DE2424453C3 - Radioactive polyphosphonates and radiopharmaceuticals containing them - Google Patents
Radioactive polyphosphonates and radiopharmaceuticals containing themInfo
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Description
RH-C-RH-C-
1010
POjH2 POjH 2
worin R ein Wasserstoff atom oder einen Rest der 15 Formel CH2OH und π eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeuten,where R is a hydrogen atom or a radical of the formula CH 2 OH and π is an integer from 3 to 10,
PO3H2 R1-C-R2 PO 3 H 2 R 1 -CR 2
PO3H2 PO 3 H 2
(Π)(Π)
2020th
2525th
worin Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Phenyläthenylrest, einen Benzylrest, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Aminorest, 30 einen substituierten Aminorest oder einen Rest der Formelnwherein Ri is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 up to about 20 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to about 20 carbon atoms, an aryl radical, a phenylethenyl radical, a benzyl radical, a halogen atom, a hydroxyl radical, an amino radical, 30 a substituted amino radical or a radical of the formulas
-CH2COOH, -CH2PO3H2, -CH(PO3H2XOH) oder -[CH2CiPO3H2J2]^-H,-CH 2 COOH, -CH 2 PO 3 H 2 , -CH (PO 3 H 2 XOH) or - [CH 2 CiPO 3 H 2 J 2 ] ^ - H,
3535
wobei η 1 bis 15 ist, und R2 ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, einen Aminorest, einen Benzylrest, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest 40 oder einen Rest der Formelnwhere η is 1 to 15, and R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical, an amino radical, a benzyl radical, a halogen atom, a hydroxyl radical 40 or a radical of the formulas
-CH2COOH, -CH2PO3H2oder -CH2CH2PO3H2 -CH 2 COOH, -CH 2 PO 3 H 2 or -CH 2 CH 2 PO 3 H 2
bedeuten,mean,
PO3H2 PO 3 H 2
(CH2),(CH 2 ),
CH-C —OHCH-C-OH
J IJ I
PO3H2 PO 3 H 2
(ΓΠ)(ΓΠ)
worin π eine ganze Zahl von 3 bis 9 bedeutet,where π is an integer from 3 to 9,
PO3H2 R3-C-R3 PO 3 H 2 R 3 -CR 3
(IV)(IV)
4545
5050
5555
6060
H2OjP R,H 2 OjP R,
l\l \
R3 PO3H2 worin jeweils Ri ein WasserstofTatom oder einenR 3 PO 3 H 2 wherein each Ri is a hydrogen atom or a
6565 (CF2),,(CF 2 ) ,,
(V)(V)
-C-PO3H2 -C-PO 3 H 2
worin π eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, O Owhere π is an integer from 2 to 4, OO
HO —PHO -P
H3C-C-H 3 CC-
-P-OH -C-CH3 (VI)-P-OH -C-CH 3 (VI)
Il IlIl Il
ο οο ο
COOH COOHCOOH COOH
C C (VIDC C (VID
I II I
H PO3H2 H PO 3 H 2
H OHO
ι yι y
H-C CH-C C
I II I
I II I
OH OHOH OH
OHOH
(IX)(IX)
ιι
ιι
r·r
ιι
(X)(X)
worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorstehend aufgeführten Säuren.wherein X and Y each represent a hydrogen atom or a hydroxy radical, and the pharmaceutically acceptable salts of those listed above Acids.
2. Radiopharmazeutika zur Behandlung von kalkbildenden Tumoren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer mit 32P oder 33P markierten Polyphosphonat-Verbindung nach Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben.2. Radiopharmaceuticals for the treatment of calcifying tumors, characterized by a content of a 32 P or 33 P labeled polyphosphonate compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Die vorliegende Erfindung betrifft radioaktive PoIyphosphonate, die mit einem 32P- oder 33P-RadionukleidThe present invention relates to radioactive polyphosphonates with a 32 P or 33 P radionuclide
markiert sind, sowie Radiopharmazeutika, die zur Verwendung bei der Behandlung von kaJkbildenden Tumoren, das heißt primären und metastatischen Knochentumoren und kalkbildenden Tumoren des Weichgewebes, geeignet sind. sare marked, as well as radiopharmaceuticals intended for Use in the treatment of kaJk-forming Tumors, that is, primary and metastatic bone tumors and calcifying tumors of the Soft tissue, are suitable. s
Die Bestrahlungstherapie von Tumoren verschiedener Arten ist gut bekannt Eine der Hauptschwierigkeiten der gesamten Bestrahlungstherapie ist der Mangel an Spezifität sowohl äußerlich angewandter Bestrahlung als auch radioaktiver Materialien, das heißt die Strahlung wird verallgemeinert oder generalisiert und übt auf die Wirksamkeit des Knochenmarkes und das Weich-Gewebe, sowohl das tumoröse als auch das nichttumoröse, einen wesentlichen Effekt aus.Radiation therapy of tumors of various types is well known. One of the main difficulties of all radiation therapy is deficiency the specificity of both externally applied irradiation and radioactive materials, i.e. the Radiation is generalized or generalized and affects the effectiveness of the bone marrow and that Soft tissue, both tumorous and non-tumorous, has a significant effect.
Es wurden daher mit einigem Erfolg Versuche unternommen, orts-selektive Radiopharmazeutika bereitzustellen. Zum Beispiel berichtet Storaasli in Journal of the American Medical Association 210, 1077-1078 (1969), daß Natriumphosphat, in das das radioaktive isotop von Phosphor mit dem Atomgewicht von 32 (22P) eingearbeitet wurde, ein Maß an Selektivität für Knochentumoren hatte. Die Selektivität, die dadurch erreicht wurde, bezieht sich offensichtlich auf die hohe Aufnahme von Phosphor in Tumoren, wie von Anghileri h Experientia 28, Nummer 9, 1086—7 (1972) berichtet wurde, ist jedoch nicht ausreichend, um eine wirksame Dosis an Radioaktivität auf einen Knochentumor zu richten, ohne gleichzeitig eine schädigende Dosis auf den gesunden Knochen, das Knochenmark und andere Weich-Gewebezellen zu richten. Dementsprechend wurden radioaktive Phosphate (und Polyphosphate) auf die Verwendung in extremen oder im Endstadium befindlichen Knochentumor-Fällen, wo die hohen Risiken der zusätzlichen Schäd.gung gerechtfertigt waren, beschränktAttempts have therefore been made to provide site-selective radiopharmaceuticals with some success. For example, Storaasli reports in Journal of the American Medical Association 210, 1077-1078 (1969) that sodium phosphate, into which the radioactive isotope of phosphorus having an atomic weight of 32 ( 22 P) was incorporated, had a degree of selectivity for bone tumors. The selectivity achieved thereby apparently relates to the high uptake of phosphorus in tumors, as reported by Anghileri h Experientia 28, number 9, 1086-7 (1972), but is not sufficient to provide an effective dose of radioactivity target a bone tumor without simultaneously targeting a damaging dose to healthy bone, bone marrow, and other soft tissue cells. Accordingly, radioactive phosphates (and polyphosphates) were restricted to use in extreme or terminal bone tumor cases where the high risks of additional damage were justified
Bisher existierte weder eine Ve. bindung noch ein Verfahren, wodurch wirksame therapeutische oder schmerzstillende Dosen der Bestrahlung auf Knochentumorstellen ohne wesentliches Risiko der Strahlenschädigung auf den verbleibenden Körper gerichtet werden konnten.So far there was no Ve. binding still one Procedure whereby effective therapeutic or analgesic doses of radiation are directed to bone tumor sites without significant risk of radiation damage to the remaining body could become.
