DE2403357A1 - Neue 2-hydroxymethyl-oxadiazol-1,3,4derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue 2-hydroxymethyl-oxadiazol-1,3,4derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2403357A1
DE2403357A1 DE2403357A DE2403357A DE2403357A1 DE 2403357 A1 DE2403357 A1 DE 2403357A1 DE 2403357 A DE2403357 A DE 2403357A DE 2403357 A DE2403357 A DE 2403357A DE 2403357 A1 DE2403357 A1 DE 2403357A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
derivatives according
derivatives
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2403357A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Fauran
Gerard Huguet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Publication of DE2403357A1 publication Critical patent/DE2403357A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Neue 2-Hydroxymethyl-oxadiazol-1,3,4-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel , ;
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 2-Hydroxymethyloxadiazol-1,3 >4, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die neuen erfindungsgemässen Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I
- 0 - R,
worin R1 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls N-alkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, wobei der"Alkylrest R höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält, Rp ein Halogen, einen Alkoxy- oder Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und η eine Zahl zwischen 0 und 3 einschliesslich der Grenzwerte bedeuten.
409832/1078
Bankkonten: H. Aufhäuser, München 173533 · Deutsche Bank, München 16,25073 · Postscheckkonto Mönchen 46212
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im Kondensieren von Äthyl- c<(hydroxy)acetimidat der Formel II
HO - CH0 - C
KH1HCl
mit einem Phenylhydrazid der Formel III
CO - NH - SH«,
worin Rp und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) "besitzen, in absolut-alkoholischem Kilieu bei Siedetemperatur und gegebenenfalls im Umsetzen der sich ergebenden Verbindung der Formel IV
N- H
mit einem Alkylisocyanat der Formel V -
R-N = C = O
worin R die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),oder Phenylchlorformiat der Formel VI
"1 - COO -#
wobei diese letztere Reaktion zur Verbindung der Formel VII
führt:
CUn - O - CO - O
409832/1078
die sodann mit flüssigem Ammoniak "behandelt wird.
Die Reaktion zwischen den·Verbindungen der Formeln (IV) und (V) wird unter Druck und bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 120°C durchgeführt.
Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung veranschaulichen.
Beispiel 1: 2-Hydroxynethyl-5-phenyl-oxadiazol-1, 3i4 Kennziffer: 71558
Man trägt ziemlich rasch bei Raumtemperatur und unter kräftigem Rühren 68 g (0,5 Mol) Phenylhydrazid, in 600 ml (über Natrium) · absolutiertem Äthanol gelöst, in eine Lösung von 84 g (0,6 HoI) Ithyl-hydroxyacetimidat-hydrochlorid in 6C0 ml absolutem ilthanol ein. Man hält den Ansatz 15 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur, erhitzt dann eine Stunde zum Sieden.
Man saugt das gebildete Ammoniumchlorid ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck unter Abdestillieren von 2/3 des verwendeten Alkohols ein. Das Produkt kristallisiert. Man saugt es ab, wäscht es mit Wasser, dann mit Isöpropyläther. Es wird durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol gereinigt. Schmp.: 127 C: Ausbeute: 89 %; Bruttoformel: CqHqN2O2
Elementaranalyse:
berechnet (%) . gefunden (%)
Beispiel 2: 2-Aminocarbon7/loxymethyl-5-phen7/'-l-o:cadiazol-1 ,3,4 Kennziffer: 7209
Man stellt zunächst das Phenylcarbonat der Verbindung der Kennziffer 71558 her, hergestellt nach Beispiel 1. Hierzu bringt man 16 g (0,1 Mol) Phenylchlorformiat in eine auf 5°C gekühlte Lösung von 18 g (0,1 Mol) der Verbindung mit der Kennziffer 7155«
409832/1078
C ,36 H 58 V • 15 H
61 ,31 4, 75 16 ,90
61 4, ,04
in 200 ml trockenem Pyridin ein.
