DE2424475A1 - Biphenylyl derivs - having antithrombotic, hypocholesteremic and hypo-triglyceremic activity - Google Patents

Biphenylyl derivs - having antithrombotic, hypocholesteremic and hypo-triglyceremic activity

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Abstract

Cpds. of formula (I) are new: (where R1 is H, F, Br, Me, MeQ MeS, NO2, CN or Cl, provided the following substnts. and indices do not represent, simultaneously: A = methylene R2 = H, R5 = carboxyl, M = 2 and n = 0; R2 is H or F; R5 is H, Me, hydroxymethyl, carboxyl, 2-7C carbalkoxy substd. by MeO, 3-7C carbalkenyloxy, 8-13C carbaralkoxy, phenoxycarbonyl or pyridylmethoxycarbonyl, or carbamide substd. by one or two 1-3C alkyl or phenyl, or morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, (1-oxydothiomorpholino)-carbonyl or (1, 1-dioxydothiomorpholino)-carbonyl; A is methylene substd. by one or two 1-3C alkyl, hydroxymethyl, hydroxymethylene or carbonyl; n is 0-3; m is 1 or 2), as are the diastereoisomers, optically active antipodes and when R5 is carboxyl, their physiologically acceptable salts with mineral and organic bases. (I) have antithrombotic, hypocholesteremic and hypotriglyceremic activity. Unit doses for adults are 5-100 mg.

Description

Neue Sulfoxide Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Carbaralkoxyrest mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen und das Symbol n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, deren Diastereomeren sowie optisch aktiven Antipoden und Verfahren zu ihrer Herstellung.New sulfoxides The present application relates to new sulfoxides of the general formula I, in which R1 is a hydrogen or fluorine atom, R2 and R3, which can be identical or different, hydrogen atoms or lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, a hydrogen atom, a methyl or carboxyl group, a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms or a carbaralkoxy radical with 8 to 13 carbon atoms and the symbol n denote the number 0, 1, 2 or 3, their diastereomers and optically active antipodes and processes for their preparation.

Für die bei der Definition des Restes R4 erwähnten Bedeutungen kommt insbesondere die des Carbmethoxy-, Carbäthoxy-, Carbpropoxy-, Carbisopropoxy-, Carbbutoxy-, Carbisobutoxy-, Carbopentyloxy-, Carbisoamyloxy-, Carbohexyloxy- und Carbobenzyloxyrestes in Betracht.For the meanings mentioned in the definition of the radical R4 comes in particular those of carbmethoxy, carbethoxy, carbpropoxy, carbisopropoxy, carbbutoxy, Carbisobutoxy, carbopentyloxy, carbisoamyloxy, carbohexyloxy and carbobenzyloxy radicals into consideration.

Die Verbindungen der obigen allgemenen Formel I, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen; a) Oxidation eines Thioäthers der allgemeinen Formel II, in der R1 bis R4 und n wie eingangs definiert sind.The compounds of the above general formula I, their diastereomers and optically active antipodes have valuable pharmacological properties, in particular antithrombotic effects and a lowering effect on the cholesterol and triglyceride level. The compounds of the above general formula I can be prepared by the following processes; a) oxidation of a thioether of the general formula II, in which R1 to R4 and n are as defined at the outset.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol, Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/ Pyridin, Aceton, Eisessig oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 60°C durchgeführt. So wird beispielsweise die Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Äthanol bei 15 - 25°C, mit tert.Butylnypochlorid in Methanol bei -80 bis - 30°C, mit Iodbenzoldichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 200C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C durchgeführt, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird mit wäßrigem Äthanol hydrolysiert.The oxidation is preferably carried out in a solvent, for example in methanol, water, water / methanol, ethanol, water / pyridine, acetone, glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used, expediently carried out at temperatures between -80 and 60 ° C. For example, the Oxidation with hydrogen peroxide in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 up to 60 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at 15 - 25 ° C, with tert-butylnypochloride in methanol at -80 to -30 ° C, with iodobenzene dichloride in aqueous pyridine at 0 to 50C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid in glacial acetic acid or in acetone at 0 to 200C and with sulfuryl chloride carried out in methylene chloride at -70 ° C, the resulting thioether-chlorine complex is hydrolyzed with aqueous ethanol.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom, keine Methyl- oder Carboxylgruppe darstellt: Veresterurlg einer Verbindung der allgemeinen b'orlnel ITI, in der R1 bis R3 und n wie eingangs definiert sind.b) For the preparation of compounds of the general formula I in which R does not represent a hydrogen atom, a methyl or carboxyl group: esterification of a compound of the general formula ITI, in which R1 to R3 and n are as defined at the outset.

Die Veresterung wird zweckwäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Chloroform, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-triamid oder in einem Überschuß des verwendeten entsprechenden Carbinols, Sulfats, Phosphats oder Halogenids gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/ oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder mit einer entsprechenden Diazoverbindung zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C durchgeführt. Die Umsetzung kann auch mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel III zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.The esterification is conveniently carried out in a solvent such as Ether, chloroform, benzene, dioxane, dimethylformamide, hexamethyl-phosphoric acid triamide or in an excess of the corresponding carbinol, sulfate, phosphate used or halide, optionally in the presence of an acid-activating and / or dehydrating one By means of and optionally in the presence of a base or with a corresponding one Diazo compound expediently carried out at temperatures between -20 and 150.degree. The reaction can also be carried out with an acid halide or anhydride of those used Compound of the general formula III expediently in the presence of a base such as potassium carbonate or triethylamine or can also be carried out without a solvent.

Mit einem entsprechenden Carbinol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Isoamylalkohol, Hexanol oder Benzylalkohol wird beispielsweise die Veresterung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoff, eines säureaktivierenden Mittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Chlorsulfonsäure, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder 2,2-Dimethoxypropan oder mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C durchgeführt.With an appropriate carbinol such as methanol, ethanol, propanol, Isopropanol, butanol, isobutanol, isoamyl alcohol, hexanol or benzyl alcohol For example, the esterification is expediently in the presence of an acid such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or hydrogen chloride, an acid activating agent such as Phosphorus oxychloride, thionyl chloride or chlorosulfonic acid, in the presence of a dehydrating agent Means such as cyclohexylcarbodiimide or 2,2-dimethoxypropane or with a corresponding chloroformic acid ester, if appropriate in the presence of a Base such as potassium carbonate or triethylamine preferably at temperatures between 20 and 1000C.

Mit einem entsprechenden Sulfat wie Dimethylsulfat, einem entsprechenden Phosphat wie Tributylphosphat oder einem entsprechenden Halogenid wie Methyljodid, Äthyljodid, Propyljodid oder Benzylbromid wird die Veresterung beispielsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid oder Natriumhydroxid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C durchgeführt. Man kann aber auch die Veresterung als phasentransfer-katalysierte Zweiphasenreaktion, beispielsweise zwischen Chloroform und Wasser, in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen wie Tetrabutylammoniumjodid durchführen.With a corresponding sulfate such as dimethyl sulfate, a corresponding one Phosphate such as tributyl phosphate or a corresponding halide such as methyl iodide, Ethyl iodide, propyl iodide or benzyl bromide is the esterification, for example in a dipolar aprotic solvent, in the presence of a base such as potassium carbonate, Calcium hydroxide or sodium hydroxide preferably at temperatures between 20 and 80 ° C carried out. But you can also use the esterification as a phase transfer catalyzed Two-phase reaction, for example between chloroform and water, in the presence of quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium iodide.

Eine gemäß dem Verfahren a oder b erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls mittels üblichen Methoden, zum Beispiel mittels Chromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten werden.A compound obtained according to process a or b of the general Formula I can, if desired, by means of customary methods, for example by means of chromatography on an optically active carrier material or by fractional crystallization their salts with optically active bases, split into their optically active antipodes will.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren, deren Herstellung wird in den Beispielen A-D beschrieben.The compounds of the general formulas used as starting materials II to IV are obtained by processes known from the literature, the preparation of which is described in the examples A-D described.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen, eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.As already mentioned at the beginning, the new compounds have the general Formula I, their diastereomers and optically active antipodes are valuable pharmacological Properties, in particular antithrombotic effects, a lowering effect on cholesterol and triglyceride levels and a prolonging effect on the Bleeding time.

Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: A = /1-(2'-Fluor-LI-biphenylyl)-äthylsulfinylJessigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 78-800C, B = [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 92-94°C, C = [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäure-isoamyester, D = α d ,6-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-methylsulfinyl-essigsäuremethylester und E : /3-(4-Biphenylyl)-butyl-(1)-sulfinyl/essigsäuremethylester.For example, the following compounds have been tested for their biological Effects investigated: A = / 1- (2'-Fluoro-LI-biphenylyl) -äthylsulfinylJessigsäuremethylester of melting point 78-800C, B = [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester with a melting point of 92-94 ° C, C = [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid isoamyester, D = α d, 6-dimethyl- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -methylsulfinyl-acetic acid methyl ester and E: / 3- (4-biphenylyl) -butyl- (1) -sulfinyl / methyl acetate.

1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)): Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches 1 mg Collagenfibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der optimal density" (O.D.).1. Determination of platelet aggregation according to Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)): The platelet aggregation was in the platelet-rich Plasma measured from healthy subjects. This was the course of the decrease the optical density after adding commercial collagen from Hormonchemie, Munich, which contains 1 mg collagen fibrils per ml, measured photometrically and registered. The angle of inclination of the density curve became the rate of aggregation (Vmax) closed. The point of the curve at which the greatest light transmission was available, was used to calculate the optimal density "(O.D.).

Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Zur maximalen Aggregations aus lösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben. The collagen doses were chosen as small as possible, but still so, that there was an irreversible aggregation. For maximum aggregation resolution approx. 0.01 ml of the collagen solution are added to 1 ml of platelet-rich plasma.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefunden Werte: Verbindung Hemmung in % nach Gabe von 10 4 Molil Vmax O.D. A 32 45 B 72 81 C 67 82 D 37 48 E 92 95 2. bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit: Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o.The following table contains the values found: Compound inhibition in% after administration of 10 4 Molil Vmax OD A 32 45 B 72 81 C 67 82 D 37 48 E 92 95 2. Determination of the prolongation of the bleeding time: To determine the bleeding time, the substances to be examined were administered to conscious mice at a dose of 10 mg / kg po

appliziert. Nach 1 bzw. 3 Stunden werden von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein tWaß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozentverlängerung gegenüber Kontrollen: Substanz Verlängerung der Blutungszeit in % nach 1 Stunde 3 Stunden A 136 66 b 142 56 C 112 49 D 71 E 188 85 3. Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an weißen Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tagen) nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt: Substanz akute Toxizität A >2 000 mg/kg (1 von 10 Tieren gestorben) B >500 mg/kg (2 von 5 Tieren gestorben) C )250 mg/kg (1 von 5 Tieren gestorben) D >250 mg/kg (2 von 5 Tieren gestorben) E >250 mg/kg (0 von 5 Tieren gestorben) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 - 100 mg, vorzugsweise 10 - 50 mg, und die Tagesdosis 100 - 200 mg.applied. After 1 or 3 hours, approximately 0.5 mm is cut off from the tip of the tail of each animal and the emerging blood is carefully dabbed off with a filter paper at intervals of 30 seconds. The number of blood drops obtained in this way gives one t water for the bleeding time (5 animals per experiment). The following figures represent a percentage increase compared to controls: Substance increase in bleeding time in% after 1 hour 3 hours A 136 66 b 142 56 C 112 49 D 71 E 188 85 3. Acute toxicity: The acute toxicity of the substances to be examined was determined in white mice (observation time: 14 days) after oral administration of a single dose: Substance acute toxicity A> 2,000 mg / kg (1 in 10 animals died) B> 500 mg / kg (2 out of 5 animals died) C) 250 mg / kg (1 out of 5 animals died) D> 250 mg / kg (2 out of 5 animals died) E> 250 mg / kg (0 out of 5 animals died) The compounds of the general formula I and their salts can also be incorporated in combination with other active ingredients into the customary pharmaceutical preparation forms such as dragees, tablets, suppositories, suspensions or solutions. The single dose for adults is 5-100 mg, preferably 10-50 mg, and the daily dose is 100-200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A /1-(2u-Fluor-4-biPhenylyl)-äthylthiQJ-essigsäure 6,35 g (0,055 Mol) 80%ige Mercaptoessigsäure werden in 70 ml Methanol mit 6,2 g (0,11 Mol) Kaliumhydroxid, gelöst in 6,2 ml Wasser, versetzt. Zur Lösung des Dikalium-Salzes gibt man 11,7 g (0,05 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chloräthan, spült mit 20 ml Methanol nach und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur.The following examples are intended to explain the invention in more detail: example A / 1- (2u-fluoro-4-bi-phenylyl) -ethylthiQJ-acetic acid 6.35 g (0.055 mol) of 80% strength mercaptoacetic acid are in 70 ml of methanol with 6.2 g (0.11 mol) of potassium hydroxide, dissolved in 6.2 ml of water, offset. 11.7 g (0.05 mol) of 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -1-chloroethane are added to the solution of the dipotassium salt, rinsed with 20 ml of methanol and stirred for 18 hours at room temperature.

Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit Aceton digeriert und das ausgefallene Kaliumsalz abgesaugt. Durch Auflösen in Wasser und Ansäuern erhält man die freie Säure.It is then concentrated, the residue is digested with acetone and the precipitated potassium salt is sucked off. Obtained by dissolving in water and acidifying one the free acid.

Schmelzpunkt: 128 - 1300C (aus Toluol) Ausbeute: 55 % der Theorie.Melting point: 128-1300C (from toluene) Yield: 55% of theory.

Beispiel B /l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylthiQJ-essigsSuremethylester 101,5 g (0,905 Mol) Kalium-tert.butylat, suspendiert in 500 ml Dimethylformamid, werden unter Rühren und Kühlen bei Luft aus schluß mit 96,0 g (0,905 Mol) Thioglykolsäuremethylester versetzt. Zur Lösung des Kaliumsalzes gibt man 205,9 g (0,822 Mol) 1-Chlor-1-(2'-fluor-4-biphenylyl)-propan (hergestellt durch Reduktion von 2'-Fluor-4-biphenylyl-äthylketon mit Natriumborhydrid und anschließende Umsetzung des erhaltenen 1-Hydroxy-1-(2'-fluor-4-biphenylyl)-propans mit Chlorwasserstoff in Benzol) und rührt 4 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Zur Aufarbeitung wird mit 2 1 Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit Essigester, Waschen, Trocknen und Eindampfen isoliert.Example B / 1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -propylthiQJ-Acetic Acid Methyl Ester 101.5 g (0.905 mol) of potassium tert-butoxide, suspended in 500 ml of dimethylformamide, are with stirring and cooling in air from circuit with 96.0 g (0.905 mol) of methyl thioglycolate offset. 205.9 g (0.822 mol) of 1-chloro-1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) propane are added to the solution of the potassium salt (produced by reducing 2'-fluoro-4-biphenylyl-ethyl ketone with sodium borohydride and then reacting the 1-hydroxy-1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) propane obtained with hydrogen chloride in benzene) and stir for 4 hours at room temperature. To the Working up is mixed with 2 l of water and the reaction product by extraction isolated with ethyl acetate, washing, drying and evaporation.

Ausbeute: 254 g (97 % der Theorie), öl, RF-Wert: 0,5 (Cyclohexan-Essigester = 9:1 auf Kieselgel-Polygram-Platttn).Yield: 254 g (97% of theory), oil, RF value: 0.5 (cyclohexane-ethyl acetate = 9: 1 on silica gel polygram plate).

Analog wurden hergestellt: (4-Biphenylylmethylthio)-essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,6 (Cyclohexan-Essigester = 4:1 auf Kieselgel-Polygramplatten) /2-(4-Biphenylyl)-äthylthiol-essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,5 (Cyclohexan-Essigester = 4:1 auf Kieselgel-Polygramplatten) /1-(4-Biphenylyl)-äthylthio/-essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,6 (Cyclohexan-Essigester = 4:1 auf Kieselgel-Polygramplatten) /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio/-essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,6 (Cyclohexan-Essigester = 4:1 auf Kieselgel-Polygramplatten).The following were prepared analogously: (4-Biphenylylmethylthio) -acetic acid methyl ester Oil, RF value: 0.6 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polygram plates) / 2- (4-biphenylyl) ethylthiol-acetic acid methyl ester Oil, RF value: 0.5 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polygram plates) / 1- (4-biphenylyl) ethylthio / methyl acetate Oil, RF value: 0.6 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polygram plates) / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylthio / methyl acetate Oil, RF value: 0.6 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polygram plates).

/2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylthio/-essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,6 (Cyclohexan-Essigester : 4:1 auf Kieselgel-Polygramplatten) /4-(4-Biphenylyl)-butylthiog-essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,5 (Cyclohexan-Essigester = 4:1 auf Kieselgel-Polygramplatten) /4-(2!-Fluor-4-biphenylyl)-butylthio/-essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,7 (Cyclohexan-Essigester = 4:1 auf Kieselgel-Polgramplatten) /3-(4-Biphenylyl)-butylthiog-essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,5 (Cyclohexan-Essigester = 4:1 auf Kieselgel-Polygramplatten)./ 2- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -propylthio / -acetic acid methyl ester oil, RF value: 0.6 (cyclohexane-ethyl acetate: 4: 1 on silica gel polygram plates) / 4- (4-biphenylyl) -butylthiog-acetic acid methyl ester Oil, RF value: 0.5 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polygram plates) / 4- (2! -Fluoro-4-biphenylyl) -butylthio / -acetic acid methyl ester Oil, RF value: 0.7 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polgram plates) / 3- (4-biphenylyl) -butylthiog-acetic acid methyl ester Oil, RF value: 0.5 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polygram plates).

/3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylthio/-essigsäuremethylester Öl, RF-Wert; 0,5 (Cyclohexan-Essigester = 4:1 auf Kieselgel-Polygramplatten) [1-(2'-Fluor-4-biohenylyl)-äthylthio]-methyläther Öl, RF-Wert: 0,4 (Cyclohexan-Toluol = 9:1 auf Kieselgel-Polygramplatten) C15H15FS (246,36) Ber.: C 73,13 H 6,14 s 13,02 Gef.. 73,20 6,15 12,90 Beispiel C 981-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylthio]-essigsäure 220 g des gemäß Beispiel B erhaltenen Methylesters werden mit 58,2 g Kaliumhydroxid in 900 ml Äthanol durch einstündiges Kochen verseift. Anschließend verdünnt man mit 1 800 ml Wasser, zieht die neutralen Bestandteile mit Äther aus und fällt aus der alkalischen Phase die freie Säure aus. Durch Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Eindampfen wird das Reaktionsprodukt isoliert./ 3- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -butylthio / -acetic acid methyl ester oil, RF value; 0.5 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polygram plates) [1- (2'-fluoro-4-biohenylyl) ethylthio] methyl ether Oil, RF value: 0.4 (cyclohexane-toluene = 9: 1 on silica gel polygram plates) C15H15FS (246.36) Calc .: C 73.13 H 6.14 s 13.02 Found .. 73.20 6.15 12.90 Example C 981- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -propylthio] - acetic acid 220 g of the methyl ester obtained according to Example B are mixed with 58.2 g of potassium hydroxide saponified in 900 ml of ethanol by boiling for one hour. Then you dilute with 1,800 ml of water, the neutral components are extracted with ether and precipitated the alkaline phase removes the free acid. By extraction with ether, washing, The reaction product is isolated by drying and evaporation.

