 2-(Ν -Dansyl-L-arginyl)-isoindolin.

   *IO. 4-Methyl-1 - (N -dansyl~L-arginyl)-piperazin_#

   41. N -Dansyl-N-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-)-argininamid.

   42. Verfahren zur Herstellung der N -Dansyl-L-argininderivate

   nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, ein L-Argininderivat der allgemeinen Formel II

   -N -

   (CII₉ K-CH - COR (II)

   509809/1157

   oder ihr Salz mit einer Säure, in der R die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Dansylhalogenid umsetzt, oder

   b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen gegebenenfalls durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe stibstituierten Alkoxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Cycloalkylrest mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen

   Aralkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen oder eine

   Tetrahydrofurfuryloxygruppe bedeutet, ein N -Dansyl-L-arginin

   der Formel IV.

   "C-N-CH CH CH CHCOOH

   H N^ I
2. 2 HNSO₂

   oder dessen Salz mit einer Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel HR, in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

   c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Rest der allgemeinen Formel -NHR₁ bedeutet und R₁ einen gegebenenfalls durch einen Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Arylcarbamoyl-, Acyl-, Acyloxy- oder N, N-Polymethylencarbamoylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Carboxylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cyclo-

   509809/1157 ^J

   alkylalkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 10 Kohlen-

   2
   stoffatomen darstellt, einen N -Dansyl-L-argininester der

   allgemeinen Formel V

   HN

   C-N-CH₀Ch₀CH₀CHGOOR¹ / 2 2 2|

   H₀N HNSO

   oder dessen Salz mit einer Säure, in der R^! einen Alkyl—, Aralkyl- oder Arylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel HR, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

   d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,

   in der

   R einen Rest der allgemeinen Formel

   darstellt,in der R undR^Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkenylreste mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der

   einen Alkylrest gegebenenfalls durch/Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Ai*ylcarbamoyl-, Acyl-, Acyloxy- oder Ν,Ν-Polyniethylencarbamoylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Carboxylgruppe substituiert ist,

   oder

   ß) einen Rest der allgemeinen Formel

   -inPz 509 809/1157

   bedeutet, in der Z einen zweiwertigen Rest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der aus mindestens zwei -CH₂-GrUPpGn oder monosubstituierten Methylengruppen der allgemeinen Formel

   - C ι H

   in der R einen Alkyl-, Acyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen Carbamoylrest darstellt,
   oder disubstituierten Methylengruppen der allgemeinen Formel

   und R Alkylreste mit 1 bis

   besteht, in der

   lenstoffatomen bedeuten,und Z gegebenenfalls

   10 Kohmindestens

   einen Oxy-(-O-), Thio-(-S-) oder Cycloalkylenrest mit höchstens

   H 10 Kohlenstoffatomen oder eine Imino-(-N-) oder eine alkyl-

   substituierte Iminogruppe der allgemeinen Formel

   -N-

   in der Rg einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen

   darstellt oder · eine acylsubstituierte Iminogruppe der al1-gemeinen Formel

   O=C-R ι ι

   -N-

   in der R_ einen Alkylrest mit 1 bis darstellt, oder eine Phenylen-(-(-C-) enthält,

   509809/1157

   10 Kohlenstoffatomen ■) oder Carbonyl gruppe

   aus einem N -Dansyl-L-argininamid der allgemeinen Formel III, in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, X und Y Wasserstoffatome oder Schutzgruppen des Guanidinrestes bedeuten, wobei zumindest einer der beiden ResteX oder Y eine Nitro-, Tosyl-, Trityl- oder OxycaEbonylschutzgruppe bedeutet, den N -Substituenten abspaltet und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (d) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

   43· Verfahren nach Anspruch 42 a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.

   44. Verfahren nach Anspruch 42 b, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure oder von HpSO., HNO„, H_PO., einer organischen. SuIfonsäure oder Trichloressigsäure als Veresterungskatalysator durchführt.

   45· Verfahren nach Anspruch 42 b, dadurch gekennzeichnet, daß man den Veresterungskatalysator in der mindestens zwei—

   fachen äquivalenten Menge, bezogen auf ein Äquivalent N -

   Dansyl-L-arginin, einsetzt.

   46. Verfahren nach Anspruch 42 b, dadurch gekennzeichnet," daß man die Umsetzung in Gegenwart von Thionylchlorid durchführt.

   47· Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet,

   509809/1157

   daß man Thionylchlorid und N -Dansyl-L-arginin in einem Molverhältnis von mindestens 2 : 1 einsetzt.

   48, Verfahren nach Anspruch 42 c, dadurch gekennzeichnet,

   2 daß man das primäre Amin und das N --Dansyl-L-arginin in einem

   Molverhältnis von 2 : 1 bis 10 : 1 einsetzt.

   49· Verfahren nach Anspruch 42 d, dadurch gekennzeichnet, daß man den N -Substituenten durch katalytische Hydrogenolyse abspaltet.

   50, Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrogenolyse in Gegenwart eines Raney-Nickel-, Palladium- oder Platin-Katalysators durchführt ,

   51· Verfahren nach Anspruch 42 d, dadurch gekennzeichnet, daß man den N -Substituenten durch Behandlung mit einer Säure abspaltet,

   52, Verfahren nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Halogenwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethylsulfonsaure, Ameisensäure oder Essigsäure verwendet,

   53* Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdiinnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen,

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