DE2431558A1 - Arzneimittel zur behandlung von psoriasis - Google Patents
Arzneimittel zur behandlung von psoriasisInfo
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Description
Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis
Die Erfindung .betrifft ein Arzneimittel für topische Anwendung
zur Behandlung von Psoriasis, welches eine wirksame Menge Prostaglandin E^ oder Prostaglandin E2 enthält. Das Arzneimittel kann
einen weiteren (jedoch fakultativen) Wirkstoff enthalten. Dieser kann eine beliebige Substanz aus einer Klasse von chemischen Verbindungen
mit phosphodiesteraseinhibierender Wirkung sein. Diese Verbindungen werden nachstehend näher beschrieben.
••Prostaglandin" ist die Bezeichnung für eine Substanz, die aus Nebengeschlechtsdrüsen,
Samenflüssigkeit und anderen Herkunftsquellen gewonnen wird. Im Jahre 1960 wurde eine nunmehr als "PGE1" bekannte
Verbindung aus einem Rohprodukt isoliert, das von Van Euler aus Extrakten verschiedener Herkunft gewonnen wurde.
PGE1 enthält eine ungesättigte nicht-aromatische Hydroxycarbonsäure-Seitenkette.
Man kann PGE1 nach herkömmlichen Methoden selektiv hydrieren, beispielsweise in einem Lösungsmittel (wie
Äthanol oder Essigsäure) in Gegenwart von Rhodium, Raney-Nickel,
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Platin, Palladium oder eines ähnlichen Katalysators. Dabei erhält man Dihydro-PGE.,, welches ebenfalls prostaglandinartige Wirksamkeit
entfaltet.
PGE1 besitzt die Formel I
,-COOH
6
6
Seine systematische Bezeichnung ist 7-/3<X-Hydroxy-5-oxo-2ß-( 3-
-hydroxy-1-octenyl) -cyclopent-itf-ylZ-heptansaure.
Biß punktierten bzw. ausgezogenen Linien in der Ibrmel I zeigen ebenso wie in den
nachfolgenden Formeln an, daß sich die betreffenden Substituenten in oi-Stellung, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentankerns, bzw.
in ß-Stellung, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentankerns, befinden.
PGE2 enthält zwei ungesättigte Seitenketten und besitzt demgemäß
die Formel II
COOH
Die Methoden zur Herstellung beider vorgenannten Verbindungen
sowie von Isomeren und Homologen in dieser Verbindungsreihe einschließlich der Dihydro-PGE1-Reihe sind bekannt und werden im
Schrifttum erläutert; vgl. z.B. die USA-Patentschrift 3 505 387 und die britische Patentschrift 1 282 661.
Frühere an an Psoriasis leidenden Patienten durch Voorhees et al. /Arch. Derm., 105 (1972), Seite 69^7 und Hsia et al. /J. Invest.
Dermat., 59 (1972), Seite 1097 vorgenommene Untersuchungen haben
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gezeigt, daß die Menge von Adenosin-3f ,5f-monophosphat (eyclischem
AIiEP) in der Epidermis -von psoriatdschm Veränderungen Ctäsionen) abnimmt und daß
in psoriatischer·Haut ein schädlicher Adenylcyclasemangel auftritt.
Kuehl et al. /Science, 16g (1970), Seite 88j7 haben ferner beobachtet,
daß Prostaglandine cyclisches AMP stimulieren.
Im Hinblick auf die vorgenannten Arbeiten und die umfangreiche Forschung auf dem Prostaglandingebiet wurden Untersuchungen zur
Bestimmung der Wirkung von PGE1 und PGE2 gegenüber psoriatischer
Haut durchgeführt.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein Arzneimittel für die Behandlung
und Milderung der Symptome von Psoriasis zu schaffen. Die erfindungsgemäße Aufgabe besteht ferner darin, ein Arzneimittel
zur Verfügung zu stellen, das leicht auf die angegriffenen Bereiche applizierbar ist und ein rasches und zweckmäßiges
Mittel zur Abgabe des Wirkstoffs an die infizierte Hautfläche
darstellt. Außerdem soll ein Arzneimittel geschaffen werden, das entweder PGE^ oder PGE2 sowie einen zusätzlichen Wirkstoff enthält,
welcher ein Phosphodiesterase-Inhibitor ist.