Der Ansatz wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann wird das Pyridin unter Vakuum abgezogen. Das erhaltene Produkt der Formel (VII) (n = 0) wird in 200 ml Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 2 η Salzsäure gewaschen, dann mit einer Lösung von Natriumbicarbonat.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels ist das Produkt hinreichend rein.
Schmp.: 94°C; Ausbeute: 95 %
Das Carbamat wird durch Eintragen von 30 g (0,1 Mol) der Verbindung der Formel (VII), wie sie vorstehend hergestellt wurde, in 200 ml flüssiges Ammoniak erhalten. Die Verbindung löst sich hierin rasch auf. Man hält dann den Ansatz 5 Stunden unter Ammoniakrückfluss. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks w*rd das Produkt in 250 ml Isopropyläther suspendiert und abgesaugt. Es wird durch Umkristallisieren aus 250 ml 96 %igen Alkohols gereinigt. Schmp.: 149°C; Ausbeute: 90%; Summenformel: C10HqN^O,
Elementaranalyse
CH N
berechnet (%) 5^,79 4,14 19,17
gefunden (%) 55,02 4,29 19,14-
Beispiel 3: 2-Methylaminocarbonyloxymethyl-5-phenyl-oxadiazol-1,3,4 Kennziffer: 71574
Man hält eine Lösung von 18 g (0,1 Mol) der Verbindung der Kennziffer 71558, hergestellt nach Beispiel 1, und 9 g (0,15 Mol) Methylisocyanat in Ί.
in einem Autoklaven.
Methylisocyanat in 250 ml absolutem Benzol 5 Stunden bei 100 C
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels kristallisiert man das erhaltene Produkt aus 100 ml Psopropylalkohol um. Schmp.: 1140C; Ausbeute 86%; Summenformel: C11E11N5O7
409832/1078
Elementaranalyse:
berechnet (%) gefunden (%)
C H N
56,65 4,75 18,02
56,56 4,84 17,85
Die in den folgenden Tabellen I, II und III aufgeführten Verbindungen wurden nach dem in den Beispielen ι, 2 bzw. 3 beschriebenen Vorgehen hergestellt. .
Die Verbindungen der Formel (I) wurden an Labortieren getestet und haben analgetis'che, entzündungshemmende, antikonvulsive, beruhigende, muskelrelaxierende, antidepressive, vasodilatorische, diuretische, geschwürverhindernde bzw. -hemmende, antiarhythmische, Antiserotonin-, spasmolytische, hypotonische, an— tibronchoconstrictorische, anticholinergische und antiemetische Eigenschaften gezeigt.
1. Analytische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I),oral der Maus verabreicht, vermögen die Zahl der schmerzhaften Streckungen nach intraperitonealer Injektion von Essigsäure oder von Phenylbenzochinon zu vermindern.
Als Beispiele sind in den folgenden Tabellen IV und V die Prozentsätze der Verminderung der Zahl der schmerzhaften Streckungen, ausgelöst durch Injektion von Essigsäure bzw. Phenylbenzochinon, zusammengestellt, die durch Anwendung verschiedener Verbindungen der Formel (I) erhalten wurden.
409832/1078
Tabelle I
Kenn a.if.Γ ei MMMM Summenformel Molekular
gewicht		 Schmp.
(0C)		 Ausbeute
(Z) "		 Elementaranalyse H N gefunden {%) 1 H - N
' 72460 MNPMMMMa »MM* MMMMMMKMl 190,20 82 78 berechnet (%) 5,30 14,73 C 5,41 14,53
cj
(O
00
κ>
•ν.
O
ο
04» 		72415 ■F"ö- C10H10N2°2 190,20· 108 . ' 64 C 5,30 14,73 63,23 5,46 14,93
72349 C10H10N2°2 ' 210,62 127 70 63,15 3,35 13,30 63,12 3,44 13,3?
72130
ι		 C9H7CX N2O2 ' 194,16 118 ·' 60 63,15 3,63 14,43 51,44 3,87 14,23
ι
/ 4. J.. ?