Ausbeute: 130 g (62 % der Theorie), Öl, RF-Wert: 0,7 (Cyclohexan-Essigester = 1:1 auf Kieselgel-Polygramplatten).Yield: 130 g (62% of theory), oil, RF value: 0.7 (cyclohexane-ethyl acetate = 1: 1 on silica gel polygram plates).

Analog wurden hergestellt; [1-2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio)-essigsäure Schmelzpunkt: 125 - 1270C (aus Benzol-Cyclohexan = 2:1) [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylthio]-essigsäure Öl, RF-Wert: 0,35 (Benzol/Essigester/Methanol = 8/4/2 auf Merck-Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254) Beispiel D [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-essigsäure 50 g (0,23 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-hydroxyäthan (hergestellt aus 2'-Fluor-4-biphenylyl-methyl-keton durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol, Schmelzpunkt: 880C) werden in 500 ml Benzol gelöst, mit 32,2 g (u,276 Mol) 80%ige Mercaptoessigsäure und mit 1 g p-Toluol-sulfonsäure versetzt und 1 Stunde am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Es werden 20,5 ml mit Wasser ausgekreist. Die Benzol-Lösung wird nach dem Abkühlen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan = 2:1 38,0 g (61,5 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 125 -127°C.Analogous were made; [1-2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylthio) acetic acid Melting point: 125-1270C (from benzene-cyclohexane = 2: 1) [2- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -propylthio] -acetic acid Oil, RF value: 0.35 (benzene / ethyl acetate / methanol = 8/4/2 on Merck silica gel prefabricated plates 60 F 254) Example D [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid 50 g (0.23 mol) 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -1-hydroxyethane (prepared from 2'-fluoro-4-biphenylyl-methyl-ketone by reduction with sodium borohydride in methanol, melting point: 880C) are in 500 ml of benzene dissolved, with 32.2 g (u, 276 mol) of 80% mercaptoacetic acid and with 1 g of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is heated to boiling on a water separator for 1 hour. 20.5 ml are removed from the circuit with water. The benzene solution will after cooling washed with water, dried and evaporated. The crystalline residue results after recrystallization from benzene-cyclohexane = 2: 1 38.0 g (61.5% of theory) with a melting point of 125-127 ° C.

Analog wurdeii hergestellt: [α,α-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-methylthio]-essigsäure Schmelzpunkt: 100 - 1010C (Cyclohexan) und durch anschließende Veresterung /,d-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-me methylester.The following was prepared analogously: [α, α-Dimethyl- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -methylthio] -acetic acid Melting point: 100-1010C (cyclohexane) and through subsequent esterification /, d-dimethyl- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -me methyl ester.

Öl, RF-Wert: 0,4 (Cyclohexan--Essigester = 9:1 auf Kieselgel-Polygramplatten).Oil, RF value: 0.4 (cyclohexane - ethyl acetate = 9: 1 on silica gel polygram plates).

Beispiel 1 Diatereomere [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)äthylsulfinyl]-essigsäuren a) Schwerlösliches Isomer 1477 g (5,1 Mol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-ätzhylthio]essigsäure, suspendiert in 5,1 1 Eisessig, werden bei 150C innerhalb von 30 Minuten mit 495 g (5,35 Mol) 36,8%igem Perhydrol unter kräftigem Rühren versetzt. Anschließend läßt man die Temperatur auf 20°C ansteigen. Im Verlauf der Reaktion geht das Ausgangsmaterial fast vollständig in Lösung. Nach einiger Zeit kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Man läßt über Nacht stehen und saugt ab. Nach Waschen mit Eisessig und mit Petroläther wird das Produkt bei 40°C getrocknet.Example 1 Diatereomers [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acids a) Slightly soluble isomer 1477 g (5.1 mol) [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ätzhylthio] acetic acid, suspended in 5.1 l of glacial acetic acid, are at 150C within 30 minutes with 495 g (5.35 mol) of 36.8% perhydrol are added with vigorous stirring. Then lets one the Raise temperature to 20 ° C. In the course of the reaction the starting material goes almost completely into solution. Crystallizes after a while the reaction product from. It is left to stand overnight and suctioned off. After washing the product is dried at 40 ° C. with glacial acetic acid and with petroleum ether.

Ausbeute: 994 g (63,6 % der Theorie) Schmelzpunkt: 164 - 16500 (Zers.) C16H15FO3S (306,37) Ber.: C 62,73 H 4,94 s 10,47 Gef.: 62,90 5,03 10,70 NMR-Spektrum (Deutero-dimethylsulfoxid): CH3 : Dublett bei 1,7 ppm CH : Quartett bei 4,38 ppm (JH CH3 = 7Hz) CH2 : Doppeldublett bei 3,65 ppm; (#γ ca. 18 Hz; J = 14 Hz) Leicht lösliches Isomer Das essigsaure Filtrat des schwerlöslichen Produktes wird mit 5,1-l Wasser versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und getrocknet. 80 g von den erhaltenen 446 g werden dreimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 29 g vom Schmelzpunkt 149-150°C (zers.) C16H15FO3S (306,37) Ber.: C 62,73 H 4,94 s 10,47 Gef.: 63,00 5,06 10,60 NMR-Spektrum (Deutero-dimethylsulfoxid): CH3 : Dublett bei 1,7 ppm, CH : Quartett bei 4,25 ppm (JH CH3= 7Hz) CH2 : Doppeldublett bei 3,48 ppm; ( #γ = ca. 36 Hz; J = 15 Hz) Beispiel 2 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure, schwerlösliches Isomer: Trennung in die optische Antipoden.Yield: 994 g (63.6% of theory) Melting point: 164 - 16500 (dec.) C16H15FO3S (306.37) Calc .: C 62.73 H 4.94 s 10.47 Found: 62.90 5.03 10.70 NMR spectrum (Deutero-dimethylsulfoxide): CH3: doublet at 1.7 ppm CH: quartet at 4.38 ppm (JH CH3 = 7Hz) CH2: double doublet at 3.65 ppm; (# γ approx. 18 Hz; J = 14 Hz) Easily soluble isomer The acetic acid filtrate of the poorly soluble product is mixed with 5.1 l of water. The product which has crystallized out is filtered off with suction and dried. 80 g of the 446 g obtained are recrystallized three times from ethyl acetate. Man thus obtains 29 g with a melting point of 149-150 ° C (decomp.) C16H15FO3S (306.37) Calc .: C 62.73 H 4.94 s 10.47 Found: 63.00 5.06 10.60 NMR spectrum (deutero-dimethyl sulfoxide): CH3: doublet at 1.7 ppm, CH: quartet at 4.25 ppm (JH CH3 = 7Hz) CH2: double doublet at 3.48 ppm; (# γ = approx. 36 Hz; J = 15 Hz) Example 2 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid, poorly soluble isomer: separation into the optical antipodes.

53,5 g (0,175 Mol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 1650C (Zers.), gelöst in 400 ml Chloroform/Äthanol = 3/1, werden mit einer Lösung von 51,5 g (0,175 Mol) Cinchonidin ([α]D20 = -178°) in 400 ml Chloroform/ Äthanol = 3/1 versetzt. Die klare Lösung des Salzes wird eingedampft und der schaumige Rückstand in 500 ml Benzol heiß gelöst.53.5 g (0.175 mol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid of melting point 164 - 1650C (decomp.), dissolved in 400 ml of chloroform / ethanol = 3/1, are with a solution of 51.5 g (0.175 mol) cinchonidine ([α] D20 = -178 °) in 400 ml of chloroform / ethanol = 3/1 added. The clear solution of the salt is evaporated and the foamy residue was dissolved in 500 ml of hot benzene.

Beim Stehen über Nacht kristallisiert die links dreh ende Säure als Cinchonidinsalz aus. Dieses Salz wird abgesaugt (72,0 g vom Schmelzpunkt 140-144°C) und aus 4 1 Cyclohexan/Xthanol = 8/1 umkristallisiert.When standing overnight, the left-turning acid crystallizes as Cinchonidine salt. This salt is suctioned off (72.0 g with a melting point of 140-144 ° C) and recrystallized from 4 l of cyclohexane / ethanol = 8/1.

Man erhält 40,5 g (77 % der Theorie) Cinchonidinsalz vom Schmelzpunkt 146 - 14800 (Zers.). Durch Ansäuern und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man die linksdrehende Säure.40.5 g (77% of theory) of cinchonidine salt with a melting point are obtained 146-14800 (dec.). Obtained by acidification and recrystallization from isopropanol one the levorotatory acid.

