DE2428673A1 - Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2428673A1
DE2428673A1 DE2428673A DE2428673A DE2428673A1 DE 2428673 A1 DE2428673 A1 DE 2428673A1 DE 2428673 A DE2428673 A DE 2428673A DE 2428673 A DE2428673 A DE 2428673A DE 2428673 A1 DE2428673 A1 DE 2428673A1
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methyl
alkyl
pyridyl
acid amide
aryl
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Hans-Joachim Dr Kabbe
Erich Dr Klauke
Karl Heinrich Dr Mayer
Hinrich Dr Otten
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Bayer AG
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Description

509 Leverkusen. Bayerwerk
Carbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäureamide, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung eowie ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise als antimikrobiell Stoffe, insbesondere als Antituberkulotika.
Einige Amide der 5,5-Dinitrobenzoesäure sind als Coccidiostatika bekannt geworden (vgl. Poultry Science 3j3f 410 /~1959_7, Nature J_99 » 612 ^"1963.7 und J· Med· Chem. H, 299, 957 /""1967^7- Eine antituberkulotische Wirksamkeit dieser oder ähnlicher Verbindungen ist jedoch nicht bekannt.
Es wurde gefunden, daß die neuen Carbonsäureamide der Formel
- .CO-N-A-Het
(I)
Le A 15 786 - 1 -
509881/1123
in welcher
R für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heterocycloalkyl steht;
"1 2
R und R gleich oder verschieden sind und für Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Alfcoxycarbonyl stehen oder für Reste der Formeln
und R
E5 E5
-COS , -SO0N , worin RJ una R gleich
\e6 xr6 .
oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heterocycloalkyl bedeuten, stehen oder für Reste der Formel R -CO-, worin R' Alkyl oder
Aryl bedeutet, stehen und wobei einer der Reste R
ρ
und R außerdem für Wasserstoff stehen kann;
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl stehenj
A für geradkettiges, gegebenenfalls durch Alkyl* Aralkyl, Aryl oder Pyridyl substituiertes Alkylen steht und
Het für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Aryl substituierten heterocyclischen Rest steht,
und deren Salze starke antimikrobielle, insbesondere antituberkulotische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Carbonsäureamide der Formel I und deren Salze erhält, wenn man
a) Säurehalogenide der Formel
,1
COHaI
Le A 15 786 - -2 -
B09881/1123 original inspected
in welcher
1 2 Ί 4.
R , R , R^ und R^" die oben angegebene Bedeutung
haben und Hai für Chlor oder Brom steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel III
HN-A-Het (III)
in welcher
R, A und Het die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt; oder
b) Carbonsäuren der Formel
R1
V^ ^COOH
E2 ΓΪ (IV)
in welcher
12 3 4-R , R , R^ und R die oben angegebene Bedeutung
haben,
mit Aminen der Formel III in Gegenwart von wasserabspalten· den Mitteln umsetzt; oder
c) Carbonsäureester der A 15 786 Formel Y
COOR8 R4
'- 3 -
R^
Le
(V)
609881/1123
in welcher R1, R2, R^
und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und
Alkyl oder Aryl bedeutet,
mit Aminen der Formel III unter Abspaltung von R OH umsetzt; oder
d) Anhydride der Formeln
CO-O-C
2 oder
(VI)
(VII)
in welchen
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung
haben,
mit Aminen der Formel III umsetzt.
Gegebenenfalls kann man anschließend Alkoxycarbonylgruppen in Carboxy- oder Aminocarbony lgrupp en umwandeln und die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Salze überführen.
Einige gegen Tuberkulose wirksame Arzneimittel sind bereits bekannt. In der Chemotherapie der Tuberkulose ist es jedoch bisher noch nicht gelungen, ein sicheres Therapieschema zu entwickeln. Es ist vielmehr unumgänglich, stets eine Mehrfach-Therapie durchzufuhren, d. h. drei antituberkulotische Wirkstoffe von unterschiedlichen Wirkungsmechanismen werden nach den jeweiligen Verhältniesen des Patienten zu
Le A 15 786
509881/1123
einem Therapie-Kombinationsschema zusammengestellt. Die klinisch verfügbaren 14 antituberkulotischen Wirkstofftypen sind aufgrund der teilweise untereinander bestehenden Parallelresistenz in 9 Gruppen zu gliedern, aus denen sich das Patienten-individuelle 3-er Kombinationsschema - bei Problemfällen bis zum 5-er Kombinationsschema - zusammenstellen läßt. In Einschätzung der Tatsache, daß die handelsüblichen Tuberkulosemittel Nebenwirkungsraten bei bis zu 3o $ der Patienten aufweisen, ist es erklärlich, daß die Durchführung einer exakten Tuberkulose-Therapie auch im Hinblick auf die Verträglichkeit der Medikamente äußerst problematisch ist. Es ergibt sich daraus das Verlangen nach neuen Tuberkulose-Mitteln, die entweder neue Wirkungsmechanismen gegenüber Mykobakterien oder eine bessere Verträglichkeit aufweisen (vgl. auch E..Freerksen in R. Haußen: Blasige Lungenkrankheiten; poststenotisches Bronchosyndrom; Alveoläre Proteinose; Tuberkulostatika zweiter Ordnung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1968, 141 - 152). Durch die Zurverfügungsstellung der erfindungsgemäßen hochwirksamen und gut verträglichen Stoffe, die auch gegen die bisher schwer zu bekämpfenden sogenannten atypischen Mykobakterien wirksam sind, wird daher eine wesentliche Bereicherung der Pharmazie erreicht.
Verwendet man 3»5-Dinitrobenzoylchlorid und 2-Aminomethylpyridin (VerfahrensVariante a) ), 3-ITitrobenzoesäure und 2 -Aminomethylpyridin (VerfahrensVariante b) ), 3,5-Ditrifluormethylbenzoesäuremethylester und 3-Aminomethylchinolin (Verfahrensvariante c), 2-Methyl-3f5-dinitrobenzoesäureanhydrid und 2-(ot-Amino-äthyl)-pyridin sowie Phthalsäureanhydrid und 1-(ß-Amino-äthyl)-1,2,3-triazol (Verfahrensvariante d) ) als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch die folgenden Formelschemata wiedergegeben werden:
Le A 15 786 - 5 -
SÖ98Si/i123
O
I
Le A 15 786
■ - 6 -
S09881/1123
a) / O9N Ψ3 CO λ 0 +
HoNCH.
■N-
© COOH CH
NO,
CH,
—uxl
-CH2-CH2-N
=-1ι .N=Ji
.CONH-CH2-CH2-N
Beispiel für eine gegebenenfalls anschließende Esterverseifung:
O2N
CONH-CHr
H+ oder OH
(H9O)
O2N
CONH-CH,
COOCH,
COOH N) OO CD
Alkyl in den Definitionen R, R5, R4", R5, R6, R7 und R8, in
der Definition des später erwähnten R5 sowie in der Definition von A und Het (als möglicher Substituent) bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n.- und i.-Propyl, n.-, i.- und t.-Butyl genannt.