I 		C9H7F N2O2 194,16 110 60 .51,32. 3,63 14,43 55,88 3,66 14,4'6
ι 72293 C9H7F N2O2 244,17 126 81 55,67 2,89 11,47 45,88 2,91 11,51
I
I
t
' 72132		 C10H7F3N2O2 245,07 184 91 55,67 2,47 11,43 48,99 2,36 '11,26
49,19 44,02
44,11
■CD CO
•Tabelle I (Port set sung) ι'
i
1 		i : } ■ Summenformel Molekular
gewicht		 / Sc limp. Ausbeute Elementaranaly.τ- Η N G. H N
S — (0C)' 87,5
60		 ■ be.rs9.knet (%) 4,8?
5,12 		13,59
11,86		 5,07
5,21 		13,50
1
11,86 j
t
t
9832/1078 721!5 .'
I
72357
*		 H0COs "
_> J—Λ		 C10E10N2°3 206,20
236,22		 346
120		 60 C 5,30 10,52 gefunden (,%) 5,28 10,'60
72403 HgCO ^=-/ ?12HI4N2°5· 266,25 160 57 58,25
55,93		 3,35 13,30 C 3,37 * ι
13,45
72845 CU .. C9K7Cl N2O2 210,62 ■ 105
. 50
_______________		 54,13 4,89 13,59 58,23
56,10 		4,91 I
13,61
72S-'>5 ■
C10K10N2°3		 206,20 ι
86		 51,32 53,93
58,25 51,60
58,08
CD CO CO
r-l ι—i O
I ^"^ Vb -α L ·. ΐ ι ο co ί KT • CM :' .C-. I VO I r~ " 1 co i. ■-
I O		 ■ CTi ι r^*- j
I v^ _ -P ctf I *"' CM ( - Kf I n I to 1 I to VO
1 		I **
ö pi <-■—. rH-P ' ί : ~: ι — —· I rv OT .. ! " I J^ to I -IO j 1 I ^
ί ο ί W I OO CO ί — Kj- I I Γ I VO i ·!· O !
S IO Ol 1 VD I - '·- 1 IO
C-j Aus!
i 		I Ό j Kf^ cn) I Ι Γ*- j CO I M
r-i ;-; ο I co I CM I co r-^ I I co \_f
φ O O co ί ^ I co I co I I [ CO I co I o
ω ει f·.:■ I Wi co I ΟΛ I co I ΟΛ ■—« I oj IO I 0^
ι CQ ε νο" I 00 O I CM I O I CM VO co
53 IO I vD ' · CO I «O
I		 O co t t-v. CO
O CNJ I IO ! "* I OJ IO CM vO
Ο". I ο) «~ OJ ί r-» CM ι CO
co Ca" α I O υ I to [ ** to I «»
-P ^.-* O CO I ** ~Γ I Γ*» co : vO
α C= tu ·—· I CO I Il I vO I »-· O \D CO I """*
ω -P
O		 I ·—* I ·-« ! ·—■ O
B 3 CJ I co
CD S I , id ► V ί ι o
[ **
H ν// O KJ- ** ι I OO
I **		 I co O CO «—I
O		 j Kl
IO j I co I CO CO "o CO co ;
VO I IO I VO CO CJ IO O O
'"oi *\ vD CO I I co I *^ VO OI CJ
VO ο ι I O I^ J) aI co
IO I VO KT j I O fJ
IO Cs! I I ** I in si i
t-. ι I
j
.j. I
I + -I-
I" ♦ I
Ol I co P^- ] CM ι CO
ρ—« I 00 I CO
I
I
I		 CXJ 1 '"*■ ι vO
1—#■*—#■ co I r>. I
!		 io ] O I
O CM I f ι I Ό
CO ιθ I vD i Ki r- ι Cl ι c^
! O\ !-- ι
i
CO CM
Ol 1 1
η
CO 		VO oC
CO CO* CO KT
OJ IO CM CM
CM
co
co co
O		 O
O CO CO
CO p^ is "co I
5s.