Ausbeute: 16,6 g (62 % der Theorie) Schmelzpunkt: 168 - 17000 [α]D20 = -131,5° (c = 0,5, Methanol) Aus dem Benzolfiltrat des Cinchonidin-Salz-Niederschlages erhält man durch Ansäuern und Umkristallisieren aus Isopropanol 12,9 g rechtsdrehende Säure vom Schmelzpunkt 165 - 167°C, α]D20 + 1000 (c = 0,5, Methanol).Yield: 16.6 g (62% of theory). Melting point: 168-17000 [α] D20 = -131.5 ° (c = 0.5, methanol) From the benzene filtrate of the cinchonidine salt precipitate by acidification and recrystallization from isopropanol, 12.9 g of clockwise rotation are obtained Acid with a melting point of 165-167 ° C., α] D20 + 1000 (c = 0.5, methanol).

Beispiel 3 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylsulfinyl]-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2'-Fluor-4-biphervlyl)-propylthio]-essigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Example 3 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -propylsulfinyl] -acetic acid Prepared analogously to Example 1 from / 1- (2'-fluoro-4-biphervlyl) propylthio] acetic acid by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 55,4 % der Theorie Schmelzpunkt: 136 - 13700 (Essigester) C17H17FO3S (320,39) Ber.: C 63,73 H 5,35 S 10,01 Gef.: 63,90 5,52 10,05 Beispiel 4 [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylsulfinyl]-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylthioJ-essigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Yield: 55.4% of theory Melting point: 136-13700 (ethyl acetate) C17H17FO3S (320.39) Calc .: C 63.73 H 5.35 S 10.01 Found: 63.90 5.52 10.05 Example 4 [2- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -propylsulfinyl] -acetic acid Prepared analogously to the example 1 from [2- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -propylthioJ-acetic acid by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 20,2 % der Theorie Schmelzpunkt: 156 - 15800 (Zers.) (aus n-Propanol) C17H17F°3S (320,38) Ber.: C 63,73 H 5,35 S 10,01 Gef.: 63,90 5,44 9,96 NMR-Spektrum (in Deuterodimethylsulfoxid und Deuterochloroform) CH3: Dublett bei 1.45 ppm (J = 6 Hz), CH + CH2 bei 3,25 ppm, CH2 : Doppeldublett bei 3,78 ppm (J = 15 Hz).Yield: 20.2% of theory Melting point: 156-15800 (decomp.) (From n-Propanol) C17H17F ° 3S (320.38) Calc .: C 63.73 H 5.35 S 10.01 Found: 63.90 5.44 9.96 NMR spectrum (in deuterodimethyl sulfoxide and deuterochloroform) CH3: doublet at 1.45 ppm (J = 6 Hz), CH + CH2 at 3.25 ppm, CH2: double doublet at 3.78 ppm (J = 15 Hz).

Beispiel 5 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester 800 g (2,61 Mol) der schwerlöslichen [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 16500 suspeninert man in 4 1 Benzol und 125,5 g (3,92 Mol) Methanol und versetzt unter Rühren und Kühlen bei 20 - 25°C mit einer Lösung von 648 g (3,14 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 650 ml Benzol. Die Säure geht in Lösung und Dicyclohexylharnstoff fällt aus.Example 5 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester 800 g (2.61 mol) of the sparingly soluble [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid from melting point 164 - 16500 are suspended in 4 liters of benzene and 125.5 g (3.92 mol) Methanol and mixed with stirring and cooling at 20-25 ° C with a solution of 648 g (3.14 moles) of dicyclohexylcarbodiimide in 650 ml of benzene. The acid goes into solution and dicyclohexylurea precipitates.

Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, zersetzt überschüssiges Carbodiimid durch Zugabe von Eis essig, gibt dann 2 1 Wasser zu, saugt vom Dicyclohexylharnstoff ab, trennt im Filtrat die organische Phase ab, und dampft sie nach dem Trocknen im Vakuum ein. Das erhaltene öl (969 g) wird aus 2,9 1 Isopropanol umkristallisiert.It is left to stand overnight at room temperature, and excess decomposes Carbodiimide by adding glacial acetic acid, then adding 2 liters of water, sucking off the dicyclohexylurea off, the organic phase is separated off in the filtrate, and it is evaporated after drying in a vacuum. The oil obtained (969 g) is recrystallized from 2.9 l of isopropanol.

Ausbeute: 736 g (88 % der Theorie) Schmelzpunkt: 75 - 7700 Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Benzol/Cyclohexan = 1/3 weist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 78 - 80°C auf.Yield: 736 g (88% of theory) Melting point: 75-7,700 after repeated Recrystallization from benzene / cyclohexane = 1/3, the compound has a melting point from 78 - 80 ° C.

C17H17F°3S (320,36) Ber.: C 63,73 H 5,34 S 10,01 Gef.: 63,90 5,43 10,21 NMR-Spektrum (in Deuterochloroform) CH3 : Dublett bei 1,75 ppm (J - 7,2 Hz) CH : Quartett bei 4,22 ppm (JH, CH3 = 7,2 Hz) CH2: Doppeldublett bei 3,48 ppm ca. 16 Hz (J = 14 Hz) Beispiel 6 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 5 aus /l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl3-essigsäure vom Schmelzpunkt 149-150°C mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol.C17H17F ° 3S (320.36) Calc .: C 63.73 H 5.34 S 10.01 Found: 63.90 5.43 10.21 NMR spectrum (in deuterochloroform) CH3: doublet at 1.75 ppm (J - 7.2 Hz) CH: quartet at 4.22 ppm (JH, CH3 = 7.2 Hz) CH2: double doublet at 3.48 ppm approx. 16 Hz (J = 14 Hz) Example 6 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 5 from / l- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -äthylsulfinyl3-acetic acid from melting point 149-150 ° C with methanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene.

Ausbeute: 67,4 % der Theorie Schmelzpunkt: 92 - 9400 (Cyclohexan/Benzol = 3/1) C17H17FO3S (320,36) Ber.: C 6,73 H 5,34 S 10,01 Gef.; 63,90 5,39 10,28 NMR~Spektrum (in Deuterochloroform) CH3 : Dublett bei 1.8 ppm (J = 7.2 Hz) OH : Quartett bei 4.1 ppm (JH,CH3 = 7.2 Hz) CH2 : Singulett bei 3.31 ppm.Yield: 67.4% of theory Melting point: 92-9400 (cyclohexane / benzene = 3/1) C17H17FO3S (320.36) calc .: C 6.73 H 5.34 S 10.01 found; 63.90 5.39 10.28 NMR spectrum (in deuterochloroform) CH3: doublet at 1.8 ppm (J = 7.2 Hz) OH: quartet at 4.1 ppm (JH, CH3 = 7.2 Hz) CH2: singlet at 3.31 ppm.

Beispiel 7 linksdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 5 aus linksdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure ([α]D20 = 131,5°) mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol-Essigester : 1:1.Example 7 Levorotatory methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid Prepared analogously to Example 5 from levorotatory [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid ([α] D20 = 131.5 °) with methanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. cleaning by column chromatography on silica gel with benzene-ethyl acetate: 1: 1.

Ausbeute: 87,5 % der Theorie.Yield: 87.5% of theory.

20 = -132° (c = 0,5 Methanol) D Schmelzpunkt: 60 - 62°C (Cyclohexan-Benzol = 3;1) Beispiel 8 rechtsdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 5 aus rechtsdrehender /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure ([α]D20 = +100°) mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel nit Benzol/Essigester = 1:.20 = -132 ° (c = 0.5 methanol) D Melting point: 60 - 62 ° C (cyclohexane-benzene = 3; 1) Example 8 dextrorotatory methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid Prepared analogously to Example 5 from dextrorotatory / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid ([α] D20 = + 100 °) with methanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. cleaning by column chromatography on silica gel with benzene / ethyl acetate = 1 :.

Ausbeute: 87,5 % der Theorie, öl [α] 20 = + 98,4° (c = 0,5, Methanol).Yield: 87.5% of theory, oil [α] 20 = + 98.4 ° (c = 0.5, Methanol).

RF-Wert: 0,3 (Merck-Kieselgel-Polygramplatten mit Benzol/Essigester = 1/1).RF value: 0.3 (Merck silica gel polygram plates with benzene / ethyl acetate = 1/1).

Beispiel 9 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)äthylsulfinyl]-essigsäure-isopropylester Hergestellt analog Beispiel 5 aus [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 165 0C mit Isopropanol und Dicyclohexyl-Carbodiimid in Benzol.Example 9 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid-isopropyl ester Prepared analogously to Example 5 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. with isopropanol and dicyclohexyl-carbodiimide in benzene.

Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 114 - 11900 (Cyclohexan) Cl9H21F°3S (348,44) Ber.: C 65,50 H 6,08 S 9,20 Gef.: 65,70 6,39 9,00 NMR-Spektrum (in Deuterochloroform) CH3 : Dublett bei 1,75 ppm (J = 7 H., CH3: Quartett beiu 4.2 ppm (JHCH = 7 Hz) 3 CH2 : Doppeldublett bei 3.45 ppm (J = 14 Hz).Yield: 91% of theory, melting point: 114 - 11900 (cyclohexane) Cl9H21F ° 3S (348.44) Calcd .: C 65.50 H 6.08 S 9.20 Found: 65.70 6.39 9.00 NMR Spectrum (in deuterochloroform) CH3: doublet at 1.75 ppm (J = 7 H., CH3: quartet atu 4.2 ppm (JHCH = 7 Hz) 3 CH2: double doublet at 3.45 ppm (J = 14 Hz).

