DE2408813A1 - N-CARBAMOYLOXYPYRIDINIUM SALT AND METHOD OF PREPARING THE SAME - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft N-Carbamoyloxypyridiniumsalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to N-carbamoyloxypyridinium salts and a process for their preparation.

Ss ist bekannt, daß heteroaromatische Basen wie Pyridin, Isochinolin und Chinolin mit Alkylierungsmitteln zu den entsprechenden N-Alkylpyridinium-, -isochinolinium- oder -chinoliniumsalzen umgesetzt werden können.It is known that heteroaromatic bases such as pyridine, Isoquinoline and quinoline with alkylating agents to the corresponding N-alkylpyridinium, -isoquinolinium or -quinolinium salts can be implemented.

Es ist ferner bekannt, daß bei der Umsetzung von Acylhalogeniden mit Pyridin außerordentlich reaktionsfähige N-Acylpyridiniumhalogenide gebildet werden, die erheblich stärkere Acylierungsmittel darstellen als die Säurechloride selbst. Die Acylchinoliniumsalze verhalten sich insofern untypisch, als sie durch Addition geeigneter, Nukleophile in die 2-Stellung leicht zu relativ stabilen Additionsverbindungen umgesetzt werden, von denen die sogenannten Reissert-Verbindungen und das in den letzten Jahren als Peptidreagenz bekanntgewordene 2-Äthoxyl-äthoxycarbonyl-l^-dihydrochinolin die bekanntesten Vertreter sind.It is also known that in the reaction of acyl halides with pyridine, extremely reactive N-acylpyridinium halides which are considerably stronger acylating agents than the acid chlorides themselves. The acylquinolinium salts behave atypically insofar as they easily add suitable nucleophiles to the 2-position be converted to relatively stable addition compounds, of which the so-called Reissert compounds and that in the 2-ethoxyl-ethoxycarbonyl-l ^ -dihydroquinoline which has become known as a peptide reagent in recent years the most famous representatives are.

Bekannt sind weiter Carbamoylpyridiniumsalze, von denen das stabile Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid die bekannteste Verbindung ist.Carbamoylpyridinium salts are also known, of which the stable diphenylcarbamoylpyridinium chloride is the best known compound.

Verbindungen dieses Strukturtyps zeigen in wäßriger Lösung carboxylaktivierende Eigenschaften, die sie dazu befähigen, Carbonsäuren in wäßriger Lösung in Anhydride oder mit geeigneten Aminen in Amide überzuführen.Compounds of this structure type show in aqueous solution carboxy-activating properties that enable them to convert carboxylic acids in aqueous solution into anhydrides or with suitable Convert amines into amides.

Pyridin-N-oxide lassen sich ähnlich leicht wie Pyridin mit Alkylierungsmitteln zu N-Alkoxypyridiniumsalzen umsetzer^ diePyridine N-oxides can be converted into N-alkoxypyridinium salts just as easily as pyridine with alkylating agents

A-G 1233A-G 1233

509836/0950509836/0950

Herstellung von N-Acyloxypyridiniumsalzen ist jedoch bisher auf Sonderfälle beschränkt geblieben. Die Umsetzung von Pyridin-N-oxiden mit Säurechloriden, Anhydriden oder Sulfochloriden bleibt gewöhnlich nicht auf der Stufe der N-Acyloxypyridiniumsalze stehen, sondern führt unter Einlagerung eines Nukleophils und Abstoßung des N-Oxid-sauerstoffs zu substituierten Pyridineni Es sei in diesem Zusammenhang auf E. Ochiai "Aromatic Amine Oxides", Elsevier 1967 und A. Katritzky "Chemistry of Heterocyclic N-Oxides" aus der Serie "Organic Chemistry - a Series of Monographs", Academic Press 1971, sowie auf einen Artikel von K. Thomas und D. Jerchel in der Zeitschrift Angewandte Chemie 70, 719-146 (1958) verwiesen. Daraus und aus den an diesen Stellen zitierten Druckschriften geht hervor, daß N-Acyloxypyridiniumsalze sehr schwer zu fassen sind und extrem leicht von Nukleophilen angegriffen werden.However, the production of N-acyloxypyridinium salts has so far remained limited to special cases. The reaction of pyridine N-oxides with acid chlorides, anhydrides or sulfochlorides does not usually stop at the level of the N-acyloxypyridinium salts , but leads to substituted pyridines with the incorporation of a nucleophile and the rejection of the N-oxide oxygen E. Ochiai "Aromatic Amine Oxides", Elsevier 1967 and A. Katritzky "Chemistry of Heterocyclic N-Oxides" from the series "Organic Chemistry - a Series of Monographs", Academic Press 1971, and to an article by K. Thomas and D. Jerchel in the journal Angewandte Chemie 70, 719-146 (1958). From this and from the publications cited at these points it emerges that N-acyloxypyridinium salts are very difficult to grasp and are extremely easily attacked by nucleophiles.

Es wurde nun gefunden, daß man N-Carbamoyloxypyridiniumsalze der allgemeinen Formel ' It has now been found that N-carbamoyloxypyridinium salts of the general formula '

in der bedeuten:in which:

R-, ,R₂ = gleich oder verschiedenR-,, R ₂ = identical or different

eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Äthyl oder Isopropyl, gegebenenfalls substituiert, z.B. durch eine Alkoxy- oder Arylgruppe, eine Aryl-, vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe, Cycloalkyl-, z.B. Cyclohexyl oder Cyclopentyl, . Alkylaminocarbonyl-fDialkylaminocarbonyl-, z.B. Methyl-. oder Dimethylaminocarbonyl oder Acyl, z.B. Acetyl oder eine Alkoxycarbonylgruppe, z.B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, jedoch mit der Einschränkung, daß nur einer der Reste R-j_ oder R₂ Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Acyl bedeutet;an alkyl group with 1-4 carbon atoms, in particular methyl, ethyl or isopropyl, optionally substituted, for example by an alkoxy or aryl group, an aryl, preferably an unsubstituted or substituted phenyl group, cycloalkyl, for example cyclohexyl or cyclopentyl,. Alkylaminocarbonyl-dialkylaminocarbonyl, e.g. methyl. or dimethylaminocarbonyl or acyl, for example acetyl or an alkoxycarbonyl group, for example methoxy- or ethoxycarbonyl, but with the restriction that only one of the radicals R-j_ or R _{2 is} alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl or acyl;

