DE2409262A1 - Imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu azacycloalkane - Google Patents
Imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu azacycloalkaneInfo
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Description
DR. JUR. DirL-CHEM. WAirea fill
ALFRED KOcPPi :*»eS
DR. JUS. OIH.-O-ΙΪ.Μ. H.-l. WOLFP DR. JUS. HA:i3 ~Γ*8. BESL
DR. JUS. OIH.-O-ΙΪ.Μ. H.-l. WOLFP DR. JUS. HA:i3 ~Γ*8. BESL
2409262 25.Feb.i974
Unsere Nr. ig 150
Pr/br
Richardson-Merrell Ine,
New York, N.Y,V.St.A.
Imidazo/1,2-a7azacycloalkane
Die Erfindung betrifft Imidazo^l,2-a7azacycloalkane und
dieselben enthaltende hypoglykjämische Mittel.
In der US-PS 3 I65 527 wird die Herstellung von Verbindungen
der folgenden allgemeinen Formel beschrieben
R OH I I N-A-C-R"
•R«
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worin A einen Niederalkylenrest mit 1 bis H C-Atomen, R
ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis
C-Atomen, RT einen Phenylrest, Cycloalkylrest mit 5 bis
C-Atomen, vorin der carbocyclische Ring weiter substituiert sein kann, R" ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit
1 bis 6 C-Atomen oder R1 und R1" ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Nxederalkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Nitro- oder Trifluormethylrest
bedeuten. Von diesen Verbindungen wird gesagt, daß sie Barbiturat potenzierende, Interneuronen blockierende
und antxfibrillatorische Wirkung besitzen.
Peterson und Tietze, Chem.Ber. 90, 909 (1957) beschreiben
die Herstellung vonTriazolo/^¥,3-a/azepinen der Formel
worin der Substituent R verschiedene Gruppen darstellen
Beispiele von Verbindungen dieser Reihe besitzen jedoch keine hypoglykämische Wirksamkeit.
Petersfn und Tietze, Justus Liebigs Ann.Chem. 623, I66
(1959) beschreiben die Herstellung gewisser cyclischer Lactamimide, wobei das am nächsten verwandte Beispiel
nachstehende Formel besitzt
409838/1033
Im Gegensatz dazu besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen sämtlichst einen Phenyl- oder Cycloalkylsubstituenten
in der 3-Stellung des Imidazols zusätzlich zur Gegenwart einer freien Hydroxylgruppe in der gleichen
Stellung. Beide Substituenten scheinen wesentlich.zur
Aufrechterhaltung einer hypoglykämischen Wirkung zu sein, die bei den bekannten Verbindungen fehlt.
Die US-PS 3 378 438 stellt, somt bekannt, den nächsten
Stand der Technik dar und beschreibt Verbindungen der folgenden Formel
NH—R
worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet. Von diesen Verbindungen heißt es, daß sie brauchbare
Fungizide sind. Allen diesen Verbindungen fehlt jedoch eine Carbonylfunktion in der Seitenkette, so daß sie nicht
zur Ringbildung fähig sind und keine erfindungsgemäßen bicyclischen Imidazo/T,2-a7azacycloalkane zu bilden vermögen
.
Die erfxndungsgemaßen Verbindungen lassen sich durch
folgende allgemeine Formel darstellen
409838/1033
R:
O)
worin R einen Phenyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen,
R^ und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen
Methylrest und η eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliehe Säureaddxtionssalze.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung eines a-Aminoketons mit einem Lactimäther
unter Bildung eines ß-Ketolactamimids hergestellt. Das ß-Ketolactamimid und das entsprechende Imidazo/T,2-a7-azacycloalkan
sind ineinander umwandelbars wie durch nachstehendes Reaktionsschema erläutert wird:
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M- 7%
409262
C—OCH3
(M)
O R1
K I
+ R-C-C-NH2
R2 (IM)
(IV)
(CH2)n
(Ο
Die Erfindung betrifft außerdem eine Vielzahl von Präparaten,
die zur Steuerung hyperglykamischer Zustände geeignet sind.