Dementsprechend ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Mittel zur Einführung von Strahlungsmengen bereitzustellen, die ausreichen, um den Schmerz zu vermindern und/oder einen therapeutischen Effekt ■uf primäre oder metastatische Tumore haben, ohne gleichzeitig nichttumoröse Knochen, Knochenmark und Weichgewebe und Zellen zu schädigen.Accordingly, it is the object of the present invention to provide a means for introducing amounts of radiation sufficient to relieve pain to reduce and / or have a therapeutic effect on primary or metastatic tumors without simultaneously damaging non-tumor bones, bone marrow, and soft tissues and cells.
Es wurde nun gefunden, daß dieses Ziel durch spezifische Mono-, Di- und Polyphosphonate, in die ein Radionukleid, wie 32P oder "P, eingearbeitet wird, erreicht werden kann.It has now been found that this goal can be achieved by specific mono-, di- and polyphosphonates into which a radionuclide such as 32 P or "P" is incorporated.
Es wurde bereits gefunden, daß eine Anzahl von Mono-, Di- und Polyphosphonaten eine verallgemeinerte Wirkung auf Knochenstellen besitzen und bei der Inhibierung der anomalen Ablagerung und Mobilisation von Calciumphosphat im Lebewesen-Gewebe, wie in der US-PS 36 83 080 beschrieben, nützlich sind. Es wurde nun gefunden, daß gewisse Mono-, Di- und Polyphosphonate, bei denen anstelle des stabilen 31P ein Radionukleid, wie 32P oder 33P, verwendet wird, unerwartete und wertvolle hohe Selektivität für kalkbildende Tumore zusätzlich zu der hohen, aber verallgemeinerten, kalkbildenden Selektivität, die früher damit assoziiert war, aufweisen. f> jA number of mono-, di- and polyphosphonates have been found to have generalized effects on bone sites and to be useful in inhibiting the abnormal deposition and mobilization of calcium phosphate in living tissues as described in U.S. Patent 3,683,080 are. It has now been found that certain mono-, di- and polyphosphonates, in which a radionuclide such as 32 P or 33 P is used instead of the stable 31 P, have unexpected and valuable high selectivity for calcifying tumors in addition to the high but generalized one , calcifying selectivity that was previously associated with it. f> j
Solche »markierten« oder radioaktiven Phosphonate haben, wie nachfolgend beschrieben, ausreichende Selektivität für primäre und metastatische KnochentuSuch "labeled" or radioactive phosphonates, as described below, are sufficient Selectivity for primary and metastatic bones more, die wirksame Mengen an 32P- oder 33P-Radionukleiden an die Tumorstellen bringen kann, ohne die nichttumorösen Stellen nachteilig zu beeinflussen. Eine Selektivität von 40:1 wurde bei Hunden, bei denen ein osteogenes Sarcom nachgewiesen war, das heißt, die tumoröse Stelle kann 40mal soviel Radioaktivität enthalten wie der entsprechende, aber gegenüberliegende und gesunde Knochen (nachfolgend als der kontralaterale Knochen bezeichnet) oder als der benachbarte normale Knochen (wie im Bereich des Stemums oder der Wirbelsäure) demonstriertmore, which can deliver effective amounts of 32 P or 33 P radionuclides to the tumor sites without adversely affecting the non-tumor sites. A selectivity of 40: 1 was found in dogs in which an osteogenic sarcoma was detected, i.e. the tumorous site can contain 40 times as much radioactivity as the corresponding, but opposite and healthy bone (hereinafter referred to as the contralateral bone) or as the adjacent one normal bones (such as in the area of the stem or vertebral acid) demonstrated
Die bevorzugten radioaktiven Phosphonate sind jene, die das Radionukleid 33P enthalten.The preferred radioactive phosphonates are those containing the radionuclide 33P .
Geeignete 32P und 33P enthaltende Phosphonate (der Einfachheit halber wird in der nachfolgenden Aufstellung der strukturellen Variationen 32P und 33P als P bezeichnet) für die erfindungsgemäße Verwendung umfassenSuitable 32 P and 33 P containing phosphonates (for the sake of simplicity in the list below of structural variations 32 P and 33 P will be referred to as P) for use in the present invention include
R-rR-r
POjH2 POjH 2
worin jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel CH1OH und π eine Zahl von 3 bis 10 bedeuten,wherein each radical R is a hydrogen atom or a radical of the formula CH 1 OH and π is a number from 3 to 10,
PO3H2 PO 3 H 2
R1-C-R3 PO3H2 R 1 -CR 3 PO 3 H 2
worin Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit l bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, einen Arylrejf (z. B. Phenylrest Naphtylrest), den Phenyläthenylrest, den Benzylrest, ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom, B.'omatom oder ein Fluoratom), einen Hydroxylrest, einen Aminoresi, einen substituierten Aminorest (z. B. Dimethylaminorest, Diäthylaminorest, N-Hydroxy-N-äthylaminorest, Acetylaminorest), den Rest der Formelnwherein Ri is a hydrogen atom, an alkyl radical with l to 20 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to about 20 carbon atoms, an arylrejf (e.g. phenyl radical Naphthyl radical), the phenylethenyl radical, the benzyl radical Halogen atom (e.g. a chlorine atom, B.'atom or a fluorine atom), a hydroxyl radical, an aminoresi, a substituted amino radical (e.g. dimethylamino radical, diethylamino radical, N-hydroxy-N-ethylamino radical, acetylamino radical), the remainder of the formulas
-CH2COOH, -CHjPO3H2, -CH(PO3H2XOH), -[CH2C(PO3H2)2]nH.-CH 2 COOH, -CHjPO 3 H 2 , -CH (PO 3 H 2 XOH), - [CH 2 C (PO 3 H 2 ) 2 ] n H.
worin η 1 bis 15 bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest (z. B. Methylrest, Äthylrest, Propylrest und Butylrest), den Aminorest, den Benzylrest, ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom, ein Bromatom und ein Fluoratom), einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formelnwhere η denotes 1 to 15, R2 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical (e.g. methyl radical, ethyl radical, propyl radical and butyl radical), the amino radical, the benzyl radical, a halogen atom (e.g. a chlorine atom, a bromine atom and a fluorine atom) , a hydroxyl radical or a radical of the formulas
-CH2COOH. -CH2P03H2oder -CH2CH2PO3H2,-CH 2 COOH. -CH 2 P0 3 H 2 or -CH 2 CH 2 PO 3 H 2 ,
PO3H2 PO 3 H 2
(CHj),(CHj),
CH-C —OHCH-C-OH
J IJ I
PO3H2 PO 3 H 2
(ΠΙ)(ΠΙ)
worin /; eine Zahl von 3 bis 9 bedeutet.where /; means a number from 3 to 9.
