DE2431331C2 - Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril bestehende Molekülverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril bestehende Molekülverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE2431331C2 DE2431331C2 DE2431331A DE2431331A DE2431331C2 DE 2431331 C2 DE2431331 C2 DE 2431331C2 DE 2431331 A DE2431331 A DE 2431331A DE 2431331 A DE2431331 A DE 2431331A DE 2431331 C2 DE2431331 C2 DE 2431331C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- trh
- crystals
- water
- tartrate
- parts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft die genannten kristallinen L- Pyroglutamyl-L-histidyl- L-prolinamid-MoleküIverbindungen
un4 somit das Tartrat des Thyrotropin freisetzenden Hormons, das im folgenden bisweilen
kurz als »TRH« bezeichnet wird.
TRH wurde bisher zwar nach verschiedenen Verfahren hergestellt, aber die Endprodukte sind in jedem
Falle amorphe Pulver, die lösungsmittelfreie und/oder gefriergetrocknete Produkte; bisher waren keine
kristallinen Produkte erhältlich. Diese nicht kristallinen oder amorphen Pulver haben im allgemeinen eine
niedrige Reinheit, wobei die Reinheit zwischen einzelnen Produktionschargen sehr verschieden sein kann,
und sind hygro-'topisch und unbeständig. Daher wurden
vergebliche Versuche unternommen. Kristalle herzustellen, weil man hoffte, auf aiese Weise hochreine,
homogene und nicht hygroskopische Produkte zu erhalten.
Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es, TRH-Tartrat-Kristalle
zur Verfugung zu stellen, die sehr beständig gegen Feuchtigkeit sind. Ein weiteres Zeil der
Erfindung besteht in der Entwicklung eines industriell ausführbaren Verfahrens zur Herstellung solcher
TRH-Tartrat-Kristalle.
DieTRH-Tartrat-Kristalle gemäß vorliegender Erf;ndung
werden erhalten, indem man TRH-Tartrat in Form von Kristallen aus einer Lösung abscheidet, die TRH,
L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril als Lösungsmittel enthält, das in die Kristalle als Kristallösungsmittel
eingebaut werden soll.
Das TRH kann in jeder beliebigen Form für die Erfindung verwendet werden, z. B. als freie Verbindung
oder als entsprechendes Acetat oder Hydrochlorid, und kann von beliebigem Reinheitsgrad sein.
Wenn man beispielsweise das obenerwähnte Acetat oder Hydrochlorid verwendet, kann es vor der
Verwendung gewünschtenfalls mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes,
z. B. eines basischen Anionenaustauscherharzes, wie Amberlite® IRA-400, Amberlite®
IRA-410, Amberlite® IR-4B, Dowex®l, Dowex®2,
Dowex® 3, in die freie Base übergeführt werden.
L-Weinsäure kann nicht nur in freier Form, sondern Buch in Form von Salzen, z. B. Calciumsalzen,
Kaliumsalzen, Natriumsalzen und anderen Salzen, Verwendet werden. Wenn das TRH in Form von Salzen
mit Säuren Verwendet wird, ist es vorteilhaft, auch die
L-Weinsäure in Form der obenerwähnten Salze zu verwenden-
Zwar spielt es für die Zwecke der Erfindung keine besondere Rolle, in welcher Menge man die L-Weinsäure
verwendet, aber man verwendet nicht weniger als ca.
0,5 Mol L-Weinsäure, vorzugsweise 0,8 bis 1,4MoI
L-Weinsäure, pro MoI TRH.