Zweckmäßiger- und einheitlicherweise werden alle erfindungsgemäßen
Verbindungen als Imidazo^T,2-a7azacycloalkane bezeichnet,
wie -vdurch vorstehende Formel I wiedergegeben wird. Diese Verbindungen bilden sich entweder spontan
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— β -
oder sie lassen sich aus ihren entsprechenden ß-Ketolactamimiden
umwandeln, je nachdem, vrelches die stabilere Form unter den jeweiligen Umständen ist. Die offene und die
cyclisierte Form sind vollständig untereinander austauschbar. Die Bevorzugung entweder der Imidazo/Τ,2-a7azacycloalkanform
(I) oder der ß-Ketolactamimidform (IV) hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, wie beispielsweise
sterische Hinderung, das Vorliegen entweder der Salz- oder freie Base-Form und die Umgebung oder der physikalische
Zustand des Moleküls.
So bildet beispielsweise 2,.3,6,7-Tetrahydro-3-phenyl-5H-pyrrolo/l,2-a7imidazol-3-ol
wenn es in Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Chlorwasserstoffsäure erhitzt
wird 2(Pyrrolidin-2-ylidenamino)acetophenonhydrochlorid. Andererseits bildet sich bei der Umwandlung von 2-VTOctahydroazocin-2-yliden)amino/acetophenonhydrochlorid
mit Hilfe von einem Äquivalent methanolischem Kaliumhydroxid die entsprechende
freie Base , 2,3,5,6,7,8,9,10-Octahydro-3-phenyl-imidazo/I,2-a7azocin-3-ol.
In den meisten Fällen kristallisieren die Hydrochloridsalze und sind in ihrer cyclisierten Form stabil, wie anhand der Herstellung von
2s3i6,7J8,9-Hexahydro-2-methyl-3-phenyl-5H-imidazo/T,2-a7-azepin-3-ol-hydrochlorid
des Beispiels IV erläutert wird. Trotzdem ist es nicht möglich, mit Sicherheit vorauszusagen,
ob eine bestimmte Verbindung in ihrer cyclisierten oder in ihrer offenen Form unter bestimmten Bedingungen
vorliegt. So -umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen,
wenn sie in Lösung unter physiologischen Bedingungen und bei einem physiologischen pH-Wert vorliegen, beide Formen
selbst wenn sie nur in ihrer cyclisierten Form dargestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wenn sie in
ihrer ß-Ketolactamimidform (IV) vorliegen, auch in ihrer tautoraeren Form vorliegen.
C — NH—C-C-R
(V)
Diese: Tautomerie wurde von R.Kwok und P.Pranc, J.Org.
Chem. 32, 7^0 (1967) abgehandelt. Wenn die erfindungsgemäßen
Verbindungen auf diese Weise dargestellt würden, würden sie auch unterschiedlich benannt werden, beispielsweise
würde 2/T0ctahydroazocin-2-yliden)amin£7-acetophenon
als 2/J3,4,5,6,7,8-Hexahydroazocin-2-yl)amin£7-acetophenon
bezeichnet werden.
In Lösung unter den Bedingungen der therapeutischen Anwendbarkeit hängt die Proportion jeder tautomeren Form,
wie sie durch die Verschiebung der positiven Ladung zwischen den beiden Stickstoffatomen ausgedrückt wird,
von verschiedenen Faktoren ab, wie z.B. von der Art der Seitenkettensubstituenten, dem pH-Wert des Mediums und
der Temperatur. Dieser Gleichgewichtszustand läßt sich zweckmäßigerweise durch folgende allgemeine Formel
darstellen.
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(CH2)n
• .C=NH-C-C-R
(Vi)
So liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen unter den
gegebenen Bedingungen entweder in ihrer cyclisierten Form (I) oder in einer ihrer tautomeren ß-Ketolactamimidformen
vor, wie durch die Formeln (IV) und (V) erläutert wird, worin die Symbole R, R., R~ und η vorstehende Bedeutung
haben. Jedoch, wie bereits vorstehend ausgeführt, werden sämtliche beschriebenen und beanspruchten Verbindungen
zweckmäßigerweise so benannt, als ob sie in ihrer cyclisierten Form vorliegen würden.
