DE2426106A1 - MEDICINAL PREPARATION WITH ANTIPHLOGISTIC EFFECT FOR ORAL FOLLOW-UP - Google Patents
MEDICINAL PREPARATION WITH ANTIPHLOGISTIC EFFECT FOR ORAL FOLLOW-UPInfo
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Description
"Arzneipräparat mit antiphiοgistiseher Wirkung zur oralen Verabfolgung" "Medicinal preparation with anti-phiogistic effect for oral administration"
Priorität: 1. Juni 1973, Japan Hr. 61 487/73Priority: June 1, 1973, Japan Mr. 61 487/73
17. Dezember 1973, Japaner.139 577/73December 17, 1973, Japanese. 139 577/73
' 17. Dezember 1973, Japan,Nr.139 578/73December 17, 1973, Japan, no 139 578/73
Antiphlogistika, die nicht zur Gruppe der Steroide gehören,, sondern zur Gruppe der Salicylsäure-, Anilin-, Pyrazol- und Indolderivate, werden in weitem Umfang verwendet. Diese Verbindungen ■ sind gleichzeitig schwach wirksame Anaigetika, die häufig verschiedene Nebenwirkungen hervorrufen, beispielsweise gastrointestinale Störungen. Beispiele für solche Antiphlogistika· sind Acetyl-. salicylsäure, Indomethacin, Phenylbutazon, Flufenaminsäure, p-Isobuty!phenylessigsäure und Mefenaminsäure und ihre Derivate und SaIs.Anti-inflammatory drugs that do not belong to the group of steroids, but to the group of salicylic acid, aniline, pyrazole and indole derivatives, are widely used. These compounds ■ are at the same time weakly effective anaigetics, which are often different Cause side effects, such as gastrointestinal disorders. Examples of such anti-inflammatory drugs are acetyl. salicylic acid, indomethacin, phenylbutazone, flufenamic acid, p-isobutylphenylacetic acid and mefenamic acid and its derivatives and SaIs.
Es ist ferner bekannt, daß Aminosäuren, insbesondere L-Glutamin, zur Vorbeugung der Bildung von spontanen oder bestimmten experimentellen Magengeschwüren dienen, die künstlich z.B. durch Streß oder Pylorusligatur oder auf chemi-It is also known that amino acids, especially L-glutamine, to prevent the formation of spontaneous or certain experimental gastric ulcers, which are artificially caused e.g. by stress or Pyloric ligature or on chemical
-409881/1267-409881/1267
schem Wege durch Histamin, Reserpin oder Cortison erzeugt werden. Es ist jedoch nicht "bekannt, daß Aminosäuren gastrointestinale Störungen und insbesondere eine Schädigung der Magenschleimhaut verhindern bzw. unterdrücken, die durch derartige Antiphlogisti-by way of histamine, reserpine or cortisone. However, it is not "known" that amino acids cause gastrointestinal disorders and in particular damage to the gastric mucosa prevent or suppress that caused by such anti-inflammatory
5 ka hervorgerufen v/erden.5 ka caused v / ground.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneipräparat mit antiphlogistischer Wirkung zur oralen Verabfolgung zu schaffen," das keine gastrointestinalen Störungen, insbesondere eine Reizung oder Beschädigung der Magenschleimhaut öder Ulkusbildung hervorruft. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem. Befund, daß überraschenderweise Kombinationen von Aminosäuren mit Antiphlogistika, die nicht zur Gruppe der Steroide gehören, diese Wirkung entfalten.The invention is based on the object of creating a medicinal preparation with an anti-inflammatory effect for oral administration, " that no gastrointestinal disturbances, especially irritation or damage to the gastric mucosa or ulceration. The solution to this problem is based on the. Finding that, surprisingly Combinations of amino acids with anti-inflammatory drugs that do not belong to the group of steroids have this effect unfold.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Arzneipräparat mit antiphlogistischer Wirkung- zur oralen Verabfolgung, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an mindestens einer Aminosäure sowie einer nicht-steroiden, antiphlogistisch wirkenden VerbindungThe subject of the invention is thus a medicinal preparation with anti-inflammatory Effect - for oral administration, which is characterized by a content of at least one amino acid and a non-steroidal, anti-inflammatory compound
20 als Arzneistoff.20 as a drug.
Als Arzneistoff kommen vorzugsweise Salicylsäure-Derivate, insbesondere Acetylsalicylsäure, und Indol-Derivate, insbesondere .i-Acyl-3-indolyl-essigsäure-Derivate, wie Indometacin, infrage.Salicylic acid derivatives, in particular, are preferably used as the medicinal substance Acetylsalicylic acid, and indole derivatives, in particular .i-Acyl-3-indolyl-acetic acid derivatives, such as indomethacin, are possible.
Für das Arzneipräparat der Erfindung können die verschiedensten Aminosäuren verwendet werden, beispielsweise L-Lysin, L-Arginin, L-Histidin,'L-Serin, L-Valin, L-Threonin, Glycin, L-Alanin, L-Glutamin, D-Glutamin, L-Leucin, L-Isoleucin, L-Glutaminsäure,A wide variety of amino acids can be used for the medicinal preparation of the invention, for example L-lysine, L-arginine, L-histidine, L-serine, L-valine, L-threonine, glycine, L-alanine, L-glutamine, D-glutamine, L-leucine, L-isoleucine, L-glutamic acid,
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-1 L-Asparagin, L-Prolin, L-Hydroxyprolin, L-Methionin, L-Phenyl- - alanin und DL-Tryptophan und ihre Derivate. Ferner können die pharmakologisch -verträglichen Salze dieser Aminosäuren und ihrer Derivate verwendet werden, wie die Salze mit Säuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate und Phosphate, und die Metallsalze, "beispielsi^eise Natrium-, Kalium- und Aluminiumsalze.-1 L-asparagine, L-proline, L-hydroxyproline, L-methionine, L-phenyl- - alanin and DL-tryptophan and their derivatives. Furthermore, the pharmacologically acceptable salts of these amino acids and their Derivatives are used, such as the salts with acids, for example the hydrochlorides, sulfates and phosphates, and the metal salts, "for example sodium, potassium and aluminum salts.