R^ und R₂= zusammen die zur Vervollständigung eines heterocyclischen Ringes oder Ringsystems, insbesondere eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Perhydroazepin-, TetrahydrocMnolin- oder Dihydroindolringes.oder eines Imidazolidonringes erforderlichen Atome oderR ^ and R ₂ = together the atoms required to complete a heterocyclic ring or ring system, in particular a pyrrolidine, piperidine, morpholine, perhydroazepine, tetrahydrocmnoline or dihydroindole ring or an imidazolidone ring

A-G 1233 - 2 -A-G 1233 - 2 -

509836/0950509836/0950

R-, und Rp = zusammen die zur Vervollständigung eines Piperazin-R-, and Rp = together the necessary to complete a piperazine

ringes, der mit seinem zweiten Stickstoffatom die Ver- < ring, which with its second nitrogen atom represents the <

bindung zu einem gleichartigen zweiten, der allgemeinen Formel entsprechenden Molekülrest herstellt, erforderlichen Atome;bond to a similar second molecular residue corresponding to the general formula Atoms;

R₃,R^,R₅ = H, Alkyl wie Methyl oder Äthyl, Aryl wie Phenyl, Aralkyl wie Phenyl-C-,-C,-alkyl, Halogen, z.B..Chlor, Cyano, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Acylamino, Alkoxycarbonylamino oder Alkylureido undR ₃ , R ^, R ₅ = H, alkyl such as methyl or ethyl, aryl such as phenyl, aralkyl such as phenyl-C -, - C, -alkyl, halogen, e.g. chlorine, cyano, alkoxy with 1-4 carbon atoms , Acylamino, alkoxycarbonylamino or alkylureido and

X = ein Anion geringer Nukleophilie oder Basizität,insbesondere Cl", BF^" oder ClO^X = an anion of low nucleophilicity or basicity, in particular Cl ", BF ^" or ClO ^

erhält, wenn man Ν,Ν-disubstituierte Carbamidchloride der allgemeinen Formelobtained when Ν, Ν-disubstituted carbamide chlorides of the general formula

^Rl ^R l

^ N - C - Cl R_?·-" Il ^ 0^ N - C - Cl R _? · - "Il ^ 0

worinwherein

R-, und Rp die oben angegebene Bedeutung haben,R-, and Rp have the meaning given above,

mit Pyridin-N-oxiden der allgemeinen Formelwith pyridine-N-oxides of the general formula

in der R₀₅, R^, und R₁- die oben angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen zwischen 0° und 40⁰C, vorzugsweise zwischen 0° und 20⁰C, umsetzt.in which R _05, R ^, and R ₁ - the abovementioned meaning, at temperatures between 0 ° and 40 ⁰ C, preferably between 0 ° and 20 ⁰ C, is reacted.

Die Umsetzung kann grundsätzlich in fast allen aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, manchmal sogar in alkoholischen oder wasserhaltigen Systemen, z.B. in Aceton,^:Methylen- -^xchlorid, Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder in Äthanol, Isopropanol, Methylglykül, bzw. Äthanol/Wasser.The reaction can generally be carried out in almost all aprotic solvents, sometimes even in alcoholic or water-containing systems, for example in ^acetone: methylene - ^x chloride, Essigester, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or ethanol, isopropanol, Methylglykül, or ethanol / Water.

A-G Io3 - 3 -A-G Io3 - 3 -

509836/0950509836/0950

Die Verbindungsklasse der N-Carbamoyloxy-pyridiniumsalze ist neu und in überraschend vielseitigen Strukturvarianten zugänglich. The class of compounds of the N-carbamoyloxy-pyridinium salts is new and available in a surprisingly diverse range of structures.

So können als Carbamidchloride die einfachen N,N-Dialkylcarbaraidchloride, von gesättigten heterocyclischen Aminen abgeleitete Carbamidchloride, von aliphatisch-aromatischen sekundären Aminen abgeleitete Carbamidchloride, aromatische Carbamidchloride, aber auch Allophansäurechloride mit Pyridin-N-oxiden umgesetzt werden.The simple N, N-dialkylcarbaramide chlorides, Carbamide chlorides derived from saturated heterocyclic amines, from aliphatic-aromatic secondary ones Amine-derived carbamide chlorides, aromatic carbamide chlorides, but also allophanoic acid chlorides with pyridine-N-oxides implemented.

Die Pyridin-N-oxide können durch Alkyl-, Aryl-, Acylamino-, Alkoxyl- oder Alkoxycarbonylaminogruppen oder durch Halogen ein- oder mehrfach substituiert sein, sie sollen jedoch keine stark elektronenanziehenden Substituenten tragen. 4-Nitropyridin-N-oxid läßt sich z.B. nicht mit Carbamidchloriden umsetzen.The pyridine N-oxides can be substituted by alkyl, aryl, acylamino, alkoxyl or alkoxycarbonylamino groups or by halogen be substituted one or more times, but they should not carry any strongly electron-withdrawing substituents. For example, 4-nitropyridine-N-oxide cannot be reacted with carbamide chlorides.

Je nach der Art der Substituenten des verwendeten Carbamid Chlorids oder N-Oxids erhält man N-Carbamoyloxypyridiniumsalze ^c unterschiedlicher Stabilität und Hydrolyseempfindlichkeit. Besonders stabil sind die von 2-Alkylpyridin-N-oxlden und Ν,Ν-Dimethylcarbamidchlorid abgeleiteten Verbindungen.Depending on the nature of the substituents of the carbamide chloride or N-oxide used, N-carbamoyloxypyridinium salts ^{c of} different stability and sensitivity to hydrolysis are obtained. The compounds derived from 2-alkylpyridine-N-oxides and Ν, Ν-dimethylcarbamide chloride are particularly stable.