Beispiel 10 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-butylester Hergestellt analog Beispiel 5 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure "Schnelzpunkt 164-165°C mit n-Butanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 1:1.Example 10 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid-n-butyl ester Prepared analogously to Example 5 from / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid "Melting point 164-165 ° C. with n-butanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. Purification by column chromatography on silica gel with cyclohexane-ethyl acetate 1: 1.

Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 74 - 75°C (Cyclohexan) C20H23FO2S (362,46) Ber.: C 66,28 H 6,40 S 8,84 Gef.: 66,50 6,51 8,82 NMR-Spektrum (in Deuterochloroform) CH3 : Dublett bei 1.77 ppm (J = 7 Hz) CH : Quartett bei 4.2 ppm (J = 7 Hz) CH2 : Doppeldublett bei 3.48 ppm (J = 14 Hz).Yield: 80% of theory, melting point: 74-75 ° C (cyclohexane) C20H23FO2S (362.46) Calc .: C 66.28 H 6.40 S 8.84 Found: 66.50 6.51 8.82 NMR spectrum (in deuterochloroform) CH3: doublet at 1.77 ppm (J = 7 Hz) CH: quartet at 4.2 ppm (J = 7 Hz) CH2: Double doublet at 3.48 ppm (J = 14 Hz).

Beispiel 11 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-isobutylester Hergestellt analog Beispiel 5 aus [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsuflinyl/-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 165°C mit Isobutanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenel omatographie an Kieselgel mit Cyclohexan - Essigester 1:1.Example 11 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid isobutyl ester Prepared analogously to Example 5 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -äthylsuflinyl / -acetic acid melting point 164-165 ° C with isobutanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. Purification by column elomatography on silica gel with cyclohexane-ethyl acetate 1: 1.

Ausbeute: 77 % der Theorie Schmelzpunkt: 81 - 83tC (Cyclohexan) C20H23FO3S (362,46) Ber.: C 66,28 H 6,40 S 8,84 Gef.: 66,20 6,47 8,54 NMR-Spektrum (in Deutero chloroform) CH3 : Dublett bei 1,75 ppm (J = 7 Hz) CH : Quartett bei 4.22 ppm (J = 7 Hz) CH2 : Doppeldublett bei 3.48 ppm (J = 14 Hz) Beispiel 12 /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl-essigsäure-isoanlester Hergestellt analog Beispiel 5 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 16500 mit Isoamylalkohol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol.Yield: 77% of theory. Melting point: 81-83tC (cyclohexane) C20H23FO3S (362.46) Calc .: C 66.28 H 6.40 S 8.84 Found: 66.20 6.47 8.54 NMR spectrum (in Deutero chloroform) CH3: doublet at 1.75 ppm (J = 7 Hz) CH: quartet at 4.22 ppm (J = 7 Hz) CH2: double doublet at 3.48 ppm (J = 14 Hz) Example 12/1 (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl-acetic acid-isoanl ester Prepared analogously to Example 5 from / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid from melting point 164 - 16500 with isoamyl alcohol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene.

Ausbeute: 80,5 % der Theorie Schmelzpunkt: 74-76°C (Petroläther) C21H25Fo3S (376,496) Ber.: C 67,00 H 6>69 S 8,52 Gef.: 67,30 6,86 8,71 Beispiel 13 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-hexylester Hergestellt analog Beispiel 5 aus /i-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 16500 mit n-Hexanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 1/1.Yield: 80.5% of theory. Melting point: 74-76 ° C (petroleum ether) C21H25Fo3S (376.496) Calc .: C 67.00 H 6> 69 S 8.52 Found: 67.30 6.86 8.71 Example 13 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid -n-hexyl ester Prepared analogously to Example 5 from / i- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid from melting point 164 - 16500 with n-hexanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. Purification by column chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate 1/1.

Ausbeute: 58 % der Theorie Öl, RF-Wert: 0,5 (Cyclohexan/Essigester : 1/1 auf Merck-Kieselgel-Fertigplatten 60 F-254) C22H27FO3S (390,52) Ber.: C 67,66 H 6,97 s 8,21 Gef.: 67,70 7,17 8,32 Beispiel 14 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 5 aus [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 165°C mit Benzylalkohol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol.Yield: 58% of theory oil, RF value: 0.5 (cyclohexane / ethyl acetate : 1/1 on Merck silica gel prefabricated plates 60 F-254) C22H27FO3S (390.52) Calc .: C 67.66 H 6.97 s 8.21 Found: 67.70 7.17 8.32 Example 14 Benzyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid ester Prepared analogously to Example 5 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid of melting point 164 165 ° C with benzyl alcohol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene.

Ausbeute: 85 % der Theorie Schmelzpunkt: 123 - 12500 (Cyclohexan-Benzol) C23H21Fo3S (396,48) Ber.: C 69,67 H 5,34 S 8,09 Gef.: 69,90 5,75 8,05 Beispiel 15 t2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylsulfinyi7-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 5 aus /2-(2'-Fluor- 4-biphenylyl)-propylsulfinylJ-essigsäure vom Schmelzpunkt 156 - 15800 mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toluol-Essigester = 1:2.Yield: 85% of theory Melting point: 123-12,500 (cyclohexane-benzene) C23H21Fo3S (396.48) Calc .: C 69.67 H 5.34 S 8.09 Found: 69.90 5.75 8.05 Example 15 t2- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -propylsulfinyi7-acetic acid methyl ester Prepared analogously Example 5 from / 2- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -propylsulfinyl-I-acetic acid of melting point 156-15800 with methanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. Cleaning through Column chromatography on silica gel with toluene / ethyl acetate = 1: 2.

Ausbeute: 31,7 % der Thorie Schmelzpunkt: 127 - 129°C (n-Butanol) C18H19FO3S (334,42) Ber.: C 64,65 H 5,73 s 9,59 Gef.: 64,90 5,84 9,71 Beispiel 16 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester-10 g (0,033 Mol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 16500 werden in 100 ml Methanol suspendiert und unter Kühlen bei 1000 tropfenweise mit 3 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Man läßt den Ansatz zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen und vervollständigt die Reaktion durch einstündiges Erwärmen auf 3500. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt und mit Benzol extrahiert.Yield: 31.7% of theory Melting point: 127 - 129 ° C (n-butanol) C18H19FO3S (334.42) Calc .: C 64.65 H 5.73 s 9.59 Found: 64.90 5.84 9.71 example 16 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester-10 g (0.033 mol) [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid, melting point 164-16500 are suspended in 100 ml of methanol and with cooling at 1000 dropwise with 3 ml of phosphorus oxychloride are added. The batch is left at room temperature for two hours stand and complete the reaction by heating to 3500 for one hour Working up, the reaction product is precipitated with water and extracted with benzene.

Den Extrakt chromatographiert man nach dem Eindampfen an Kieselgel (Merck, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit Benzol-Cyclohexan 1:1. die Fraktionen mit einem RF-Wert von 0,4 werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand (6,0 g) aus (yclohexan-Benzol = 3 : 1 kristallisiert.The extract is chromatographed on silica gel after evaporation (Merck, grain size: 0.05 to 0.2 mm) with benzene-cyclohexane 1: 1. the factions with an RF value of 0.4 are combined, evaporated and the residue (6.0 g) off (cyclohexane-benzene = 3: 1 crystallizes.

Ausbeute: 4,4 g (41,5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 78-790C.Yield: 4.4 g (41.5% of theory). Melting point: 78-790C.

Bei Verwendung der entsprechenden Menge Thionylchlorid und analoger Aufarbeitung wird der Ester in 63%iger Ausbeute erhalten.When using the appropriate amount of thionyl chloride and the like Working up, the ester is obtained in 63% yield.

Beispiel 17 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester-Hergestellt analog Beispiel 16 aus t-(2'-Fluor-4-biphenyl)-äthylsulfiny l/-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 16500 mit Äthanol in Gegenwart von Phosphoroxychlorid. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol-Cyclohexan = 1;1 Ausbeute: 28,2 % der Theorie Schmelzpunkt: 84 - 85°C (Cyclohexan) O 18H19F03S (334,42) Ber.: C 64,65 H 5,73 s 9,59 Gef.: 64,60 5,80 9,38 Beispiel 18 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-propylester Hergestellt analog Beispiel 16 aus [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 1650 mit n-Propanol in Gegenwart Thionylchlorid. Reinigung durch Säulenchromatographie aii Kieselgel mit Benzol-Cyclohexan = 1:1.Example 17 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] methyl acetate - Prepared analogously to Example 16 from t- (2'-fluoro-4-biphenyl) -äthylsulfiny l / acetic acid from the melting point 164 - 16500 with ethanol in the presence of phosphorus oxychloride. Purification by column chromatography on silica gel with benzene-cyclohexane = 1; 1 Yield: 28.2% of theory Melting point: 84 - 85 ° C (cyclohexane) O 18H19F03S (334.42) Calcd .: C 64.65 H 5.73 s 9.59 found: 64.60 5.80 9.38 Example 18 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid n-propyl ester Prepared analogously to Example 16 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / acetic acid from melting point 164-1650 with n-propanol in the presence of thionyl chloride. cleaning by column chromatography on silica gel with benzene-cyclohexane = 1: 1.