PO3H2 R3-C-R3 PO 3 H 2 R 3 -CR 3
R3 R 3
/I/ I
H2O3P R3 H 2 O 3 PR 3
R3 CR 3 C
l\l \
R3 PO3H2 R 3 PO 3 H 2
(IV)(IV)
worin R3 ein Wasserstoflatqtn oder einen niederen Alkylrest (z. B. Methylrest, Äthylrest, Propylrest und Butylrest) bedeutet,where R 3 denotes a hydrogen radical or a lower alkyl radical (e.g. methyl radical, ethyl radical, propyl radical and butyl radical),
-C-PO3H2 -C-PO 3 H 2
(CF2),,(CF 2 ) ,,
(V)(V)
-C-PO3H2 -C-PO 3 H 2
worin η eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, O Owhere η is a number from 2 to 4, OO
HO-P-H3C-C-HO-PH 3 CC-
P-OHP-OH
-C-CH3 (VI)-C-CH 3 (VI)
Il IlIl Il
ο οο ο
COOH C = HCOOH C = H
H H-C-H H-C-
COOHCOOH
PO3H2 PO 3 H 2
(VIJ)(VIJ)
O=P-OH O=P-OHO = P-OH O = P-OH
I {I {
OH OHOH OH
OHOH
H O=P-OHHO = P-OH
ι ιι ι
r Ir I
C = CC = C
I II I
H O=P-OH OHHO = P-OH OH
(VDJ)(VDJ)
(IX)(IX)
COOHCOOH
COOHCOOH
X-C C-YX-C C-Y
PO3H2 PO3H2 PO 3 H 2 PO 3 H 2
(X)(X)
worin X und V jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest bedeuten und die pharmazeutisch akzepia-wherein X and V each represent a hydrogen atom or a hydroxy radical and the pharmaceutically acceptable
blen Salze jeder der vorstehend beschriebenen Säuren, z. B. die Alkalimetallsalze (Natrium- und Kaliumsalze), die Erdalkalimetallsalze (Calcium- und Magnesiumsalze), nichttoxische Schwermetallsalze (Zinn- und Indiumsalze) und Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze mit niederem Molekulargewicht (Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze).bare salts of any of the acids described above, z. B. the alkali metal salts (sodium and potassium salts), the alkaline earth metal salts (calcium and magnesium salts), non-toxic heavy metal salts (tin and indium salts) and ammonium and substituted ammonium salts with low molecular weight (mono-, di- and Triethanolammonium salts).
Geeignete Polyphosphonate der vorstehend aufgeführten Formel I umfassenSuitable polyphosphonates of Formula I listed above include
Propan-1,2,3-triphosphonsäure, Butan-1,2,3,4-tetraphosphonsäure, Hexan-1 A3,4A6-hexaphosphonsäure, H exan-1 -hydroxy-23,4,5.6- pentaphosphonsäure, Hexan-1,6-dihydroxy-2^,4,5-tetraphosphonsäure, Pentan-1,2^,4,5-pentaphosphonsäure, Hexan-1 £3,4,5,6-hexaphosphonsäure. Heptan-1,2,3,4,5,6,7-heptaphr »sphonsäure. Octan-1,2^,4.5,6,7,8-octaphosphonsäure, Nonan-1,2,3.4,5,6,7,8,9-nonaphosphonsäure, Decan-1,2,3,4,5.6,7,8,9.10-dec" phosphonsäurePropane-1,2,3-triphosphonic acid, Butane-1,2,3,4-tetraphosphonic acid, Hexane-1 A3,4A6-hexaphosphonic acid, Hexane-1-hydroxy-23,4,5,6-pentaphosphonic acid, Hexane-1,6-dihydroxy-2 ^, 4,5-tetraphosphonic acid, Pentane-1,2 ^, 4,5-pentaphosphonic acid, Hexane-1 £ 3,4,5,6-hexaphosphonic acid. Heptane-1,2,3,4,5,6,7-heptaphonic acid. Octane-1,2 ^, 4,5,6,7,8-octaphosphonic acid, Nonane-1,2,3,4,5,6,7,8,9-nonaphosphonic acid, Decane-1,2,3,4,5.6,7,8,9.10-dec "phosphonic acid
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Säuren, z. B. die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, DiäJianolammonium- und Monoäthanolammonium-Salze.and the pharmaceutically acceptable salts of these acids, e.g. B. the sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium, triethanolammonium, DiäJianolammonium- and monoethanolammonium salts.
Hiosphor-32 und Phosphor-33 sind kommerziell erhältlich. Die Materialien können üblicherweise zur Bildung von PCl3 umgesetzt werden. PCI3 ist sine geeignete Ausgangsverbindung für »He in der vorliegenden Beschreibung genannten Synthesen. PCl3 kann durch die nachfolgend aufgeführten Reaktionen in geeignete Zwischenprodukte für die offenbarten Strukturen überführt werden:Hiosphor-32 and Phosphor-33 are commercially available. The materials can usually be reacted to form PCl 3. PCI 3 is a suitable starting compound for the syntheses mentioned in the present description. PCl 3 can be converted into suitable intermediates for the structures disclosed by the reactions listed below:
PCl3 + 3H2O-»HPOjHj + 3HCI PCI, + 3ROH-^P(OR)3 + 3HClPCl 3 + 3H 2 O- »HPOjHj + 3HCI PCI, + 3ROH- ^ P (OR) 3 + 3HCl
2P(OR)3 + HPO3H2^3 HPOjR2 Na + HPO3R2-^NaPO3R2 + 72H2 2P (OR) 3 + HPO 3 H 2 ^ 3 HPOjR 2 Na + HPO 3 R 2 - ^ NaPO 3 R 2 + 7 2 H 2
Eine geeignete Beschreibung der Reaktionen zur Bildung von Polyphosphonaten aus diesen Materialien ist in »Topics in Phosphorous Chemistry« (Kapitel 7, »Oligophosphonates«, Wiley, 1972) offenbart.An appropriate description of the reactions to form polyphosphonates from these materials is disclosed in "Topics in Phosphorous Chemistry" (Chapter 7, "Oligophosphonates", Wiley, 1972).
Propan-1.2,3-triphosphonsäure und deren Salze können nach einem in der US-PS 37 43 688 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.Propane-1,2,3-triphosphonic acid and its salts can according to one described in US Pat. No. 3,743,688 Process are produced.
Butan-1,2,3,4-ietraphosphonsäure und deren Salze können nach einem in der US-PS 37 55 504 beschrisbenen Verfahren hergestellt werden.Butane-1,2,3,4-ietraphosphonic acid and its salts can be prepared by a process described in US Pat. No. 3,755,504.
Die höheren aliphatischen vicinalen Polyphosphonate und deren Salze können durch ein in der US-PS 35 84 035 beschriebenes Verfahren hergestellt werden.The higher aliphatic vicinal polyphosphonates and their salts can be prepared by a method described in US Pat. No. 3,584,035.
Zu den geeigneten Polyphosphonaten, die von der vorstehend aufgeführten Formel II umfaßt werden, gehörenAmong the suitable polyphosphonates which are encompassed by the formula II listed above, belong
Äthan-1'hydroxy-1* 1 -diphosphonsäure, Methandiphosphonsäure, Methanhydroxydiphosphonsäure, Äthan-1,1,2-triphosphonsäure, Propan-1,1,3,J-tetraphosphonsäure, Äthan-2-phenyl-l, 1-diphosphonsäure,Ethane-1'hydroxy-1 * 1 -diphosphonic acid, Methanediphosphonic acid, Methane hydroxydiphosphonic acid, Ethane-1,1,2-triphosphonic acid, Propane-1,1,3, I-tetraphosphonic acid, Ethane-2-phenyl-l, 1-diphosphonic acid,
n-Pentan-1,1 -diphosphonsäure,n-pentane-1,1-diphosphonic acid,
3-Phenyl-l,l-diphosphon-prop-2-en,3-phenyl-l, l-diphosphon-prop-2-en,
diphosphonsäure,diphosphonic acid,
N-Acetylaminomethandiphosphonsäure, Aminomethandiphosphonsäure, DihydroxymethandiphosphonsäureN-acetylaminomethanediphosphonic acid, Aminomethanediphosphonic acid, Dihydroxymethane diphosphonic acid
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Säuren, z. B. das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Calciumsalz, das Magnesiumsalz, das Zinn-Salz, das Indiumsalz, das Ammoniumsalz, das Triäthanolammonium-Salz, das Diäthanolammonium-Salz und das Monoäthanolammoniumsalz.and the pharmaceutically acceptable salts of these acids, e.g. B. the sodium salt, the potassium salt, the Calcium salt, the magnesium salt, the tin salt, the indium salt, the ammonium salt, the triethanolammonium salt, the diethanolammonium salt and the monoethanolammonium salt.
Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat, besitzt die MolekularformelEthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, a special one preferred polyphosphonate, has the molecular formula
CH3qOHXPO3H2)2 CH 3 qOHXPO 3 H 2 ) 2
und kann ebenfalls als 1-Hydroxyäthylidendiphosphonsäure bezeichnet werden.and can also be referred to as 1-hydroxyethylidenediphosphonic acid.
Während jedes pharmazeutisch akzeptable Salz von Äthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonsäure erfindungsgemäß verwendet werden kann, ist das Dinatrium-dihydrogen-Salz bevorzugt. Die anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Mono-, Di- und Triäthanolammonium-Salze und Gemische derselben sind ebenfalls geeignet, vorausgesetzt, daß bei der Regulierung der Gesamtaufnahme der Kation-Spezies in das Salzgemisch vorsichtig vorgegangen wir1.. Diese Verbindungen können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch ein Verfahren, das in der US-PS 34 00 149 beschrieben ist, besonders bevorzugt istWhile any pharmaceutically acceptable salt of ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid can be used in the present invention, the disodium dihydrogen salt is preferred. The other sodium, potassium, ammonium and mono-, di- and triethanolammonium salts and mixtures thereof are also suitable, provided that care is taken in regulating the total uptake of the cation species into the salt mixture. 1. These compounds can be prepared by any suitable method, but a method described in US Pat. No. 3,400,149 is particularly preferred
Methanhydroxydiphosphonsäure und verwandte Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, können z. B. durch Umsetzung von Phosgen mit einem Alkalimetalldialkylphosphit hergestellt werden. Eine vollständige Beschreibung dieser Verbindungen und deren Herstellung ist in der US-PS 34 22137 geoffenbartMethane hydroxydiphosphonic acid and related compounds used in the present invention can, can e.g. B. be prepared by reacting phosgene with an alkali metal dialkyl phosphite. A complete description of these compounds and their preparation can be found in US Pat. No. 3,422,137 revealed
Methandihydroxydiphosphonsäure und Salze derselben, die erfindungsgemäß nützlich sind, sowie deren Herstellung wird in der US-PS 34 97 313 beschrieben.Methane dihydroxydiphosphonic acid and salts thereof useful in the present invention, as well as their Production is described in US Pat. No. 3,497,313.
Methandiphosphonsäure und verwandte Verbindungen, die erfindungsgemäB nützlich sind, werden imMethanediphosphonic acid and related compounds useful in the invention are disclosed in Detail in der US-PS 32 13 030 beschrieben; ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 32 51 907 offenbart.Detail is described in US Pat. No. 3,213,030; a preferred method of making these compounds is disclosed in US Pat. No. 3,251,907.
Äthan-l,l,2-triphosphonsäure und verwandte Verbin-} düngen, welche in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet werden können, sowie deren Herstellung wird in der US- PS 35 51 339 beschrieben.Ethane-l, l, 2-triphosphonic acid and related compounds} fertilize which in the agents according to the invention can be used, and their production is described in US Pat. No. 3,551,339.
Propan-l,l,3,3-tetraphosphonsäure und verwandte Verbindungen sowie deren Herstellung ist in der US-PS in 34 00 176 beschrieben. Das höhere durch Methylen unterbrochene Methylendiphosphonat kann durch Polymerisation von Äthylen-1,1-diphosphonat hergestellt werden.Propane-l, l, 3,3-tetraphosphonic acid and related compounds and their preparation is described in US Pat described in 34 00 176. The higher methylene-interrupted methylenediphosphonate can be prepared by polymerizing ethylene-1,1-diphosphonate will.
Pentan-2,2-diphosphonsäure und verwandte Verbinj düngen können gemäß dem von G. M. Kosolopoff in J. Amer. Chem. Soc. 75, 1500 (1953) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.Pentane-2,2-diphosphonic acid and related Verbinj can fertilize according to the method described by G. M. Kosolopoff in J. Amer. Chem. Soc. 75, 1500 (1953) Process are produced.
Geeignete Phosphonate der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel III umfassen die folgenden:Suitable phosphonates of the general formula III listed above include the following:
Methancyclobutyihydroxydiphosphonsäure, Methancyclopentylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclohexylhydroxydiphosphonsäure, Methancycloheptylhydroxydiphosphonsäure, r> Methancyclooctylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclononylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclodecylhydroxydiphosphonsäure.Methancyclobutyihydroxydiphosphonic acid, Methanecyclopentylhydroxydiphosphonic acid, Methanecyclohexylhydroxydiphosphonic acid, Methane cloheptylhydroxydiphosphonic acid, r> methanecyclooctylhydroxydiphosphonic acid, Methane clononylhydroxydiphosphonic acid, Methane clodecyl hydroxydiphosphonic acid.
so Zinn-, Indiui.f-, Ammonium-, Monoäthanolammonium-,so tin, Indiui.f-, ammonium, monoethanolammonium,
der vorstehend genannten Methancycloalkylhydroxydiof the aforementioned methanecycloalkylhydroxydi phosphonsäuren sowie jedes andere pharmazeutischphosphonic acids as well as any other pharmaceutical akzeptable Salz dieser Säuren zeigt ebenfalls Selektivi-acceptable salt of these acids also shows selectivity
Die Phosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel III können nach Methoden hergestellt werden, wie sie in der US-PS 35 84 125 beschrieben sind.The phosphonates of the general formula III given above can be prepared by methods be prepared as described in US Pat. No. 3,584,125.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Phosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IV umfassenThe phosphonates of the general formula IV given above which are preferred according to the invention include
Tris(phosphonomethyl)amin. Tris(l-phosphonoäthyi)amin,Tris (phosphonomethyl) amine. Tris (l-phosphonoäthyi) amine,
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, wobei Tris(phosphonomethyl)amin besonders bevorzugt ist. Die nachfolgend angegebenen Verbindungen stellen Beispiele für Verbindungen dar, die ebenfalls verwendet werden können.and their pharmaceutically acceptable salts, with tris (phosphonomethyl) amine being particularly preferred. The compounds given below are examples of compounds that are also used can be.
(a) Eis(phosphonomethyl)-1 -phosphonoäthylamin (b) Bis(phosphonomethyl)-2-phosphono-2-propylamin(a) Ice (phosphonomethyl) -1 -phosphonoethylamine (b) bis (phosphonomethyl) -2-phosphono-2-propylamine
(c) Bis(l -phosphonoäthyl)phosphonomethylamin(c) bis (l -phosphonoethyl) phosphonomethylamine
(d) Bis(2-phosphono-2-propyl)phosphonomethyIamin(d) bis (2-phosphono-2-propyl) phosphonomethylamine
(e) Tris(l-phosphono-1-pentyi)amin(e) Tris (l-phosphono-1-pentyi) amine
(f) Bis(phosphonomethyl)2-phosphono-2-hexylamin und(f) bis (phosphonomethyl) 2-phosphono-2-hexylamine and
(g) die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Säuren (a) bis (f), z.B. die Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, Triäthanolammoniumsalze, Diäthanoiammonium(g) the pharmaceutically acceptable salts of the acids (a) to (f), e.g. the sodium salts, potassium salts, Calcium salts, magnesium salts, ammonium salts, triethanolammonium salts, diethanoiammonium salze und Monoäthanolammoniumsalze.salts and monoethanolammonium salts.