Die als Ausgangamaterialien verwendeten Pyridin-N-oxideThe pyridine N-oxides used as starting materials

sind bekannt und ihre Herstellung kann der in "Aromatic Amine Oxides", Elsevier 1967, zusammengefaßten Literatur entnommenare known and their preparation can be found in "Aromatic Amine Oxides ", Elsevier 1967, taken from summarized literature

werden.will.

Während die meisten Pyridin -N-oxide vorteilhafterweise aus den entsprechenden Pyridinen durch Persäureoxidation hergestellt werden, sind einige spezielle Vertreter, z.B. die 2- und 4-Alkoxypyridin-N-oxide und das 4-Chlorpyridin-N-oxid einfacher über die entsprechenden Nitropyridin-N-oxide durch nukleophilen Austausch, z.B. mit den entsprechenden Alkoholaten, zugänglich.While most pyridine -N-oxides are advantageously produced from the corresponding pyridines by peracid oxidation are some special representatives, e.g. the 2- and 4-alkoxypyridine N-oxides and the 4-chloropyridine-N-oxide more easily via the corresponding nitropyridine-N-oxides by nucleophiles Exchange, e.g. with the corresponding alcoholates, accessible.

Spezielle Pyridin-N-oxide können außerdem durch Umsetzung von Pyryliumsalzen mit Hydroxylamin hergestellt werden, z.B. 2,4,6-Trimethylpyridin-N-oxid aus 2,4,6-Trimethylpyryliumperchlorat und Hydroxylamin (A. Balaban und C. Nenitzescu, Annalen d. Ch. 625, S. 74).Special pyridine N-oxides can also be prepared by reacting pyrylium salts with hydroxylamine, e.g. 2,4,6-Trimethylpyridine-N-oxide from 2,4,6-trimethylpyrylium perchlorate and hydroxylamine (A. Balaban and C. Nenitzescu, Annalen d. Ch. 625, p. 74).

A-G 1233 * - ⁴ -AG 1233 * - ⁴ -

509836/0950509836/0950

Ν,Ν-disubstituierte Carbamidsäurechloride werden durch Phosgenierung der entsprechenden sekundären Amine hergestellt,· für die Herstellung der Allophansäurechloride stehen die von H. Ulrich, J.N. Tilley in J.Org.Chem. 29,2401 (1964) sowie die in DT-OS 2 008 116 beschriebenen Methoden zur Verfügung.Ν, Ν-disubstituted carbamic acid chlorides are phosgenated of the corresponding secondary amines, · for the preparation of the allophanic acid chlorides are those of H. Ulrich, J.N. Tilley in J.Org.Chem. 29, 2401 (1964) and the methods described in DT-OS 2 008 116 are available.

Die Herstellung der neuen Carbamoyloxy-pyridiniumsalze erfolgt zweckmäßigerweise in aprotlschen Medien, z.B. in Lösungsmitteln wie Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2,2-Tetrachloräthan, Chloroform,Perchloräthylen, Chlorbenzol, Toluol, 1,2-Dimethoxyäthan, 2,2-Bismethoxyäthyläther, Ν,Ν-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Di'oxan oder in Gemischen davon. In manchen Fällen ist es sogar möglich alkoholische oder sogar wäßrig alkoholische Lösungen zu verwenden. The new carbamoyloxypyridinium salts are best prepared in aprotic media, e.g. in solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, chloroform, perchlorethylene, Chlorobenzene, toluene, 1,2-dimethoxyethane, 2,2-bismethoxyethyl ether, Ν, Ν-dimethylformamide, tetrahydrofuran, di'oxane or in mixtures thereof. In some cases it is even possible to use alcoholic or even aqueous alcoholic solutions.

Die Umsetzungstemperatur ist innerhalb eines Bereiches -von 0-40⁰C nicht kritisch, doch hat sich eine Reaktionstemperatur von 10-20° am besten bewährt. In einzelnen Fällen kann die Reaktionstemperatur ohne Nachteile für Ausbeute oder Reinheit der Reaktionsprodukte bis 50⁰C gesteigert werden. Auch die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten ist· nicht kritisch, doch erhält man bei der Umsetzung von Allophansäurechloriden mit Pyridin-N-oxiden im allgemeinen reinere Produkte, wenn das Pyridin-N-oxid zum vorgelegten Allophansäurechlorid gegeben wird.The reaction temperature is not critical within the range -from 0-40 ⁰ C, but a reaction temperature has been proven best of 10-20 °. In individual cases, the reaction temperature can be increased ^{to 50 °} C. without disadvantages for the yield or purity of the reaction products. The order in which the reactants are added is also not critical, but the reaction of allophanoic acid chlorides with pyridine N-oxides generally gives purer products if the pyridine N-oxide is added to the initially charged allophanoic acid chloride.

Auch die stöchiometrischen Verhältnisse der Reaktanten sind im allgemeinen unkritisch. Es hat sich andererseits gezeigt, daß die Ausbeuten durch Anwendung eines der beiden Reaktanten im Überschuß fast nie verbessert werden. Im alLfpmeinen erhält man die Carbamoyloxypyridiniumchloride in Ausbeuten zwischen —^L 60 und 95 % der Theorie.The stoichiometric ratios of the reactants are also generally not critical. On the other hand, it has been found that the yields are almost never improved by using one of the two reactants in excess. In alLfpmeinen gives the Carbamoyloxypyridiniumchloride in yields between - ^L 60 and 95% of theory.