Alkoxy als möglicher Substituent von Het bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propoxy und n.-, i.- und t.-Butoxy genannt.
Alkylen in der Definition von A bedeutet vorzugsweise Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methylen, Äthylen,;Propylen, Methylmethylen, 1- oder 2-Methyläthylen, Phenylmethylen und 2-Pyridylmethylen genannt.
1 2
Alkylsulfonyl in der Definition von R und R enthält vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl-, Äthyl-, n.- und i.-Propyl- sowie n.-, i,- und t.-Butyl-sulfonyl genannt.
1 2 Alkoxycarbonyl in der Definition von R und R enthält
vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil. Beispielhaft seien Methoxy-, Äthoxy-, n.- und i.-Propoxy- sowie n.-, i.- und t.-Butoxycarbonyl genannt.
ς 6 Aralkyl in der Definition von R, R , R und in der später
erwähnten Definition von R3 sowie in der Definition von A (als möglicher Substituent) bedeutet Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 1o, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil
Le A 15 786 - 8 -
509881/1123
und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien Benzyl und Phenyläthyl genannt.
S 6 7 8 Aryl in der Definition von R, R , R , R und R und in der
später erwähnten Definition von R sowie in der Definition von A und Het (als möglicher Substituent) enthält vorzugsweise 6 oder 1o Kohlenstoffatome im Arylteil. Beispielhaft seien Phenyl und Naphthyl genannt.
Halogen in der Definition von R^ und ΈΓ sowie in der Definition von Het (als möglicher Substituent) bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor und Brom.
Heterocycloalkyl in der Definition von R, R^ und R enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome in der geradkettigen oder verzweigten Alkylkomponente. Die heterocyclische Komponente enthält insgesamt 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Die heterocyclische Komponente kann gesättigt oder ungesättigt sein und vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff. Beispielhaft seien Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Azepinyl genannt.
Het steht für 5- bis 7-, vorzugsweise für 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische
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SÖ9881/1123
Reste mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff. Der heterocyclische Rest kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 "bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene der in der allgemeinen Definition von Het genannten Substituenten enthalten. Falls als Substituenten Arylreste stehen, können diese wiederum durch 1 bis 3» vorzugsweise 1 oder 2 Halogenatome, wie Chlor, Fluor, Brom, vorzugsweise Chlor und Brom, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy, Nitro-, Cyano- und/oder Trifluormethylreste substituiert sein. Der heterocyclische Rest kann auch einen anellierten Benzolring tragen, der ebenso substituiert sein kann wie der Arylrest. Als heterocyclische Reste Het seien beispielhaft genannt: Furyl, Tetrahydrofuryl, 5-Methylfuryl, 5-(3*,4l-Dichlorphenyl)-furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl,. Pyrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, 4-Methylthiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Pyranyl, Dihydropyranyl, Pyridyl, 2,6-Dimethylpyridyl, Pyridazyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Piperazinyl, Oxazyl, Isoxazyl, Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl, Indolyl, Indazolyl-, Benzimidazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl und Isochinolyl.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Säuren der allgemeinen Formel IV sind zumeist bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden in die Säurehalogenide II, die Ester V sowie die Anhydride VI und VII überführen. Als Beispiele seien genannt:
2-Nitrobenzoesäure, 3-Nitrobenzoesäure, 4-Nitrobenzoesäure, 2-Trifluormethylbenzoesäure, 3-Trifluormethy!benzoesäure,
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4-Trifluorraethylbenzoesäure, 3-Cyanbenzoesäure,
2-Nitro-5-methylbenzoesäure, 2-Methoxycarbonylbenzoesäure, 2,4-Dinitrobenzoesäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, 3-Nitro-5-trifluormethy!benzoesäure, 2~Chlor-3,5-dinitrobenzoesäure, 2,4-Dichlor-3,5-dinitrobenzoesäure, 2,6-Dichlor-3,5-dinitrobenzoesäure, 3,5-Bi3-trifluormethylbenzoesäure, 2,4-Bis-trifluormethylbenzoeaäure, 3,5-Dicyanobenzoesäure, 3-Nitro-5-cyanobenzoesäure, 2-Methyl-3»5-dinitrobenzoesäure, 3-Methylsulfonyl-5-cyanobenzoesäure, 3-Methylsulfonyl-5-nitrobenzoesäure, 3-Methoxycarbonyl~5-nitrobenzoesäure, 3-Butoxycarbonyl-5-nitrobenzoesäure, 3_ ai-Pyridylmethylaminocarbonyl-5-nitrobenzoesäure, 3,5-Diacetylbenzoesäure, 3-Benzoyl-5-nitrobenzoesäure, 3-Benzoyl-5-cyanobenzoesäure, 5-Nitroisophthalsäure
sowie die zugehörigen Anhydride, Chloride, Bromide, Methyl-, Äthyl-, n.- und i.-Propyl-, n.-, i.- und t.-Butyl- und. Phenylester
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine III sind ebenfalls bekannt oder lassen sich nach allgemein bekannten Methoden herstellen, z. B. durch Reaktion von Halogenalky!heterocyclen der Formel VIII
HaI-A-Het (VIII) Le A 15 786 - 11 -
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Hal für Brom, Chlor oder Jod steht und
A und Het die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Aminen der Formel IX
R-NH2 (IX)
in der
R die oben angegebene Bedeutung hat,
oder durch Hydrierung von Nitrilen der Formel X
Het-CN (X)
in welcher
Het die oben angegebene Bedeutung hat,
oder durch Hydrierung von Carbony!verbindungen der Formel XI und XII
Het-CHO Het-CO-R9
(XI) (XII)
in welcher
q
B? für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht und
Het die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Ammoniak.