Ausbeute: 15,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 55-57°C (Cyclohexan-Benzol = 5;1) C19H21FO3S (348,44) Ber.: C 65,50 H 6,08 Gef.; 65,30 6,30 Beispiel 19 [1-(2'-Fluor-4-bipohenylyl)-ägthylsulfinyl]-essigsäuremethylester 3 g (10 mMol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 165°C werden in 15 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 2 g Kaliumcarbonat und mit 1,5 ml Methyljodid versetzt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser, versetzt mit Salzsäure und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Isopropanol (10 ml) umkristallisiert.Yield: 15.5% of theory, melting point: 55-57 ° C. (cyclohexane-benzene = 5; 1) C19H21FO3S (348.44) calc .: C 65.50 H 6.08 found; 65.30 6.30 Example 19 [1- (2'-Fluoro-4-bipohenylyl) -thethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester 3 g (10 mmol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid, melting point 164 - 165 ° C are dissolved in 15 ml of dimethyl sulfoxide, with 2 g of potassium carbonate and mixed with 1.5 ml of methyl iodide and stirred for 1 hour at room temperature. Afterward it is diluted with water, mixed with hydrochloric acid and the reaction product is extracted with ethyl acetate. After washing, drying and evaporation, the residue is made from isopropanol (10 ml) recrystallized.

Ausbeute; 1,4 g (44 % der Theorie) Schmelzpunkt: 79°C Beispiel 20 (4-Biophenylyl-methylsulfinyl)-essigsäuremethylester 12,8 (0,047 Mol) (4-Biphenylyl-methylthio)-essigsäuremethylester, gelöst in 60 ml Eisessig, versetzt man bei 10 - 1500 im Lauf von 30 Minuten tropfenweise mit 0,05 Mol Wasserstoffperoxid in Form von 30%igem Perhydrol. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, fällt das Reaktionsprodukt mit Wasser aus und reinigt es nach dem Trocknen durch Säulenchromatographie an 800 g Kieselgel (Merck, Korngroße: 0,05 - 0,2 mm) mit Essigester als Elutionsmittel.Yield; 1.4 g (44% of theory) Melting point: 79 ° C example 20 (4-biophenylyl-methylsulfinyl) -acetic acid methyl ester 12.8 (0.047 mol) (4-biphenylyl-methylthio) -acetic acid methyl ester, dissolved in 60 ml of glacial acetic acid, it is added dropwise at 10-1500 in the course of 30 minutes with 0.05 mol of hydrogen peroxide in the form of 30% perhydrol. One leaves overnight stand at room temperature, the reaction product precipitates with water and cleans it after drying by column chromatography on 800 g of silica gel (Merck, grain size: 0.05 - 0.2 mm) with ethyl acetate as the eluent.

Ausbeute: 11,2 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: 151 - 15200 (aus Benzol) C16ll16°3S (288,37) Ber.: C 66,64 H 5,59 S 11,12 Gef.: 66,90 5,79 11,38 NMR-Spektrum (in Deuterochloroform) CH2 : Doppeldublett bei 3.6 ppm (J - 14 Hz) CH2 : Doppeldublett bei 4.2 ppm (J = 14 Hz) Beispiel 21 /2-(4-Biphenylyl)-äthyXsulfinyll-essigsäuremethyester Hergestellt analog Beispiel 20 aus /2-(4-Biphenylyl)-äthylthio/-essigsäuremethylester und Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol-Essigester-Methanol = 8:4:1.Yield: 11.2 g (83% of theory), melting point: 151-15200 (from Benzene) C16II16 ° 3S (288.37) Calc .: C 66.64 H 5.59 S 11.12 Found: 66.90 5.79 11.38 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (in deuterochloroform) CH2: double doublet at 3.6 ppm (J - 14 Hz) CH2: double doublet at 4.2 ppm (J = 14 Hz) Example 21/2 (4-biphenylyl) ethyXsulfinyll-acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 20 from / 2- (4-biphenylyl) -ethylthio / -acetic acid methyl ester and perhydrol in glacial acetic acid. Purification by column chromatography on silica gel with Benzene-ethyl acetate-methanol = 8: 4: 1.

Ausbeute: 43,3 % der Theorie Schmelzpunkt: 85 - 86°C (Benzol/Cyclohexan = 1/1) C17H18°3S (302,40) Ber.: C 67,52 H 6,00 S 10,60 Gef.: 67,80 6,03 10,50 Beispiel 22 [1-(4-Biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 20 aus F1-(4-Biphenylyl)-äthylthio7-essigsäuremethylester und Perhydrol in Eisessig.Yield: 43.3% of theory Melting point: 85-86 ° C. (benzene / cyclohexane = 1/1) C17H18 ° 3S (302.40) Calc .: C 67.52 H 6.00 S 10.60 Found: 67.80 6.03 10.50 Example 22 [1- (4-Biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 20 from F1- (4-biphenylyl) -äthylthio7-acetic acid methyl ester and perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 31 % der Theorie Schmelzpunkt: 93 - 9500 (Benzol-Cyclohexan = 1/3) C17H18O2S (302,40) Ber.: C 67,52 H 6,00 S 10,60 Gef: 67,60 5,97 10,63 NMR-Spektrum (in Deuterochloroform) CH3 : Dublett bei 1,75 ppm (J = 7 Hz) CH : Quartett bei 4.2 ppm (J - 7 Hz) CH2 : Doppeldublett bei 3.45 ppm (J = 14 Hz) Beispiel 23 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 20 aus [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio7-essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Die Trennung der beiden diastereomeren Ester erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Merck, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit einem Verhältnis von Substanz/Kieselgel = 1/60, Laufmittel: Cyclohexan-Essigester 1/4.Yield: 31% of theory Melting point: 93-9500 (benzene-cyclohexane = 1/3) C17H18O2S (302.40) Calc .: C 67.52 H 6.00 S 10.60 Found: 67.60 5.97 10.63 NMR spectrum (in deuterochloroform) CH3: doublet at 1.75 ppm (J = 7 Hz) CH: quartet at 4.2 ppm (J - 7 Hz) CH2: double doublet at 3.45 ppm (J = 14 Hz) Example 23 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 20 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -äthylthio7-acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid. The separation of the two diastereomers Ester is carried out by column chromatography on silica gel (Merck, particle size: 0.05 to 0.2 mm) with a ratio of substance / silica gel = 1/60, mobile phase: cyclohexane-ethyl acetate 1/4.

Ausbeute: 12 % der Theorie, [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7-essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 92 - 94°C Ausbeute: 14 % der Thoerie, [1-(2'-Fluor-4-bipohenylyl)-äthylsul finyl]-essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 77-78°C Beispiel 24 α,α-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-metylsulfinyl-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 20 aus α,α-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-methylthioessigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Yield: 12% of theory, methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl-7-acetic acid of melting point 92-94 ° C Yield: 14% of the Thoerie, [1- (2'-fluoro-4-bipohenylyl) -äthylsul finyl] -acetic acid methyl ester of melting point 77-78 ° C. Example 24 α, α-Dimethyl- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -metylsulfinyl-acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 20 from α, α-dimethyl- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -methylthioacetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 66 % der Theorie Öl, RF-Wert: 0,3 (Benzol-Essigester = 2/1 auf Kieselgel-Polygramplatten).Yield: 66% of theory oil, RF value: 0.3 (benzene / ethyl acetate = 2/1 on silica gel polygram plates).

C18H19F°3S (334,42) Ber.: C 64,65 H 5,73 s 9,59 Gef.: 64,70 5,97 9,80 Beispiel 25 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylsulfinyl]-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 20 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylthio-essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol/Essigester 1:1.C18H19F ° 3S (334.42) Calc .: C 64.65 H 5.73 s 9.59 Found: 64.70 5.97 9.80 Example 25 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -propylsulfinyl] -acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 20 from / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -propylthio-acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid. Purification by column chromatography on silica gel with benzene / ethyl acetate 1: 1.

Ausbeute: 94,6 % der Theorie öl, RF-Wert: 0,4 + 0,5 mit Benzol/Essigester = 1/1 Kieselgel-Polygram) (Doppelfleck) C18H19FO3S (334,42) Ber.: C 64,65 H 5,73 s 9,59 Gef.: 65,00 5,88 9,35 Beispiel 26 [4-(4-Biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremetzhylester Hergestellt analog Beispiel 20 aus [4-(4-Biphenylyl)-butylthio7-easigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Yield: 94.6% of theory oil, RF value: 0.4 + 0.5 with benzene / ethyl acetate = 1/1 silica gel polygram) (double spot) C18H19FO3S (334.42) Calc .: C 64.65 H 5.73 s 9.59 Found: 65.00 5.88 9.35 Example 26 methyl [4- (4-biphenylyl) butylsulfinyl] acetic acid ester Prepared analogously to Example 20 from [4- (4-biphenylyl) -butylthio7-acetate by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 77-78°C (Benzol-Cyclohexan = 1/2) C19H22O3S (330,45) Ber.: C 69,06 H 6,71 S 9,70 Gef.. 69,10 6,75 9,85 Beispiel 27 [4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremethyl ester Hergestellt analog Beispiel 20 aus t4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylthio]-essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Yield: 72% of theory, melting point: 77-78 ° C. (benzene-cyclohexane = 1/2) C19H22O3S (330.45) Calc .: C 69.06 H 6.71 S 9.70 Found 69.10 6.75 9.85 Example 27 [4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -butylsulfinyl] -acetic acid methyl ester analogously to Example 20 from t4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -butylthio] -acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 91 % der Theorie Öl, RF-Wert: 0,32 (Benzol-Essigester = 2/1 auf Kieselgel-Polygramplatten).Yield: 91% of theory oil, RF value: 0.32 (benzene-ethyl acetate = 2/1 on silica gel polygram plates).