Der Austausch des bei der Umsetzung von Carbamidchloriden entstehenden ionischen Chlors gegen andere "harte" Anionen bereitet meist keine Schwierigkeiten. Ein Austausch gegen Perchlorat oder Fluoborat ist besonders vorteilhaft, da Carbamoyloxypyridinium-perchlorate und -fluobarate eine ausgeprägte Kristallisationstendens besitzen. In manchen Fällen kann der Anionenaustausch "sogar schon bei der Herstellung der durch Zu-The exchange of the ionic chlorine formed during the conversion of carbamide chlorides for other "hard" anions usually does not cause any difficulties. An exchange for perchlorate or fluoborate is particularly advantageous, since carbamoyloxypyridinium perchlorate and fluorobarate have a pronounced tendency to crystallize. In some cases, the anion exchange "can even occur during the production of the

A-G 1233 . - 5 -A-G 1233. - 5 -

satz von Na ClO^ oder NaBF^ in alkoholischer Lösung zum Reaktionsgemisch, erreicht werden. Diese Arbeitsweise empfiehlt sich besonders dann, wenn die N-Carbamoyloxypyridiniumchloride besonders lichtempfindlich sind oder durch Chlorid leicht-abspaltbare Gruppen, z.B. Alkoxygruppen, enthalten. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß man auf die Isolierung oder Reinigung der Chloride verzichtet und das Rohprodukt mit einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung von Natriumtetrafluoborat oder Natriumperchlorat behandelt.set of Na ClO ^ or NaBF ^ in alcoholic solution to the reaction mixture can be achieved. This way of working is particularly recommended then if the N-Carbamoyloxypyridiniumchloride especially are sensitive to light or contain groups that can be easily split off by chloride, e.g. alkoxy groups. One more way consists in doing without the isolation or purification of the chlorides and the crude product with an aqueous one or alcoholic solution of sodium tetrafluoborate or sodium perchlorate.

Die N-Carbamoyloxypyridiniumsalze der Erfindung sind bei Ausschluß von Feuchtigkeit auch über längere Zeit stabil, doch kann die Haltbarkeit durch Lagerung bei tiefer Temperatur ver bessert werden. Einige dieser Verbindungen, insbesondere die Derivate von Carbamidchloriden, deren Reste R-, und Rp geradkettige Alkylgruppen mit 2 oder mehr C-Atomen sind, neigen dazu, sich bei Belichtung zu zersetzen. In neutralen wäßrigen Lösungen werden die von Carbamidchloriden abgeleiteten Verbindungen nur langsam abgebaut, die von Allophansäurechloriden abgeleiteten Verbindungen zerfallen dagegen rasch, meist innerhalb 1-10 Stunden.The N-carbamoyloxypyridinium salts of the invention are at Exclusion of moisture stable even over a long period of time, but the shelf life can be reduced by storage at low temperature to be improved. Some of these compounds, in particular the derivatives of carbamide chlorides, whose radicals R- and Rp are straight-chain Alkyl groups with 2 or more carbon atoms tend to decompose on exposure to light. In neutral aqueous In solutions, the compounds derived from carbamide chlorides and those derived from allophanoic acid chlorides are only slowly broken down Compounds, on the other hand, disintegrate quickly, usually within 1-10 hours.

Die folgende Tabelle enthält Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können.The following table contains examples of compounds of the general formula that are obtained by the process according to the invention can be produced.

A-G 1233 - 6 -A-G 1233 - 6 -

509836/0950509836/0950

i> i> TabelleTabel

co to co σ>co to co σ>

Subst. Nr.Subst. No.

CH-CH-

CH,CH,

R-R-

■4■ 4

CH,CH,

^-OC₂H₅ ^ -OC ₂ H ₅

CIO,CIO,

ClO,ClO,

Fp.Zers.Mp dec.

163-67163-67

168-70168-70

8686

9090

100-102'100-102 '

95-100*95-100 *

Herstellungsverfahren production method

A
AA.
A.

Ausbeuteyield

89 % 85 % 89 % 85 %

89 % 80 % 89 % 80 %

CD Ό0 COCD Ό0 CO

O
HO
H

roro

tntn II. οο coco toto II. coco coco OO coco <n<n OO

Sub stSub st

Nr.No.

1010

1111

1212th

N-N-

CH,-CH, -

CH CHCH CH

^C2^H5- ^C 2 ^H 5-

C₂H₅.C ₂ H ₅ .

-N--N-

J
5 J
5

NH-C-OC₉H₁-NH-C-OC ₉ H ₁ -

-W +-W +

ClO,ClO,

ClOClO

Fp. Zers.Fp. Dec.

100-102'100-102 '

150'150 '

95-100°95-100 °

Herstellungsverfahren production method

Ausbeuteyield

%%

%%

%%

QO OO —iQO OO -i

4-> rf O Φ4-> rf O Φ

IAIA

coco

coco

OOOO

caapprox

"Sft"Sft

"SR CO "SR CO

coco

in coin co

in Hin H

O OO O

cr>cr>

O CvJO CvJ

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¹H ¹ H.

OO OO O iO i OO OO OO OO CMCM inin HH II. II. II. coco OO OO inin HH HH HH

H OHO

H ÜH Ü

- 1 + H.g- 1 + H.g

g Sg p

tete

OJOJ

• s• s

tr·»tr · »

509836/OtSS509836 / OtSS

Q J-'Q J- '

Subs tSubs t

Nr.No.

2020th

2121

2222nd

N-N-

o,O,

/CH₂ / CH ₂

2323

24.24.

2626th

—CH₂ — CH,—CH ₂ - CH,

<Θ<Θ

ClCl

ClOClO

.Θ.Θ

Fp. Zers. | Herstellungsverfahren Fp. Dec. | production method

144-46°144-46 °

>90^c > 90 ^c

100-102°100-102 °

102-104⁽ 102-104 ⁽

r *r *

Ausbeuteyield

8080

8282

90 % 90 %

8181

8787

9090

80 % 80 %

«η«Η HH οο HH coco ODOD COCO σ>σ> οο CDCD

Subst. Mr.Subst. Mr.

2727

2828

2929

3030th

3232

3333

CIJCIJ

-I-I

NHCOCILNHCOCIL

ClCl

ClOClO

BF,BF,

C3SC3S

ClO;ClO;

Fp. Zers.Fp. Dec.