Beispiele für bestimmte, durch die Formel(I) dargestellte
Verbindungen sind:
2>3,5,6,7,8-Hexahydro-2-methyl-3-phenylimidazo /T,2-a7-pyridin-3-ol,
2,3,6,7~Tetrahydro-2-methyl-3-phenyl-5H-pyrrolo/Ts2-a7imidazol-3-ol,
2,3,6,7~Tetrahydro-3-eyclohexyl-5H-pyrrolo/T,2-a7-imidazol-3-ol
und 2,3,5,6,7,8,9,10-Octahydro-2-methyl-3-phenyl-imidazo/T,2-a7azocin-3-ol.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze"
betrifft jedes nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der basischen Verbindungen,
wie sie durch die Formeln (I) und (IV) dargestellt werden.
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Zu den Beispielen für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäuren als auch saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat.
Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren.
Beispiele für solche Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure. Weinsäure>
Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure,
Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure
und 2-Hydroxyäthensulfonsäure. Es können sich entweder
die mono- oder disauren Salze bilde^und solche Salze können entweder in ihrer hydratisierten Form oder in
ihrer im wesentlichen wasserfreien Form verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Imidazo^T,2-a7azacyeloalkane lassen
sich durch Umsetzung einer überschüssigen Menge eines Lactimäthers der allgemeinen Formel
C-O- lower alkyl (VII)
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mit einem ß-Keto-primären Amin der allgemeinen Formel
0 R*
Il I
R-C-C- KH
(VIII)
worin die Symbole n, R, R^ und R* vorstehende Bedeutung
haben, herstellen. Die Reaktion wird auf ähnliche Weise, wie sie durch R.E. Benson und T.L. Ca.irns, J.Am,Chem.Soc.
70, 2115-8 (1948) beschrieben wurde, durchgeführt und kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören niedere Alkohole,wie Methanol oder Äthanol,
Benzol, Toluol und dgl., wobei die niederen Alkohole die bevorzugten Lösungsmittel sind. Ein basischer oder ein
saurer Katalysator, wie ein tertiäres Amin oder Chlorwasserstoff kann dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
Im allgemeinen wird die Verxrendung des Hydrochloridsalzes
des als Reaktionspartner dienenden primären Amins in dieser Reaktion bevorzugt. Die Temperatur des Reaktionsgemische
kann zwischen -400C und l80°C liegen, vorzugsweise zwischen
etwa 15 bis 25°C. Die Reaktionszeit kann zwischen etwa 1 Stunde und etwa 60 Tagen schwanken, in Abhängigkeit
von der Reaktxonstemperatur, dem als Reaktionsteilnehmer
dienenden primären Amin und insbesondere vom Grad der isterischen Hinderung des Amins.
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Die in dieser Reaktion verwendeten Lactimäther lassen
sich aus entsprechenden handelsüblichen Lactamen nach bekannten Methoden herstellen. Beispielsweise bildet
sich bei der Reaktion eines entsprechenden Lactams mit Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol
oder Xylol, bei Rückflußtemperatur 2 bis 2k Stunden lang der entsprechende O-Methyllactimäther.
Die als Reaktionsteilnehmer dienenden primären Amine (VIII) sind handelsübliche Produkte oder lassen sich
durch die Neber-Reaktion herstellen, wie sie von H.E. Baumgarten et al., J. Org. Chem. 28, 2369 (1963),
beschrieben wird. Andere Methoden zur Herstellung von a-Aminoketorien werden durch S.S. Cheng et al., J. Pharm.