Als Amine der Formel III seien beispielsweise genannt:
2 -, 3- und 4 -Aminomethylpyridin,2,-, 3- und 4-Aminomethylchinolin, 1 -Amino-2-(<*>-pyridyl)-äTthan, 1-Amino-2-(ß-pyridyl)-äthan, 1-Amino-2-( /"-pyridyl)-äthan, 1-Amino-1-( <X-pyridyl)-äthan, 1-Amino-1-(ß-pyridyl)-äthan, 1-Amino-1-( /^pyridyl)-äthan, 1-Amino-2-( /^-pyridyl)-propan, 2-Aminomethyl-6-methylpyridin, 3-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-Le A 15 786 - 12 —
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chinolin, 2-Aminosulf olan, N-Benzyl-N- (2-pyridyl)-methylamin, N-Athyl-N- (2-pyridyl) -Diethylamin, 2-Aminomethylfuran CL - (2-Aminoäthyl)-f uran, <X-(1-Aminoäthyl) -furan, 2 -Pyridylphenylmethylamin, N-Di-( 2-pyridyl)-amin, N-Di-( 4-pyridyl)-a'min, (N-Pyrrolyl)-propylamin, 2,-Aminomethyl-tetrahydrofuran, 2 -Aminomethyldihydropyran, ß-(2-Aminoäthyl)-indol, Z-Aminomethyl-S-methylfuran, 2-Aminomethylbenzimidazol, 2-Aminomethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-furan, 2-(ß-Aminoäthyl)-4-methylthiazol, 1-(ß-Aminoäthyl)-triazol-(1,2,3), N-Methyl-N'-aminopropylpiperazin, N-Aminoäthylthiomorpholindioxid, N-Aminopropylmorpholin,2 '-Aminomethylpyrazin, 3-Aminomethylindazol, Aminoäthylpyrrolidin, N-Aminopropylindolin, N-Aminomethylindolin, N-Aminopropylhexamethylenimin und 2-Aminomethylbenzodioxan-(1,4).
Als Verdünnungsmittel kommen bei den VerfahrensVarianten a) bis d) alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide wie Dimethylformamid, Ester wie Essigsäureäthylester, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril und Ketone wie Methylisobutylketon.
Als Säurebinder bei der Verfahrensvariante a) können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium- und Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, und organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin und Tributylamin.
Le A 15 786 - 13 -
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Bei der Verfahrensvariante b) können alle üblichen Wasserabspaltungsmittel, die zur Herstellung von Amiden aus Säuren und Aminen geeignet sind, gewählt werden, also Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid oder anorganische Säurechloride, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid.
Die Verfahrensvariante c) kann gegebenenfalls auch ohne Verdünnungsmittel durchgeführt werden.
Die ßeaktionstemperaturen können bei allen Verfahrensvarianten (a) bis d) ) in einem größeren Bereich variiert werden. Bei den unter a), b) und d) genannten Verfahrensvarianten arbeitet man zwischen etwa -2o° und +1000C, vorzugsweise zwischen 0° und +5o C. Die VerfahrensVariante c) erfordert im allgemeinen höhere Temperaturen, nämlich zwischen etwa 2o° und 25o°C, vorzugsweise 1oo° bis 2oo°C.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck (insbesondere Verfahrensvarianten a) und b)), aber auch unter erhöhtem Druck (z. B. Verfahrensvariante c) ) durchgeführt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die jeweiligen Ausgangsstoffe der Formeln II, IV, V, VI und VII sowie der Formel III vorzugsweise im Molverhältnis 1,2 : 1 bis 1 : 1,2 um, doch können bei sehr wertvollen Ausgangsstoffen zur Erzielung guter Ausbeuten beispielhaft auch Molverhältnisse von 5 : 1 bis 1 : 5 gewählt werden. Die Molverhältnisse können in sehr weiten Bereichen schwanken, ohne daß das Ergebnis besonders nachteilig beeinflußt wird. Die Säurebinder (Verfahrensvariante a) ) werden vorzugsweise in äquivalenter Menge, also einer Menge eingesetzt, die die entstehende Säure bindet. Es kann jedoch in einigen Fällen zweckmäßig sein, eine geringere oder vorzugsweise eine größere Menge Säurebinder einzusetzen.
Le A 15 786 -H-
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Falls die Verbindungen der Formel I Alkoxycarbonylgruppen enthalten, können diese nach allgemein bekannten Methoden in Carboxy- oder Aminocarbonyl-gruppen umgewandelt werden. Alkoxycarbonylgruppen können, z. B. mit Alkali wie NaOH, in wässriger alkoholischer Lösung bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur in Carboxygruppen übergeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach allgemein üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Carbonsäureamide körinen, falls sie eine basische Gruppe im Aminteil oder eine zusätzliche Säuregruppe im Acylteil tragen, auch in Form ihrer Salze mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen verwendet werden. Als solche Säuren seien beispielhaft genannt: Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und Naphthalindisulfonsäure, Carbonsäuren wie Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Zitronensäure und Hydroxynaphthosäure und Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- und Bromwasserstoff säure. Als zur Salzbildung geeignete Basen seien beispielhaft genannt: Natronlauge, Kaliumhydroxid und organische Amine wie Dicyclohexylamin, Triäthylamin und Diäthanolamin. Die Verbindungen der Formel I können nach allgemein üblichen Methoden in die Salze übergeführt werden. Die Hydrohalogenide der Verbindungen der Formel I erhält man auch, wenn man gemäß der Verfahrensvariante a) arbeitet und kein Säurebindungs· mittel zugibt. Die Isolierung und Reinigung der Salze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
N-/furyl-(2)-methyl__7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-/~5-Methyl-furyl-(2)-methyl_7-N-methyl-3,5-dinitro-benzoesäureamid,