Psoriasis ist eine chronisch (gelegentlich akut) rezidivierende,
papulosquamöse Hauterkrankung unbekannter Atiologie. Sie kann bei
etwa einem Drittel der Patienten auf einen Erbfaktor zurückzuführen sein. Ihr Ausbruch erfolgt allmählich; die Hautläsionen bzw.
-Veränderungen bestehen aus scharf umgrenzten, durch überstehende Haut bedeckten Plaques oder schwach opalisierenden Schuppen.
Charakteristisch betroffen sind die Kopfhaut, Ellbogen, Knie, der Rücken und das Gesäß, obwohl auch eine generellere Infektion beobachtet
wurde. Keine bekannte therapeutische Methode gewährleistet eine Heilung, obwohl man akuten Anfällen erfolgreich entgegentreten
kann und bekanntlich ein spontanes vorübergehendes Nachlassen (Remission) möglich ist. Die wirksamsten derzeit verwendeten Arzneistoffe
sind die Corticosteroide, insbesondere Fluocinolinaeetoiiid, FIurandrenolid
und Triamcinolonacetonid. Diese Arzneistoffe werden
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topisch oder durch Injektion in die veränderten Stellen (intraläsional)
verabfolgt.
Versuche haben gezeigt, daß Prostaglandine, insbesondere PGE^ und
PGEp, in Kombination mit einem fakultativen Phosphodiesterase-In—
hibitor (wie Theophyllin) den Gehalt an cyclischem AMP in normaler menschlicher Haut (erhalten durch Mastektomie), psoriatischen
Plaques und "normalem benachbartem" Hautgewebe erhöhen (alle Prüfungen
in vitro).
Die Bestimmung von frisch synthetisiertem cyclischem ATiP-C
wurde anhand geringfügiger Abwandlungen der Methoden von Humes et al. /Anal. Biochem. 32 (1969), Seite 210/ und Kuehl et al. /Biology
of Reproduction 2 (1970), Seite 154/ vorgenommen. Bei dieser
Bestimmungsmethode handelt es sich um ein radiometrisches Prüfverfahren. Isolierte Gewebeschnitte v/erden mit Adenin-8-C in
Gegenwart von Glucose vorinkubiert, wodurch der Aufbau von markiertem
ATP im Zelleninneren ermöglicht wird. Die im Anschluß daran durchgeführte
Behandlung mit den Testsubstanzen bewirkt eine erhöhte
Umwandlung des markierten ATP zu cyclischem AICP. Letzteres wird nach Abtrennung von anderen Nukleotiden durch Scintillationszählung
gemessen. Die Abwandlungen der beschriebenen Versuche sind wie folgt:
Man verwendet 3juc von Adenin-8-C ; man pulverisiert das Gewebe
(erhalten mit Hilfe eines Dermatoms, durch Ausstanzbiopsie oder mittels eines Skalpells) bei -700C vor der Homogenisierung am
Ende der in-vit ro -Inkubation. Ferner gibt man Theophyllin zu, um eine Endkonzentration von 5 x 10 m zu erzeugen.
Beim Versuch 6 werden verschiedene Anteile von PGE1 allein geprüft,
um die Steigerung der Bildung von cyclischem AMP zu messen.