Sei. 51, 108 (1962), und T. Veda et al., Pharm. Bull, (Japan) 4, 182 (1956), beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hypoglykämische
Mittel, die sich zur Senkung von Blutzuckerspiegeln eignen. So lassen sich diese Verbindungen zur Steuerung von
hyperglykämischen Zuständen verwenden, wie sie beispielsweise bei Diabetikern auftreten. Zur Veranschaulichung
der hypogikämischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden männliche Ratten von Stamm Charles River CD., die ein Gewicht von je 120 bis I1IO g aufwiesen,
15 Stunden nüchtern gehalten und sodann mit 1 g/kg
Körpergewicht Glukose in 0,5 ml einer 0,9#igen Natriumchloridlösung
subkutan injiziert. Unmittelbar nach der Glukoseinjektion wurde den Tieren durch orale Intubation
die Testverbindung verabreicht unter Verwendung von 0,5 ml Carboxymethylcellulose als Trägerstoff. 2 Stunden
nach Verabreichung der Verbindung wurde dem Versuchstier
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Blut entnommen^und eine quantitative Analyse der Plasmaglukose
wurde unter Anwendung der Ultramikroglukoseoxidasemethode, wie sie von L.P. Cawley et al., Am.J.
Clin. Path. 32, 195-200 (1959), beschrieben wird, durchgeführt. Tiere, denen Carboxymethylcellulose ohne die
zu testende Verbindung verabreicht worden war, dienten als Kontrolle. So bewirkte die Verbindung 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-2-methyl-3-phenyl-5H-imidazo/r,2-a7azepin-3-olhydrochlorid
bei Verabreichung an mit Glukose behandelte Ratten in Mengen von 12,5, 25, 50 und 200 mg/kg Körpergewicht
eine Herabsetzung der Plasmaglukose von 4, 35, 42 bzw. 50 %.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Tiere, Säugetiere
und Menschen entweder per se oder in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Trägern in Form von Dosierungseinheiten verabreicht werden. Geeignete Formen von
Dosierungseinheiten sind orale·Präparate wie beispielsweise
Tabletten, Kapseln, Puder, Granulate, orale Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und intrabuccale
Präparate als auch parenterale, flüssige Dosierungsformen, die sich zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen
Verabreichung eignen. Die Menge an zu verabreichendem Wirkstoff in jeder Dosierungsform hängt von der Art der
Dosierungseinheit, der Art des Tieres, Gewicht und gewünschter Wirkung ab. So kann der geeignete Verabreichungsbereich
zwischen etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag schwanken. Jede Dosierungseinheit kann etwa 25 mg
.bis über 500 mg Wirkstoff zusammen mit einer wesentlichen Menge an pharmazeutischem Trägerstoff enthalten. Derartige
Dosen können 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
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Bei der Herstellung von festen Präparaten, wie beispielsweise Tabletten, wird der hauptsächliche Wirkstoff mit
üblichen pharmazeutischen Excipientien, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Akaziengummi,
Dicalciumphosphat und funktionell ähnlichen Stoffen vermischt. Tabletten können beschichtet, überzogen oder
anderweitig behandelt werden, um eine verlängerte oder verzögerte Wirkung hervorzurufen und eine vorbestimmte
Menge des Medikamentes nach und nach freizusetzen. Kapseln werden dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff mit
einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Streckmittel vermischt und entweder in Hartgelatinekapseln oder in
maschinell verkapselte Weichgelatinekapseln füllt. Sirupe oder Elixiere können den Wirkstoff zusammen mit Saccharose
oder anderen Süßmitteln, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel und geeigneten Färb- und Geschmacksstoffen enthalten.
