DE2404609B2 - Freifließende, direkt tablettierbare pharmazeutische Wirksubstanz und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Freifließende, direkt tablettierbare pharmazeutische Wirksubstanz und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft frei fließende, direkt tablettierbare pharmazeutische Wirksubstanzen,
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß die Oberflä-' ehe der einzelnen, die Wirksubstanz bildenden Teilchen
mit 0,5 bis 10 Gew.-°/o eines hydrophilisierenden Materials, bezogen auf die einzelnen, die Wirksubstanz
bildenden Teilchen, überzogen ist, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Viele pharmazeutische Wirksubstanzen werden in Form von Tabletten verabreicht. Zur Herstellung dieser
Tabletten müssen die in Pulverform vorliegenden Wirksubstanzen in den meisten Fällen zunächst
granuliert werden, was naß oder trocken geschehen kann, worauf sie dann unter Zugabe der üblichen Träger
und/oder Excipientien zu Tabletten verpreßt werden. Da es erwünscht ist, daß die in den Tabletten enthaltene
Wirksubstanz rasch resorbiert wird, sollten die Tabletten in wäßrigem Medium in möglichst kleine Teilchen
zerfallen und diese schnell löslich sein. Dies trifft jedoch bei Tabletten, welche mittels nasser oder trockener
Granulierung hergestellt werden, meist nicht zu, da diese gewöhnlich zunächst in das Granulat zerfallen,
welches dann seinerseits, oft recht langsam, in kleinere Teilchen zerfällt. Da die einzelnen Teilchen der
Wirksubstanz zudem oft auch noch schwer benetzbar sind, ist die völlige Auflösung der Tabletten bzw. der
Wirkstoffe stark verzögert.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 20 20 620 ist ein Verfahren bekannt, gemäß welchem ein Gemisch
erhalten werden kann, welches ebenfalls ohne Granulieren direkt zu Tabletten verpreßbar ist. Dieses Verfahren
zeigt jedoch den Nachteil, daß es sehr aufwendig ist, indem eine Erhitzung der Substanzen des Trägermaterials
auf höhere Temperaturen notwendig ist. Darüber hinaus wird gemäß diesem Verfahren pro Teil
Wirksubstanz ein Mehrfaches an Trägermaterial benötigt.
Diesen Nachteilen konnte nun erfindungsgemäß dadurch begegnet werden, daß die Oberfläche der
einzelnen, die Wirksubstanz bildenden Teilchen mit einem hydrophilisierenden Material überzogen wird.
Hierdurch entsteht ein Pulver, welches einerseits den Vorteil hat, daß es, infolge der Anwesenheit des
hydrophilisierenden Materials, äußerst schnell löslich ist und andererseits frei fließend ist und ohne Granulieren
direkt zu Tabletten verpreßt werden kann. Dies hat wiederum den Vorteil, daß derartige Tabletten beim
Auflösen direkt in die einzelnen Wirkstoffteilchen zerfallen und nicht erst, wie vorhergehend erwähnt, in
das Granulat und dieses wiederum erst in die einzelnen Teilchen. Die vorhergehend erwähnten Pulver können
auch in Kapseln verwendet werden.
Das Überziehen der Oberfläche der Teilchen kann dadurch erfolgen, daß man diese mit einer Lösung einss
.hydrophilisierenden Mittels besprüht oder darin suspendiert und das Gut anschließend trocknet.
Die Menge an hydrophilisierenden Mitteln, welche auf die Oberfläche der Teilchen aufgebracht werden
muß, um den erwünschten Effekt zu erzielen, hängt weitgehend von der Natur der zu hydrophilisierenden
is sowie der hydrophilisierenden Substanz ab, liegt jedoch
zwischen 0,5 und 10, vorzugsweise zwischen etwa 1 und 5 und insbesondere bei etwa 2 bis 3 Gew.-%. Dies kann
beispielsweise' an Hand des folgenden Benetzbarkeitstests festgestellt werden. Hierbei wird eine bekannte
2i) Menge trockenes hydrophilisiertes Material auf die
Wasseroberfläche in einem Becherglas geschüttet und die Zeit beobachtet, welche die Pulverschicht braucht,
um benetzt zu werden und in dem Wasser abzusinken. Die Benetzungs- bzw. Sinkgeschwindigkeit wird in
*25 folgende Kategorien eingeteilt: a) ausgezeichnet, b) gut, c) genügend, d) schwach, e) ungenügend. Anhand dieser
Einteilung kann in jedem einzelnen Fall die benötigte Menge an hydrophilisierendem Material leicht bestimmt
werden.