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N-/"5-(3l,4l-Dichlorphenyl)-furyl-(2)-methyl__7-3,5-dinitrobenzoesäure-amid, N-/~Furyl-(2)-1,2-äthyl_7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-^~Furyl-(2)-1,1-äthy 1^7-3, 5-dinitro-benzoesäure-amid, N-^~Tetrahydro-furyl-(2)-methyl_J7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-^~Thienyl-(2)-methyl_7-3,5-dicyan-benzoesäure-amid, N-/~Pyrrolyl-(1 )-1,3-propyl_/-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-/~Tetrahydro-pyrrolyl-(1)-methyl_7-3,5-bis-trifluormethylbenzoesäure-amid,
N-/"lmidazolyl-(2)-1,2-propyl_7-3,5-bis(methylsulfonyl)-benzoesäure-amid, N-^~Pyrazolyl-(3)-2,1-propyl__/-3» 5-bis(meth.oxycarbonyl)-benzoesäure-amid,
N-/"1,2,3-Triaz%l-(1)-1,2-äthyl_7_3J5_dinitro-benzoesäureamid,
N-/~Oxazolyl-(2)-methyl_/-3,5-bis(dimethylaminocarbonyl)-benzoesäure-amid, N-/~Isoxazolyl-(3)-methyl_7-3,5-bis(diäthylaminosulfonyl)-benzoesäure-amid, N-/~4-Me-thyl-thiazolyl- (2) -1,2-äthylJ7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, - -I)ihydTo-pyranyl-(6)-methyl_7-3,5-dinitro-benzoesäure-
N-/~Tetrahydro-pyrazyl -(1)-1,3-propyl-7-3-nitro-5-cyanbenzoesäureamid, N-^fPyridyl-(2)-methyl_7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-^~Pyridyl-(2)-methylJ7-3,5-bis(trifluormethyl)-benzoesäureamid,
N-/"Pyridyl-(2)-methyl_/_2,4-bis(trifluormethyl)-benzoesäureamid,
N-/~Pyridyl-(2)-methyl_7-3-carboxy-5-nitro-benzoesäure-amid, N-/~Pyridyl-(2)-methyl_y-2,4-dinitro-benzoesäureamid, N-/~Pyridyl-(2)-methyl<J7-3-nitro-5-trifluormethyl-benzoesäureamid,
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N-/~Pyridyl-(2)-methyl_7-5-methoxycarbonyl-3-nitro-benzoesäure-amid,
N-/~Pyridyl-(2)-methyl__7-3-nitro-5-pyridyl-(2)-me thylaminocarbonyl-benzoesäure-amid,
N-^/~Pyridyl-( 2 )-methyl__7-N-benzyl-3,5-dinitro-benzoesäureamid, N-/~Pyridyl-(2)-methyl^-N-äthyl-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N,N-Bis-/~pyridyl-(2)-methylJ7-3f5-dinitro-benzoesäure-amid, N-/"Pyridyl-(2)-1,2-äthyl_7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-/~Pyridyl-(2)-1,i-äthylJT^,5-dinitro-benzoesäure-amid, ■ N-/~Pyridyl-(2)-1,1-benzyl_7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-/~6-Methyl-pyridyl-(2)-methyl_y-3,5-dinitro-benzoesäureamid,
N-/ Pyridyl-(3)-methyl_J7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-/~Pyridyl-(4)-methyl_7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-/~Pyridyl- (4-) -methyl_-7-4-chlor-3-ni tr o-benzoesäure-amid, N-/~Chinolyl-(2)-methyl_/-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-/~Chinolyl-(3)-methyl_7~3,5-dinitro-benzoesäure-amid, N-/~Tetrahydro-chinolyl-(2)-methyl__7-3,5-dinitro-benzoesäureamid, . <Ν-/"Δ 2-Dihydro-chinolyl-(3)-1,2-äthyl_7-3,5-dinitro-benzoesäureamid,
N-/~Benzimidazolyl-(2)-methyl__7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid, F-/~Pyridazyl- (3 )-me thyl__7~2,4-bis (carboxy) -benzoesäure-amid, N-/~Pyrimidyl-(2)-methyl_7-3,5-bis(trifluormethyl)-benzoesäure-amid,
N-/"~Pyrazyl -(2)-1,3-propyl_7-3t5-dicyan-benzoesäure-amid, N-/~4-Methyl-tetrahydro-pyraz.yl -(1) -me thy l_7-3,5-dinitrobenzoesäure-amid,
N-/"Tetrahydro-oxazyl .-(4)-1,3-propyl_7-3»5-dinitrobenzoesäure-amid,
N-/"Tetrahydro-thiazyl -1 t1-dioxid-(4)-methyl__7-3,5-dinitrobenzoesäure-amid,
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/1123
N-/~Azepinyl-(2)-methyl_/-3,5-bis(äthylsulfonylmethyl)-benzoesäure-araid,
N-/~Indolyl- (3) -1, 3-pr opyl__7-2,4-bis (me thy lcarbonyl) -benzoesäure-amid ,
N-^~Indazolyl-(3)-methyl_7-3-nitro-5-cyan-benzoesäure-amid, N-/~B*nzthiazolyl-(2)-methyl_/-3-trifluormethyl-5-niethylsulfonyl-benzoesäure-amid,
N-/"Chinoxalyl-(2) -methyl_7-N-äthyl-3-nitro-5-bis (dimethylaminosulfonyl)-benzoesäure-amid,
N-^~Pyridyl-(2)-methyl_7-2-nitro-benzoesäure-amid,' N-^~Pyridyl-(2)-methyl_7-3-nitro-benzoesäure-amid, N-/~Pyridyl-(2)-tnethyl—7-4-nitro-benzoesäure-amid, N-^~Pyridyl-(2)-methyl_7-2-trifluormethyl-benzoesäure-amidt N-£~Pyridyl-(2)-methyl_7-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid, N-/"Pyridyl-( 2) -me thyl-_/-4-trif luorme thyl-benzoesäure-amid, N-£~Pyridyl-(2)-methyl_>/-3-cyan-benzoeBäure-amid, N-/~Pyridyl-(2)-methyl_/-3-methoxycarbonyl-benzoesäure-amid, N-^~Pyridyl-(2)-m.ethyl_-7-2-carboxy-benzoesäure-amid, N-^~Pyridyl-(2)-methyl__7-2-nitro-3-chlor-benzoesäure-amid, N-/~Pyridyl-(2)-methyl_J7-6-chlor-3-methylsulfonyl-benzoesäure-amid,
N-^~Pyridyl-(2)-methyl_7-5-brom-3-nitro-benzoesäure-amid, N-/"Pyridyl-(2)-methyl_>/-6-chlor-3,5-dinitro-benzoesäure-aniid, N-^Pyridyl-C 2) -me thyl_-7-3»5-dinitro-2-me thyl-benzoesäureamid ,
N-/~Pyridyl-(2)-methyl_7-2,6-dichlor-3,5-dinitro-benzoesäureamid,
N-/"Pyridyl-(2)-methyl_7-2,4-dichlor-3,5-dinitro-benzoesäureamid,
N-/~Pyridyl-(3)-methyl_7-4-äthylsulfonyl-benzoesäure-amid, N-/~Pyridyl- (3) -me thyl>-7-2-nitro-benzoesäure-amid,
N-/~Pyridyl-(3)-methyl_7-3-cyan-benzoesäure-amia, Le A 15 786 - 18 -
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iI-/"Pyridyl-(3)-methyl_7r-4-'butoxycarbonyl-benzoesäure-amid, N-/"Pyridyl-(3)-methyl_7-2,4-bia(methylcarbonyl)-benzoesäure-
N-/"Pyridyl-(4)-methyl_7-3-trifluormethyl-benzoe8äure-amid, N-/~Pyridyl-(4)-methyl_-7-3,5-dinitro-2-methyl-benzoesäure-
!-/"Pyridyl- (4) -me-fchyl__7-4-chlor-3,5-dinitro-benzoesäure-
N-/"Pyridyl-(4)-methyl__7-2-chlor-3,5-dinitro-benzoesäure-amidV N-/^Pyridyl-(4)-methyl_7-2-chlor-3,5-dicyan-benzoesäure-amid.
N-/~Pyridyl-(2)-methyl_7-3-cyan-5-nitro-l)enzoesäure-amid
N-/~Pyridyl-(2)-methyl_7-3,5-dicyan-benzoesäure-amid
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Die ausgezeichnete antimykobakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Stoffe kann anhand der folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden.