Das Mengenverhältnis von Aminosäure zu Arzneistoff kann in einem'The quantitative ratio of amino acid to drug can be in a '
,mäßig
verhältnis' breiten Bereich liegen. Im allgemeinen beträgt die Gewichtsmenge der Aminosäxire in der Einheitsdosis des Arzneimittels
mindestens 1 Gramm, vorzugsweise mindestens 2 Gramm und bis zu 10 Gramm, unabhängig von der Art und Menge des Arzneistoffs.,moderate
ratio 'wide range. In general, the amount by weight of the amino acids in the unit dose of the drug is at least 1 gram, preferably at least 2 grams and up to 10 grams, regardless of the type and amount of the drug.
15' Das Arzneipräparat der Erfindung kann in üblicher Darreichungsform hergestellt werden, beispielsweise als Tablette, abgefüllt in einer Kapsel, als Granulat oder als Pulver. Ferner kann das Arzneipräparat noch übliche Mengen anderer Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe enthalten, wie Stärke, Gelatine, Agar, Zucker, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon,Magnesiumstearat und Hatriumälginat. 15 'The medicinal preparation of the invention can be in the usual dosage form be produced, for example as a tablet, filled in a capsule, as granules or as a powder. Furthermore, this can Medicinal product nor the usual amounts of other excipients and / or or contain diluents and / or auxiliaries such as starch, gelatin, agar, sugar, carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, Polyvinyl pyrrolidone, magnesium stearate and sodium alginate.
■ Die Wirkung der Aminosäuren bei der Unterdrückung von gastrointestinalen Störungen durch die Antiphlogistika geht aus folgenden Versuchen hervor.■ The effect of amino acids in suppressing gastrointestinal Disturbances caused by the anti-inflammatory drugs emerge from the following experiments.
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1 Versuch 11 attempt 1
Wirkung von L-Glutamin bei durch Acetylsalicylsäure induzierten Verletzungen der Magenschleimhaut bei Ratten mit Pylorusligätür.Effect of L-glutamine on induced by acetylsalicylic acid Injuries to the gastric mucosa in rats with a pyloric ligament door.
Für diesen Versuch werden 6 Gruppen von männlichen Ratten des Donryu-Stammes verwendet. Vor dem Versuch müssen die Tiere 24 Stunden hungern, es wird ihnen jedoch Wasser angeboten. Sodann wird unter Ithernarkose der Pylorus in üblicher V/eise abgebunden.Six groups of male rats of the Donryu strain are used for this experiment. Before the experiment, the animals must 24 Hungry for hours, but offered water. The pylorus is then tied off in the usual manner under iterative anesthesia.
5 Gruppen wird in abgestuften Dosen L-Glutamin in Iprozentiger Carboxymethylcelluloselösung unmittelbar nach der Pylorusligätür oral verabfolgt. Eine sechste Gruppe (Kontrollgruppe) wird nur mit 5 ml/kg einer Iprozentigen Carboxymethylcelluloselösung behandelt. Each einer Kontrollperiode von 10 Minuten wird den Tieren 100 mg/kg Acetylsalicylsäure suspendiert in Iprozentiger Carboxymethylcelluloselösung oral verabfolgt. Räch 7 Stunden werden die Tiere durch eine Überdosis Äther getötet. Während dieser 7 Stunden v/ird den Tieren'weder Futter noch Wasser angeboten. 10 Minuten vor dem Tod wird den Tieren unter Äthernarkose 1 ml einer 5prozentigen Lösung von Pontamin himmelblau 6BX in physiologischer Kochsalzlösung (pH-Wert 7?2, eingestellt mit 0,5 η Salzsäure) intravenös in die Vena femoralis injiziert. Der Magen, wird entfernt und durch Einleiten einer Iprozentigen wäßrigen Formaldehydlösung durch den Mageneingang etwas aufgeweitet. Sodann wird der Magen 10 Minuten zur Fixierung der inneren und äußeren Schichten der Mageiiwand in Iprozentige wäßrige Formaldehydlösung getaucht. Der Magen wird entlang der großen Curvatur geöffnet und die Länge der Verletzungen (dunkelblaue Bereiche5 groups is given in graduated doses of L-glutamine in 1 percent Carboxymethyl cellulose solution immediately after the pyloric ligament door administered orally. A sixth group (control group) is treated with only 5 ml / kg of a 1% carboxymethyl cellulose solution. For each control period of 10 minutes, the animals are suspended in 100 mg / kg acetylsalicylic acid in 1% strength Carboxymethyl cellulose solution administered orally. Avenge will be 7 hours the animals were killed by an overdose of ether. During these 7 hours, the animals are not offered either food or water. 10 minutes before death, the animals are given 1 ml under ether anesthesia a 5 percent solution of pontamine sky blue 6BX in physiological Saline solution (pH 7-2, adjusted to 0.5 η Hydrochloric acid) is injected intravenously into the femoral vein. The stomach is removed and removed by introducing an 1 percent aqueous Formaldehyde solution slightly expanded through the stomach entrance. The stomach is then given 10 minutes to fix the internal and outer layers of the stomach wall in 1% aqueous formaldehyde solution submerged. The stomach is opened along the great curvature and the length of the lesions (dark blue areas
L _]L _]
4 09881/12574 09881/1257
gegen hellblauen Hintergrund) im Drüsenteil unter einem Sezier-• mikroskop (1Ofache Vergrößerung), das mit einem quadratischen Netz ausgerüstet ist, untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Der Ulkusindex in mm bedeutet den Mittelwert der Summe der Länge der Verletzungen pro Tier jeder Gruppe. Der Signifikanzwert wird nach dem Student t-Test berechnet.against light blue background) in the gland part under a dissecting • microscope (10x magnification) with a square Network is equipped, examined. The results are summarized in Table I. The ulcer index in mm means the mean value the sum of the length of injuries per animal in each group. The significance value is calculated according to the Student t-test.