Parenterale flüssige Dosierungsformen werden durch Verwendung des Wirkstoffs in einem sterilen flüssigen Trägerstoff
hergestellt, wobei der bevorzugte Trägerstoff Wasser oder eine Salzlösungjist. Präparate, die die gewünschte Klarheit,
Stabilität und Eignung für die parenterale Verwendung besitzen, werden durch Lösen von etwa 0,1 mg bis etwa 3 g
des Wirkstoffs in einem Trägerstoff, der aus einem Gemisch aus nichtfluchtigen flüssigen Polyäthylenglykolen, die
in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich sind und die Molekulargewichte von etwa 200 bis etwa 1 500 besitzen,
erhalten. Derartige Lösungen können vorteilhafterweise Suspensionsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose,Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol
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enthalten. Außerdem können sie bakterizide und fungizide
Mittel, wie beispielsweise Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten. Gegehenenfalls können
isotonische Mittel eingearbeitet werden, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid als auch Lokalanästhetika,
Stabilisierungs- oder Puffermittel. Um die Stabilität
weiter zu verbessern, können die parenteralen Präparate nach der Formulierung gefroren und durch bekannte Gefriertrockenverfahren
Wasser daraus entfernt werden, wobei solche trocknen lyophilisierten Pulver unmittelbar
vor deren Verwendung wieder gebrauchsfertig gemacht werden können.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
2,3,6,7-Tetrahydro-2,2-dimethyl-3-pheny1-5H-pyrrolo/1,2-a7imidazol-j5-ol
Eine Aufschlämmung aus 3,3 g (0,0165 Mol) a-Amino-amethylpropiophenonhydrochlorid
und 5 ml O-Methylbutyrolactim
ließ man 10 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde auf -20°C abgekühlt, filtriert
und der so erhaltene Niederschlag aus einem Methanol/Acetongemisch unter Erzielung von 2,3,6,7-Tetrahydro-2,2-dimethyl-3-phenyl-5H-pyrrolo/TJ2~a7imidazol-3-ol
als HydrochloridsalzpSchmelzpunkt 217 - 219°C (Zers.);
256 (e " 30°
>■
+)umkristallisiert
+)umkristallisiert
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2-(Pyrrolidin-2-ylidenamxno)acetophenon
Ein Gemisch aus 50,0 g (0,292 Mol) a-Aminoacetophenonhydrochlorid
und 50 ml O-Methylbutyrolactim (0,35 Mol)
wurde 38 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Kurz nach dem Vermischen wurde eine exotherme Reaktion
beobachtet, die ein Kühlen erforderte. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren mit 30 bis 1JO ml Äthanol verdünnt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther gewaschen und der Rückstand aus einem Aceton/Methanol-Gemisch umkristallisiert.
Eine H mal umkristallisierte Probe von 2-(Pyrrolidin-2-ylidenamino)acetophenon,als Hydrochlpridsalz
erhalten, besaß einen Schmelzpunkt von 192 - 193°C
(Zers.) und eine UV-Absorption von λ^0Η 246 (e = l4 300)
max j.
und eine IR-Absorption von 1710 und 1680 cm" .
2,3,5,6,7,8-Hexahydro-3-pheny!imidazo/T3 2-a7pyridin-3-ol
Eine Aufschlämmung von 10,0 g (0,058 Mol) a-Aminoacetophenonhydrοchlorid
und 10 ml O-Methylvalerolactim ließ
man 5 Tage lang unter gelegentlichem Rühren bei Raumtemperatur reagieren, wobei man weiteren absoluten Äthanol
unter Rühren zusetzte. Das Reaktionsgemisch wurde auf -20 C abgekühlt, filtriert und der Niederschlag mit Äther
gewaschen. Das 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-3-phenylimidazo-/I,2-a7-3-ol
wurde als Hydrochloridsalz erhalten und besaß nach 2maligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus
Aceton/Methanol einen Schmelzpunkt von 162-162,5°C (Zers.) und eine UV-Absorption von \A^0H Sch. 266 (e = 300).
XUcLX
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3-Cyclohexy1-2,3,6,7,8,g-hexahydro^-methyl^H-imidazo-/T,2-a7azepin-3-ol
Ein Gemisch aus 6,1 g (0,032 Mol) 2-Amino-l-cyclohexyl-lpropanonhydrochlorid
und 6 ml O-Methylcaprolaetim ließ
man 5 Tage lang bei Raumtemperatur reagieren, wobei man
unter gelegentlichem Rühren absoluten Äthanol zusetzte. Das Reaktionsgemisch wurde auf -20 C abgekühlt, filtriert
und der Rückstand nit Äther gewaschen. Der Rückstand wurde 2 mal aus einem Aceton/Methanol-Gemisch umkristallisiert,
wobei man 3-Cyclohexy1-2,3^6,7,8,9-hexahydro-2-methy1-5H-imidazo^lJ2-a7azepin-3-ol
als Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 172 - 173°C erhielt.