112-14¹ 112-14 ¹

93-95'93-95 '

65-70°65-70 °

144-48°144-48 °

80-8280-82

Herstellungsverfahren production method

Ausbeuteyield

60 Ji60 Ji

5757

• 72 % • 72 %

9090

83 % 83 %

5050

6060

Subst. Nr.Subst. No.

Q CO UO OJ CDQ CO UO OJ CD

3434

3636

3737

3838

o-O-

CH, I CH^-CHCH, I CH ^ -CH

³ > ³ >

CH₃-CHCH ₃ -CH

CHCH

Co-OC₂H₅ Co-OC ₂ H ₅

CONH₂ CONH ₂

CHCH

χΘχΘ

Fp. Zers.Fp. Dec.

162-63162-63

eiegg

200200

158158

152*154152 * 154

Herstellungsverfahren production method

Ausbeuteyield

60 % 60 %

50 % 50 %

75 %75%

80 % 80 %

82 % 82 %

O CO COO CO CO

Subst, Nr.Subst, no.

4141

4242

4343

4444

N-N-

/CHo-CH, CHo / CHo-CH, CHo

I₂^n₂ I ₂ ^ n ₂

CH² CH ²

,CH₂-CH₂ , CH ₂ -CH ₂

N-N-

CH₂-CH₂ CH ₂ -CH ₂

Λ ~^CH2 Λ ~ ^CH 2

CH,CH,

CHCH

X¹ X ¹

ClOClO

(r(r

ClOClO

.Θ.Θ

Fp. Zers.Fp. Dec.

85-86°85-86 °

80'80 '

104-106°104-106 °

76-78^c 76-78 ^c

140-144140-144

Herstellungsverfahren production method

Ausbeuteyield

9090

80 % 80 %

7575

8484

7676

85 % 85 %

O CO OOO CO OO

Subs t. Wr.Subs t. Wr.

4545

47 48 49 47 48 49

5050

r:r:

CH.CH.

Cl-Cl-

ci-ci-

cascas

zcßzcß

Fp. ZersFp. Dec

160-162°160-162 °

98-100^c 98-100 ^c

218-220218-220

125-128°125-128 °

109-112109-112

Herstellungsverfahren production method

■A■ A

Ausbeuteyield

95 % 95 %

90 % 90 %

85 % 85 %

80 % 80 %

75 % 75 %

ro j> οro j> ο

O) CT) O) CT)

co cn οco cn ο

Subst.
Nr..Noun
No.. -- 5555 R^ ^N"R ^ ^N " ^ll3 ^ll 3 χθχθ Fp. Zers.Fp. Dec. •• Ausbeuteyield A-GA-G 5656 λ-ΐΛ R5λ-ΐΛ R5 Herstellungs
verfahrenManufacturing
procedure HH 5151 CH₃-NH-C .- NCH ₃ -NH-C-N 87-89°87-89 ° 62 % 62 % rv>
VjJ
VjJ
βrv>
Previous year
Previous year
β 5252 ηη <t ■<t ■ ei©egg © 105°.105 °. AA. 80 % 80 % 5353 ηη -ψ ^ ... -ψ ^ ... Cl©Cl © 88-89°88-89 ° • A• A 70 % .70 % . H
VJl
I H
VJl
I. 5454 ³"^ N-C -N^{X 3} "^ NC -N ^X ci9ci9 168-170°168-170 ° AA. 75 % 75 % AA. cm / Il *\
3 0 cm / Il * \
3 0 C10C10 169-173°169-173 ° 65 % 65 % ^{2 5}^N-C-/ ^{2 5} ^ NC / IlIl 173-180°
* 173-180 °
* AA. 80 % 80 % IlIl AA.

Q HQ H

emem ιι OO COCO COCO 88th CjOCjO coco **********
OO COCO cncn

Subst.Noun

Ur.Ur.

5757

5858

5959

6060

N-N-

HNHN

H 0H 0

^CH3°T 0 ^CH 3 ° T 0

CH,CH,

χθχθ

Cl·Cl

Fp. Zers.Fp. Dec.

Herstellungsverfahren production method

173-183 221-223 180-185173-183 221-223 180-185

Ausbeuteyield

60 % 60 %

7070

7070

9090

■J> O CO OO ■ J> O CO OO

Die N^Carbamoyloxypyridiniumsalze der Erfindung sind wertvolle Acylierungsmittel mit abgeschwächter Reaktivität, die verhältnismäßig unselektiv von Nukleophilen angegriffen werden«, Beson» ders reaktiv sind sie. gegenüber Imino-₅Tfii©i- oder OH-Gruppen und in aprotischer Lösung auch gegenüber Carboxylgruppen, _P die mit ihnen unter Carboxylaktivierung reagies^n können_c The N ^ carbamoyloxypyridinium salts of the invention are valuable acylating agents with weakened reactivity, which are relatively unselectively attacked by nucleophiles. They are particularly reactive. opposite imino ₅ TFII © i- or OH groups and in aprotic solution also to carboxyl, _P n to the reagies with them under carboxyl activation ^ _c

Diese Reaktivität befähigt die M
zur Vernetzung von pflanzlichem oder tierischen* Eiweiß₀ insbe sondere von Gelatine oder ähnlichen Bindemitteln natürlicher oder synthetischer Herkunft _s die Carboxyl- und Aminogruppen enthalten^ außerdem zur Modifizierung von Peptides,_o This reactivity enables the M
for crosslinking of vegetable or animal protein * ₀ sondere in particular gelatin or similar binders of natural or synthetic origin _s, the carboxyl and amino groups may furthermore contain ^ for the modification of the peptide, _o

1233 - 17 -1233 - 17 -

SQ9836/09S&SQ9836 / 09S &

Beispiel 1example 1

1 (DimethylaElnocari3onyloxy)T3yriainiim-Qhlgrid (Verbindung 1) 1 (Dimethyla Elno cari3onyloxy) T3yriainiim-Qhlgri d (compound 1)