Die Tris(phosphonoalkyl)amine können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man zuerst gemäß demThe tris (phosphonoalkyl) amines can, for. B. thereby be prepared that one first according to the
nachfolgenden allgemeinen Reaktionsschema den entsprechenden Ester herstellt:The following general reaction scheme produces the corresponding ester:
R, O R,R, O R,
3(RO)2P(OXH) + 3C = O + NHj->[(RO);!P-C]jN3 (RO) 2 P (ØxH) + 3C = O + NHY ->[(RO);! PC] jN
ίοίο
HO— P-OHHO-P-OH
CICH2-C-OHCICH 2 -C-OH
HO—P-OHHO-P-OH
NaOH
25 C NaOH
25 C
worin R einen Alkylrest und Ri und R2 ein Wnsserstoffitom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.where R is an alkyl radical and Ri and R 2 are an hydrogen atom or a lower alkyl radical.
Die freien Säuren können durch Hydrolyse der Ester unter Verwendung starker Mineralsäuren, wie Salzsäure, hergestellt werden. Die Salze werden natürlich durch Neutralisation der Säure mit der Base des gewünschten Kations hergestellt. Die Herstellung von Tris(phosphonoalkyl)aminen wird in der CA-PS 7 53 207 offenbart.The free acids can be obtained by hydrolyzing the esters using strong mineral acids such as hydrochloric acid, getting produced. The salts are of course made by neutralizing the acid with the base of the desired Cations produced. The preparation of tris (phosphonoalkyl) amines is disclosed in CA-PS 7 53 207.
Die Phosphonate der vorstehend angegebenen illgemeinen Formel V umfassen die folgenden Verbindungen: The phosphonates of the general formula V given above include the following compounds:
(1) 3,3,4,4,5,5- Hexafluor-1,2 diphosphonocyclopent-1-en (1) 3,3,4,4,5,5-hexafluoro-1,2-diphosphonocyclopent-1-ene
(2) 3,3,4,4-Tetrafluor- ] ^-diphosphonocyclobut-1 -en
und(2) 3,3,4,4-tetrafluoro] ^ -diphosphonocyclobut-1-ene
and
(3) 3,3,4,4,5,5,6,6-Octafluor-1,2-diphosphonocyclohex-1-en. (3) 3,3,4,4,5,5,6,6-octafluoro-1,2-diphosphonocyclohex-1-ene.
Die Perfluordiphosphonocycloalkene können z. B. durch Umsetzen von Trialkylphosphiten mit 1,2-Dichlor-perfluorcycloalk-l-enen gemäß den von Frank in J. Org. Chem. 31, Nr. 5, Seite 1521 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The perfluorodiphosphonocycloalkenes can, for. B. by reacting trialkyl phosphites with 1,2-dichloro-perfluorocycloalk-l-enes according to the procedures described by Frank in J. Org. Chem. 31, No. 5, p.1521.
Das Phosphonat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VI betrifft die zyklische Tetraphosphonsäure. Diese Verbindung und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch irgendein geeignetes Verfahren hergestellt werden, wobei das in der US-PS 33 87 024 beschriebene Verfahren besonders bevorzugt ist.The phosphonate of the general formula VI given above relates to cyclic tetraphosphonic acid. This compound and its pharmaceutically acceptable salts can be substituted by any suitable Process can be produced, the process described in US Pat. No. 3,387,024 being particularly preferred is.
NaO H O ONaNaO H O ONa
I I Il II I Il I
O=P-C-C-P = O + Na2HPO4 + NaC!O = PCCP = O + Na 2 HPO 4 + NaC!
NaO HNaO H
ONaONa
angegebenen allgemeinen Formel VH umfaßt sind, sind Athen-1,2-dicarboxy-1-phosphonsäure und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Säure, z. B. die Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, Zinnsalze, Indiumsaize, Ammoniumsalze, Triäthanolammoniumsalze, Diäthanoiammoniumsalze und Monoäthanolammoniumsalze. Obwohl die vorstehend aufgeführte Formel VII das cis-Isomere repräsentiert, können die entsprechenden trans-Isomere ebenfalls verwendet werden. Wenn sich nachfolgend auf Äthen-1,2-dicarboxy-1-phosphonsäure oder deren Salze bezogen wird, so sind damit, wenn nicht anderweitig angegeben, die eis- und trans-Isomere und deren Gemische gemeintgiven general formula VH are included are Athens-1,2-dicarboxy-1-phosphonic acid and pharmaceutical acceptable salts of this acid, e.g. B. the sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, Tin salts, indium salts, ammonium salts, triethanolammonium salts, diethanolammonium salts and monoethanolammonium salts. Although formula VII above represents the cis isomer, the corresponding trans isomers can also be used. If subsequently on ethene-1,2-dicarboxy-1-phosphonic acid or their salts are obtained, so are so, if not otherwise indicated, the cis and trans isomers and their mixtures meant
Äthen-l^-dicarboxy-l-phosphonsäure und die verwandten Verbindungen, die erfindungsgemäß nützlich sind, können durch Umsetzen eines Esters von Acetylendicarbonsäure und eines Dialkylphosphites und nachfolgende Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren wird in der US-PS 35 84 124 beschrieben.Ethene-l ^ -dicarboxy-l-phosphonic acid and its relatives Compounds useful in the present invention can be prepared by reacting an ester of Acetylenedicarboxylic acid and a dialkyl phosphite and subsequent hydrolysis and saponification will. This process is described in US Pat. No. 3,584,124 described.
Die Phosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VIII können durch Umlagerungsreaktionen der nachfolgend angegebenen Art hergestellt werden.The phosphonates of the general formula VIII given above can be obtained by rearrangement reactions of the type specified below.
Die Phosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IX können gemäß dem in der DE-OS 20 26 078 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The phosphonates of the above general formula IX can according to the in the DE-OS 20 26 078 described method are produced.
Geeignete Carboxyphosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel X umfassenSuitable carboxyphosphonates of the general formula X given above include
Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure,
Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-Ethane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonic acid,
Ethane-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-
1,2-diphosphonsäure,
Äthan-1,2-dicarboxy-1 -hydroxy-1,2-diphosphonic acid,
Ethane-1,2-dicarboxy-1-hydroxy-
1,2-diphosphonsäure1,2-diphosphonic acid
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Säuren, z. B. die Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, Triäthanolammoniumsalze, Diäthanolammoniumsalze und Monoäthanolammoniumsalze. and the pharmaceutically acceptable salts of these acids, e.g. B. the sodium salts, potassium salts, calcium salts, Magnesium salts, ammonium salts, triethanolammonium salts, diethanolammonium salts and monoethanolammonium salts.
Äthan-l^-dicarboxy-l^-diphosphonsäure, ein erfindungsgemäß bevorzugtes Carboxyphosphonat, besitzt die MolekularformelEthane-l ^ -dicarboxy-l ^ -diphosphonic acid, according to the invention preferred carboxyphosphonate, has the molecular formula
CH(COOHXPO3H2)CH(COOHXPo3H2).
Die am günstigsten kristallisierbaren Salze dieser SäureCH (COOHXPO 3 H 2 ) CH (COOHXPo 3 H 2 ).
The most favorably crystallizable salts of this acid
ΐι>Αι·Ίβη acUaltttM ««'Ann "5 A Λ/ίοΓ ^ At**· COIΙΓΟΠΐι> Αι · Ίβη acUaltttM «« 'Ann "5 A Λ / ίοΓ ^ At ** · COIΙΓΟΠ
Wasserstoffatome durch Natrium ersetzt werden.Hydrogen atoms are replaced by sodium.