Lösungsmittel sind Wasser, Methanol und Acetonitril. Zur Abscheidung von Kristallen von TRH-Tartrat aus
einer Lösung von TRH und L-Weinsäure in einem Lösungsmittelgemisch, daß das in die Kristalle als
fCnstallösungsmittel einzubauende Lösungsmittel enthält,
können mit Erfolg an sich bekannte Kristallisationsverfahren angewandt werden. Zum Beispiel kann
man ein Lösungsmittel, das mit der genannten Lösung mischbar ist, aber TRH-Tartrat überhaupt nicht oder
nicht merklich löst, z. B. Äthanol, n-PropanoI, Isopropanol,
Aceton, Dioxan, zu der oben erwähnten Lösung geben, um die Löslichkeit von TRH-Tartrat in dem
ι« Lösungsmittelgemisch herabzusetzen, oder man kann
eine gesättigte Lösung abkühlen, damit das gelöste Material auskristallisiert, wobei man die verschiedene
Löslichkeit des gelösten Materials bei verschiedenen Temperaturen ausnützt, oder man kann das Lösungsmittel
aus der genannten Lösung abdestillieren. Die Kristalle, die sich aus der Lösung abscheiden, können
mittels an sich bekannter Verfahren gewonnen werden, z. B. durch Filtration oder Zentrifugieren.
Die auf diese Weise erhaltenen TRH-Tartrat-Kristal-Ie
haben eine hervorragende Homogenität, wobei jeder Kristall, der eine Molekülverbindung aus äquimolaren
Mengen TRH una Weinsäure darstellt, außerdem eine äquimolare Menge des Kristallösungsmittels enthält
Ferner kann das Kristallösungsmittel in den Kristallen
durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt werden, indem man TRH-Tartrat-Kristaile, die ein bestimmtes
Lösungsmittel als Kristallösungsmittel enthalten, mit einem anderen Lösungsmittel in Berührung bringt. Das
bedeutet, daß TRH-Tartrat-Kristalle, die Kristallwasser als Kristallösungsmittel enthalten und im folgenden
bisweilen als TRH-Tartrat-Wasser bezeichnet werden, in TRH-Tartrat-Kristalle übergeführt werden können,
die Methanol oder Acetonitril als Kristallösungsmittel enthalten und im folgenden biswt.,bn als TRH-Tartrat-Methanol
bzw. TRH-Tartrat-Acetonitril bezeichnet werden, worauf diese letztgenannten Kristalle gewonnen
werden können. Umgekehrt kann TRH-Tartrat-Methanol oder TRH-Tartrat-Acetonitril in TRH-Tartrat-Kristalle
übergeführt werden, die ein anderes Kristallösungsmittel enthalten, worauf diese Kristalle
gewonnen werden können.
Beispielsweise können TRH-Tartrat-MethanoI-Kristalle
leicht erhalten werden, indem man TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen mehr als die 3fache, vorzugsweise die
5fache bis 15fache Gewichtsmenge Methanol zusetzt und die resultierenden umgewandelten Kristalle nach
den obigen Gewinnungsverfahren gewinnt. In ähnlicher Weise können TRH-Tartrat-Methanol-Kristalle in
TRH-Tartrat-Wasser-Kristalle übergeführt und die letzteren gewonnen werden. Somit können TRH-Tartrat-Wasser-Kristalle
erhalten werden, indem man TRHTartrat-Methanol-Kristallen nicht weniger als die
0,05fache, vorzugsweise die 0,1 fache bis 5fache Gewichtsmenge Wasser zusetzt und die umgewandelten
Kristalle nach den obigen Gewinnungsverfahren gewinnt
Die so erhaltenen Kristalle sind sehr rein und während langer Zeit sehr beständig gegen Feuchtigkeit
TRH-Tartrat-Wasser ist für Menschen oder Tiere weniger toxisch als TRH und als Arzneimittel für die
gleichen Zwecke wie dieses verwendbar, z, B. als Antidepfessor oder als Mittel zur Diagnose der
Hypophysenfunktion. Die Dosierung, die Herstellung
und die Verabreichungsverfahren sind entsprechend wie bei TRH selbst Ferner kann leicht ein reines
TRH-Präparat erhalten werden, indem man aus einer Lösung von TRH-Tartrat-Kristallen mit Hilfe eines
Ionenaustauscherharzes TRH abscheidet Daher kann die Kristallisation von TRH-Tartrat vorteilhaft für die
Reinigung von TRH angewandt werden.