Für die in vitro-Versuche wurde als Kulturmedium Ei-Medium nach Löwenstein-Jensen und als halbsynthetisches flüssiges Medium Difco-Tb-Bouillon (leicht modifiziert: kein Albuminzusatz, Zusatz von o,2 i* Agar) verwendet.
Den Medien wurden die Wirkstoffe in vorgegebenen Konzentrationsstufen von 128 mcg/ml mit Verdünnungsfaktor 2 absteigend zugegeben. Die Beimpfung der KuIturröhrehen erfolgte mit dem internationalen Teststamm Mykobacterium tuberculosis Stamm H37Rv und mit anderen aus Patientenmaterial isolierten M.tuberculosis-Stämmen, die unterschiedliche Resistenzgrade gegenüber Tuberkulosemitteln aufwiesen. Zur Abgrenzung des antimykobakteriellen Wirkungsspektrums wurde die Wirkung gegenüber sogenannten "atypischen Mykobakterien", die nach dem allgemein üblichen Schema nach Runyon gegliedert wurden, geprüft.
Die Tierversuche wurden vor allem an der mit Mykobacterium tuberculosis H37Rv infizierten weißen Maus (Ci1I-Zucht Wikelmann, Kirchborchen) durchgeführt. Nach intravenöser Infektion von 1o - 1o Keimeinheiten/Maus wurde über einen 2-wöchigen Zeitraum (d. h. 5mal pro Woche) 1mal täglich oral bzw. subeutan behandelt. In vorgegebenen Zeitabständen (11., 14. und 17. Tag nach Infektion) wurden Mäuse aus den Behandlungsgruppen abgetötet, die Milzen entnommen und aus dem Homogenat standardisierte Ausstrichpräparate angefertigt, die mittels Fluoreszenzmikroskopie auf den Tuberkel-Keimgehalt ausgewertet wurden. Die in Beziehung zur infizierten, nicht chemotherapeutisch behandelten Kontrollgruppe in den
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Behandlungagruppen feststellbare Reduktion der Keimzahl wird als Ausdruck des chemotherapeutischen Effektes des jeweiligen Wirkstoffes gewertet. Wird in dem Verfahren infolge sehr geringer Keimzahlen der Grenzwert des mikroskopischen Nachweises erreicht, ergibt der Aussagewert eine Keimreduktion von 1oo % als besten Wert - entsprechend ergibt eine Keimzahl einer Behandlungsgruppe, wenn sie der Kontrollgruppe gleich ist, eine Reduktion von 0 #. Die erhaltenen Werte sind zu 5 Bewertungsgruppen zusammengefaßt und ergeben einen Keimzahlindex - dabei bedeuten: Index 0 entspricht Reduktion der Keimzahl von 0 - 2o $ =
keine Wirkung Index 1 entspricht Reduktion der Keimzahl von >2o - 4o $> =
Spur Wirkung Index 2 entspricht Reduktion der Keimzahl von ^4o - 7o $> =
deutliche Wirkung Index 3 entspricht Reduktion der Keimzahl von >7o - 9o $> -
gute Wirkung Index 4 entspricht Reduktion der Keimzahl von>9o $ =
sehr gute Wirkung
Heben den Versuchen an der mit Tuberkulose infizierten Maus wurden in analoger Weise Versuche am Meerschweinchen durchgeführt. Hierbei erfolgt die Keimzahlbestimmung im Lungenhomogenat. Die Tiere wurden mit Mykobacterium tuberculosis H37Rv subcutan intrainguinal infiziert - ab 14. Tag nach Infektion wurde über 3 Wochen, d. h. 5mal pro Woche 1mal täglich therapiert. Die Keimzahlbestimmungen wurden in der 4·, 5. und 6. Woche nach Infektion vorgenommen.
Zur Darstellung der antituberkulotischen Effektivität der neuen Carbonsäureamide sind von den erfindungsgemäfien Wirkstoffen einige Beispiele zum Nachweis der spezifischen antimykobakteriellen Leistungsbreite tabellarisch (Tabellen 1 3) aufgeführt.
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Tabelle
Antituberkulotische Wirkung von Carbonsäureamiden
Beispiel Minimale Hemmkonzentration (auf Ei-Medium) Nr. in mcg/ml, Nährmedium
in vivo Wirkung
normal empfindlicher
Teststamm
Mykobacterium tuberculosis H37RV
resistente Teststämme Index der Reduktion der Tb-Keime Mykobacterium tuber- Tb-Maus Tb-Meerschwein
culosis . mit 1oo mg/kg mit 3o mg/kg
INH-res. INH-TSC-res. oral subcutan oral
1 1
13 32
9 2
1o 1
12 32
15 1
19 2
29 2
128 2 1 8 1 2 2
128 2
32
32
4 3 1 2 2 3 2 4
3 2 1 2 2 2 2 3
4 4 4 3 3 3
Auf dem Ei-Medium nach Löwenstein-Jensen zeigen gut antituberkulotisch wirksame erfindungsgemäße Wirkstoffe eine Hemmwirkung gegen Tuberkelbakterien in Konzentrationen von 1 mcg/ml.Bei der mit Tuberkulose infizierten Maus und beim tuberkulös infizierten Meerschwein kommt es unter der Therapie nach oraler bzw. subcutaner Applikation erfindungsgemäßer Wirkstoffe, die in Dosen zu 1oo mg/kg bzw. zu 3o mg/kg appliziert wurden, zu einer deutlichen Reduktion der Mykobakterien-Keimzahl in Milz und Lunge der Versuchstiere.
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Tabelle
Antituberkulotische Wirkung (MHK) bei chemoresistenten Tuberkelbakterien
Bei- Teststämme Mykobacterium tuberculosis
normal τ»τττ
empfind- INH
lieh TSC
H37RV INHres. SM-res. PAS-res, CS-res. ETH-res.
1 1,6 o,8 1,6 1,6 1,6 - o,8
9 0,2 o,4 o,2 o,4 o,2 o,o3
H 3,1 o,8 1,6 1,6 1,6 o,8
15 o,2 o,1 o,1 o,4 o,2 o,o5
22 o,4 o,1 o,4 o,8 o,4 o,2
2o 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6
19 o,8 o,8 o,4 3,1 0,8 o,2
29 1,6 1,6 o,8 1,6 1,6 o,8
Test-Medium: Difco-Tb-Bouillon modifiziert Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) in mcg/ml Nährmedium
Erfindungsgemäße Wirkstoffe zeigen gegen Mykobakterien, die gegenüber verschiedenen Antituberkulotika resisten* sind, eine gleichbleibende Effektivität - also keine Parallel-Resistenz, so daß hieraus auf einen von bekannten Tuberkulosemitteln differenten antituberkulotischen Wirkungsmechanismus zu schließen ist.