Während jedes pharmazeutisch akzeptable Salz von Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure erfindungsgemäß verwendet werden kann, sind das Tetranatriumdihydrogen-salz, das Trinatrium-trihydrogen-salz, das Dinatrium-tetrahydrogen-salz, das Mononatrium-pentahydrogen-salz und die Gemische dieser Salze bevorzugt Die anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze und deren Gemische sind ebenfalls geeignetWhile any pharmaceutically acceptable salt of ethane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonic acid according to the invention can be used are the tetrasodium dihydrogen salt, the trisodium trihydrogen salt, the Disodium tetrahydrogen salt, the monosodium pentahydrogen salt and the mixtures of these salts preferably The other sodium, potassium, ammonium and mono-, di- and triethanolammonium salts and mixtures thereof are also suitable
Äthan-l^-dicarboxy-li-diphosphonsäure und geeignete Salze derselben können in jeder geeigneten Art und Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann die von Pudovik in »Soviet Research on Organo-Phosphorus Compounds«, 1949—1956, Teil III, 547, 85c beschriebene Reaktion zur Herstellung des Esters von Äthan-l^-dicarboxy-l^-diphosphonsäure, welche dann durch übliche Hydrolysereaktionen in die freie Säureform überführt werden kann, verwendet werden. Die Neutralisation durch Alkaliverbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, -carbonate und dergleichen kann zur Herstellung eines gewünschten Salzes der Säure verwendet werden. Eine detailliertere Beschreibung der Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 35 62 166 offenbartEthane-l ^ -dicarboxy-li-diphosphonic acid and suitable Salts thereof can be prepared in any suitable manner. For example, the von Pudovik in "Soviet Research on Organo-Phosphorus Compounds", 1949-1956, Part III, 547, 85c reaction described for the preparation of the ester of ethane-l ^ -dicarboxy-l ^ -diphosphonic acid, which then can be converted into the free acid form by conventional hydrolysis reactions, can be used. the Neutralization by alkali compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonates and the like can be used to produce a desired salt of the acid. A more detailed description the preparation of these compounds is disclosed in US Pat. No. 3,562,166
Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-diphosphonsäure und verwandte Verbindungen, die erfindungsgemäß nützlich sind, können durch Umsetzung eines Esters von Äthan-1,2-dicarboxy- 1,2-diphosphonsäure und eines Alkalimetall-hypohalogenites und anschlie- ~> ßende Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren wird im Detail in der US-PS 35 79 570 beschrieben.Ethane-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-diphosphonic acid and related compounds useful in the present invention can be prepared by reacting a Esters of ethane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonic acid and an alkali metal hypohalogenite and subsequent hydrolysis and saponification. This process is described in detail in US Pat. No. 3,579,570.
Erfindungsgernäß können ebenfalls Gemische irgendeiner der vorstehend genannten Phosphonsäuren ι ο und/oder Salzen verwendet werden.Mixtures of any of these can also be used according to the invention of the abovementioned phosphonic acids and / or salts can be used.
Die erfindungsgemäßen Polyphosphonate können in wirksamer Menge systemisch an unter kalkbildendem Tumor leidende Lebewesen verabreicht werden.The polyphosphonates according to the invention can be used in an effective amount of systemic under calcifying Organisms suffering from tumors are administered.
Die erfindungsgemäßen Radiopharmazeutika können ι j ζ. B. in Form einer Dosierungseinheit, die eine zuverlässige aber wirksame Menge der erfindungsgemäßen 32P- oder 33P-markierten Polyphosphonat-Verbindung enthält, vorliegen.The radiopharmaceuticals according to the invention can ι j ζ. B. in the form of a dosage unit containing a reliable but effective amount of the 32 P- or 33 P-labeled polyphosphonate compound of the invention.
Geeignete Dosierungsmengen der erfindungsgemä- >o Ben radioaktiven Polyphosphonate umfassen typischerweise etwa 0,2 bis 20 Milli-Curie (mCi). Die einzigartig niedrige Weich-Geweberetention, etc., erlaubt selbst höhere Konzentrationen. Vorzugsweise wird die Verbindung (oder das Gemisch, das 2 oder mehr Verbindungen umfaßt) aus PCI3 mit hoher Aktivität hergestellt und es wird danach getrachtet, zu gewährleisten, daß die gesamte Menge oder eine hohe Menge der Polyphosphonate markiert wird, um die Gesamtdosierung an von Polyphosphonat, die erforderlich ist, um die jo gewünschte radioaktive Dosis zu verabreichen, herabzusetzen. Vorzugsweise wird das Phosphonat kurz nach der Herstellung (z. B. innerhalb von 3 Tagen) verwendet. Eine spezifische Aktivität von mindestens etwa 0,01 mCi/mg Phosphat zum Zeitpunkt der Verabrei- J5 chung ist bevorzugt. Es wird angenommen, daß überschüssige Gesamtdosen an Polyphosphonaten zu einer Sättigung der Region des aktiven Tumors und einem »Überfluß« des Polyphosphonates (ohne Rücksicht auf dessen Markierungsgrad) zu den nichttumorö- »en Bezirken führen kann.Suitable dosage amounts of the radioactive polyphosphonates according to the invention typically comprise about 0.2 to 20 milli-curies (mCi). The uniquely low soft tissue retention, etc., allows even higher concentrations. Preferably, the compound (or the mixture comprising 2 or more compounds) is prepared from PCI 3 with high activity, and efforts are made to ensure that all or a high amount of the polyphosphonates is labeled in order to avoid the total dosage of Polyphosphonate required to administer the desired radioactive dose to reduce. The phosphonate is preferably used shortly after manufacture (e.g. within 3 days). A specific activity of at least about 0.01 mCi / mg phosphate at the time of administration is preferred. It is believed that total excess doses of polyphosphonates can lead to saturation of the region of the active tumor and an "overflow" of the polyphosphonate (regardless of its degree of labeling) to the non-tumor areas.
Sowohl für die Lagerung als auch für die Verwendung den), beginnend vom etwa ersten bis etwa 20. Tag nach der VerabreichJng der radioaktiven Phosphonate verabreicht. Dieses Vorgehen macht sich die Tatsache zunutze, daß die Chemotherapeutika während des aktiven Zyklusses der Zellen (Gi, S, G* M) arbeiten und daß die Radioaktivität den Übergang der Zellen aus dem Ruhezustand (Go) in den aktiven Zellzyklus stimulieren kann.Both for storage and for use the), starting from about the first to about the 20th day after administration of radioactive phosphonates. This practice makes itself the fact take advantage of the fact that the chemotherapeutic agents work during the active cycle of the cells (Gi, S, G * M) and that the radioactivity the transition of the cells from the resting state (Go) in the active cell cycle can stimulate.
Alkylierungsmittel, die zur Verwendung bei der kombinierten Therapie mit radioaktiven Phosphonaten geeignet sind, umfassenAlkylating agents for use in combined radioactive phosphonate therapy are suitable include
Mechloräthamin-hydrochlorid,
(2,2'-Dichlor-N-methyldiäthylaminhydrochlorid),
Triäthylenmelamin (2,4,6-Tris( 1 -aziridinyl)-Mechloroethamine hydrochloride,
(2,2'-dichloro-N-methyldiethylamine hydrochloride),
Triethylene melamine (2,4,6-tris (1 -aziridinyl) -
s-triazin),s-triazine),
Thiotepa(Triäthylenthiophosphoramid),
Bulsulfan (1,4- Bis(methansulfonoxy)butan),
Chlorambucil(4-p-[Bis(2-chloräthyl)amino]-Thiotepa (triethylenethiophosphoramide),
Bulsulfan (1,4-bis (methanesulfonoxy) butane),
Chlorambucil (4-p- [bis (2-chloroethyl) amino] -
_l IU.. * * U \_l IU .. * * U \
pneu; luuiici .-mui v/,pneu; luuiici.-mui v /,
Cyclophosphamid (1 -Bis(2-chlormethyl)amino-Cyclophosphamide (1 -Bis (2-chloromethyl) amino-
1 -oxy-2-aza-5-oxaphosphoridin),
Melphalan(p-(Di-2-chloräthylamino)phenyl-1 -oxy-2-aza-5-oxaphosphoridine),
Melphalan (p- (di-2-chloroethylamino) phenyl-
alanin)und
BCNU (1,3- Bis(2-chloräthyl)-1 -nitrosoharnstof f).alanin) and
BCNU (1,3-bis (2-chloroethyl) -1 -nitrosourea f).