F i g. 1 zeigt eine Pholographie von TRH-Tartrat-Wasser-KxirUlIen
gemäß vorliegender Erfindung, die mit einem Mikroskop 124fach vergrößert sind.
Fig.2 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von
TRH-Tartrat-Wasser, bestimmt nach dem Pulververfahren; die signifikanten Gitterebenenabstände betragen:
2,74 Angström (mittel)
3,18 Angström (mittel)
339 Angström (schwach)
3,56 Angström (mittel)
3,60 Angström (mittel)
3,87 Angstrom (mitte!)
4,17 Angström (mittel)
437 Angström (stark)
5,09 Angström (mittel)
5,63 Angström (mittel)
6,06 Angström (mittel)
6,41 Angström (stark)
7,43 Angström (schwach)
3,18 Angström (mittel)
339 Angström (schwach)
3,56 Angström (mittel)
3,60 Angström (mittel)
3,87 Angstrom (mitte!)
4,17 Angström (mittel)
437 Angström (stark)
5,09 Angström (mittel)
5,63 Angström (mittel)
6,06 Angström (mittel)
6,41 Angström (stark)
7,43 Angström (schwach)
Ferner wurde das magnetische Kernresonanzspektrum von TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen in D2O
bestimmt; die signifikanten <5- Werte betragen:
8,70 (s, 1, Im-2H-His), 7,43 (s, 1, lm-4H-His), 5,10 (t, 1,
« H-His), 4,60 (s, 2, <x- und ß-CH-Tart), 4,54-4,34 (m, 2,
λ Η-Pro und α H-pGlu), 3,82-3,62 (m. 2
<5,<5'-CH2-Pro), 3,32 (q, 2.0,j?'-CH2-His). 2,60-192 (m, 8, ß,ß' + y,/-CH2-pGlu
und ß,ß' + /,/-CH2-Pro).
Fig.3 -ieigt eine Photographie von TRH-Tartrat-Methanol-Kristallen
gemäß vorliegender Erfindung, die mit einem Mikroskop 10Ofach vergrößert rind.
Fig.4 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von TRH-Tartrat-Methanol. bestimmt mittels des Pulververfahrens;
die signifikanten Gitterebenenabstände betragen:
(X H-Pro und α H-pGlu), 3,82-3,62 (m, 2, (5,0'-CH2Pr),
3,4 (s, 3, CH3OH)13,32 (q, 2, /3,/3'-CH2-HlS), 2,60-1,92 (m, 8,
ß,ß' + w'-CHrpGluundp,)?' + y.y'-CHrPro).
10
15
20
25
30
2,82 Angström (schwach)
2,96 Angström (scwwach)
3,45 Angström (mittel)
3,6b Angström (mittel)
3,79 Angström (schwach)
3,90 Angström (schwach)
4,17 Angström (mittel)
435 Angström (mittel)
4,42 Angström (stark)
4,48 Angström (mittel)
5,10 Angström (mittel)
6,07 Angström (mittel)
6,42 Angström (stark)
2,96 Angström (scwwach)
3,45 Angström (mittel)
3,6b Angström (mittel)
3,79 Angström (schwach)
3,90 Angström (schwach)
4,17 Angström (mittel)
435 Angström (mittel)
4,42 Angström (stark)
4,48 Angström (mittel)
5,10 Angström (mittel)
6,07 Angström (mittel)
6,42 Angström (stark)
50
Ferneir würde das magnetische Kernresönänzspektrum
von TRH-Tartrat-Methanol-Kristallen in D2O
bestimmt; die signifikanten <5-Werte betragen:
8,70 (S1 1, Im-2H^His), 7,43 (s, 1, lm-4H^His), 5,10 (t 1(
λ H-His), 4,60 (s, 2, «- und ^CH-Tart), 4,54-4,34 (m, 2,
F i g. 5 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von TRH-Tartrat-Acetonitril, bestimmt nach dem Pulververfahren;
die signifikanten Gitterebenenabstände betragen:
2,83 Angström (schwach)
3,04 Angström (schwach)