Dosis Zahl der durchschnitt- Ulkusmg/kg Ratten liehes Kör- " index,Dose number of the average ulcer mg / kg rat borrowed body index,
pergewicht, mmper weight, mm
· g· G
Hemmung"* Signi-Prozent fikrmzvrert Inhibition "* Signi-percent fikrmzvrert
Kontrollgruppe Control group
188·188
54,7-3,454.7-3.4
L-Glutamin L-glutamine
1000 500 250 1251000 500 250 125
; 12; 12th
62,5 1062.5 10
189
186189
186
182
179
189182
179
189
3,5-1,5 18,0-3,1 15,0-3,4-3.5-1.5 18.0-3.1 15.0-3.4-
27,9-4,7 57,6^5,627.9-4.7 57.6 ^ 5.6
93,6 67,1 72,6 49,0 - 5,093.6 67.1 72.6 49.0 - 5.0
<0,001 < 0,001 <0,001 <0,001<0.001 <0.001 <0.001 <0.001
Ulkusindex der Kontrollgruppe-Control Group Ulcer Index
hemmung (Prozent) - Test UHcusindex ■ inhibition (percent) - test UHcusindex ■
Ulkusindex der KontrollgruppeControl Group Ulcer Index
Die Mägen von 3 der mit 1000 mg/kg L-G-lutamin behandelten Tiere sind ziemlich klar und es konnten keine Defekte in der Schleini-. haut beobachtet werden. Bei einer Dosis von 62,5 mg/kg L-G-lutamin konnte keine Wirkung beobachtet werden.The stomachs of 3 of the animals treated with 1000 mg / kg L-G-lutamine are pretty clear and there could be no defects in the Schleini. skin to be observed. At a dose of 62.5 mg / kg L-G-lutamine no effect could be observed.
4 0 9 8 81/12 5-74 0 9 8 81/12 5-7
Versuch. 2Attempt. 2
Wirkung von L-Glutamin bei durch Indomethacin hervorgerufenen Verletzungen der Magenschleimhaut bei Ratten mit Pylorusligatur,Effect of L-Glutamine on Induced by Indomethacin Injuries to the gastric mucosa in rats with a pyloric ligature,
Bei diesem. Versuch werden 8 Gruppen von männlichen Ratten des Donryu-Stammes verwendet. Vor dem Versuch müssen die Tiere 24 Stunden 'hungern, es wird ihnen jedoch Wasser angeboten. Hierauf werden die Tiere auf die in.Versuch 1 beschriebene Weise behan-With this one. The experiment consists of 8 groups of male rats Donryu tribe used. The animals have to starve for 24 hours before the experiment, but they are offered water. On that the animals are treated in the manner described in Experiment 1
in lprozentiqer Carboxymethylcellulose delt. 7 Gruppen werden in abgestuften Dosen mit L-Glutamin ]/ behandelt, die achte Gruppe dient als Kontrollgruppe. Sie wird mit 5 ml /kg einer "Iprozentigeri Carboxymethylcellulose behandelt. Nach einer Kontrollperiode von 10 Minuten werden den Tieren intraperitoneal 20 mg/kg Indomethacin suspendiert in einer geringen . Menge Tween 80, d.h. Polyoxyäthylensorbitan-monooleat, injiziert. in 1 percent carboxymethyl cellulose delt. 7 groups are treated with L-glutamine ] / in graduated doses, the eighth group serves as a control group. It is treated with 5 ml / kg of a 1 percent carboxymethyl cellulose. After a control period of 10 minutes, the animals are injected intraperitoneally with 20 mg / kg of indomethacin suspended in a small amount of Tween 80, ie polyoxyethylene sorbitan monooleate.
Danach werden die Tiere gemäß Versuch 1 behandelt, und die Länge der Verletzung wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. . .The animals are then treated as in Experiment 1, and the length the injury is determined. The results are summarized in Table II. . .
2020th
Dosis Zahl durchschn. Ulkus- Hemmung* Signifimg/kg &ΘΤ Körperge- index, Prozent kanzwert Ratten wicht, g mm .Dose number avg. Ulcer inhibition * Significance / kg & ΘΤ body weight index, percentage ratios weight, g mm.
2525th
gruppeControl
group
. 62,125
. 62,
79r268.8
79 r 2
<0;025 '<0.05
<0 ; 025 '
minGluta
min
1717th
17th
153153
153
23
2
,6±0, f 9 ± l,
.6 ± 0,
_J_J
A09881 /1257A09881 / 1257
^Hemmung: Ulkusindex der Kontrollgruppe-Test Ulkusindex ^ (Prozent) Ulkusindex der Kontrollgruppe^ Inhibition: Ulcer index of the control group test Ulcer index ^ (percent) Ulcer index of the control group
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß L-Glutamin "bei einer Dosis von 62,5 bis 1000 mg/kg die durch Indomethacin induzierten Verletzungen der Magenschleimhaut wirksam unterdrückt. Bei einer Dosis von 31,3 mg/kg ist die Hemmung nicht mehr signifikant. Bei einer Dosis von 15»6 mg/kg kann keine Wirkung festgestellt werden.From the table it can be seen that L-glutamine "at one dose from 62.5 to 1000 mg / kg the injuries induced by indomethacin effectively suppresses the gastric mucosa. At a dose of 31.3 mg / kg, the inhibition is no longer significant. No effect can be observed at a dose of 15 »6 mg / kg will.
10 Versuch 3 ■ 10 attempt 3 ■
Wirkung verschiedener Aminosäuren bei durch Acetylsalicylsäure hervorgerufenen Verletzungen der Magenschleimhaut bei HattenEffect of various amino acids on by acetylsalicylic acid induced injuries to the gastric mucosa in Hatten
mit Pjlorusligatur. . -with pjlorus ligature. . -
In diesem Versuch werden Gruppen von männlichen Ratten des Donryu-Stamiaes gemäß Versuch 1 behandelt, jedoch werden jeweils 750 mg/kg der in Tabelle III aufgeführten Aminosäuren in Iprozentiger Carboxymeth^lcelluloselösung oral verabfolgt. Die Acetylsalicylsäure wird durch einen Magenschlauch verabreicht. Die Losung von Pontamin himmelblau 6 BX wird durch die Schwanzvene injiziert. Der pH-Wert der Aminosäuren wird ebenfalls bestimmt. Die Aminosäuren werden gesondert in Iprozentiger Carboxymethylcelluloselösung in einer Konzentration von 150 mg/ml gelöst oder suspendiert, und der pH-Wert wird mit einem pH-Meßgerät gemessen.In this experiment, groups of male rats of the Donryu-Stamiaes treated according to Experiment 1, but are each 750 mg / kg of the amino acids listed in Table III in 1 percent strength Carboxymethyl cellulose solution administered orally. The acetylsalicylic acid is given through a stomach tube. The solution from pontamine sky blue 6 BX is injected through the tail vein. The pH of the amino acids is also determined. the Amino acids are separated in 1 percent carboxymethyl cellulose solution dissolved or suspended at a concentration of 150 mg / ml, and the pH is measured with a pH meter.
2^ Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. 2 ^ The results are summarized in Table III.