INH = Isoniazid M = Mykobaoterium
SM = Streptomycin
PAS = p-Aminosalicylsäure
CS = Cycloserin
TSC = Thiosemicarbazon
ETH = Ethionamid
res. = resistent
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(D
>
Tabelle
Antimykobakterielles Wirkungsspektrum (MHK)
VJl
cn Beispiel Teststämme Mykobakterien Nr. M.tuberculosis M.bovis "Atypische Mykobakterien" Gruppierung Runyon
ro
VJl
H57RV
Ravenal Grup. 1 Grup. 2 Grup. 3 Grup.
1 9
14 15 22 2o 19 29
1,6 o,2
3,1 o,2
o,4 1,6 o,8 1,6
3,1 6,2 6,2 5o 6,2
o,4 3,i 3,1 >1oo 1,6
3,1 6,2 12,5 ■25 ' 12,5
o,8 1,6 6,2 · 1,6 1,6
3,1 1,6 1,6 >1oo 1,6
3,1 6,2 6,2 too 6,2
2,5 3,1 3,1 .>100 1,6
3,1 3,1 3,1 1oo 3,1
Test-Medium: Difco-Tb-Bouillon modifiziert Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) in ncg/mi Nährmedium
Erfindungsgemäße Wirkstoffe weisen neben ihrer guten Hemmwirkung gegen M. tuberculosis eine antimykobakterielle Wirkung in etwa gleicher Größenordnung auf gegen M. bovis und gegen sogenannte "atypische Mykobakterien" der Runyongruppen 1, 2 und 4 - gegenüber Runyon-Gruppe 5 besteht eine geringe Effektivität und teilweise Resistenz
N) CO CT)
Die neuen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin (insbesondere bei Haustieren, z. B. Kühen).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam, wobei gram-negative
und gram-positive Bakterien, bakterienähnliche Mikroorganismen, Pilze, Protozoen und Viren erfaßt werden. Als Beispiele seien
hier genannt:
Micrococeaceae, wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Mycobacteriaceae, wie Tuberkelbakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichia coli, Klebsiellen, Proteus-Bakterienj
Pseudomonadaceae, wie Aeromonas-Bakterienj Parvobacteriaceae, wie Pasteurellen, Bordetella-Bakterienj Achromobacteriaceae, wie Al'caligensis faecalis; Bacillaceae, wie Bazillus subtilus; Mykoplasmen, wie Mykoplasma gallisepticum; Pilze, wie Trichophyton und Microsporon.
Die Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Hervorragend wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Mykobakterien, insbesondere gegen Tuberkelbakterien. Sie sind daher zur Chemotherapie von Mykobakteriosen in der Human- und Veterinär-Medizin geeignet.
Bei den erfindungsgemäßen Wirkstoffen ist bisher keine Parallelresistenz zu handelsüblichen Tuberkulosemitteln festgestellt worden. Aufgrund des hierdurch erkennbaren
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5098 81/1123 origins inspected
differenten Wirkungsmechanismus bieten sich die neuen Wirkstoffe für die in der Tuberkulose-Therapie .obligate Zusammen stellung von spezifisch antituberkulotisch wirksamen Medikament-Kombinationen vorteilhaft an.
Das Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Stoffe umfaßt auch sogenannte "atypische Mykobakterien", durch die zunehmend Mykobakteriosen verursacht werden, die der Chemotherapie bisher schwer zugänglich sind.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten,pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärke, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin
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S09SS1/1123
und (f) Eesorptionsbeschleuniger, ζ. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cerylalkohol, Glycerinmonostearat, (H) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiümstearat und feste Polyäthylenglyköle oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen, sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylengtykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C1.-Alkohol mit C-jg-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe*
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsrermittler und Emulgatoren, ζ. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Ithylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkoho, Polyäthylenglyköle und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Le A 15 786 - 29 -
ORIGINAL SÖ98S1/1123
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen' und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, ζ. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten FormuBerungsformen können, auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und gesehmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von*etwa o,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa o,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung·der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen
Le A 15 786 - 5o -
ORIGINAL INSPECTED
SÖS881/1123
Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten-, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen
können oral, parenteral, z. B. als Infusion, lokal und rectal,
vorzugsweise oral appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich' sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2o bis etwa 2oo, vorzugsweise 3o bis 1oo mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 6,5 bis etwa 6o, insbesondere 1o bis 33 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Le A 15 786 - 31 -
€ 03 8 81/112 3
Dee «rfiniun08e«BX0· Verfahren sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
C-NH-CH
-O
2 ^N
line Lesung von 25 g <3t-Aaino»ethylpyridin, 3o ml Triäthylamin un* 1oo al Toluol wird bei 15 - 2o°C (Eiabad) innerhalb von 1o Minuten mit einer lösung von 46 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid in 2oo al Toluol.versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Rawnrlemperatur nach, versetzt mit 4oo ml halbkonzentrierter Katriwkcareonatlösung und 4oo ml Petroläther, rührt eine weitere Stunde nach und saugt mit viel Wasser ab. Nach dem Treck*«* erhält man 42 g (7o i» der Theorie) N-^f" Pyridyl-(2)-methyl^7-3,5-dinitro-benzoesäure-amid vom Schmelzpunkt 172 - 1730
C.
Arbeitet man bei dem Ansatz ohne die Zugabe von Triäthylamin und Natriumcarbonatlösung in der angegeben Weise, so erhält man in einer Ausbeute von 75 % der Theorie das Hydrochlorid des K-/"Pyridyl-(2)-methyl_7-3,5-dinitro-benzoesäure-amids mit einem Schmelzpunkt von 226 - 2270C.
line LusuMg ven 5,64 g 3,5-Bis-trifluormethy!benzoesäure in 5o al toluol wird mit 4f4 g Licyclohexylcarbodiimid versetzt. Anschließend gibt man 2,4 g öC-Aminomethylpyridin zu, verrührt
Le A 15 786
- 32 -
509881/1123
2421673
2o Stunden bei 250C und saugt vom l
harnstoff ab. Die Mutterlaue· wird eix3««a«t «a* <Ur aus Toluol umkristallisiert* Man «rhftlt auf äi··· W*i·· -i,-l g (86 * der Theorie) N-^Pyridyl-(2)-^thylJ>-5,5-*li(*ri£i*#rmethyl)-benzoeaäure-araid voa Jp. 123 - 124°C.
Beispiel 3
5,4, g 2,4-Bis-trifluormethyl-benzoesä'ureeethyleeter und 2,5 g 2-ATninömethylpyridin werden 6 Stunden auf 16o - 18o°C erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert man au« Toluol ua. Man erhält auf diese Weise 4,2 g (64 # der Theorie) N-/""Pyridyl-(2) -methylJ7-2,4-bis (trif luorme thyl )-benee«e»ure-.ami4 vom Fp. 112 - 1130C.