Zu 13 g (G_? 2 KoI) Fyriäin-K-o::id in 100 al Aceton tropft man bei.G-15°22 -j DimsthylcarDamidchlorla ^ö_?204 Mol}« liacli Γ,3 Ydzic saugt wszl die -ausgefallenen farDlosen Kristalle ab» wäscht mi" Aceton \wA trookixst im VstoiuScTo 13 g (G _? 2 KoI) Fyriäin-Ko :: id in 100 al acetone is added dropwise at G-15 ° 22 -j DimsthylcarDamidchlorla ^ ö _? 204 mol} «liacli Γ, 3 Ydzic sucks off the colorless crystals which have precipitated out» washes with acetone \ wA trookixst in the VstoiuSc

melsp'oiikt? 163-16?" (Zer-s,)melsp'oiikt? 163-16? "(Zer-s,)

Es 5iA3 Hs 13_?82 CIs 17*5 E: 5₅β2 Κι 13^5 CIi 17,0It 5iA3 Hs 13 _? 82 CIs 17 * 5 E: 5 ₅ β2 Κι 13 ^ 5 CIi 17.0

äU3äU3 oe'jrceoe'jrce ΰΪ2ηΰΪ2η Ci "ί"Ci "ί" >.ϊ if/,J> .ϊ if /, J AnaAna Ivse:Ivse: rideride ηη

Beispiel 2Example 2

1 (Morpholin-R-carbonyloxy) "PTriainium^chlorid (Verbindung 15") 1 (Morpholine- R-carbonyloxy) "PTriainium ^ chloride (Compound 15")

Zu 19 g Pyridin-N-oxid (0,2 McI) in 100 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren b?i 20° 3G g Morpholincarbamidchiorid in 50 ml Msthylenchlorid, Nach 60 Min. gibt man 100 ml Aceton hinzu, saugt ab, wäscht mit Aceton und trocknet unter Lichtabschluß im Vakuum. Zur Analyse kristallisiert man aus Äthanol Aceton um und trocknet im Vakuum.To 19 g of pyridine N-oxide (0.2 McI) in 100 ml of methylene chloride one drips with stirring to 20 ° 3G g of morpholine carbamide chloride in 50 ml of methylene chloride. After 60 minutes, 100 ml of acetone are added added, filtered off with suction, washed with acetone and dried under the exclusion of light in vacuo. For analysis, it is crystallized from ethanol Acetone and dried in vacuo.

Ausbeute roh: 45 g (92 %) Schmelzpunkt: 104-106° (Zers.)Yield crude: 45 g (92 %) Melting point: 104-106 ° (decomp.)

Stellt man die gleiche Verbindung ohne Zugabe von Aceton her, ~^~' sowird ein Zersetzungsschmelzpunkt von 132° gefunden.If one the same compound without the addition of acetone forth, ~ ^ ~ 'sowird a decomposition melting point of 132 ° found.

Analyse berechnet auf Cs 45,7 H: 5,7 N: 10,7 Cl: 13,5 C₁₀H₁₃N₂O₃CLO, 5 H₂OAnalysis calculated for Cs 45.7 H: 5.7 N: 10.7 Cl: 13.5 C ₁₀ H ₁₃ N ₂ O ₃ CLO, 5 H ₂ O

gefunden C: 45,8 H: 5,7 N: 10,8 Cl: 13,7Found C: 45.8 H: 5.7 N: 10.8 Cl: 13.7

Beispiel 3Example 3

1(Diäthylaainooarbonyloxy)~3-methylpyridinium-perchlorat 1 (diet hylaain ooar bonyloxy) ~ 3-methylpyridinium perchlorate

""""" l : '. (Verbindung 11)"""""l:'. (connection 11)

! ι ! ι

2^·/ 1-asung Ύοη 22 g (0 J2 Mol) 2-Methylpyridin-N-oxid in 100 ml. 2 ^ / 1-asung Ύοη 22 g (0 J2 mol) 2-methylpyridine-N-oxide in 100 ml.

Ζ%&2? tropft man rirtar Rühren eel 0-10⁰C 2? g (0,2 Mol) Diäthyl-A-Q-1233 ' ' S£i836/09ga Ζ% & 2? one drips rirtar stirring eel 0-10 ⁰ C 2? g (0.2 mol) of diethyl AQ-1233 "S £ 1836 / 09ga

carbamidchlorid in 50 ml Äther. Man rührt noch 2 Stunden bei 5° nach, kühlt auf 0°, dekantiert den überstehenden Äther vom Öl ab und gibt 36 g Na-perchlorat in Äthanol zu_f Nach Stehen über Nacht saugt man vom abgeschiedenen NaCl ab, engt im Vakuum bei T -30° ein und läßt zur Kristallisation stehen.carbamide chloride in 50 ml of ether. Stirring is continued for 2 hours at 5 °, cooled to 0 °, decanted off the excess ether from the oil and gives 36 g of sodium perchlorate in ethanol to _f After standing overnight, is filtered off from the precipitated NaCl, concentrated under vacuum at T - 30 ° and lets stand to crystallize.

Ausbeute 40■g (65 % d.Th.), Schmelzpunkt : 130-132 (Zers.)Yield 40 g (65 % of theory), melting point: 130-132 (decomp.)

Beispiel 4 · · Example 4

!(MorpholincarbonyloxyQpyridinium-fluoborat (Verbindung 16) ! (Morpholine carbonyloxyQpyridinium fluoborate (compound 16)

Zur Lösung von 14g Na-fluoborat in 25 ml Wasser gibt manTo the solution of 14 g of sodium fluorate in 25 ml of water is added

die Lösung von 24,5 g (.0,1 Mol) Verbindung 15. Nach 60 ^ivJinuten saugt man ab. Ausbeute : 25 g, Schmelzpunkt: 138-140° (Zers.).the solution of 24.5 g (.0.1 mol) of compound 15. After 60 ^ivJ minutes, it is suctioned off. Yield: 25 g, melting point: 138-140 ° (decomp.).