3,24 Angström (mittel)
3,47 Angström (mittel)
3,59 Angström (mittel)
3,62 Angström (mittel)
3,93 Angström (schwach)
4,19 Angström (mittel)
4,40 Angström (mittel)
4,46 Angström (stark)
5,13 Angström (mittel)
6,1! Angström (schwach)
6,51 Angström (mittel)
3,04 Angström (schwach)
3,24 Angström (mittel)
3,47 Angström (mittel)
3,59 Angström (mittel)
3,62 Angström (mittel)
3,93 Angström (schwach)
4,19 Angström (mittel)
4,40 Angström (mittel)
4,46 Angström (stark)
5,13 Angström (mittel)
6,1! Angström (schwach)
6,51 Angström (mittel)
Ferner wurde das magnetische Kernresonanzspektrurp von TRH-Tartrat-Acetonitril-Kristallen in D2O
bestimmt; die signifikanten δ- Werte betragen:
8,70 (s, 1, Im-2H-His,>, 7,43 (s, 1, Im-4H-His), 5,10 (t, 1,
« H-His), 4,60 (s, 2, α- und ß-CH-Tm), 4,54-4,34 (m, 2,
κ Η-Pro und α H-pGlu), 3,82-3,62 (m, 2, <5,<5'-CH2-Pro),
3,32 (q, 2, 0,j3'-CHrHis). 2,60-1,92 (m, 8, ß,ß'- +
y,y'-CH2-pGlu und ß.ß' + y,/-CH2-Pro), 2,1 (s. 3,
CH3CN).
Die Beispiele erläutern die Erfindung, wobei Teile Gewichtsteile sind, wenn nicht anderes angegeben ist,
und Teile sich zu Volumenteilen verhalten wie g zu ml.
19 Teile TRH-Monohydrat und 7,5 Teile L-Weinsäure •,/erden in 50 Vol-Teilen Wasser gelöst Während die
Lösung auf 700C erwärmt wird, setzt man Acethanol in einzelnen Portionen zu. Unmittelbar nachdem eine
geringe Trübung beobachtet wird, wird die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur herabgesetzt; man läßt
die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung auf 100C abgekühlt und 2 Tage stehen
gelassen, damit die Kristallisation zu Ende verläuft. Die so erhaltenen Kristalle werden durch Filtration
gewonnen, mit heißem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 5O0C 1 Stunde lang und bei
8O0C 5 Stunden getrocknet. Das beschriebene Verfahren
liefert 18 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 1300C.
[λ] " -49,90° (c = 1,05 in Wasser)
Elementaranalyse für Ck1H22O
Elementaranalyse für Ck1H22O
60 Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
C 45,28; H 5,70;
C 45,21; H 5,70;
C 45,21; H 5,70;
C4H6O6 ■ Η,Ο:
N 15,84.
N 15,81.
N 15,81.
3,8 Teile pulveriges TRH und 1,5 Teile L-Weinsäure
werden unter Erhitzen in 30 Vol.-Teilen Wasser gelöst.
Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt worden ist, werden einige nach Beispiel 1 erhaltene
Kristallstücke als Impfkristalle zugegeben, worauf das Wasser in einen Exsikkator gelinde verdampft wird;
dabei wird der gesamte Rückstand in Form von Kristallen erhalten.
Nach Zugabe einer verhältnismäßig geringen Menge kaltem Äthanol werden die Kristalle abfiltriert, mit
Äthanol gewaschen und getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 4,6 Teile TRH-Tartrat-Wasser als
Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 1306C.
Elememaranalyse für Ci6H22O4N6 · CiH6Oi, · HjO:
[α] '■- -49,90° (c ■■
1,05 in Wasser).