409881/12S7409881 / 12S7
AminosäurenTable III
amino acids
der
Satten,number
the
Satiated,
schnitt! .
Körpergew.
Sby
cut! .
Body weight
S.
index,
mmUlcer
index,
mm
Prozentinhibition
percent
kanzwert* Signifi
kanzwert
der
AminopH-V / e
the
Amino
54th
5
L-GlutaminL-threonine
L-glutamine
1010
10
157157
157
,5±2?0, 7 ± 1.1
, 5 ± 2 ? 0
87;889.6
87 ; 8th
<0,001<0 f 001
<0.001
6,656.26
6.65
98th
9
L-Glut alginsäureL-leucine
L-Glut alginic acid
10 '10
10 '
155159
155
,!±2,6 r 8 ± 2 ; 8th
,! ± 2.6
79^80.5
79 ^
<o,0oi<0.001
<o, 0oi
.3,457 r 15
.3.45
prolinL-hydroxy
proline
L-Methionin 10L-methionine 10
L-Plienylalanin 10L-plienylalanine 10
168 13,0±3,3 71,2 <0,001 6t09168 13.0 ± 3.3 71.2 <0.001 6 t 09
164 21,5±3,7 52,3 <0,001 6,26164 21.5 ± 3.7 52.3 <0.001 6.26
DL-Tryptophan 10 164 27,4 ±4,3 39,2 <0f05DL-tryptophan 10 164 27.4 ± 4.3 39.2 <0 f 05
25 L-Asparaginsäu
re25 L-aspartic acid
re
L-Tyrosin
L-Cystein
L-CystinL-tyrosine
L-cysteine
L-cystine
_ 10_ 10
10 10 1010 10 10
158 39,3±3,0- 12,9 >0,05
160 ■ 40t5+7,6 10,2
>0,05
160 41,6±3,9 7,8 >0,05158 39.3 ± 3.0- 12.9> 0.05
160 ■ 40 t 5 + 7.6 10.2> 0.05
160 41.6 ± 3.9 7.8> 0.05
157 37,3±6,9 17,3 >0,05 3,33157 37.3 ± 6.9 17.3> 0.05 3.33
7,527.52
5,81 6,625.81 6.62
409881/1257409881/1257
■ ■ - 9 -■ ■ - 9 -
*Hemmung =. Ulkusindex der Kontrollgruppe-Test Ulkusindex* Inhibition =. Ulcer index of the control group test ulcer index
(Prozent) ~~—~T~ " ~—7—~ " : : ~ x (Percent) ~~ - ~ T ~ "~ —7— ~ " :: ~ x
• Ulkusindex der Eontrollgruppe• Control group ulcer index
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß L-Lysin und L-Arginin die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Verletzung der Magenschleimhaut nahezu vollständig unterdrücken. L-Isoleucin, L-Hydroxyprolin und L-Methionin haben zwar eine -stark signifikante Wirkung, sie ist jedoch wesentlich geringer als die von L-Giuta-· min. Ebenso zeigen L-Phenylalanin und DL-Tryptopban eine signifikante Wirkung, die jedoch wesentlich geringer ist als die von L-Glutamin. L-Asparaginsäure, L-Tyrosin, L-Cystein und L-Gystin haben keine nennenswerte Wirkung.From the table it can be seen that L-lysine and L-arginine cause the injury to the gastric mucosa caused by acetylsalicylic acid suppress almost completely. L-isoleucine, L-hydroxyproline and L-methionine have a highly significant effect, but it is much less than that of L-Giuta- min. Likewise, L-phenylalanine and DL-tryptopban show a significant Effect that is much less than that of L-glutamine. L-aspartic acid, L-tyrosine, L-cysteine and L-gystine have no appreciable effect.
Es ist bekannt, daß die Gegenwart von Säure eine Rolle spielt bei .15 'der Induktion von Magenschleimhautschäden nach Verabfolgung von Acety!salicylsäure. Deshalb wurden bisher Antacida zur Verhinderung der durch Acetylsalicylsäure hervorgerufenen Schädigung der. Magenschleimhaut bei Menschen und Tieren verwendet. L-Lysin und L-Arginin, die beide stark basich reagieren, zeigen die beste . Wirkung bei der Verhinderung von Schädigungen der Magenschleimhaut, während L-Asparaginsäure, "die unter den untersuchten Aminosäuren die stärkste Acidität aufweist, keine signifikante Wirkung besitzt. DL-Tryptophan, das einen pH-Wert von 8,27 aufweist, ■ hat keine signifikante Wirkung, während L-G-lutaminsäure mit einem sauren pH-V/ert von 3,45 gute Wirkung besitzt. L-Glutamin, D-Glutamin und andere Aminosäuren mit ähnlicher Wirkung sind schwach sauer oder fast neutral, während L-Tyrosin, das ebenfalls einen pH-Wert von 7,25. aufweist, keine signifikante Wirkung besitzt.It is known that the presence of acid plays a role in the induction of gastric mucosal damage after administration of Acetylsalicylic acid. This is why so far antacids have been used for prevention the damage caused by acetylsalicylic acid to the. Gastric mucosa used in humans and animals. L-lysine and L-arginine, both of which are strongly basic, show the best . Effect in preventing damage to the gastric mucosa, while L-aspartic acid, "the most acidic of the amino acids tested, has no significant effect owns. DL-tryptophan, which has a pH of 8.27, ■ has no significant effect, while L-G-lutamic acid with a acidic pH value of 3.45 has a good effect. L-glutamine, D-glutamine and other amino acids with a similar effect are weakly acidic or almost neutral, while L-tyrosine, which is also a pH 7.25. has no significant effect.
L- JL- J
409881/1257409881/1257
1 Obwohl L-Glmtamin und L-Asparaginsäure nahezu den gleichen pH-Wert zeigen, so besitzen sie jedoch bei der Unterdrückung der Schädigung der Magenschleimhaut eine erheblich verschiedene Wirkung. Hieraus folgt, daß der pH-Wert der jeweils verwendeten Αηχο no säuren keinen kritischen Faktor bei der Uhtex^drückung der Schädigung der Magenschleimhaut darstellt. Die Aminosäuren wirken somit nicht als Antacida.1 Although L-Glmtamine and L-Aspartic Acid have almost the same pH show, however, they have significantly different effects in suppressing gastric mucosal damage. It follows from this that the pH value of the Αηχο no acids used in each case is not a critical factor in suppressing the damage represents the gastric mucosa. The amino acids therefore do not act as antacids.