—■ O ► co
CO O
°" ί O υ"- o7"
III j ~'
I '' I /SN, j/
cj I
co ' V
X j r-l
O
VO I Ό
τ~* ! '*■· I •' 1
■•η ι V;" I
CM I ».j' j '·)
Ι~- ! π ι
'-· 1
Tabelle II (Fortsetzung')
*«»
O
(O
OO
ω
-α
OB 		!
Eernzifiex		 r3 Sum m en f 0 r m e 1 Molekular
gewicht		 ScTamp. Ausbeute
(%)'		 (Elementaranalyse H N gefunden (%) H N
I 7243 0 Cl -^ 287,20 (0C) 80 berechnet (%) 2,81 14,63 C 2,83 14,44
72220 H3CO-Q- CI1HSF3N3°3 · 28S,09 144 . '77 ., C 2,45 14,59 4,6,05 2,56 14,46
7242A K3CO C10H7Cl2N3O3 249,22 156 . 60 + 46,00 4,45 16,86 41,78 4,43 16,76
72435 H3CO
'H3CO-/~y
.. K3CO"		 CnHnN3C4 279,25 190 84 41,69 4,69 15,05 53,00 4,69 14,88
72607
1 		C12H13^O5 ' ' ■ 309,27 176 57 53,03 4,39 13,59 51,80 4,97 13,58
C13H15N3°6
I 		206 51,61 50,28
50,48
-F-CD CO CO
+ Ausoeute, berechnet auf den Ausgangsalkohol
Tabelle III
ί Ν -
N Il
'CK2-O-CO-NH-CH3
Kennziffer
_ Mo leku 1 ar-Summenformel rc
ScLiinp. "■ "(0C)
Ausbeute
Elementaranalys_e_
berechnet
H N
' Gefunden
]-7
<o 72674
C12H13N3°3
247,25
65
58,29
5,30
17,00
58,18
5,40
17,15
P 72322 •«J
I -Ι Λ t, I. ,«
V 'θ
247,25
-ο
267,67
80
58,29
5,30
17,00
58,14
5,20
17,20
136
70
49,36
3,77
15,70
49,52
3,37
15,80
72502
CMH10F N3°3
251,21
106
81
52,59
4,01
16,73
52,49
4,20
16,84
725 3 9
•'Ο
251,21
108
75
52,59
4,01
16,73
52,67
4,05
16,54
-F-CD CO GO CTI
FC 3
301.22
138
CO CO
47,84
3,35
13,95
47,87
3,34
,15
Tabelle III (Fortse tzunp;)
COCC
I I III 		H3CO
H^CO		 Summenformel Molekülar-
Sev/icht		 Schmp·
(0C)/		 Ausbeute
(%) """		 . JEleiaent aranalys e H N gefunden (%) ■ C H N
72372 CnH9Cl2N3O3 302,12 141 68 berechnet (%) 3,00 13,91 43,53 2,93 13,78
409832 72333 ·- UCK3 C12H13N3O4 263f25 106 70 C 4,98 15,96 54,55 . 4,94 16,03
-*.
σ
-j
QO
■ 		72384 C13H15^3°5 293,27 116 87 43,73 5,16 14,33 53,28 5,14 14,IC
72434
•		 'C14H17N3°6 323,30 125 95 54,75 5,30 13,00 51,98 .5,34 13,03
730C69 CnH10ClN3O3
I I I I I 		267,67 82 '· 59 53,24 3,77 15,70 49,39 3,65 ;13,q2
■
:
: 7-·00ΰ5		 C12H13K3°4 263,25. 92 60 ' 52,01 4,97. 15,96. 54,63 4,85 16,02
49,36
54,75
O CO CjO
Tabelle IV: Schmerzhafte Streckungen nach. Injektion von Essigsäure
Kennziffer der unter- Verabreichte Dosis Prozentsatz der Sen-
suchten Verbindung " (mg/kg/p.ο.) kung der Zahl schmerz-
hafter Dehnungen
71558 100 75
723,57 100 60
72293 100 45
72130 100 47
72132 100 40
72329 ' 50 50
723^-9 50 50
72220 100 50
72445 100 55
72435 100 .50
72467 100 75
72468 100 80
72527 100 50
72372 100 60
72392 100 45
72434 100 70
72443 100 60
72383 100 45
72519 100 50
Tabelle V: Schmerzhafte Dehnungen nach Injektion von Phenyl-
benzochinon
Kennziffer der unter- Verabreichte Dosis Prozentsatz der Ser>suchten Verbindung (mg/kg/p.o.) kung der Zahl schmerzhafter Dehnungen
72293 100 80
72329 50 100
409832/10
2.. Entzündungshemmende Eigenschaften
Diese Eigenschaften erscheinen als Verminderung des örtlichen Ödems, hervorgerufen durch Injektion eines phlogogenen Mittels, wie z.B. des Carragenins, in die Unterseite der Pfote der Ratte, und zwar nach oraler Verabreichung der Verbindungen der Formel (I).