Beispiel 3
Beispiel 3
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
C 46,32 H 5.92:
C 46.19; H 551:
C 46.19; H 551:
N 15,44.
N 15,29.
N 15,29.
3,6 Teile trockenes TRH-Pulver und 1,5 Teile L-Weinsäure
werden unter Erhitzen in 60 Vol.-Teilen Methanol
gelöst.
Insgesamt 40 Vol.-Teile Acetonitril werden in kleinen
Portionen zu der obigen Lösung gegeben, worauf man das Gemisch bei Raumtemperautr 3 Tage und dann in
einem Kühlschrank 2 Tage stehen läßt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gewonnen und
unter vermindertem Druck 8 Stunden lang bei 50°C getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 3,8 Teile
TRH-Tartrat-MethanoI als Kristalle vom Schmelzpunkt 137 bis 140"G
[cc]" -5025" (c = 1.015in Wasser).
Elememaranalyse für CK1H22O4Nt, ·
Elememaranalyse für CK1H22O4Nt, ·
• CH1OH:
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
C 4632; H 532;
C 4621; H 530;
C 4621; H 530;
N 15.44.
N 1531-
N 1531-
19.0 Teile TRH · H2O und 73 Teile L-Weinsäure
werden in 50 VoL-Teilen Wasser gelöst, worauf man 700
VoL-Teile Aceton zugibt. Das resultierende Öl wird mit
einem Glasstab gerieben, und die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit heißem
Acethanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 243
Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 129° C
[α] -49,45° (c = 1,0 in Wasser).
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
C 45.49;
C 45,04;
C 45,04;
II 5.70:
H 5,56;
H 5,56;
N 15.84.
N 15,88.
N 15,88.
13 Teile rohes TRH, das annähernd 10% Verunreinigungen
enthält, und 0,75 Teile L-Weinsäure werden unter Erhitzen in 25 Vol.-Teilen Methanol gelöst,
worauf man die Lösung bei Raumtemperatur 7 Tage stehen läßt Die resultierenden Kristalle werden durch
Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck 5 St'Jnds" i2r?rt bei 50°C "sirccknst. JD»s beschriebene
Verfahren liefert 1,8 Teile Kristalle einer Molekülverbindung von TRH-Tartrat, die ein Molekül Methanol
enthält, in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 137 bis 140° C.
[λ] -46,97° (c = 1,01 in Wasser).
Elementaranalyse für CKH22O4N,, · C4H6Oe, · CH1OH:
19,0 Teile TRH · H2O und 7,5 Teile L-Weinsäure
werden in 25 Vol.-Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 400 Vol.-Teilen Dioxan versetzt und das
resultierende öl durch Reiben mit einem Glasstab
kristallisiert.
Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit heißem Äthanol gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 22,4 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom
Schmelzpunkt 126 bis 128°C.
Elementaranalyse für Ci6H22O4N6 ■ C4H6O6 · 112O:
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
C 45.28;
C 45,00;
C 45,00;
H 5,70;
H 5,82;
H 5,82;
N 15,84.
N 15,62.
N 15,62.
3,99 Ti l'e TRH-Hydrochlorid und 2,62 Teile Calcium-L-tartrat-tetrahydrat
(CaQH4O6 · 4 H2O) werden in
6 VoL-Teilen 1,7-normaler Salzsäure gelöst, worauf man
20VoI-TeHe Äthanol zugibt. Dice Lösung wird mit
TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen angeimpft und allmählich mit weiterem Äthanol versetzt, bis insgesamt
40 Vol.-Teile Äthanol zugesetzt worden sind. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gewonnen
und wie in Beispiel 1 behandelt Das beschriebene Verfahren liefert 3,81 Teile TRH-Tartrat-Wasser als
Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 130° C.
[<x] 'S -49,90° (c = 1,05 in Wasser).