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Ver— Gewebeherkunft such
psoriatisch psoriatisch
normal benachbart normal benachbart
Neurodermatitis Neurodermatitis
psoriatisch psoriatisch
normal (Mastektonüe)
normal
normal T estverbindung
(Endkonzentration)
(Endkonzentration)
0,005 m Theophyllin
PGE1 (50jug/ml)
+ 0,005 m Theophyllin
0,005 m Theophyllin
PGE1 (50jug/ml)
+ 0,005 m Theophyllin 0,005 m Theophyllin
PGEp (10jug/ml)
+ O7OO5 m Theophyllin
0,005 m Theophyllin
PGE1 (10jtig/ml)
+ 0,005 m Theophyllin 0,005 m Theophyllin
PGE1 (10jug/ml)
+ 0,005 m Theophyllin
PGE PGEp (10jig/ml)
+ O7OO5 m Theophyllin
gezählte Idchtblitze pro Min. in cydischem
AMP pro 10 mg Gewebe
231
1478 369
2303 145
818 135
3200 240
298O 2340
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß sowohl PGE1 als auch PGE2 in
Gegenwart von Theophyllin die Bildung von cyclischem AMP in menschlichem Hautgewebe stimulieren·
Ver- Gewebeherkunft such
normale Haut normal normal
normal Testverbindung
(Endkonzentration)
(Endkonzentration)
keine 0,005 m Theophyllin
1Ojug/ml PGE1
+ 0,005 m Theophyllin 10 jig/ml PGE2
+ 0,005 m Theophyllin
gezahlte IdchtblLtze
pro Min. in cycüschera AMP pro 50 mg Gewebe
560 410
7850; 5730*) 5950
*) doppelte Proben
normale Haut normal normal normal normal
keine 0,1 jag/ml PGE1
1,0jjLg/ml PGE1
10,0jug/ml PGE1
100,0 Jig/ml PGE1
1,0jjLg/ml PGE1
10,0jug/ml PGE1
100,0 Jig/ml PGE1
360 1135 2580
2495 3735
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| Theophyllin, 0,005 m | 2431558 | |
| normal | 0,005 m Theophyllin + °i 1 Jig/ml PGE1 |
1310 |
| normal | 0,005 m Theophyllin + 1»0 jug/ml PGE1 |
1955 |
| normal | 0,005 m Theophyllin + 10,0jug/ml PGE1 |
4755 |
| normal | 0,005 m Theophyllin + 100,0 jug/ml PGE1 |
4325 |
| normal | 4865 | |
Die obigen Werte zeigen, daß sich die Verwendung von PGE1 oder
PGE2 oder der Kombination von PGE1 oder PGE2 mit Theophyllin in
einer Erhöhung der Anteile von cyclischen! AMP in normaler Haut auswirkt. Das derzeit verfügbare Wissen über die Beziehung zwischen
den Mengen an cyclischen! AMP in der Haut und Psoriasis erlaubt
den Schluß, daß diese Kombination eine wirksame Behandlung ' von Psoriasis gestattet.
Die derzeit bekannten Beziehungen zwischen den verschiedenen chemischen
Substanzen im Körper sind folgende (es soll jedoch keine bindende theoretische Erklärung abgegeben werden): Adenosintriphosphat
wird durch das Enzym Adenylcyclase in cyclisches AMP, letzteres durch das Enzym Phosphodiesterase in S^Adenosinmonophosphat
übergeführt. Da festgestellt wurde, daß die Gehalte an cyclischem
AMP bei an Psoriasis leidenden Patienten niedrig sind, wurde gefolgert, daß eine Erhöhung der Anteile an cyclischem AMP die
Psoriasis-Symptome mildern würde. Eine weitere Untersuchung hat gezeigt, daß PGE1 eine Stimulierung von Adenylcyclase bewirkt. Es
wird daher angenommen, daß durch die Verabfolgung von PGE1 (oder
PGE2) die Aktivität von Adenylcyclase stimuliert wird, was wiederum
zu einem höheren Anteil an cyclischem AMP führt. Ein weiterer Effekt,
der zur -Erhöhung der Menge von cyclischem AMP in Geweben führt, besteht
jedoch in der gleichzeitigen Blockierung der Wirkung des Enzyms Phosphodiesterase. Theophyllin ist, wie erwähnt, ein bekannter Inhibitor
der Wirkung von Phosphodiesterase.
Es sind ferner zahlreiche andere Phosphodiesterase-Inhibitoren bekannt,
die sich ebenfalls für den Einsatz in Kombination mit PGE1
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oder PGE2 eignen. Beispiele für diese Verbindungen sind:
Coffein, Theobromin,
3-Acetamido-6-fflethyl-8-propyl-^-triazol/4 f 3-a/pyrazin,
2,6-Bis-(diäthanolamino) ^-piperidinopyrimido/B, 4-d/pyrimidin,
1 -Äthyl-4-( isopropyliden-hydrazin) -IH-pyrazolo/3,4-b7pyridin-4-
-carbonsäureäthylest er-HCl, 3-Dimethylamino-2-raethyl-2-phenoxypropiophenon-HCl,