Versuch 4Attempt 4
Wirkung von L-Glutamin auf die Magensaftsekretion bei Ratten mit Pylorusligatur.Effect of L-glutamine on gastric secretion in rats with pyloric ligature.
In diesem Versuch werden 7 Gruppen von männlichen PLatten des Donryu-Stammes verwendet. Nach 24-stündigem Hungern wird der PyIorus gemäß Beispiel 1 abgebunden. 6 Gruppen werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, jedoch wird keine Lösung des Farbstoffs injiziert. Eine siebente Gruppe (Normalgruppe) wird zweimal mit 5 ml/kg einer "Iprozentigen Carhoxymethylcelluloselösung behandelt. Nach 7stündiger Pylorusligatur werden die Tiere getötet und die Mägen entfernt. Der Magensaft wird gesammelt und das Volumen bestimmt. Der Magensaft wird mit 0,1 η Natronlauge mit einem elektrischen pH-Meßgerät bis zum pH-Wert von 7»^ ^i- · · triert. Die Pepsinkonzentration im Magensaft wird nach der Hämoglobinmethode von Anson, J.Gen.Physiol., Bd. 22 (1938), S. 79 bestimmt. Die Ergebnisse sind in l'abelle IV zusammengefaßt.In this experiment, 7 groups of male Donryu P L atten of the strain used. After starving for 24 hours, the PyIorus is tied off according to Example 1. 6 groups are treated in the same way as in Example 1, but no solution of the dye is injected. A seventh group (normal group) is treated twice with 5 ml / kg of a 1% carhoxymethyl cellulose solution. After 7 hours of pyloric ligation, the animals are sacrificed and the stomachs removed. The gastric juice is collected and the volume is determined. The gastric juice is mixed with 0.1 η sodium hydroxide solution The pepsin concentration in gastric juice is determined by the hemoglobin method of Anson, J.Gen.Physiol., Vol. 22 (1938), p. 79 The results are summarized in Table IV.
409881/1257409881/1257
OiOi
sblmittl.by-
sblmittl.
konzentration^
mg/mÄ.Pepsin-
concentration ^
mg / mE.
Rattenthe
Rats
Säure,mÄqu/l /ulqu/Std.Titratable acid formation 1 Z
Acid, meq / l / ulq / h
116,0±9,4***
116.0 ± 9.4
gruppeEontroll-f ·.
group
31,8±l,0'***
31.8 ± 1.0 '
65,1±5,7***
65.1 ± 5.7
139,4±3,4***
139.4 ± 3.4
*, **, *** = Signifikanzwert*, **, *** = significance value
* <0,05, **<0,01, *** <0,001* <0.05, ** <0.01, *** <0.001
1) Säurebildung = MaSensa£i::volumen x titrierbare Säure 1) acid formation = Ma S s s a i £ :: volume x titratable acidity
Stunden (7) .Hours (7).
K) CDK) CD
CDCD
Der Magensaft der Tiere der Gruppen, denen 250 mg/kg oder mehr . L-Glutamin verabfolgt wurde, ist verhältnismäßig klar im Vergleich zu dem Magensaft der Tiere der Kontrollgruppe. Der Magensaft der Tiere der Kontrollgruppe ist meistens durch Magenblutun- ** gen braun gefärbt.The gastric juice of the animals of the groups that received 250 mg / kg or more. L-glutamine administered is relatively clear compared to the gastric juice of the animals of the control group. The gastric juice of the animals in the control group is mostly brown in color due to gastric bleeding **.
Aus der"Tabelle ist ersichtlich, das Acety!salicylsäure keinen Einfluß auf das Magensaftvolumen hat, jedoch die titrierbare Säure und die Säurebildung beträchtlich vermindert. L-Glutamin inFrom the table it can be seen that acetylsalicylic acid does not However, the titratable acidity has an influence on the gastric juice volume and the formation of acid is considerably reduced. L-glutamine in
'" einer Dosis von 1000 mg/kg erhöht die titrierbare Säure und. die Säuremenge trotz der Gegenwart von Acetylsalicylsäure beträchtlich. Keine signifikante Änderung dieser Säureparameter wird bei einer Dosis von L-Glutamin von 500 mg/kg beobachtet. Die Säure- . parameter nehmen mit geringerer Dosis von L-Glutamin ab und bei'"a dose of 1000 mg / kg increases the titratable acidity and. the Amount of acid considerable despite the presence of acetylsalicylic acid. No significant change in these acid parameters is observed at a dose of L-glutamine of 500 mg / kg. The acid. parameters decrease with lower dose of L-glutamine and with
1^ einer Dosis von 62,5 mg/kg sind sie praktisch gleich groß wie bei der Kontrollgruppe. 1 ^ a dose of 62.5 mg / kg they are practically the same as in the control group.
Die Pepsinkonzentration wird durch Verabfolgung von Aceirylsalizylsäure erhöht. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Pepsinkonzentration durch Verabfolgung von L-Glutamin in einem breiten Mengenbereich auf einem normalen Wert gehalten wird.The pepsin concentration is determined by administering acirylsalicylic acid elevated. From the table it can be seen that the pepsin concentration by administration of L-glutamine in a wide Tonnage range is kept at a normal value.
Aus den vorstehenden Versuchen ist die Wirkung der Aminosäuren bei der Unterdrückung der Schädigung der Magenschleimhaut durch Antiphlogistika ersichtlich.From the above experiments the effect of the amino acids in suppressing the damage to the gastric mucosa is due Antiphlogistics evident.
Die nachstehenden Versuche bestätigen, daß die Aminosäuren keinen Einfluß auf die Aktivität der Antiphlogistika ausüben.The experiments below confirm that the amino acids have no influence on the activity of the anti-inflammatory drugs.
L -JL -J
409881/1257409881/1257
1 Versuch 51 attempt 5
• Wirkung von L-Glutamin auf die Absorption von Acetylsalicylsäure in Ratten.• Effect of L-glutamine on the absorption of acetylsalicylic acid in rats.