Beispiel 4
COHH-CH2-"
COOH
Man versetzt eine Lösung von 25 gÄ-Aminomethylpyridin in 5o. ml Toluol mit einer lösung von 35 g Phthalsäureanhydrid in 15o ml Dioxan. Durch Kühlen mit Eis hält man die Temperatur unter 350C. Nach etwa 2 Stunden wird der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 59 g (92 fd der Theorie) l-/~Pyridyl-(2)-methyl<J7-2-carboxy-benzoesäure-amid vom Pp., Ho ~ 1420C. .
Le A 15 7B6 ~ 33 -
ORIGINAL INSPECTED
1/1123
Beispiel 5
COHH-CH2-
0OH
12,6 g N-/~Pyridyl-(2)-»ethyl^-3~methoxycarbonyl-5-nitrobenzoesäure-amid werden in 15o ml Methanol und 15q al Aceton gelöst. Man versetzt das Gemisch mit 25 ml 2 η NaOH, läßt 1 Tag bei 25°C stehen, engt ein, löst den Fiederschlag in Wasser und säuert an, wobei 9,2 g (78 £ der Theorie) N-/~Pyridyl-(2)-methyl_/-5-nitro-isophthalsäure-amid erhalten werden.
Beispiel 6
-NH-CH„-
4,34- g (o,o1 Mol) 2-Methyl-3f5-dinitro-benzoesäure-anhydrid (bei der Umsetzung von 2-Methyl-3»5-dinitro-benBoesäure mit Thionylchlorid als Nebenprodukt vom Schmelzpunkt 2450C erhalten) und 1,o8 g (ofo1 Mol) 2-Amino-methyl-pyridin werden in 25 ml Äthanol 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Aus der klaren lösung kristallisiert beim Abkühlen N-/~Pyridyl-(2)-methylJ?-. 3,5-dinitro-2-raethyl-benzoesäure-amid aus. Each des Absaugen, Waschen mit ffatriumcarbonatlösung und Umkristaliiaiaren aus Äthanol betrug die Ausbeute 2,5 g (83 # der Shearie), Jp. 151 1520C.
Die weiteren Carbonalureasiide (Beispiele 7-49 ä^ Tabelle 4) werden analog Beispiel 1 hergestellt9 el*
folgenden
Le A 15 786
ORIGINAL INSPECTED
S098.8 1/1123
mit frilthylasin als säurebindendtr Bae· in Toluol. Di· Aufarbeitung erfolgt mit latriussGftrbonat-Liiiung (A) oder «it Wasser (B).
he A 15 786 - 35 -
509881/1123
ro Tabelle
CO-W-A-Het
Beispiel
Nr. R
R1 R2
R5 R4 A
Het
Auf- Ausbeute Pp.
arbeitung {% der (°n
Theorie) { w
ro ι
ca
C2H5
-CH2- 3-NO2 5-NO2 H H -CH2-
3-NO2 5-NO2 H H -CH2-
O-
B 74 1o2-4
43
97-8
H
3-NO2 5-NO2 H H -CH2-
258-βο
H
3-NO2 5-NO2 H
H -
B 98 127-9
H
3-NO2 5-NO2 H H -CH2-
I I
151-3
lie
(Fortsetzung)
«1
^rY
CO-N-A-Het
R R1 R2 R5 R4
Auf- Ausbeute Fp, arbeitung (# der /O. Theorie) *■
-* . ■ 13 w 8
H 3-N0o 5-N0o H H -CH9- f^tf
'2 «*~Λ«2 a a -^Ji9" ,- .,
H 3-NO2 5-NO2 H H -CHg-
8o 193-4
69 177-9
H
5-NO2 H H -CH2-
CH,
54 160-1
H 3-NO9 5-NO9 H H -CH9-
H
3-NO2 5-NO2 H H -CH-
C6H5
B s 99 208-209
55
CO 156-8 °>
φ ϋ? β. b eile 4 (Fortsetzung)
-irr
CO-N-A-Het
Beispiel 12 3 Nr. R R1 R* R^ R4 A
He t
Auf- Ausbeute Pp
arbeitung ($ der r°
Theorie) K
ο co tt>
17 H
5-NO2 H H
18
-CH2-
5-NO2 5-NO2 H
-CH2-
^N^
159-61
122-4
H 3-NO2 5-NO2 H H -CH2-CH2-CH2-
2o H 3-NO2 5-NO2 H
90-2
124-6
φ Tabelle 4 (Fortsetzung)
22
CO-N-A-Het
R5/ R
Beispiel 12 3 Nr. R R1 R Rp R^
He t
21 H 3-NO2 5-NO2 H H -
H 3-NO2 5-NO2 H H
23 H 3-NO2 5-NO2 H H
CH3 CH-
Auf- Ausbeute Pp.
arbeitung (# der r°n
Theorie) *■ w
B 58 1o5-7
B 86 113-5
165-7.
24 H 3-NO2 5-NO2 H
-CH2-
25 H 3-NO2 5-NO2 H H -CH2-CH2-
B 61 238
253-5
Φ Tabelle 4 (Fortsetzung) R
Beispiel Nr.
R R
R'
-Ff
CO-N-A-Het
R2 R5 R4 A
Het
Auf- Ausbeute Fp arbeitung (# der /θη· Theorie) * 0
26 01 ο
to
co 27
3-NO2 5-NO2 H
H 3-NO2 5-NO2
H H -CHo-
H 3-NO2 5-NO2 H H -CHg-CHg-
N;
N' H
53 81-3
81 258-60
7o 240-3
29 H 3-NO2 5-NO2 H
84 134-5
3o H 2-NO2 4-NO2
H H
84 187-8
hO OO CD
Tabelle 4 (Portsetzung)
R' „CO-N-A-Het
Ir. R R
1 2 1 R*
ΈΓ
R3 R4 A Het
Auf- Ausbeute Pp.
arbeitung (% der
Theorie)
(0C)
31 H 3-1O2 5-COOCH3
32 H 3-1
H H -CH2-
mr-
H H
1)
79 136-8
62 163-5
33
3-HO
-Cl H -CH2-
O-
96 15ο
34 H 3-1O2
H H -CH2-
85 Ho-2
35 H 3-HO2 5-HO2
2-Cl 6-C1 -CH2-
74 199-200
fO OO CT)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
CO-N-A-Het
Bei
spiel
Nr.		 R R1 R2 3 4 A
50988 36
ι		 H 3-NO2 H 2-CH, 5-Cl -CH2-
—Λ & 37
ι		 H 3-NO2 H H H -CH2-
123 38 H 3-CP3 H H H -CH2-
39 E 2-NO2 H H 3-Cl -CH2-
4ο H 4-NO2 H H H -CH2-
Het
Auf- Ausbeute O^ arbeitung (# der (C Theorie)
47 111-3
71 88-90
87 55-57
66 157-8
93 127-9
OO GJ)
CD
Tabelle 4 (Portsetzung)
TJ
-N-A-
CO-N-A-Het
Bei
spiel
Nr.		 R R1 R2
cn 41 H 4-CP5 H
886f
--« « 42 H 2-CP5 H
123 43 H 3-CH5SO2 - H
. 44 H 3-NO2 H
Het
Auf- Ausbeute Pp.