Für die Verwendung bei der kombinierten Therapie mit radioaktiven Phosphonaten geeignete Antimetaboliten umfassenAntimetabolites suitable for use in combined therapy with radioactive phosphonates include
6-Mercaptopurin (6-Purinthiol),
DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucin),
Azaserin(O-Diazoacetyl-L-serin),
Methotrexat(4-Amino-N10-methylpteroyl-6-mercaptopurine (6-purinthiol),
DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine),
Azaserine (O-diazoacetyl-L-serine),
Methotrexate (4-amino-N 10 -methylpteroyl-
glutaminsäure),
5-Fluoruracil, Cytarabin (1 -jJ-D-Arabino-glutamic acid),
5-fluorouracil, cytarabine (1 -jJ-D-arabino-
furanosylcytosin).furanosylcytosine).
Geeignete Antibiotika umfassen Actinomycin D, Dactinomycin, Mithramycin, Daunomycin und Mitomycin C. Geeignete Vinca-Alkaloide umfassen Vinblastinsulfat und Vincristin-sulfat. Die vorstehend aufgeführten Chemotherapeutika und die typischen Dosierungen dieser Verbindungen sind im Detail in Encjdopedia ofSuitable antibiotics include actinomycin D, dactinomycin, mithramycin, daunomycin and mitomycin C. Suitable vinca alkaloids include vinblastine sulfate and vincristine sulfate. The ones listed above Chemotherapeutic agents and the typical dosages of these compounds are detailed in Encjdopedia of
b w>> UbVOI^UgI1UIiW UIb %*i b w >> UbVOI ^ UgI 1 UIiW UIb % * i
fen in Form von verdünnten, sterilen, wäßrigen, von temperaturerhöhenden Stoffen freien Lösungen, z. B. etwa 2 mg pro ml vorliegen. Eine solche Lösung vermindert die Möglichkeit des Selbstabbaues der Phosphonate aufgrund der von ihnen abgegebenen Strahlung und ist für die direkte, vorzugsweise intravenöse Injektion geeignet. Solche Lösungen können gegebenenfalls weiter verdünnt werden. Geeignete Glasampullen mit strahlungsresistenten Plastikoder Gummiverschlüssen können vorzugsweise zum Abpacken der Lösungen verwendet werden.fen in the form of dilute, sterile, aqueous solutions free of temperature-increasing substances, e.g. B. about 2 mg per ml are present. Such a solution reduces the possibility of self-degradation Phosphonates due to the radiation they emit and is preferred for direct intravenous injection suitable. Such solutions can optionally be further diluted. Suitable Glass ampoules with radiation-resistant plastic or rubber caps can preferably be used for Packing the solutions to be used.
Die erfindungsgemäßen radioaktiven Phosphonate sind ebenfalls für eine kombinierte Therapie mit Chemotherapeutika geeignet Solche Chemotherapeutika können geeigneterweise in die folgenden Gruppen klassifiziert werden: Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Antibiotika, Vinca-Alkaloide, Hormone, Enzyme (z. B. 1-Asparaginase), Hydroxyharnstoff und Procarbazin(N-IsopropyI-«-(2-methylhydrazino-p-toluamid-monohydrochlorid). Bei der kombinierten Therapie unter Verwendung radioaktiver Phosphonate und Chemotherapeutika werden die Polyphosphonate zuerst verabreicht und die anderen Chemotherapeutika werden in üblichen Dosen (& h. Dosen in der Größenordnung, die für solche Chemotherapeutika allein verwendet wer-/I-V The radioactive phosphonates according to the invention are also suitable for combined therapy with chemotherapeutic agents. Such chemotherapeutic agents can suitably be classified into the following groups: alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, vinca alkaloids, hormones, enzymes (e.g. 1-asparaginase), hydroxyurea and procarbazine (N-IsopropyI - «- (2-methylhydrazino-p-toluamide-monohydrochloride). In the combined therapy using radioactive phosphonates and chemotherapeutic agents, the polyphosphonates are administered first and the other chemotherapeutic agents are administered in the usual doses (& h. Doses in the order of magnitude used alone for such chemotherapeutic agents / IV
beschrieben.described.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.The following examples serve to illustrate the present invention.
Einem Standard-Pudel mit einem fortgeschrittenen Knochentumor in der linken Ulna wurden 4 Injektionen (eine pro Tag an aufeinanderfolgenden Tagen) einer 32P-markierten Dinatrium-äthan-l-hydroxy-l.l-diphosphonat-Lösung in die Schädelvene verabreicht.A standard poodle with an advanced bone tumor in the left ulna was given 4 injections (one per day on consecutive days) of a 32 P-labeled disodium-ethane-1-hydroxy-II-diphosphonate solution into the cranial vein.
Die Lösung wurde durch eine Umsetzung, wie sie in der US-PS 34 00 149 und in JACS, Vol. 49, Seite 6119 beschrieben wurde, hergestellt Spezifisch wurden 0,80 ml (4 mMol, 37 mCi) PCl3 und 0,60 ml Eisessig bei Raumtemperatur leicht gemischt Die Essigsäure diente sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel. 03 ml Wasser wurden anschließend innerhalb von 3 Minuten tropfenweise zugesetzt Die Temperatur des Gemisches wurde langsam (über 2 Stunden hinweg) auf 145° C erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurden in den Reaktionskolben 8 ml Wasser zusammen mit «inem Mischstückchen (Hengar-Körnchen) gebracht und die Lösung wurde 40 Stunden bei 145° C unter Rückfluß erhitztwobei ein Produkt erhalten wurde, das primär aus Äthan-1-hydro-The solution was prepared by a reaction as described in US Pat. No. 3,400,149 and in JACS, Vol. 49, page 6119. Specifically, 0.80 ml (4 mmol, 37 mCi) of PCl 3 and 0.60 ml of glacial acetic acid slightly mixed at room temperature. The acetic acid served both as a reactant and as a solvent. 03 ml of water were then added dropwise over 3 minutes. The temperature of the mixture was slowly heated (over 2 hours) to 145 ° C. and held at this temperature for 4 hours. Then 8 ml of water were placed in the reaction flask together with a small mixing piece (Hengar granules) and the solution was refluxed at 145 ° C. for 40 hours, a product being obtained which was primarily composed of ethane-1-hydro-
xy !,1-dipL^sphonsäure bestand. Die saure Lösung *urde anschließend mit Natriumhydioxid auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt, wobei Dinatriurnlthan-1 -hydroxy- 1,1-diphosphonat erhalten wurde. Wasser wurde zugesetzt, um die Konzentration auf 12,9 ml H2O/mMol Phosphonat einzustellen und was- »erfreies Äthanol (Formel 3 A) wurde langsam unter heftigem Lösen zugesetzt (2,5 Teile Äthanol/Teil Phosphonatlösung), um Diphosphonat auszufällen. Der Niederschlag wurde im Vakuum filtriert, mit Äthanol und Äthyläther gewaschen und getrocknet. Das trockne Produkt wurde in wäßriger Lösung (50 mg/ml) gelagert, um die Zersetzung durch Strahlung auf ein Minimum herabzusetzen.xy!, 1-dipL ^ sphonic acid. The acidic solution * Then on one with sodium dioxide pH adjusted to about 5, with dinatrium thane-1 hydroxy-1,1-diphosphonate was obtained. Water was added to increase the concentration Adjust 12.9 ml H2O / mmol phosphonate and what- »Ethanol (formula 3 A) was added slowly with vigorous dissolution (2.5 parts of ethanol / part Phosphonate solution) to precipitate diphosphonate. The precipitate was filtered in vacuo with ethanol and ethyl ether washed and dried. The dry product was stored in aqueous solution (50 mg / ml), to minimize radiation decomposition.