L-T r i j ο dt hyronin, 4-( 314-Dimethoxybenzyl) -2~imidazolidinon,
5-Chlor-6-( äthylamino ) -1,3-dtaydro-2H-imidazo/4,5-b/pyrazin-2-on,
Quazodin, Papaverin, 1-Methyl-3-isobutylxanth.in,
1,2,7-Dimorphocino-6-phenyl-2-pteridinylimino-di-2-pΓopanolf
Imipramin, 7-Chlor-1,3-dillydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1 ^-benzodiazepin^-on,
7-Chlor-2-methyl amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid,
4- {3-/2-(Trif luormethyl) -phenothiazin-10-yl7-propyl}-1 -piperazinäthanol,
3-Butoxy-4-methoxybenzyl-2-imidazolidinol,
Chlorpromazin , Trifluorperazin,
Reserpin, P erphenaz in, Phent ο lamin,
Tolazolin, 3-( ß-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-carbäthoxymethoxy-2-oxo-( 1,2-—chromen),
Äthacrynsäure, Diazoxid",
Hydralazin, Puromycin, Chlorpropamid,
Dihydro ergo t amin, Nicotinamid, Chinin,
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Dexamethason,
Dipyridamol,
317-Dimethyl-1 -(5-oxohexyl) -xanthin,
Tolbutamid,
1 -Äthyl-4-( äthylthio) -iH-pyrazolo/3,4-b7pyridin-5-carbonsäureäthylester,
2,5-Bis-( 2-chloräthylsulf onyl) -pyrrol-3,4-dicarbonitril,
2,4-Diamino-6-butoxy-S-triazin,
2,4-Diamino-6-butoxy-S-triazin,
2,3-Dihydro-5,6-dimethyl-3-oxo-4-pyridazincarbonitril,
2f-O-Butyryl-cyli sch-3f,5·-AMP,
2f-O-Butyryl-cyli sch-3f,5·-AMP,
2 * -O-DNP-cyclisch-3', 5f -AMP,
Aminophyllin,
Aminophyllin,
8—Azatheophyllin und
8-(η-Butyl)-theophyllin.
Weitere Versuche haben gezeigt, daß PGE1 (in einem Anteil von
10 jug pro ml) den Gehalt an cyclischen! AMP in normalen Hautgeweben erhöht, wenn es allein oder in Kombination mit jeder der Verbindungen 5-Chlor-6-(äthylamino)-1,3~dihydro-2H-imidazo/4,5-b/pyrazin-2-on,
Papaverin, 1 -Äthyl-4-( isopropyliden-hydrazin) -1 H-pyrazolo/3,4-b/-pyridin-4-carbonsäureäthylester-HCl, 3-Acetamido-6-methyl-8-propyl-5-triazolo/4,3-a/pyrazin oder 4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolidinon (die letzteren Verbindungen werden sämtlich in einem
Anteil von 500jAg/ml angewendet) eingesetzt wird. Von diesen Phosphodiesterase—Inhibitoren bildet die am meisten bevorzugte Kombination mit PGE1 5-Chlor-6-(äthylamino)-1f3-dihydro-2H-imidazo-/4,5-b7pyrazin-2-on. Die Verbindung 4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-
-imidazolidinon ist ebenfalls in Kombination mit PGE- besonders
gut brauchbar.
10 jug pro ml) den Gehalt an cyclischen! AMP in normalen Hautgeweben erhöht, wenn es allein oder in Kombination mit jeder der Verbindungen 5-Chlor-6-(äthylamino)-1,3~dihydro-2H-imidazo/4,5-b/pyrazin-2-on,
Papaverin, 1 -Äthyl-4-( isopropyliden-hydrazin) -1 H-pyrazolo/3,4-b/-pyridin-4-carbonsäureäthylester-HCl, 3-Acetamido-6-methyl-8-propyl-5-triazolo/4,3-a/pyrazin oder 4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolidinon (die letzteren Verbindungen werden sämtlich in einem
Anteil von 500jAg/ml angewendet) eingesetzt wird. Von diesen Phosphodiesterase—Inhibitoren bildet die am meisten bevorzugte Kombination mit PGE1 5-Chlor-6-(äthylamino)-1f3-dihydro-2H-imidazo-/4,5-b7pyrazin-2-on. Die Verbindung 4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-
-imidazolidinon ist ebenfalls in Kombination mit PGE- besonders
gut brauchbar.
PGE1 und PGEp werden-mit dem oder ohne den zusätzlichen Phosphodiestera—
se-Inhibitor - am besten topisch oder durch Injektion in die veränderten
Stellen verabfolgt. Die topische Verabreichung umfaßt Methoden, bei denen man eine Aerosolflüssigkeit oder einen Spray eines bis zur Mikron-Größenordnung
zerkleinerten Pulvers, eine isotonische wäßrige Lösung im Falle von wäßrigen Zubereitungen, eine Lotion, Greme oder
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Salbe in Kombination mit den üblichen pharmakologisch verträglichen
Verdünnungsmitteln verwendet.