Bei diesem Versuch werden 2 Gruppen von jeweils 12 männlichen Ratten des Vistar-Stammes mit einem Körpergewicht von etwa bis 320 g in Supinationsstellung fixiert. Unter ÄthernarkoseIn this experiment there are 2 groups of 12 males each Rats of the Vistar strain weighing approximately up to 320 g fixed in supination position. Under ether anesthesia
in
wird/die Arteria carotis communis eine Kanüle eingeführt und Blut entnommen. Nach dem Aufwachen werden einer Gruppe oral
1000 mg/kg L-Glutamin suspendiert in Iprozentiger Carboxymethylcellulose
lösung und der anderen Gruppe (Kontrollgruppe) 5 ml/kg einer Iprozentigen Carboxymethylcelluloselösung verab-.
folgt. 10 Minuten nach der Behandlung wird den Tieren oralin
a cannula is inserted into the common carotid artery and blood is drawn. After waking up, one group is administered orally 1000 mg / kg of L-glutamine suspended in 1 percent carboxymethyl cellulose solution and the other group (control group) is administered 5 ml / kg of 1 percent carboxymethyl cellulose solution. follows. 10 minutes after the treatment, the animals are given orally
100 mg/kg Acetylsalicylsäure suspendiert in Iprozentiger Carboxylic, methy Ic ellulo se lösung verabfolgt. Die gleiche Behandlung wird bei 2 Gruppen von jeweils 5 Tieren mit Pylorusligatur durchgeführt. .100 mg / kg acetylsalicylic acid suspended in 1 percent carboxylic, methy ic ellulo se solution administered. The same treatment will performed in 2 groups of 5 animals each with pyloric ligature. .
Nach der Verabfolgung der Acetylsalicylsäure werden etwa 50 yul Blut jedem Tier mit einer Glaskapillare zur angegebenen Zeit entnommen. Die Blutprobe wird 5 Minuten bei 8000 U/min zentrifugiert. 20 yul Plasma werden zur Bestimmung der Acetylsalicylsäurekonzentration entnommen. Die .Acetylsalicylsäurekonzentration im, Plasma xvird nach der Methode von M. Lever und J.C. Powell, · Biochem. Med., Bd. 7 (1973), S. 203 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt.After the administration of the acetylsalicylic acid, about 50 yul Blood drawn from each animal using a glass capillary at the specified time. The blood sample is centrifuged for 5 minutes at 8000 rpm. 20 yul of plasma are used to determine the acetylsalicylic acid concentration taken. The acetylsalicylic acid concentration in Plasma is used according to the method of M. Lever and J.C. Powell, Biochem. Med., 7, 203 (1973). The results are summarized in Table V.
409881/1257409881/1257
UlUl
NO ONO O
O CD CO OOO CD CO OO
IO CJIIO CJI
gruppe.Control
group
dernumber
the
1000 mg/kgL-glutamine,
1000 mg / kg
gruppeControl
group
Pylorus-
ligaturRats with
Pyloric
ligature
,1000 mg/kg \ L-glutamine,
, 1000 mg / kg \
1 Versuch 61 attempt 6
Wirkung von L-Glutamin auf die antipyretische Aktivität vonEffect of L-glutamine on the antipyretic activity of
Acety!salicylsäure "bei Ratten.Acety! Salicylic acid "in rats.
Bei- diesem Versuch werden männliche Ratten des Wistar-Stamms mit einem Körpergewicht von 90 "bis 100 g mit 2,5 ml/Ratte einer Brauhefe suspension in physiologischer Kochsalzlösung (Konzentration 250 mg/ml) durch subkutane Injektion in den Rücken nach der Methode von E. M. Gleen et al., J. Pharinac.Exp.Therap., Bd. 155 (1967), S. I57 "behandelt. Sodann müssen'die Tiere fasten. Diejenigen Tiere) die nach I7 Stunden eine erhöhte,Rectaltemperatur von 38°0 oder mehr aufweisen, werden für den Versuch verwendet. Die Tiere werden mit einer lösung von Acety!salicylsäure und/oder einer Suspension von L-Glutauiin in Iprozentiger CarboxymethyI-celluloselösung in der in Tabelle VI angegebenen Menge oral behandelt. Die Kontrollgruppe erhält lediglich 1,5 ml der'iprozentigen Carboxymethylcelluloselösimg. Nach der Behandlung wird die Rectaltemperatur zu der angegebenen Zeit gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt.Male rats of the Wistar strain are used in this experiment a body weight of 90 "to 100 g with 2.5 ml / rat of a brewer's yeast suspension in physiological saline solution (concentration 250 mg / ml) by subcutaneous injection in the back according to the method by E. M. Gleen et al., J. Pharinac. Exp. Therap., vol. 155 (1967), p. 157 ". Then the animals have to fast. Those Animals) that have an increased rectal temperature after 17 hours of 38 ° 0 or more are used for the test. The animals are treated with a solution of acetylsalicylic acid and / or a suspension of L-Glutauiin in 1% carboxymethyl cellulose solution treated orally in the amount indicated in Table VI. The control group receives only 1.5 ml of the percentage Carboxymethyl cellulose solution. After treatment will the rectal temperature was measured at the specified time. The results are summarized in Table VI.
4098 81/12574098 81/1257
Behandlungtreatment
KontrollgruppControl group
Acetylsalicyl-saure, Acetylsalicylic acid,
(200 mg/kg)(200 mg / kg)
Acetylsalicylsäure, Acetylsalicylic acid,
(200 mg/kg) +(200 mg / kg) +
L-Glutamin, (500 mg/kg)L-glutamine, (500 mg / kg)
Acetylsalizylsäure, Acetylsalicylic acid,
(200 mg/kg)(200 mg / kg)
L-Glutamin, (1000 mg/kg)L-glutamine, (1000 mg / kg)
L-Glutamin, (1000 mg/kg)L-glutamine, (1000 mg / kg)
Zahl dernumber of
Ratten Rats
3737
3737
3737
3737
3737
Rectaltemperatur,0C Zeit nach der Verabfolgung, StundenRectal temperature, 0 C time after administration, hours
38,2+0,1-38,1+0,1 37,9+0,2 37,8±0,2 3C,0±0,l38.2 + 0.1-38.1 + 0.1 37.9 + 0.2 37.8 ± 0.2 3C, 0 ± 0.1. L
38,4±0,l 37,9±0;l 36,7±0.,2 36,6±0,l 36,9±0,2.38.4 ± 0.11 37.9 ± 0 ; l 36.7 ± 0., 2 36.6 ± 0, l 36.9 ± 0.2.