arbeitung (# der /OnX
Theorie) v w
H H
H H
H 6-Cl
O-
-CH2-
CH2-
0-
H 5-Br -CH2-
71 1o4-6
69 96-8
51 167-8
73 163-5
45 H 3-NO« 5-NO9 H H -CH9-CH9- T^*"^ N- A 59 238-4o
Tafeelle 4 (Fortsetzung)
VJl
-ο co
CO-N-A-Het
Auf- Ausbeute Pp.
arbeitung {% der fQ
Theorie) ^ c'
46
47 H 3-COOCH, H
H -CH2-
D-
69 181-3
84 111-3
H 3-NO2 H H
4-C1 -(
56 16o-2
49 H 3-CP.
H H -CH2-
49 7o-2
CX? CD
£ Tabelle 4 (Portsetzung) 1
CO-N-A-Het
Beispiel
Nr. R
Het
Auf <- Ausbeute Pp.
arbeitung ($ der /On-,
Theorie) *■ ^'
50 H 3-CN 5-N0o H
H -CH2-
O-
68 . 158-159
-* ι 51
H 3-NO2 , 5-NO2 H H -CH2- N^
35 196-197°
52 . H 3-NO2 5-NO2 H
H -CH2-
45 -206-207c
53 H 3-NO2 5-NO2 H H -CH2-
51 249°
tr1 Tabelle CD
_4 (Portsetzung)
VJl
CO
Beispiel Hr.
R1 R2
CO-N-A-Het
R3 R4
Het
Auf- Ausbeute Pp.
arbeitung ($> der (0C)
Theorie)
.p.
055
H 3-NO2 5-NO2 H
H -CE,-CH2-
H 3-CN H
H H -CH2-
8.0% 186-188
68° 114-115°
— im Beispiel 31 verwendete Säurechlorid ist literaturtekannt / J. Med. Chem. 6_, 24,
(1963) 7

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    R für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heterocycloalkyl steht;
    2
    R und R gleich oder verschieden aind und für Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl stehen oder für Reste der Formeln
    T?5 R5 ■ "
    -CON , -SO0N , V V
    5 " 6
    worin R"^ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heterocycloalkyl bedeuten, stehen oder für Reste der Formel
    R7-00-,
    γ
    worin R Alkyl oder Aryl bedeutet, stehen und wo-
    1 2
    bei einer der Reste R und R außerdem für Wasserstoff stehen kann;
    R und R^ gleich oder verschieden sind und für
    Wasserstoff, Halogen oder Alkyl stehen; A für geradkettiges, gegebenenfalls durch Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Pyridyl substituiertes Alkylen
    steht und
    Het für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Aryl substituierten heterocyclischen
    Rest steht,
    und deren Salze.
    Le A 15 786 - 47 -
    509881/1123
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen
    R ' für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    oder Benzyl steht;
    1 2
    R und R gleich oder verschieden sind und für Nitro,
    Trifluormethyl, Methylsulfonyl oder Methoxycarbonyl
    1 2 steht,wobei einer der Reste R und R auch für
    Wasserstoff stehen kann;
    R^ und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Chlor oder Alkyl mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen stehen;
    A für gegebenenfalls durch Phenyl oder Methyl substituiertes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; und
    Het für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes
    Pyridyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl oder gegebenenfalls durch Methyl oder Dichlorphenyl substituiertes Furyl.
  3. 3. N-/~Pyridyl-(2)-methyl_7-3,5-dinitro-benzoesäureamid
  4. 4. N-/~Chinolyl-(2)-methyl_7~3,5-dinitro-benzoesäureamid
  5. 5. N-/~Pyrimidyl-(4)-methyl_7-3,5-dinitro-benzoesäureamid
  6. 6. N-/~Pyridyl-(2)-methyl_7- 3,5 dicyanbenzoesäureamid
  7. 7. N-/~Pyridyl-(2)-methyl_7- 3,5- dinitro-benzoesäureamid, Hydrochlorid
  8. 8 . Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der Formel
    ,1 ?
    R .CO-ft-A-Het
    R2
    R4
    in welcher
    R für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heterocycloalkyl steht;
    Le A 15 786 - 48 -
    509881/1123
    H9
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkyleulfonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl stehen öder für Reste der Formeln
    R5 R5 -CON , -SOpN; , ^R6 XR6
    worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heterocycloalkyl bedeuten, stehen oder für Reste der Formel
    R7-CO-,
    η
    worin R Alkyl oder Aryl bedeutet, stehen und wobei
    1 2
    einer der Reste R und R außerdem für Wasserstoff
    stehen kann;
    *y A
    R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
    Halogen oder Alkyl stehen; A für geradkettiges, gegebenenfalls durch Alkyl,
    Aralkyl, Aryl oder Pyridyl substituiertes Alkylen
    steht; und
    Het für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Aryl substituierten heterocyclischen Rest steht,
    und den Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Säurehalogenide der Formel
    • R1
    Ä COHaI
    η2—TT (II)
    in welcher
    R , R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung
    haben und Hai für Chlor oder Brom steht,
    mit Aminen der allgemeinen Formel
    HN-A-Het (III)
    in welcher j
    R, A und Het die oben angegebene Bedeutung haben,
    SO
    gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umeetzt, oder
    b) Carbonsäuren der Formel
    ,1
    R'
    COOH
    (IV)
    in welcher
    1 Q *K A
    R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Aminen der Formel III in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln umsetzt, oder
    c) Carbonsäureester der Formel
    COOR
    in welcher
    1 O **ζ Α
    R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung
    haben und
    R Alkyl oder Aryl bedeutet,
    mit Aminen der Formel III unter Abspaltung von R OH umsetzt, oder
    d) Anhydride der Formeln 1 '
    OO-O-CO
    (VI)
    Le A 15 786
    - 50 -
    (VII)
    509881/1123
    in welchen
    R1, R , R* und R^ die oben angegebene Bedeutung
    haben,
    mit Aminen der Formel III umsetzt
    und gegebenenfalls anschließend Alkoxycarbonylgruppen" in Carboxy- oder Aminocarbonylgruppen umwandelt und die -auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Salze umwandelt.
  9. 9· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Carbonsäureamid gemäß Anspruch 1.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von antituberkulotischen
    Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäureamide gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Le A 15 786 , - 51 -
    0 9 8 8 1/112
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