Als hydrophilisierende Mittel, welche erfindungsgemäß verwendbar sind, können beispielsweise die
folgenden genannt werden: Polyvinylpyrrolidon, kalt quellbare und wasserlösliche Stärken, gewisse Schleimstoffe
wie Gummiarabicum u.dgl. in Verbindung mit Netzmitteln sowie wasserlösliche Cellulosederivate,
insbesondere Methylcellulosetypen oder Hydroxyäthylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose u. dgl.
Besonders geeignet und bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose. Dieses Cellulosederivat ist gut wasserlöslich
und auch löslich in diversen organischen Lösungsmitteln wie Isopropanol, Methylenchlorid
u.dgl. Es hat weiterhin den Vorteil extrem niedriger Viskosität, so daß auch relativ konzentrierte Lösungen
noch gut versprühbar sind.
Zum Versprühen des hydrophilisierenden Mittels geeignete Lösungsmittel sind insbesondere solche,
worin der zu hydrophilisierende Wirkstoff schlecht oder gar nicht löslich ist. Vorzugsweise wird somit Wasser
verwendet. Die Konzentration der zu versprühenden Lösung liegt zweckmäßig zwischen etwa 2 und 15,
vorzugsweise zwischen etwa 3 und 10 und insbesondere zwischen etwa 5 und 10% (Gewicht/Volumen). Besonders
geeignet sind 5—10%ige (Gewicht/Volumen) wäßrige Lösungen von Hydroxypropylmethylcellulose.
Die Art und Weise, wie das hydrophilisierende Mittel auf die Oberfläche der einzelnen Teilchen aufgebracht
wird, ist kritisch insofern, als eine Agglomerisierung dieser Teilchen unbedingt vermieden werden muß.
Ansonsten kann jedoch irgendeine Methode angewandt
feü werden, gemäß welcher es möglich ist, eine Substanz
mittels einer Lösung einer anderen zu überziehen. .
Erfindungsgemäß haben sich die Dragiertrommelmethode sowie die Wirbelschichtmethode besonders
bewährt.
hs Gemäß der Dragiertrommelmethode wird die zu
hydrophilisierende Substanz in einer Dragiertrommel durch deren Rotation in Bewegung gehalten. In die
Trommel wird sodann eine Lösung des hydrophilisie-
renden Mittels in einem geeigneten Lösungsmittel langsam und kontinuierlich eingesprüht Es muß hierbei
vermieden werden, daß die zu überziehenden Teilchen zu feucht werden, da sie sonst zusammenkleben und ein
Granulat bilden. Die überzogenen Teilchen können anschließend in der Trommel getrocknet werden, oder
sie können, insbesondere bei größeren Ansätzen, zu diesem Zweck in einen Wirbelschichttrockner gegeben
werden.
Gemäß der Wirbelschichtmethode werden die zu hydrophiiisierenden Teilchen in einen Wirbelschichttrockner
gegeben und mittels Luft, deren Eingangs- und Ausgangstemperatur je nach verwendetem Lösungsmittel
eingestellt wird, in Bewegung gehalten. Das hydrophilisierende Material wird in einem geeigneten
Lösungsmittel kontinuierlich eingesprüht, wobei ebenfalls zu vermeiden ist, daß die zu überziehenden
Teilchen zu feucht werden und granulieren. Nach beendetem Aufsprühen können die überzogenen Teilchen
direkt durch weiteres Einblasen entsprechend vorgewärmter Luft getrocknet werden.
Die gemäß den vorhergehenden Ausführungen mit einem hydrophiiisierenden Mittel überzogenen einzelnen
Teilchen bilden ein frei fließendes Pulver, welches ohne vorherige Granulierung oder sonstige Vorbehandlung
direkt zu Tabletten verpreßt werden kann.
Das erfindungsgeniäße Überziehen von einzelnen
Teilchen mit einem hydrophiiisierenden Mittel kann auf alle schwer benetzbaren oder wasserunlöslichen Wirkstoffteilchen
angewandt werden und insbesondere auf solche, welche in Form von Tabletten verabreicht
werden. Als Beispiele solcher Wirkstoffe können genannt werden Sulfamethoxazol, Trimethoprim, Phenacetin,
Acetylsalicylsäure, Benzodiazepine u. dgl.
Die erfindungsgeniäß hergestellten frei fließenden,
direkt tablettierbaren Wirksubstanzen bestehen aus einzelnen Partikeln, von denen jedes einzelne mit einem
hydrophylisierenden Mittel überzogen ist. Diese Wirksubstanzen können nach Vermischen mit den in
Tabletten üblichen Trägern und/oder Excipientien direkt zu Tabletten verpreßt werden. Sie können auch in
Kapseln verwendet werden.