C19H21FO3S (348,44) Der.: C 65,50 H 6,07 S 9,20 Gef.. 65,30 6,17 9,30 Beispiel 28 [3-(4-Biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 20 aus /3-(4-Biphenylyl)-butylthio/-essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.C19H21FO3S (348.44) Der .: C 65.50 H 6.07 S 9.20 Found. 65.30 6.17 9.30 example 28 [3- (4-Biphenylyl) -butylsulfinyl] -acetic acid methyl ester Prepared analogously to the example 20 from / 3- (4-biphenylyl) -butylthio / -acetic acid methyl ester by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 97 % der Theorie Öl, RF-Wert: 0,32 (Essigester auf Kieselgel-Polygramplatten).Yield: 97% of theory oil, RF value: 0.32 (ethyl acetate on silica gel polygram plates).

Cl9H22°3S (330,45) Ber.: C 69,06 H 6,71 S 9,70 Gef.: 69,oo 6,92 9,40 Beispiel 29 [3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 20 aus f3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylthio]-essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Cl9H22 ° 3S (330.45) Calc .: C 69.06 H 6.71 S 9.70 Found: 69.oo 6.92 9.40 Example 29 [3- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -butylsulfinyl] -acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 20 from f3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -butylthio] -acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 93 % der Theorie Öl, RF-Wert: 0,42 (Benzol/Essigester = 2/1).Yield: 93% of theory oil, RF value: 0.42 (benzene / ethyl acetate = 2/1).

Cl9H21F°3S (348,44) Ber.: C 65,50 H 6,07 S 9,20 Gef.: 65,20 6,17 9,07 Beispiel 30 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essgisäuremethylester 306 mg (1 mMol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure werden mit 0,15 ml Triäthylamin in 2 ml Chloroform in Lösung gebracht und bei Zimmertemperatur mit 0,15 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt.Cl9H21F ° 3S (348.44) Calc .: C 65.50 H 6.07 S 9.20 Found: 65.20 6.17 9.07 Example 30 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -essgic acid methyl ester 306 mg (1 mmol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid will brought into solution with 0.15 ml of triethylamine in 2 ml of chloroform and at room temperature mixed with 0.15 ml of methyl chloroformate.

Nach 30 Minuten wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 1 ml Isopropanol umkristallisiert.After 30 minutes, it is washed with water, dried and evaporated and the residue is recrystallized from 1 ml of isopropanol.

Ausbeute: 200 mg (62,5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 75-78°C.Yield: 200 mg (62.5% of theory). Melting point: 75-78 ° C.

Beispiel 31 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl]-methylsulfoxid Hergestellt analog Beispiel 20 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio/-methyläther durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Example 31 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethyl] methyl sulfoxide Prepared analogously to Example 20 from / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylthio / methyl ether by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 95 % der Theorie Öl, RF-Wert: 0,6 (Benzol-Essigester-Methanol = 8/4/2 auf Kieselgel-Polygramplatten).Yield: 95% of theory oil, RF value: 0.6 (benzene-ethyl acetate-methanol = 8/4/2 on silica gel polygram plates).

C15Hl5FOS (262,35) Ber.: C 68,68 H 5,76 S 12,22 Gef.: 68,80 5,88 11,95 Beispiel 32 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester 1,5 g (50 mMol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164-165°C werden in 3 ml Methanol und 1,2 ml 2,2-Dimethoxypropan gelöst, mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 12 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt und der Ester mit Toluol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen eingedampft und der Rückstand an 75 g Kieselgel (Merck, Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan-Essigester : 1 : 4 chromatographiert. Die vereinigten Ester-Fraktionen werden eingedampft und aus 3 ml Isopropanol umkristallisiert.C15Hl5FOS (262.35) Calc .: C 68.68 H 5.76 S 12.22 Found: 68.80 5.88 11.95 Example 32 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] methyl acetate 1.5 g (50 mmol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid, melting point 164-165 ° C are dissolved in 3 ml of methanol and 1.2 ml of 2,2-dimethoxypropane, with 100 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is left to stand at room temperature for 12 days. Water is added to the batch and the ester is extracted by shaking with toluene. the organic phase is evaporated after washing with water and drying and the Residue on 75 g of silica gel (Merck, particle size 0.05 to 0.2 mm) with cyclohexane-ethyl acetate : Chromatographed 1: 4. The combined ester fractions are evaporated and recrystallized from 3 ml of isopropanol.

Ausbeute: 800 mg (50 % der Theorie) ,Schmelzpunkt: 77790O.Yield: 800 mg (50% of theory), melting point: 77790O.

Beispiel 33 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-butylester -1,5 g (5 mMol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäurevom Schmelzpunkt 164-165°C werden mit 1,05 g Kaliumcarbonat und 0,9 ml n-Butylbromid in 15 ml Dimethylsulfoxid 60 Stunden lang gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Toluol. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand (1,7 g) aus Cyclohexan umkristallisiert.Example 33 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid-n-butyl ester -1.5 g (5 mmoles) of melting point [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid 164-165 ° C with 1.05 g of potassium carbonate and 0.9 ml of n-butyl bromide in 15 ml of dimethyl sulfoxide Stirred for 60 hours. Then it is diluted with water and extracted Reaction product with toluene. After washing, drying and evaporation, the residue becomes (1.7 g) recrystallized from cyclohexane.

Ausbeute: 1,2 g (67 % der Theorie), Schmelzpunkt: 72 - 7400.Yield: 1.2 g (67% of theory), melting point: 72-7,400.

Beispiel 34 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-butylester hergestellt analog Beispiel 33 aus [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-Ethylaulfinyl2-essigsäure vom Schmelzpunkt 164-165°C und Tri-nbutyl-phosphat in Gegenwart von Calciumoxid in Dimethylsulfoxid.Example 34 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid-n-butyl ester prepared analogously to Example 33 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -Ethylaulfinyl2-acetic acid with a melting point of 164-165 ° C and tri-nbutyl phosphate in the presence of calcium oxide in dimethyl sulfoxide.

Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 71 - 7300.Yield: 58% of theory, melting point: 71-7300.

Beispiel 35 [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Eine Lösung von 320 mg (7,6 mMol) Diazomethan (hergestellt aus 2,14 g p-Toluolsulfonyl-methyl-nitrosoamid in 30 ml Äther und 0,4 g Kaliumhydroxid in 10 ml 96%igem Äthanol und anschließende Destillation) gibt man unter Rühren zu einer Suspension von 2,3 g (7,5 mMol) [1-(2'-Fluor-4-biphenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure (Schmelzpunkt: 164-165°C) in 20 ml Äther. Unter Stickstoffentwicklung geht die Säure in Lösung.Example 35 [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester A solution of 320 mg (7.6 mmol) of diazomethane (prepared from 2.14 g of p-toluenesulfonyl-methyl-nitrosoamide in 30 ml of ether and 0.4 g of potassium hydroxide in 10 ml of 96% ethanol and subsequent distillation) are added with stirring to a suspension of 2.3 g (7.5 mmol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenyl) ethylsulfinyl] acetic acid (melting point: 164-165 ° C) in 20 ml of ether. The acid dissolves with evolution of nitrogen.

Man dampft nach beendeter Reaktion ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Cyclohexan (1:5) um.After the reaction has ended, it is evaporated and the residue is crystallized from benzene-cyclohexane (1: 5).

Ausbeute: 2,0 g (83,5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 75 - 7700.Yield: 2.0 g (83.5% of theory). Melting point: 75-7,700.

Beispiel 36 11(2' -Fluor-4-biphenylyl )-äthy1sulfiny-essigsäureäthylester Hergestellt analog Beispiel 35 aus L1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl2-essigsEure vom Schmelzpunkt 164 - 16500 und Diazoäthan in Äther.Example 36 11 (2 '-Fluoro-4-biphenylyl) -äthy1sulfiny-acetic acid ethyl ester Prepared analogously to Example 35 from L1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -äthylsulfinyl2-acetic acid from melting point 164 - 16500 and diazoethane in ether.

Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82 - 84°C, Beispiel 37 - (2' -Fluor-4-biphenylyl) -äthylsulfiny1/-essigsäuremethylester Man gibt zu einer Lösung von 730 mg (13 mMol) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser 1,1 g (3 mMol) Tetrabutylammonium-jodid und 3,06 g (10 mMol) E1-(2 /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-§thylsulfinyl/-essigsäure (Schmelzpunkt: 164-165°C), fügt dann 20 ml Chloroform und 2 ml Methyljodid hinzu und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung trennt man die organische Phase von der nunmehr neutral gewordenen wässrigen Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand (3,6 g) wird an 100 g Kieselgel (Merck, Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan-Essigester = 1 ; 4 chromatographiert.Yield: 78% of theory, melting point: 82-84 ° C., Example 37- (2 '-Fluoro-4-biphenylyl) -äthylsulfiny1 / -essigsäuremethylester are added to one Solution of 730 mg (13 mmol) of potassium hydroxide in 20 ml of water, 1.1 g (3 mmol) of tetrabutylammonium iodide and 3.06 g (10 mmol) of E1- (2 / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl / acetic acid (Melting point: 164-165 ° C), then add 20 ml of chloroform and 2 ml of methyl iodide and stir for 10 hours at room temperature. For work-up, the organic ones are separated Phase from the now neutral aqueous phase, washes it with dilute Hydrochloric acid and water, dries them and evaporates them. The residue (3.6 g) is on 100 g of silica gel (Merck, grain size 0.05 to 0.2 mm) with cyclohexane-ethyl acetate = 1; 4 chromatographed.