40
55
19 Teile TRH-Monohydrat und 73 Teile L-Weinsäure
werden in 80 VoL-Teilen Essigsäure gelöst; während die Lösung auf 50° C erwärmt wird, werden 240 Vol.-Teile
Acetonitril in einzelnen Portionen zugesetzt Die Temperatur wird allmählich auf Raumtemperatur
gesenkt, worauf man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen läßt Die resultierender Kristalle
werden durch Filtration gewonnen, mit Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet
Das Verfahren liefert 25,7 Teile TRH-Tartrat-Acetonitril
als Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 148° C
? -47,1° (c = 1,0 in Wasser).
Elementaranalyse für Q6H22O4N6 - QH6O6 - CH3CN:
Elementaranalyse für Q6H22O4N6 - QH6O6 - CH3CN:
60
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
C 47,74; H 5,65;
C 47,79; H 5,77;
C 47,79; H 5,77;
N 17.7Z
N 1738.
N 1738.
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1. Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid,
L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril
in jeweils äquimolaren Mengen bestehende Molekülverbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
die jeweilige Molekülverbindung aus einer Lösung, die L-Pyroglutamyl-L-hystidyl-L-prolinamid,
L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril enthält, in an sich bekannter Weise in Form
von Kristallen abscheidet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP48074973A JPS528375B2 (de) | 1973-07-02 | 1973-07-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2431331A1 DE2431331A1 (de) | 1975-05-22 |
DE2431331C2 true DE2431331C2 (de) | 1982-07-01 |
Family
ID=13562732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2431331A Expired DE2431331C2 (de) | 1973-07-02 | 1974-06-29 | Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril bestehende Molekülverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3959247A (de) |
JP (1) | JPS528375B2 (de) |
BE (1) | BE817058A (de) |
CA (1) | CA1025852A (de) |
CH (1) | CH602600A5 (de) |
DE (1) | DE2431331C2 (de) |
DK (1) | DK147852C (de) |
FR (1) | FR2235914B1 (de) |
GB (1) | GB1466390A (de) |
HK (1) | HK980A (de) |
MY (1) | MY8000232A (de) |
NL (1) | NL178323C (de) |
SE (1) | SE408172B (de) |
ZA (1) | ZA744099B (de) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57188526A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptide-containing pharmaceutical preparation |
US4608365A (en) * | 1984-03-30 | 1986-08-26 | University Of Southern California | Treatment of neurologic functions |
JP2653255B2 (ja) | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
CA2050425A1 (en) | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Yoshiaki Uda | Pharmaceutical composition and its mucous use |
NZ240214A (en) | 1990-10-16 | 1993-02-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer compositions comprising a polylactic acid and a copolymer of glycolic acid and a hydroxycarboxylic acid; use as carrier for prolonged release pharmaceutical compositions of water soluble drugs |
US5416071A (en) * | 1991-03-12 | 1995-05-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid |
ES2110573T3 (es) | 1992-08-07 | 1998-02-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Produccion de microcapsulas de farmacos solubles en agua. |
US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
CN1095681C (zh) * | 1996-06-20 | 2002-12-11 | 久光制药株式会社 | 一种用于离子电渗疗法的装置结构 |
EP1346722B1 (de) | 2000-12-01 | 2008-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Verfahren zur herstellung einer zubereitung mit einer bioaktiven substanz |
US20040028613A1 (en) * | 2001-06-25 | 2004-02-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc | Dopamine agonist formulations for enhanced central nervous system delivery |
GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
EP2611416B1 (de) | 2010-09-03 | 2015-08-19 | Pharmaterials Ltd. | Pharmazeutische zubereitung zur verwendung in pulverinhalatoren |
EP2873422A4 (de) | 2012-07-10 | 2015-12-30 | Takeda Pharmaceutical | Pharmazeutische zubereitung zur injektion |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE795516A (fr) * | 1972-02-17 | 1973-08-16 | Ciba Geigy | Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation |
-
1973
- 1973-07-02 JP JP48074973A patent/JPS528375B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-06-21 US US05/481,909 patent/US3959247A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-06-25 ZA ZA00744099A patent/ZA744099B/xx unknown
- 1974-06-28 CA CA203,708A patent/CA1025852A/en not_active Expired
- 1974-06-28 FR FR7422617A patent/FR2235914B1/fr not_active Expired
- 1974-06-28 BE BE146056A patent/BE817058A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-29 DE DE2431331A patent/DE2431331C2/de not_active Expired
- 1974-07-01 SE SE7408649A patent/SE408172B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-01 CH CH898674A patent/CH602600A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-01 NL NLAANVRAGE7408881,A patent/NL178323C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-02 DK DK355974A patent/DK147852C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-07-02 GB GB2925474A patent/GB1466390A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-10 HK HK9/80A patent/HK980A/xx unknown
- 1980-12-30 MY MY232/80A patent/MY8000232A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK355974A (de) | 1975-02-24 |
JPS50121273A (de) | 1975-09-23 |
ZA744099B (en) | 1975-06-25 |
JPS528375B2 (de) | 1977-03-09 |
FR2235914B1 (de) | 1976-10-08 |
US3959247A (en) | 1976-05-25 |
NL178323B (nl) | 1985-10-01 |
DK147852C (da) | 1985-06-03 |
SE7408649L (de) | 1975-01-03 |
NL7408881A (nl) | 1975-01-06 |
SE408172B (sv) | 1979-05-21 |
MY8000232A (en) | 1980-12-31 |
GB1466390A (en) | 1977-03-09 |
CH602600A5 (de) | 1978-07-31 |
CA1025852A (en) | 1978-02-07 |
AU7060274A (en) | 1976-01-08 |
BE817058A (fr) | 1974-12-30 |
FR2235914A1 (de) | 1975-01-31 |
DE2431331A1 (de) | 1975-05-22 |
DK147852B (da) | 1984-12-24 |
HK980A (en) | 1980-01-18 |
NL178323C (nl) | 1986-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2431331C2 (de) | Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril bestehende Molekülverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
AT392472B (de) | Verfahren zur herstellung eines stabilen kristallinen di- oder trihydrats der 7beta- ((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2- enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure | |
CH641432A5 (de) | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. | |
EP1343770B1 (de) | Lithium-komplexe von n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren herstellung und verwendung | |
DE1795581A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten | |
DE2439859A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(3,4dihydroxy-phenyl)-serin | |
DE2614669C2 (de) | Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69925836T2 (de) | Ein verfahren zur herstellung von 4-carboxy-5,8,11-tris(carboxymethyl)-1-phenyl-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-carbonsäure | |
DE1966849C3 (de) | 1 zu 1 Komplex von Cephalosporin C und Zink in kristalliner Form | |
DE2512583C3 (de) | ||
DE2019308B2 (de) | ||
AT392474B (de) | Verfahren zur herstellung von glucosylmoranolin | |
DE1645977A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Molekularverbindungen von Inosin-Tryptophan | |
DE1543811B1 (de) | Verfahren zur Trennung von racemischem Carnitinnitril in seine optisch aktiven Antipoden | |
DE2612615C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem &alpha;-Phenylglycin und Zwischenprodukte dafür | |
DE2151096A1 (de) | 3,4-Dihydroxyphenylalanin-hemihydrochlorid | |
DE2421291C2 (de) | Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Lysin-(p-aminobenzolsulfonat) | |
DE1493894A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ornithinasparaginat | |
DE1920413C3 (de) | Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Lysin | |
DE1805681A1 (de) | Spaltungsverfahren | |
DE1795610C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischen Cephaloridin | |
DE3712818C2 (de) | ||
DE1445831C3 (de) | 7-Phenylacetamido-cephalosporansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Formulierungen | |
DE1618492C (de) | Fruktosegewinnung aus Zucker | |
DE2456685C3 (de) | Gluconsäure-2, 4, 6-trijodanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
D2 | Grant after examination |