die
Als Beispiele sind/durch Anwendung verschiedener Verbindungen der Formel (I) erhaltenen Ergebnisse in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt.
409832/1078
TABELLE VI
Kennziffer der unter
suchten Verbinduno-		 Verabreichte Dosis
(mg/kg/p.o.)		 i
Verminderung des Ödoms
(%> '
71.558 100 33
72357 • 100 40
72403 . ' 100 33
72293 100 26
72130 100 40 '
72132 100 40
72329 - 20 32
72415* 100 . 55
72460
72349		 100 55
7209 100 50
_ _ J
72410 50 30
72220 100 37
72445 100 60
72435 100 ■ 65
72467 100 50
72468 . 70 100
71574 100 55
72371 100 65
72372 100 40
72392 100 55
72443 100 25
72384 100 60
_ _j
72519 100 30 · j
72607 100 30
72562
■		 100 55
100 ' 80 I
4:09832/1078
3· Antikonvulsive, beruhigende und muskelrelaxierende Eigenschaften
Die Verbindungen der Form'el (I), vorbeugend der Maus oral verabreicht, senken die durch subkutane Injektion von Cardiazol und von Strychnin hervorgerufene Mortalität.
Die folgende Tabelle VII gibt beispielsweise die nach Anwendung von verschiedenen Verbindungen der Formel (I) erhaltenen Ergebnisse wieder.
Tabelle VII
Kennziffer der unter- verabreichte
suchten Verbindung Dosis (mg/kg/
p.o.)		 45 Schutz gegenü
ber der Letali-
tät aufgrund
von		 Schutz in
Prozent
72293 60 Strychnin 50
72329 100 Il 50
72410 100 Il 80
725Ί9 100 Il 90
72220 100 Cardiazol 30 .
72445 100 Il 40
72527 100 . Il 55
72371 100 Il 40
72372 100 Il 50
72443 100 Il 40
72383 4. Hypotonische Eigenschaften Il 40
Intravenös bei der anästhesierten Ratte angewandt, rufen die Verbindungen der Formel (I) eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor .
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) auf diesem Gebiet kann unter Bezugnahme auf die folgende Tabelle VIII abgeschätzt werden, die die nach Anwendung von verschiedenen Verbindungen der Formel (I) erhaltenen Ergebnisse wiedergibt.
409832/1078
Tabelle VIII
Kennziffer der verabreichte Senkung des arteriel- Wirkungs-
verabreichten Ver- Dosis (mg/kg/ len Blutdrucks (%) dauer (min) bindungen i.v.)
72357 1 ^- 20 > 25
72403 ' 1 ~_ 40 > 25
72415 0,5 ^- 50 ^ 30
.72424 1 r^. 40 ^ 25
72527 1 ~ 35 30
72371 1 ^=. 45 ^ 50
72443 1 ~_ 75 30
5. Antibronchoconstrictorische und anticholinergische Eigen-
schaften
Intravenös oder intraduodenal injiziert sind die Verbindungen der Formel (I) in der Lage, der Bronchoconstriction entgegenzuwirken, die beim Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufen und nach der Methode von Konzett ausgewertet xvurde.