Unter Anwendung des im wesentlichen gleichen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von a-Amino-cc-methylacetophenonhydrochlorid
und a-Aminoacetophenonhydrochlorid anstelle von 2-Amino-l-cyclohexyl-l-propanonhydrochlorid erhielt
man 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-2-methyl-3-phenyl-5H-iInidazo-/T,2-a7azepin-3-ol-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 172,5 -
173,5°C, λ^°Η 267 (e = 200) bzw. 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-3-phenyl-5H-imidazo/T,2-a7azepin-3-ol-hydrochlorid,
Schmelzpunkt l6O,5 - l6l°C (Zers.), *^°H Sch. 267
(e = 300).
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Beispiel V
2-/j0ctahydroazocin-2-yliden)amin£7acetophenorx
2-/j0ctahydroazocin-2-yliden)amin£7acetophenorx
Ein Gemisch aus 50 g (0,292 Mol) a-Aminoacetophenonhydrochlorid
und 50 ml O-Methylenantholactim ließ man 5 Tage
lang bei Raumtemperatur reagieren, vrobei nach Bedarf unter gelegentlichem Rühren absoluter Äthanol zugesetzt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde auf -200C abgekühlt, filtriert
und der Rückstand mit Äther gewaschen. Der Rückstand wurde
2 mal aus einem Aceton/Methanol-Gemisch unter Bildung von
2-/T0ctahydroazocin-2-yliden)amino7acetophenon als Hydrochloridsalz
umkristallisiert; Schmelzpunkt 155 - 157°C (Zers.), IR (K Br) 1710 cm"1.
Die cyclisierte Imidazoform wurde durch Zugabe von einem Äquivalent einer methanolischen Kaliumhydroxidlösung
zu einer methanolischen Lösung von 2-j/TOctahydroazocin-2-yliden)amino7acetophenon
hergestellt. Das sich bildende Kaliumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat zur
Trockne eingeengt. Der dabei entstehende-Rückstand wurde
3 mal aus einer Methanol/Aceton-Lösung unter Bildung von
2s3,5,6,7a 8,9,10-Octahydro-3-pheny1-imidazo/T,2-a7azocin-3-ol
umkristallisiert; Schmelzpunkt 166 - 168°C (Zers.),
f*° Seh. 265, IR (KBr) 1600 cm""1.
Herstellung einer Tablettenformulierung
1 000 Tabletten zur oralen Anwendung, wobei jede 25 mg 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-2-methy 1-3-pheny l-5H-imidazo_/T, 2-a7"
azepin-3-ol enthielt, wurden gemäß folgender Formulierung hergestellt:
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Gramm
(a) 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-2-methyl-3-phenyl-5H-imidazo/l,2-a7-azepin-3-ol
25
(b) Dicalciumphosphat 150
(c) Methylcellulose, U.S.P. (15 cP) 6,5
(d) Talk 20
(e) Calciumstearat 2,5
Das 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-2-methy1-3-phenyl-5H-imidazo-/l,2-a/azepin-3-ol
und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7>5£igen wäßrigen Methylcelluloselösung
granuliert, durch ein "Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm gegeben und sorgfältig getrocknet
Die getrockneten Granulate wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,^1 mm gegeben, mit
Talk und Calciumstearat vermischt und zu. Tabletten verpreßt.