Beispiel 5Example 5

l-(Morpholincarbonyloxy)pyridinium-perchlorat (Verbindung TTJ l- (Morpholine carbonyloxy ) pyridinium perchlorate (compound TTJ

Zur Lösung von 24,5 g (0,1 Mol) Verbindung 15 in 60 ml Wasser gibt man 20 g Na-perchlorat in möglichst wenig Wasser. Man läßt 30 Min. stehen und saugt ab.
Ausbeute: 27 g Schmelzpunkt: 150-152°C (Zers.)20 g of sodium perchlorate in as little water as possible are added to the solution of 24.5 g (0.1 mol) of compound 15 in 60 ml of water. The mixture is left to stand for 30 minutes and filtered off with suction.
Yield: 27 g Melting point: 150-152 ° C (decomp.)

Beispiel 6Example 6

1-(Morpholin-N-carbonvloxv)-3-äthoxvcarbonylaminopyridinium-1- (Morpholine-N-carbonvloxv) -3-ethoxycarbonylaminopyridinium-

perchlorat (Verbindung 34) perchlorate (compound 34)

Zu 36,4 g (0,2 Mol) 3-Äthoxycarbonylaminopyridin-N-oxid in 150 ml Isopropanol tropft man bei RT 30 g (0,2 Mol) Morpholincarbamidchlorid. Nach "30 Minuten.gibt man 30 g Na-perchlorat in 150 ml Äthanol hinzu und läßt über Nacht stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt.
Ausbeute: 50 g Schmelzpunkt: 162-163°C (Zers.)30 g (0.2 mol) of morpholine carbamide chloride are added dropwise at RT to 36.4 g (0.2 mol) of 3-ethoxycarbonylaminopyridine N-oxide in 150 ml of isopropanol. After 30 minutes, 30 g of sodium perchlorate in 150 ml of ethanol are added and the mixture is left to stand overnight. The crystals which have precipitated out are filtered off with suction.
Yield: 50 g Melting point: 162-163 ° C (decomp.)

A-G 1233 - 19 -A-G 1233 - 19 -

509836/0950509836/0950

Beispiel 7Example 7

1(Imidazolidon-N-carbonyloxy)-pyridiniumchlorid (Verbindung 58) 1 (imidazolidone-N-carbonyloxy) pyridinium chloride (compound 58)

HIf N-C-HIf N-C-

I II I

ο - FePο - FeP

Zur Lösung von 29,7 g Imidazolidon-N-carbonylchlorid (0,2 Mol)
(hergestellt nach H.Ulrich et al., J.Org.Chem. 29,2403) in
150 ml Methylenchlorid tropft man bei 0-10° 19 g Pyridin-N-oxid (0,2 Mol) in 50 ml Methylenchlorid. Nach 30 Min. saugt man ab, . wäscht mit Aceton und trocknet i.V.To dissolve 29.7 g of imidazolidone-N-carbonyl chloride (0.2 mol)
(prepared according to H.Ulrich et al., J.Org.Chem. 29,2403) in
150 ml of methylene chloride are added dropwise at 0-10 °, 19 g of pyridine-N-oxide (0.2 mol) in 50 ml of methylene chloride. After 30 minutes, suction off. washes with acetone and dries in vacuo

Ausbeute 43 g (88 %) Zers.Schmelzpunkt 221-223°
Analyse ber. a. C₉H₁₀N₃O₃Cl C: 44,4% H: 4,41% N:17.7 % Cl: 14,6% gef. C: 44,1 %H: 4,1 % N:18,0 % Cl: 14,3%Yield 43 g (88%) decomp. Melting point 221-223 °
Analysis ber. A. C ₉ H ₁₀ N ₃ O ₃ Cl C: 44.4% H: 4.41% N: 17.7% Cl: 14.6% found. C: 44.1% H: 4.1% N: 18.0% Cl: 14.3%

Beispiel 8Example 8

1(N _t N'-Dimethylureido-N-carbonyloxy)-2-methyl-pyridiniumchlorid1 (N _t N'-dimethylureido-N-carbonyloxy) -2-methyl-pyridinium chloride

(Verbindung 51)(Compound 51)

CH,NH-C-N-CH, NH-C-N-

■> Q \ Pftds. Cl ■> Q \ Pftds. Cl

ö C-O- N^/ -¹ ö CO- N ^ / - ¹

Zur Lösung von 30,1 g (0,2 Mol) NjN'-Dimethylallotfianylchlorid, hergestellt durch Phosgenierung von Ν,Ν'-Dimethylharnstoff nach H.Ulrich et al, J.Org.Chem. 29,2402, in 1-50 ml Methylenchlorid tropft man bei 0-10° 22 g (0,202 Mol) 2-Methylpyridin-N-oxid
in 50 ml Methylenchlorid. Die ausgefallenen farblosen Kristalle " ■werden abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und i.V. getrocknet.For the solution of 30.1 g (0.2 mol) of NjN'-dimethylallotfianyl chloride, prepared by phosgenation of Ν, Ν'-dimethylurea according to H.Ulrich et al, J.Org.Chem. 29.2402, 22 g (0.202 mol) of 2-methylpyridine-N-oxide are added dropwise to 1-50 ml of methylene chloride at 0-10 °
in 50 ml of methylene chloride. The precipitated colorless crystals are filtered off with suction, washed with a little acetone and dried in vacuo.

Ausbeute: 41,5 g (80 %) Schmelzpunkt: 105° (Zers.) A-G 1233 ♦ - 20 -Yield: 41.5 g (80%) Melting point: 105 ° (decomp.) A-G 1233 ♦ - 20 -

509836/0950509836/0950

Beispiel 9Example 9

1(N-Methoxycarbonyl-N-phenyl-carbonyloxy)pyridiniumchlorid1 (N-methoxycarbonyl-N-phenyl-carbonyloxy) pyridinium chloride

(Verbindung 60)(Compound 60)

CH^-P-N-C-O-Mm Cl ^CH ^ -P-N-C-O-Mm Cl ^

b ^=⁷ b ^ = ⁷

Zur Lösung von 9,5 g (0,1 Mol) Pyridin-N-oxid in 200 ml Methylenchlorid tropft man bei 0° 21,3 g N-Methoxycarbonyl-N-phenylcarbamidchlorid in 200 ml Methylenchlorid. Man saugt die abgeschiedenen Kristalle ab und trocknet i.V.To dissolve 9.5 g (0.1 mol) of pyridine N-oxide in 200 ml of methylene chloride 21.3 g of N-methoxycarbonyl-N-phenylcarbamide chloride are added dropwise at 0 ° in 200 ml of methylene chloride. The separated crystals are filtered off with suction and dried i.V.