Als Beispiele sind die nach Anwendung von verschiedenen Verbindungen der Formel (I) erhaltenen Ergebnisse in der folgenden Tabelle IX zusammengestellt.
Tabelle IX
Kennziffer der unter- Inhibierung der
suchten Verbindung Verabreichte Dosis Bronchoconstriction
in %
72357 ' 1 mg/kg/i.v. 100
72403 . 100 mg/kg/i.d. 50
72293 100 mg/kg/i.d. 50
7213O 100 mg/kg/i.d. 60
72349 100 mg/ke/i.d. 50
72424 100 mg/kg/i.d. 100
4 0 9832/1078
Kennziffer der unter- VerabreichteDosis suchten Verbindung
Inhibierung der Bronchoconstriction .in %
72445
71574
72372
72434
72443
72674
72607
72562
100 mg/kg/i.d. 2 mg/kg/i.v. '100 mg/kg/i.d. •100 mg/kg/i.d. 100 mg/kg/i.d. 100 mg/kg/i.d. 100 mg/kg/i.d. 100 mg/kg/i.d.
50 50 50 70 50 50 50 100
6. Antidepressive Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I), der Maus vorbeugend oral verabreicht, sind in der Lage,der durch Injektion von Reserpin hervorgerufenen Ptosis entgegenzuwirken.
Beispielsweise führt die Verabreichung von 100 mg/kg/p.o. der Verbindung mit der Kennziffer 72293 bei der Maus zu einer Verminderung der durch das Reserpin hervorgerufenen Ptosis um 45 %.
7« Vasodilatorische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I) vermögen den Durchsatz der Koronargefässe des isolierten Herzens des Meerschweinchens zu steigern, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit djLeses Organs zugesetzt werden.
Beispielsweise sind in der folgenden Tabelle X die nach Anwendung von Verschiedenen Verbindungen der Formel (I) erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
409832/1078
Tabelle X
Kennziffer der unter- Konzentration in der Steigerung des
suchten Verbindung Perfusionsflüssigkeit Durchsatzes des
(/Ug/ml) Herzens in % ■
72293 .0,1 40
72115 0,1 55
72329 0,5 65
72349 0,1 160
7209 1 70
72424 0,5 30
7222O 0,25 30
72435 0,5 35
72371 1 .40
72434 0,5 4-0 ,
72383 0,5 - 25
8. Diuretische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I)., der Maus oral verabreicht, zugleich mit einem Volumen von 1ml isotonischer ITatriumchloridlösung pro 25 g Körpergexvicht, vermögen eine Steigerung des abgeschiedenen Urinvolumens gegenüber.Blindproben hervorzurufen, wobei dieses Volumen während der der Verabreichung folgenden 4 Stunden gemessen wird..
Die folgende Tabelle XI führt beispielsweise die nach Anwendung von 25 mg/kg/p.o. verschiedener Verbindungen der Formel (1) erhaltenen Ergebnisse auf.
Tabelle XI
Kennziffer der untersuchten Steigerung der Urinabgabe Verbindung in %
72132 70
72349 '40
72410 . 40
409832/1078
Kennziffer der untersuchten Verbindung
Steigerung der Urinabgabe in %
72527 72371 72434 72384
70
90
80
85
9» Geschwürhemmende Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I), intraduodenal verabreicht, vermindern die Oberfläche der durch Ligatur des Pförtners bei der Ratte hervorgerufenen Geschwüre (Shay-Ulcus).
In der folgenden Tabelle XII sind beispielsweise die Prozentsätze der Verminderung des -Shay-Ulcus, nach Anwendung von 50 mg/kg/ i.d. verschiedener Verbindungen der Formel (I) erhalten, zusammengestellt. "
Tabelle XII
Kennziffer der untersuchten Verbindung
Ulcus-Abnahme in %
72329 72349 72445 72467 72383 72384
50 50
35 30
35 33
10, Antiarhythmische Eigenschaften
Intraperitoneal verabreicht vermögen die Verbindungen der Formel (I) die Maas gege-n die durch Inhalation von Chloroform ausgelösten unregelir^issigen Kontraktionen des Ventrikulumc zu c-chützen. ·
409832/1078
- 2Q-
In der folgenden Tabelle XIII sind beispielsweise die DE-5O-Werte von verschiedenen Verbindungen der Formel (I) zusammengestellt.