38,4+0,2 37,7+0,1 36,5±O,2 36,5+0,2 37,0+0,238.4 + 0.2 37.7 + 0.1 36.5 ± 0.26.5 + 0.2 37.0 + 0.2
38,4+0,1_37,9+0,1 36,3+0,2 36#4+O,2 36,9+0,138.4 + 0.1_37.9 + 0.1 36.3 + 0.2 36 # 4 + O, 2 36.9 + 0.1
38,6+0,2 38,5+0,2 3ö,'2+0,3 38,1+0,4 38,2+0,338.6 + 0.2 38.5 + 0.2 3ö, '2 + 0.3 38.1 + 0.4 38.2 + 0.3
Versuch 7Trial 7
Wirkung von L-Glutamin auf die analgetische Aktivität von Acetylsalicylsäure bei Mäusen.Effect of L-glutamine on the analgesic activity of acetylsalicylic acid in mice.
Bei diesem Versuch werden 3 Gruppen von männlichen Mäusen des 25 dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 19 bis 21 g verwendet.In this experiment 3 groups of male mice of the 25 dd strain with a body weight of 19 to 21 g was used.
Einer ersten Versuchsgruppe werden oral 300 mg/kg Acetylsalicylsäure suspendiert'in Iprozentiger CarboxymethylcelluloselosungA first experimental group was given 300 mg / kg of acetylsalicylic acid orally suspended in 1% carboxymethyl cellulose solution
_J 409881/1257 _J 409881/1257
verabfolgt. Einer zweiten Gruppe wird oral die gleiche Menge Acetylsalicylsäure zusammen mit 1000 mg/kg L-Glutamin suspendiert in Iprozentiger Carboxymethylcelluloselösung verabfolgt. Eine Kontrollgruppe wird lediglich mit Iprozentiger Carboxyme-' thylcelluloselösung behandelt. Nach einer Kontrollzeit von 1 Stunde wird den Tieren intraperitoneal 0,2 ml einer 0,7prozentigen Essigsäure in physiologischer Kochsalzlösung nach der Methode von R. Koster et al., Fed. Proc, Bd. 18, (1959), S. 412· injiziert. 10 Minuten nach Verabfolgung der Essigsäure wird die Zahl der innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten auftretenden Krümmungsreaktionen beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengefaßt.administered. A second group is given the same amount orally Acetylsalicylic acid administered together with 1000 mg / kg L-glutamine suspended in 1% carboxymethyl cellulose solution. A control group is given only one percent carboxyme- ' treated ethyl cellulose solution. After a control time of 1 Hour the animals intraperitoneally 0.2 ml of a 0.7 percent Acetic acid in physiological saline solution according to the method of R. Koster et al., Fed. Proc, Vol. 18, (1959), p. 412 · injected. 10 minutes after the acetic acid was administered, the number of occurrences within a 10 minute period is determined Curvature reactions observed. The results are summarized in Table VII.
Behandlungtreatment
KrümmungssyndroinCurvature syndroin
Zahl — Number -
der Zahl der Unterdrückungsver-Ratten Krümmungen hältnis, Prozentthe number of suppression rats curvature ratio, percent
KontrollgruppeControl group
Acetylsalicylsäure (300 mg/kg jAcetylsalicylic acid (300 mg / kg j
Acetylsalicylsäure (300 mg/kg)Acetylsalicylic acid (300 mg / kg)
L-Glutamin (1000 mg/kg)L-glutamine (1000 mg / kg)
21 I 221 I 2
1Ö - 11Ö - 1
13-213-2
52,752.7
38,138.1
25 Versuch 8 - ' -25 Attempt 8 - '-
Wirkung von L-Glutamin auf die antiphlogistische Wirkung von Acetylsalicylsäure bei Ratten.Effect of L-glutamine on the anti-inflammatory effects of acetylsalicylic acid in rats.
In diesem Versuch wird 5 Gruppen von männlichen Ratten desIn this experiment 5 groups of male rats of the
409881/1257409881/1257
1 Donryu-Stammes mit einem Körpergewicht von 90 bis 100 g oral die in Tabelle VIII angegebene Menge an Acetylsalicylsäure und bzw. oder L-Glutamin suspendiert in Iprozentiger Carboxymethylcelluloselösung verabfolgt. Eine Kontrollgruppe wird mit Iprozentiger 5 Carboxymethylcelluloselösung behandelt. Nach. 1 Stunde wird den Tieren in die Hinterpfote 0,1 ml einer Iprozentigen Carrageeninlösung nach der Methode von H. Yamasaki et al., Folia Pharm. Jap., Bd. 63 (1967), S. 302 subkutan injiziert. Die Schwellung der Hinterpfote wird 5 Stunden nach der Injektion der Carrageeninlösung 10 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII zusammengefaßt.1 Donryu strain with a body weight of 90 to 100 g orally the The amount of acetylsalicylic acid and / or L-glutamine given in Table VIII suspended in 1 percent carboxymethyl cellulose solution administered. A control group is treated with 1 percent carboxymethyl cellulose solution. To. 1 hour will be the Animals in the hind paw 0.1 ml of a 1% carrageenin solution according to the method of H. Yamasaki et al., Folia Pharm. Jap., Vol. 63 (1967), p. 302 subcutaneously. The swelling of the hind paw will be 5 hours after the injection of the carrageenin solution 10 measured. The results are summarized in Table VIII.
Behandlungtreatment
Zahl Schwellungsder verhältnis, Ratten ProzentNumber of swell ratio, rat percent
Unterdrükkungsverhältnis, ■ProzentSuppression ratio, ■ percent
KontrollgruppeControl group
Acetylsalicylsäure (200 mg/kg)Acetylsalicylic acid (200 mg / kg)
Acetylsalicylsäure (200 mg/kg)Acetylsalicylic acid (200 mg / kg)
L-Glutamin (1000 mg/ kg)L-glutamine (1000 mg / kg)
Acetylsalicylsäure (400 mg/kg)Acetylsalicylic acid (400 mg / kg)
Acetylsalicylsäure (400 mg/kg)Acetylsalicylic acid (400 mg / kg)
L-Glutamin (1000 mg/kg) L-Glutamin (1000 mg/kg) *L-glutamine (1000 mg / kg) L-glutamine (1000 mg / kg) *
20 123,9-7,020 123.9-7.0
88,5-4,288.5-4.2
20 86,3^8,520 86.3 ^ 8.5
20 53,5^,820 53.5 ^, 8
10 117,2-4,710 117.2-4.7
28,628.6
30,330.3
65,6±5,0 47,165.6 ± 5.0 47.1
56,856.8
5,45.4
409881/1257409881/1257
Aus Tabelle V ist- ersichtlich, daß bei gleichzeitiger Verabfol-" gung von L-Glutamin mit Acetylsalicylsäure praktisch die gleiche oder eine höhere Salicylatkonzentration im Plasma erhalten 'wird, als bei Verabfolgung von Acetylsalicylsäure allein. Dies bedeutet, daß'die Gegenwart von L-Glutamin die Absorption von Acetyl-, salicylsäure nicht hemmt.From Table V it can be seen that with simultaneous administration " the addition of L-glutamine with acetylsalicylic acid practically the same or a higher salicylate concentration in the plasma is obtained, than when acetylsalicylic acid was administered alone. This means that the presence of L-glutamine reduces the absorption of acetyl, salicylic acid does not inhibit.