Für insgesamt 1,2 mCi wurden etwa 0,3 mCi pro Injektion verwendet. Es wurde eine bemerkenswerte Verminderung der Schmerzen (wie unter anderem durch erhöhte Aktivität erwiesen wurde) erzielt. Es wurden keine bemerkbaren Zeichen von Strahlungskrankheit festgestellt. Aufgrund des fortgeschrittenen Stadiums des Tumors zu Therapiebeginn und der geringen Dosen an verabreichter Radioaktivität war die Therapie unvollständig und die Amputation war schließlich angezeigt.For a total of 1.2 mCi, about 0.3 mCi per Injection used. There was a remarkable reduction in pain (such as, among other things demonstrated by increased activity). No noticeable signs of radiation sickness were noted. Because of the advanced The stage of the tumor at the start of therapy and the low doses of radioactivity administered was the Therapy incomplete and amputation finally indicated.
Eine Dogge mit fortgeschrittenem osteogenen Sarcom in dem linken Radius wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei jedoch 5 Dosen von 0,5 mCi jeweils an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wurden. Etwa 10 Tage nach der letzten Verabreichung des radioakiiven Mittels wurde Schmerzverminderung und zunehmende Aktivität festgestellt Es wurde keine Strahlenkrankheit beobachtet. Da sich jedoch bei Therapiebeginn bei der Dogge der Tumor in fortgeschrittenem Stadium befand, war die Therapie lediglich teilweise erfolgreich und die Euthanasie war schließlich erforderlich. Eine Obduktion wurde durchgeführt, wobei gefunden wurde, daß der tumoröse Knochen 40maI soviel Radioaktivität aufwies als der kontralaterale Knochen (auf Basis von mCi/g). Zusätzlich wurde bei der makroskopischen phathologischen Beobachtung gefunden, daß die Lyse (Auflösung des Tumors) in gewissem Ausmaß stattgefunden hat.A Great Dane with advanced osteogenic sarcoma in the left radius was as in Example 1 described, treated, however, given 5 doses of 0.5 mCi each on consecutive days became. About 10 days after the last administration of the radioactive agent Reduction of pain and increased activity noted. No radiation sickness was observed. However, since the tumor in the Great Dane was in an advanced stage at the start of therapy, the Therapy was only partially successful and euthanasia was eventually necessary. An autopsy was carried out to find that the tumorous bone had 40 times as much radioactivity than the contralateral bone (based on mCi / g). In addition, the macroscopic was phathological Observation found that lysis (dissolution of the tumor) has occurred to some extent.
Ein Hund (Vizsla) mit einem Knochentumor im rechten proximalen Humerus wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt mit der Ausnahme, daß etwa t mCi an jeweils 4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wurde. Etwa 4 Tage nach der letzten Injektion war der Hund soweit, daß er unter Verwendung des Beines, das er vorher »hochgezogen hatte«, lief.A dog (Vizsla) with a bone tumor in the right proximal humerus was, as in Example 1 described, treated with the exception that about t mCi on every 4 consecutive days was administered. About 4 days after the last injection the dog was ready to be under Using the leg he had "pulled up" earlier, ran.
Einen 70 kg schweren Erwachsen.η mit einem Knochentumor wurde intravenös in 5 Dosen von 2 mCi jeweils an aufeinanderfolgenden Tagevi Dinatriumäthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonat, in das 32P (80 mO'p) eingearbeitet wurde, verabreicht. Etwa 4 Tage nach der letzten Injektion wurde eine bemerkenswerte Verminderung der Knochenschmerzen beobachtet.An adult weighing 70 kg with a bone tumor was administered intravenously in 5 doses of 2 mCi each on consecutive days vi disodium ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate, into which 32 P (80 mO'p) was incorporated. A remarkable reduction in bone pain was observed approximately 4 days after the last injection.
Wurde die Äthan-l-hydroxy-l,1-diphosphonsäure durchWas the ethane-l-hydroxy-l, 1-diphosphonic acid by
Dichlormethandiphosphonsäure,
Tris(phosphonomethyl)amin,
Methan-cyclohexylhydroxydiphosphonsäure,
3,3,4,4,5,5-Hexafluor-1,2-diphosphono-Dichloromethane diphosphonic acid,
Tris (phosphonomethyl) amine,
Methane-cyclohexylhydroxydiphosphonic acid,
3,3,4,4,5,5-hexafluoro-1,2-diphosphono-
rvrlonpnt-1 -enrvrlonpnt-1 -en
zyklische Tetraphosphonsäure,cyclic tetraphosphonic acid,
Äth?n-1,2-dicarboxy-1 -phosphonsäure undEth? N-1,2-dicarboxy-1-phosphonic acid and
Äthan-1,2-dicarboxy-1 -phosphonsäure,Ethane-1,2-dicarboxy-1-phosphonic acid,
2-, in die 32P eingearbeitet war, ersetzt, so wurden ähnliche Resultate erhalten.2-, in which 32 P was incorporated, similar results were obtained.
Einem 70 kg schweren Erwachsenen mit einem jo Knochentumor wurde in 5 Dosen von 2 mCi jeweils an aufeinanderfolgenden Tagen Dinatrium-äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat, in das 32P (80 mCi/g) eingearbeitet wurde, verabreicht. 5 Tage nach der letzten Injektion wurde mit der Verabreichung von 5-Fluoruracil über 5 j5 Tage hinweg bei 15 mg/kg/Tag begonnen. Gegenüber den Ergebnissen, die mit jeder Behandlung allein erzielt werden, wurde eine erhöhte Wirksamkeit erzielt und es wurden im wesentlichen außer den normalerweise mit 5-Fluoruracil assoziierten Nebeneffekten keine Nebeneffekte beobachtet.A 70 kg adult with a bone tumor was administered in 5 doses of 2 mCi each on successive days of disodium ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate, into which 32 P (80 mCi / g) had been incorporated. 5 days after the last injection, 5-fluorouracil administration was started for 5/5 days at 15 mg / kg / day. Compared to the results obtained with either treatment alone, increased efficacy was achieved and essentially no side effects were observed other than the side effects normally associated with 5-fluorouracil.
Beispiele 6—10Examples 6-10
Wurde in den Beispielen 1 bis 5 das Radionukleid 32P durch das Radionukleid 33P ersetzt, so wurden im wesentlichen die gleichen oder ähnliche -Ergebnisse erhalten.If, in Examples 1 to 5, the radionuclide 32 P was replaced by the radionuclide 33 P, essentially the same or similar results were obtained.
Bei Verabreichung anderer Chemotherapeutika in ihren üblichen Dosierungen bis zu etwa 28 Tagen nach der Verabreichung der radioaktiven Phosphonate wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.When administering other chemotherapy drugs in their usual dosages up to about 28 days after similar results were obtained with the administration of the radioactive phosphonates.
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