Man erhält nach Eindampfen der Fraktionen mit RF = 0,4 und nach Umkristallisation aus Isopropanol 1,7 g (53 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 75 - 77°C.One obtains after evaporation of the fractions with RF = 0.4 and after recrystallization from isopropanol 1.7 g (53% of theory) with a melting point of 75-77 ° C.

Beispiel 38 P1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsu finyl/essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 33 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 16500 und Dimethylsulfat in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton.Example 38 P1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -äthylsu finyl / acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 33 from / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -äthylsulfinyl7essigsäure from melting point 164 - 16500 and dimethyl sulfate in the presence of potassium carbonate in acetone.

Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 75 - 7700.Yield: 68% of theory, melting point: 75-7,700.

Beispiel A Tabletten mit 30 mg /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthy ulfinylessigsäure-methylester Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemishte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeucl£tet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm gratiuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.Example A Tablets with 30 mg / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethyulfinyl acetic acid methyl ester Composition: 1 tablet contains: active substance 30.0 mg lactose 38.0 mg potato starch 26.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 100.0 mg Manufacturing process: The active ingredient mixed with milk sugar and potato starch is mixed with a 20% Ethanolic solution of polyvinylpyrrolidone evenly humidified by a Sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried at 45 ° C and through again Beat a sieve with a mesh size of 1.0 mm.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Talglettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl]sulfinylessigsäure-methylester Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärk. gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite i--,0 mm geschlagen.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Compressed tablets: sebum weight: 100 mg punch: 7 mm, flat Example B coated tablets with 15 mg of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethyl] sulfinyl acetic acid methyl ester Composition: 1 tablet core contains: active substance 15.0 mg lactose 14.0 mg corn starch 8.0 mg Polyvinyl pyrrolidone 2.5 mg Magnesium stearate 0.5 mg 40.0 mg Manufacturing process: The one made with milk sugar and corn starch. mixed active ingredient is mixed with a 20% ethanol solution of the polyvinylpyrrolidone evenly moistened, through a sieve the mesh size 1.5 mm granulated, dried at 450C and again through a sieve of the mesh size i -. 0 mm struck.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Pressed tablet cores.

Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen au;s Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Core weight: 40.0 mg Stamp: 5.0 mm, domed The manufactured in this way Dragee cores are coated with a shell according to known methods, which essentially also consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.

Dragéegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen nri t 10 mg /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl/-sulfinylessigsäure-methylester Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das PolySthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Drage weight: 70.0 mg Example C ampoules no. 10 mg / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethyl / -sulfinyl acetic acid methyl ester Composition: 1 ampoule contains: Active substance 10.0 mg polyethylene glycol 600 100.0 mg of distilled water to 2.0 ml Method of production: In boiled and distilled water, cooled with nitrogen gas, are added under further Fumigation, the polyethylene glycol and the active substance dissolved. The solution is with pretreated water is made up to the given volume and sterile filtered.

Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.All operations must be carried out in diffuse light.

Abfüllung: In braune 2 ml-Ampulien unter Stickstoffbegasung.Filling: In brown 2 ml ampoules under nitrogen gas.

Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.Sterilization: 20 minutes at 1200C.

Beispiel D Tropfen mit 10 mg [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl]-sulfinylessigsEure-methylester Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubs tanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Hersteflungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).Example D Drops with 10 mg of methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethyl] sulfinyl acetic acid Composition: 1 ml drop solution contains: active substance 10.0 mg cane sugar 350.0 mg sorbic acid 1.0 mg cocoa essence 50.0 mg ethyl alcohol 0.2 ml polyethylene glycol 0.1 ml of distilled water to 1.0 ml of manufacturing process: The sorbic acid is dissolved in alcohol and added the same amount of water. This is where the active substance becomes solved (solution 1).

Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).The sugar is dissolved in the remaining water (solution 2).

Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.Solution 2, polyethylene glycol 600 and the cocoa essence are added to the solution 1 added with stirring. Filter through a suitable filter.

1 ml Tropflösung 2 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Ab füllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen. 1 ml dropping solution 2 10 mg active substance Manufacturing, The solution must be filled and stored under nitrogen gas and under protection from light take place.

Beispiel E Suppositorien mit 50 mg [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl]-sulfinyl-essigsäure-methylester Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg 1 550,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmassen eingeführt. Die Massen wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.Example E Suppositories with 50 mg of methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethyl] sulfinyl-acetic acid methyl ester Composition: 1 suppository contains: active substance 50.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1,500.0 mg 1,550.0 mg Manufacturing process: The finely powdered Active substance is melted and with the help of an immersion homogenizer Suppository masses cooled to 40 ° C. were introduced. The mass is at 38 ° C in easy pre-cooled molds poured.

Zäpfchengewicht: 1,55 g.Suppository weight: 1.55 g.

Claims (1)

rat ent ansprüche advice according to claims 1. Neue Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Carbaralkoxyrest mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen und das Symbol n die 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden.1. New sulfoxides of the general formula I, in which R1 is a hydrogen or fluorine atom, R2 and R3, which can be the same or different, hydrogen atoms or lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, R4 a hydrogen atom, a methyl or carboxyl group, a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms or a carbaralkoxy radical with 8 to 13 carbon atoms and the symbol n denote 0, 1, 2 or 3, their diastereomers and optically active antipodes. Neue Sulfoxide der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest und das Symbol n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden.New sulfoxides of the above general formula I, in R1 is a hydrogen or fluorine atom, R2 and R3, which are identical or different can, hydrogen atoms or lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, R4 is a carbalkoxy radical having 2 to 7 carbon atoms or a benzyloxy radical and the symbol n denotes the number 0, 1, 2 or 3, their diastereomers and optically active antipodes. 3. /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulrinyl/essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 78-800C [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 92-94°C 5. /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-Ethylsulfinyl/essigsäure-isoamylester α,α-Dimethyl-(2'-fluor-biphenylyl)-methylsulfinyl)-essigsäuremethylester 7. [3-(4-Biphenylyl)-butyl-(1)-sulfinyl]essigsäuremethylester 8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.3. / 1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulrinyl / methyl acetate with a melting point of 78-800C [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester of melting point 92-94 ° C 5. / 1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -Ethylsulfinyl / isoamyl acetate α, α-Dimethyl- (2'-fluoro-biphenylyl) -methylsulfinyl) -acetic acid methyl ester 7. [3- (4-Biphenylyl) -butyl- (1) -sulfinyl] acetic acid methyl ester 8. Medicament containing at least one compound of the above general formula I, optionally in addition to one or more inert carriers or diluents. 9, Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfoxiden der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Carbaralkoxyrest mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen und das Symbol n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, von deren Diastereo-j meren sowie optisch aktiven Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Thioäther der allgemeinen Formel II, in der R1 bis R4 und n wie eingangs definiert sind, oxidiert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R4 kein Wasserstoffatom, keine Methyl- oder Carboxylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1 bis R3 und n wie eingangs definiert sind, verestert wird und eine gemäß dem Verfahren a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten wird.9, process for the preparation of new sulfoxides of the general formula I, in which R1 is a hydrogen or fluorine atom, R2 and R3, which can be the same or different, hydrogen atoms or lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, R4 a hydrogen atom, a methyl or carboxyl group, a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms or a carbaralkoxy radical with 8 to 13 carbon atoms and the symbol n denotes the number 0, 1, 2 or 3, of their diastereoisomers and optically active antipodes, characterized in that a) a thioether of the general formula II, in which R1 to R4 and n are as defined at the outset, is oxidized or b) for the preparation of compounds of the general formula 1 in which R4 does not represent a hydrogen atom, a methyl or carboxyl group, a compound of the general formula III, in which R1 to R3 and n are as defined at the outset, is esterified and a compound of the general formula I obtained according to process a) or b) is then, if desired, split into its optically active antipodes. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurell gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.10. The method according to claim 9, characterized in that the implementation is carried out in a solvent. 11. Verfahren gemäß Anspruch 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -80 und +600C durchgeführt wird.11. The method according to claim 9a and 10, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between -80 and + 600C. 12. Verfahren gemäß Anspruch 9b und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung bei Temperaturen zwischen -20 und +15000 durchgeführt wird.12. The method according to claim 9b and 10, characterized in that the esterification is carried out at temperatures between -20 and +15000. 13. Verfahren gemäß Anspruch 9b, 10 und 11, dadurch gekennzeichnest, daß die Veresterung mit einem entsprechenden Carbinol, Halogenid, Sulfat, Phosphat, Diazoverbindung oder mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydridder verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.13. The method according to claim 9b, 10 and 11, characterized in that that the esterification with a corresponding carbinol, halide, sulfate, phosphate, Diazo compound or with a corresponding acid halide or anhydride Compound of general formula III is carried out. 14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Carbinol in Gegenwart einer Säure, eines säureaktivierenden Mittels, eines wasserentziehenden Mittels oder in Gegenwart eines entsprechenden Chlorameisensäureesters gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.14. The method according to claim 13, characterized in that the implementation with a corresponding carbinol in the presence of an acid, an acid-activating one Agent, a dehydrating agent or in the presence of a corresponding one Chloroformic acid ester is optionally carried out in the presence of a base. 15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, Sulfat oder Phosphat in Gegenwart einer Baße oder in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes durchgeführt wird.15. The method according to claim 13, characterized in that the implementation with an appropriate halide, sulfate or phosphate in the presence of a bass or is carried out in the presence of a quaternary ammonium salt.
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