Aus den Tabellen VI bis VIII ist ersichtlich, daß die antipyretischen, analgetischen und antiphlogistischen Eigenschaften von 1{* Acetylsalicylsäure durch die Gegenwart von L-Glutamin nicht nennenswert beeinflußt werden. Bei gleichzeitiger Unterdrückung ö.or Schädigung der Magenschleimhaut wird somit die antiphlogistische • Wirkung dex Verbindung nicht unterdrückt.From Tables VI to VIII it can be seen that the antipyretic, analgesic and anti-inflammatory properties of 1 { * acetylsalicylic acid are not significantly influenced by the presence of L-glutamine. With simultaneous suppression of damage to the gastric mucosa, the anti- inflammatory effect of the compound is not suppressed.
^ Die Beispiele erläutern die Erfindung.^ The examples illustrate the invention.
150 g pulverisierte Acetylsalicylsäure und 25 g trockene Stärke werden miteinander vermischt und in an sich bekannter Weise gra- *® nuliert. Ferner werden 18 g Polyvinylpyrrolidon in 50 g destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 600 g L-Glutamin versetzt und das Gemisch ebenfalls granuliert. Die beiden Granulate, .werden zusammen.mit 8 g Magnesiumstearat homogen vermischt und150 g of powdered acetylsalicylic acid and 25 g dry starch are mixed together and graphically in manner known per se * ® nuliert. In addition, 18 g of polyvinylpyrrolidone are dissolved in 50 g of distilled water. 600 g of L-glutamine are added to the solution and the mixture is also granulated. The two granules are mixed together homogeneously with 8 g of magnesium stearate and
zu Tabletten mit einem Gewicht von 455 ^g verpreßt. 25compressed into tablets with a weight of 455 ^ g. 25th
B e i s ρ i e 1 2 'B e i s ρ i e 1 2 '
45 g Polyvinylpyrrolidon werden in 125 g destilliertem V/asser gelöst. Die Lösung wird mit I5OO g L-Lysin versetzt und das Ge-45 g of polyvinylpyrrolidone are dissolved in 125 g of distilled water solved. I5OO g of L-lysine are added to the solution and the
• U. . "■ J• U.. "■ J
409881/1257409881/1257
misch granuliert. Das erhaltene Granulat sowie 350 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes Granulat aus gepulverter Acetylsalicylsäure und trockener Stärke werden zusammen mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 625 mg ver-mixed granulated. The granules obtained and 350 g according to the example 1 granules made from powdered acetylsalicylic acid and dry starch are used together with 5 g of magnesium stearate mixed. The mixture is made into tablets of 625 mg each
5 preßt. 5 presses.
Beisp.iel 3Example 3
90 g L-Isoleucin, 102 g L-Leucin, 112 g L-Lysin-hydrochlorid, 60 g L-Phenylalanin, 90 g L-Methionin, 60 g L-Threonin, 30 g L-Tryptophan, 90 g L-Valin, 134 g L-Arginin-hydrochlorid, 65 g L-Histidin-hydrochlorid und 60 g trockene Stärke, werden miteinander vermischt und granuliert. Ferner werden 200 g gepulverte Acetylsalicylsäure und 30 g trockene Stärke miteinander vermischt und granuliert. Die beiden Granulate werden zusammen mit 7 g Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 500 mg verpreßt«,90 g L-isoleucine, 102 g L-leucine, 112 g L-lysine hydrochloride, 60 g L-phenylalanine, 90 g L-methionine, 60 g L-threonine, 30 g L-tryptophan, 90 g L-valine, 134 g L-arginine hydrochloride, 65 g L-histidine hydrochloride and 60 g dry starch, are mixed together and granulated. In addition, 200 g of powdered acetylsalicylic acid are added and 30 g of dry starch mixed together and granulated. The two granules are made together with 7 g of magnesium stearate mixed, and the mixture is compressed into tablets of 500 mg each «,
6 g gepulvertes Indomethacin, 500 g L-Glutamin und 50 g trockene Stärke werden miteinander vermischt, und das Gemisch wird mit einer Lösung von 18 g Polyvinylpyrrolidon in 55 g destilliertem Wasser versetzt. Das Gemisch wird granuliert und das Granulat mit 30 g mikrokristalliner Cellulose und 2 g Magnesiumstearat ver-6 g powdered indomethacin, 500 g L-glutamine and 50 g dry Starches are mixed together, and the mixture is distilled with a solution of 18 g of polyvinylpyrrolidone in 55 g Water added. The mixture is granulated and the granules are treated with 30 g of microcrystalline cellulose and 2 g of magnesium stearate.
• mischt und zu Tabletten von jeweils· 300 mg verpreßt. 25• mixes and compresses into tablets of 300 mg each. 25th
B'eispiel 5Example 5
12 g Indomethacin, 1000 g L-Glutamin und 100 g trockene Stärke werden miteinander vermischt, und das Gemisch wird mit einer Lö-12 g of indomethacin, 1000 g of L-glutamine and 100 g of dry starch are mixed together, and the mixture is
-40988 1/1257-40988 1/1257
sung von 53 g Polyvinylpyrrolidon in 100 g destilliertem Vasser versetzt. Das Gemisch wird granuliert und das Granulat mit 100 g Milchcasein, 100 g Stärke und 5 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird in Kapseln abgefüllt, die jeweils 5 mg Indo-Solution of 53 g of polyvinylpyrrolidone in 100 g of distilled water offset. The mixture is granulated and the granules with 100 g Milk casein, 100 g starch and 5 g magnesium stearate mixed. The mixture is filled into capsules, each containing 5 mg Indo-
5 methacin als Arzneistoff enthalten.5 contain methacin as a medicinal substance.
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