Herstellung einer Kapselformulierung
1000 2-teilige Hartgelatinekapseln zur oralen Anwendung,
wobei jede 100 mg 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-2-methyl-3-phenyl-5H-imidazo/l,2-a7azepin-3-ol
enthielt,wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gramm
(a) 2,3,6,7>8,9-Hexahydro-2-methyl-3-phenyl-5H-imidazo/l,2-a7-
azepin-3-ol 1OQ
(b) Lactose, U.S.P. 100
(c) Stärke, U.S.P. 10
(d) Talk, U.S.P. 5
(e) Calciumstearat 1
409833/103 3
Die feinpulvrigen Stoffe wurden gemischt, bis sie gleichmäßig dispergiert waren und in Hartgelatinekapseln der
geeigneten Größe gefüllt.
Auf ähnliche Weise lassen sich einteilige Weichgelatinekapseln herstellen, wobei die vorstehende Formulierung
granuliert oder direkt in eine Umlaufform oder Plattenform, worin die Kapsel hergestellt wird, gepreßt wird. Es können
jedoch auch die vorstehenden Excipientien weggelassen werden und der Wirkstoff als Pulver direkt in die Kapseln
verteilt werden.
Beispiel VIII " "
Herstellung einer parenteralen Lösung
Eine sterile wäßrige, zur parenteralen Aro/endung geeignete
wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt: jC-igie«.*·^
Gramm
(a) 2,3/6,7,8-Hexahydro-2_-methyl-3-phenyl-5H-imidazo/l,2-a7-azepin-3-ol
1
(b) Polyäthylenglykol 4000, U.S.P. 3
(c) Natriumchlorid 0,9
(d) Polyöxyäthylenderivate von Sorbitan-
monooleat (Tween 80) U.S.P. 0,4
(e) Natriummetabisulfit 0,1
(f) Methylparaben, U.S.P. 0,18
(g) Polyparaben, U.S.P. 0,02 (h) Wasser zur Injektion q.s. auf 100 ml
Die Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid
wurden in etwa der Hälfte des Volumens des Wassers zur Injektion unter Rühren bei 80°C gelöst. Die Lösung wurde
409838/1033
auf unter 40°C abgekühlt und zuerst der Wirkstoff und
anschließend das Polyäthylenglykol 4000 und die Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanmonooleat darin gelöst. Die abgekühlte Lösung wurde auf das Endvolumen mit Wasser zur Injektion eingestellt und dann durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert. Jeder ml der
Lösung enthielt 10 mg 2,3,6,7S8,9-Hexahydro-2-methy1-3-phenyl-5H-imidazo/T,2-a7azepin-3-ol als Wirkstoff.
anschließend das Polyäthylenglykol 4000 und die Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanmonooleat darin gelöst. Die abgekühlte Lösung wurde auf das Endvolumen mit Wasser zur Injektion eingestellt und dann durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert. Jeder ml der
Lösung enthielt 10 mg 2,3,6,7S8,9-Hexahydro-2-methy1-3-phenyl-5H-imidazo/T,2-a7azepin-3-ol als Wirkstoff.
409838/103 3
Claims (8)
- Patentansprüche:Imidazo/l,2-a/azacycloalkan der allgemeinen Formelworin R einen Phenyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis C-Atomen, R1 und R? jeweils ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und η eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeuten, und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2. 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-3-phenyl-5H-imidazo/T,2-a7azepin-3-ol oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. - ·
- 3· 3-Cyclohexy1-2,3,6,7*8»9~hexahydro-2-methyl-5H-imidazo-/l,2-a7azepin~3-ol oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 4. 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-2-methy 1-3-phenyl-5H-imidazo_/T,2-a7-azepin-3-ol oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 5. 2,3,5,6,7J8,9,10-Octahydro-3-phenylimidazo/T,2-a7- ' azoein-3-ol oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.409838/1033
- 6. 2,3,6,7-Tetrahydro-2,2-dimethy1-3-phenyl-5H-pyrrolo- ^l,2-a7imidazol-3-ol oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 7. Pharmazeutisches Präparat bestehend aus mindestens einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis6 als Wirkstoff und einem pharmazeutischen Trägerstoff.
- 8. Präparat nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 25 bis 500 mg vorliegt.Für: Richardson-M^tfrell Inc. New York, UJ., V.St.A.Dr.H.k.Wolff Rechtsanwalt409838/1033
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