500 g Sulfamethoxazol werden in eine Dragiertrommel mit 400 mm Durchmesser gegeben, welche mit
konstanter Geschwindigkeit langsam rotiert. Hierauf werden 10 g Hydroxypropylmethylcellulose, gelöst in
90 g Wasser, kontinuierlich während 20 Minuten mit einer Spritzpistole aufgesprüht. Nach dem Versprühen
der gesamten Überzuglösung wird die Trommel noch weitere 3 Stunden rotieren lassen bis alles trocken ist.
Die so erhaltenen einzelnen Partikeln sind frei fließend, direkt tablettierbar und mit etwa 2 Gew.-% Überzugsmaterial überzogen.
15 kg Sulfamethoxazol werden in eine Dragiertrommel
mit 120 cm Durchmesser gegeben, welche mit konstanter Geschwindigkeit langsam rotiert. Hierauf
werden 300 g Hydroxypropylmethylcellulose, gelöst in 2,7 Liter Wasser, während 20 Minuten mit einer
Spritzpistole auf das rotierende Gut gespritzt. Nach
dem Versprühen der gesamten Überzuglösung wird die Trommel noch 5 Minuten rotieren gelassen. Hierauf
wird die nur wenig feuchte Masse herausgenommen, durch ein 0,5-mm-Sieb gesiebt und in einem Wirbelschichttrockner
bei einer Einlaßtemperatur von 500C während einer halben Stunde getrocknet. Man erhält
frei fließende, direkt zu Tabletten verpreßbare und mit etwa 2 Gew.-% Überzugsmaterial überzogene einzelne
Partikeln.
15 kg Sulfamethoxazol werden durch ein 0,5-mm-Sieb gesiebt und das Pulver in einen Wirbelschichttrockner
gegeben. Die Temperatur der Eingangsluft wird auf 6O0C eingestellt und durch das Pulver geblasen. Dies
wird forgesetzt, bis die Temperatur der Ausgangsluft , 37° C erreicht hat. Hierauf wird eine 7,5%ige (Gewicht/
Volumen) wäßrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose derart eingesprüht, daß eine Gesamtmenge
von 4 kg Lösung in 20 Minuten versprüht ist. Die Temperatur der Ausgangsluft sinkt hierbei auf 26° C und
bleibt dann konstant. Nach beendigtem Versprühen wird das Gut noch 15 Minuten in dem Apparat
• getrocknet, wobei die Temperatur der Ausgangsluft auf 300C ansteigt. Man erhält frei fließende, direkt zu
Tabletten verpreßbare einzelne Partikeln, welche mit etwa 2 Gew.-% Überzugsmaterial überzogen sind.
In zu Beispiel 1, 2 oder 3 analoger Weise kann Trimethoprim mit einem 2gew.-°/oigen Film von
Hydroxypropylmethylcellulose überzogen werden.
Ein Gemisch von 16 kg Sulfamethoxazol und 3,2 kg Trimethoprim kann in zu Beispiel 3 analoger Weise
behandelt werden, und man erhält ein Gemisch, dessen einzelne Teilchen jeweils mit etwa 2 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose
überzogen sind und welches nach Vermischen mit den üblichen Trägern direkt zu Tabletten verpreßt werden kann.
20 g fein gepulvertes 5-(6-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in einer 5%igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (hergestellt aus 20 g Hydroxypropylmethylcellulose
und 380 ml Wasser) suspendiert. Die wäßrige Suspension wird hierauf, mittels einer Spritzpistole, auf
1 kg Lactose in einer rotierenden Dragiertrommel versprüht. Die Suspension wird so versprüht, daß die
Lactoseteilchen gleichmäßig überzogen und nicht zu feucht werden. Das erhaltene Produkt wird bei 40° C
getrocknet, und man erhält ein frei fließendes, gut benetzbares Pulver, welches sich direkt zu Tabletten
verpressen läßt oder in Kapseln abgefüllt werden kann.
w) In zu Beispiel 1 analoger Weise, kann eine 5°/oige
Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose in einem 1 :1-Gemisch von Wasser und Aethanol oder Isopropanol
verwendet werden.
Claims (2)
1. Frei fließende, direkt tablettierbare pharmazeutische Wirksubstanz, dadurch gekennzeichnet,
daß die Oberfläche der einzelnen, die Wirksubstanz bildenden Teilchen mit 0,5 bis 10
Gew.-% eines hydrophilisierenden Materials, bezogen auf die einzelnen, die Wirksubstanz bildenden
Teilchen, überzogen ist.
2. Verfahren zur Herstellung einer frei fließenden, direkt tablettierbaren pharmazeutischen Wirksubstanz,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Oberfläche der einzelnen, die Wirksubstanz bildenden
Teilchen mit 0,5 bis 10 Gew.-% eines hydrophilisierenden Materials, bezogen auf die
einzelnen, die Wirksubstanz bildenden Teilchen, überzieht.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BHV | Refusal |