Die Präparate werden generell mit einem Gehalt an PGE1 oder PGE2
von etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.-jS zubereitet. Wenn man einen Phosphodiesterase-Inhibitor
mitverwendet, ist diese Verbindung im Präparat in einem Anteil von etwa 0,5 bis 5 Gew.-?S enthalten; der
Gewichtsanteil der Prostaglandine kann gegebenenfalls um 25 bis 50 <$>
herabgesetzt werden, obwohl dies nicht zwingend ist.
Man kann beispielsweise eine hydrophile Salbe herstellen, die PGE1
(0,5 Gew.-^), Dipropylenglykol und Polyäthylenglykol enthält, indem
man das PGE1 in Form eines Aminsalzes in eine warme Lösung von
Dipropylenglykol in Polyäthylenglykol ("Carbowax" mit einem Molekulargewicht
von 1000) eingibt. Beim Rühren bildet sich eine trübe Suspension, die beim Abkühlen auf Raumtemperatur eine Salbe mit
guter Konsistenz liefert. Man kann Salben herstellen, die 0,05 bis 1 Gew.-$ des gewünschten Prostaglandins enthalten.
Man kann auch cremeartige Präparate als Träger für den Wirkstoff zubereiten. Ein Polyäthylenglykol (Mgw. 200. bis 300) mit einem
Gehalt von 0,75 $> PGEp wird mit Benzylalkohol, Benzylbenzoat und
Natriumstearat vermischt. Dabei bildet sich eine durchscheinende,
viskose Creme. Man kann Cremen dieser Art mit einem Anteil von 0,05 bis 1 Gew.-^ des Prostaglandins herstellen.
Die wirksamen Verbindungen der Erfindung können auch zu Arzneipräparaten
in Form fester Salbenstäbchai (das Prostaglandin und anschließend die Phosphodiesterase-Inhibitoren werden in einem nicht-flüchtigen,
nicht-toxischen, viskosen organischen Lösungsmittel, wie Isopropylenglykol, gelöst, und anschließend wird ein Härtungsmittel,
wie ein Polyglyoerid, ein Polyäthylenglykol oder Acetylalko-.
hol, zugegeben; wenn die Mischung homogen ist, kann sie in die. gewünschte
Form gebracht werden) oder Lotionen abgemischt werden. Die letzteren können Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-öl-Suspensionen darstellen,
wobei nicht-toxische und allgemein in der herkömmlichen Praxis verwendete Wachse und Ester eingesetzt werden.
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Die zur topischen Anwendung vorgesehenen Arzneimittel werden täglich
bzw. zweimal oder dreimal pro Tag auf die Haut aufgebracht, bis eine gewisse Remission erfolgt; dies ist im allgemeinen innerhalb
von etwa 5 bis 20 Tagen der Fall. Die Verabfolgung kann unbegrenzt
fortgesetzt werden.
- 10 -
409-88A/U07
Claims (4)
- PatentansprücheArzneimittel für topische Anwendung zur Behandlung von Psoriasis aus einem inerten pharmazeutischen Trägerstoff mit einem Gehalt an einer wirksamen Menge von PGE-. oder PGEp und einem fakultativen Anteil eines Phosphodiesterase-Inhibitors.
- 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das PGE.J oder PGEg in einem Anteil von etwa 0,05 "bis 5 Gew.-$ vorhanden ist.
- 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der fakultative Phosphodiesterase-Inhibitor in einem Anteil von etwa 0,05 Ms 5 Gew.-^ vorhanden ist.
- 4. Arzneimittel nach Anspruch 31 dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphodiesterase-Inhibitor Theophyllin, Papaverin oder 5-Chlor -6-( äthylamino) -1,3-dihydro-2H-imidazo/4,5-b7pyrazin-2-on ist.- 11 -409884/1407
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US37558873A | 1973-07-02 | 1973-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2431558A1 true DE2431558A1 (de) | 1975-01-23 |
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| DE19742431558 Pending DE2431558A1 (de) | 1973-07-02 | 1974-07-01 | Arzneimittel zur behandlung von psoriasis |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2431558A1 (de) |
| FR (1) | FR2235678A1 (de) |
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1974
- 1974-06-28 FR FR7422648A patent/FR2235678A1/fr active Granted
- 1974-07-01 DE DE19742431558 patent/DE2431558A1/de active Pending
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| OHJ | Non-payment of the annual fee |