Ausbeute : 27,3 g (90 %) Schmelzpunkt: 113-134° (Zers.)Yield: 27.3 g (90 %) Melting point: 113-134 ° (dec.)

A-G 1233 - 21 -A-G 1233 - 21 -

509836/0 9 50509836/0 9 50

Claims (4)

Patentansprüche . γJ₀ Claims. γJ ₀ R₁ und R₂ = gleich oder verschieden Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder R₁ steht für Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl und R₂ bedeutet Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl,R ₁ and R ₂ = identically or differently alkyl, cycloalkyl, aryl or R ₁ stands for alkyl, cycloalkyl or aryl and R ₂ stands for alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, oderAcyl or alkoxycarbonyl, or R-, und R₂ = zusammen die zur Vervollständigung eines gesättigten' oder ungesättigten N-Heterocyclus erforderlichen Glieder,. oder die restlichen Glieder eines Piperazinringes, der mit seinem zweiten Stickstoffatom die Verbindung zu einem gleichartigen zweiten, der allgemeinen Formel entsprechenden Molekülrest herstellt, R- and R ₂ = together the members required to complete a saturated or unsaturated N-heterocycle. or the remaining members of a piperazine ring, which with its second nitrogen atom creates the connection to a similar second molecular residue corresponding to the general formula, R,,R^ und Rc = Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Halogen, Cyano, Alkoxy, Acylamino, Alkoxycarbonylamino oder Alkylureido undR ,, R ^ and Rc = hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, halogen, cyano, Alkoxy, acylamino, alkoxycarbonylamino or alkylureido and X = ein Anion . .X = an anion. . 2. Verfahren zur Herstellung von N-Carbamoyloxypyridiniumsalzen der allgemeinen Formel2. Process for the preparation of N-carbamoyloxypyridinium salts the general formula worin bedeuten:where mean: .R₁ und R₂ = gleich oder verschieden Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder R₁ steht für Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl und R₂ bedeutet Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl ,.R ₁ and R ₂ = identically or differently alkyl, cycloalkyl, aryl or R ₁ stands for alkyl, cycloalkyl or aryl and R ₂ stands for alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, oderAcyl or alkoxycarbonyl, or A-G 1235 ....... 22 - ■A-G 1235 ....... 22 - ■ 509836/0950509836/0950 R-j und R2 = zusammen die zur Vervollständigung eines gesättigten oder ungesättigten N-Heterocyclus erforderlichen ■ Glieder, oder die restlichen Glieder eines Piperazinringes, der mit seinem zweiten Stickstoffatom die Verbindung zu einem gleichartigen zweiten, der allgemeinen Formel entsprechenden Molekülrest herstellt,R-j and R2 = together to complete a saturated or unsaturated N-heterocycle required ■ members, or the remaining members of a piperazine ring, the one with its second nitrogen atom the connection to a similar second, the general one Produces the corresponding molecular residue, R,,Rr und R₅ = Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Halogen, Cyano, Alkoxy, Acylamino, Alkoxycarbonylamino oder Alkylureido und ·R ,, Rr and R ₅ = hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, halogen, cyano, alkoxy, acylamino, alkoxycarbonylamino or alkylureido and X . = Chlor,X = Chlorine, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbaminochloride der allgemeinen Formelcharacterized in that one carbaminochloride of the general formula ¹^N-C-Cl ^R2 O ¹ ^ NC-Cl ^R 2 O worin R-, und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pyridin-N-oxiden der allgemeinen Formelwherein R-, and Rp have the meaning given above, with Pyridine-N-oxides of the general formula ^V3 ^V 3 ^R5 ^R 5 in der R^,Ra und R^ die oben angegebene Bedeutung haben bei Temperaturen zwischen O und 40 C umsetzt. 'in which R ^, Ra and R ^ have the meaning given above for Temperatures between 0 and 40 C converts. ' 3. Verfahren zur Herstellung von N-Carbamoyloxy-pyridiniumtetrafluccboraten oder -perchloraten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 2, worin X^^fUr BF^w oder ClO^^ steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbamidochloride mit den Pyridin-N-oxyden in Gegenwart von Natriumfluorborat oder Natriumperchlorat umsetzt»3. Process for the preparation of N-carbamoyloxy-pyridinium tetrafluccborates or perchlorates of the general formula according to claim 2, wherein X ^^ stands for BF ^ w or ClO ^^, thereby characterized in that the carbamidochlorides with the pyridine-N-oxides in the presence of sodium fluoroborate or sodium perchlorate implements » 4. Verfahren zur Herstellung von N-Carbamoyloxypyridinium-tetrafluorboraten oder -perchloraten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 2,4. Process for the preparation of N-carbamoyloxypyridinium tetrafluoroborates or perchlorates of the general formula according to claim 2, A-G 1233 - 23 -A-G 1233 - 23 - 50 9-8 36/096050 9-8 36/0960 worin X- für BF/ ^' oder ClO, --- steht, dadurch, gekennzeichnet, d®ß man die Carbamoyloxyp3^rridiniumchloride der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 2 mit wässrigen Lösungen von Natriumtetra· flucrborat oder Natriuniperchlorat umsetzt.wherein X represents BF / ^ 'or ClO, ---, characterized in, one d®ß the Carbamoyloxyp3 ^r ridiniumchloride the general formula according to claim 2 flucrborat with aqueous solutions of sodium tetraborate · or reacting Natriuniperchlorat. B O 9 8 3 S / υ 9 5 OB O 9 8 3 S / υ 9 5 O