Tabelle XIII
Kennziffer der untersuchten D.E. 50
Verbindung ' (mg/kg/i.ρ.)
72415 150
72460 ■ 145
72410 160
72516 145
11. Antiserotonin-Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I), intravenös verabreicht, vermögen den bronchoconstrictorischen Wirkungen des Serotonins bei intravenöser Injektion entgegenzuwirken, wobei diese Wirkungen nach dem Test von Konzett und Rossler am Meerschweinchen ermittelt werden.
Beispielsweise ermöglicht die Verabreichung von 1 mg/kg/i.v. der Verbindung der Kennziffer 72516 die 100 %ige Beduzierung der bronchoconstrictorischen Wirkungen des Serotonins.
12. Spasmolytische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I) werden in das lebenerhaltende Medium eingebracht und vermögen der kontrahierenden Wirkung von Bariumchlorid auf den isolierten 12-Finger~Darm der Hatte entgegenzuwirken. Diese Wirksamkeit wird unter Zuhilfenahme von Papaverin als Vergleich ermittelt.
Die Verbindung mit der Kennziffer 72443 beispielsweise zeigt eine Wirksamkeit, die der des Papaverins gleichwertig ist.
409832/1078
13« Antiemetische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I), oral verabreicht, erlauben eine Verminderung der durch Apomorphin beim Hund hervorgerufenen Brechanfälle.
Beispielsweise führt die Verabreichung von 10 mg/kg/p.o. der Verbindungen der Kennziffern 72132 und 72329 zu. einer 50 %igen Senkung der durch Apomorphin verursachten Brechanfälle.
Wie sich aus einem Vergleich zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen, wie sie oben erwähnt sind, und den in der folgenden Tabelle XIV zusammengestellten letalen Dosen ergibt, ist die Spanne zwischen den Dosen ausreichend gross, um die Anwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Therapie zu erlauben.
Die Verbindungen der Formel (I) sind für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, bei entzündungsbedingten Schmerzen, Hypertension, Epilepsie, Angstzuständen, Kontraktionen, Asthma, Eingeweidekrämpfen, gastroduodenalen Geschwüren, Depressionen, Kreislaufinsuffizienzien, Ödemen, Herzarhythmie und Migräne angezeigt.
Sie werden oral in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees mit bis 400 mg des aktiven Prinzips, (1 bis 5 pro Tag), in Form von trinkbaren Tropfen mit einer Dosierung von 0,2 bis 2 % (30 bis 100, 3x täglich) und in Form von Sirup in einer Dosierung von 0,2 bis 2 % (3 bis 6 Löffel voll pro Tag), parenteral in Form von injisierbaren Ampullen mit einem Gehalt von 1 bis I50 mg des wirksamen -Prinzips (1 bis 2 pro Tag) und rektal in Form von 'Suppositorien mit einem Gehalt von 25 bis 4-00 mg de shirks amen Prinzips (1 bis 2 pro Tag) verabreicht.
409832/1078
- 22 - I Tabelle ZiI
Γ 7. ~ '"
ennziffer der unter-
Lichten Verbindung		 verabreichte Dosis
(mg/kg/p.o.) '
"bei der Haus		 /
Mortalität
(%)" i
71558 1 400 ~L 50
72357 1 600 ^ 50
. 72403 2 000 ^ 10
72293 . 2 200 ^L 50
72115 2 000 0
72130 2 200 - ^ 50
72132 1 700 ~L 50
72329 I 200 SiL 50
72415 2 500 C^. 50 ·
72460 2 000 ~1 10
72349 1 300 ^^ 50
7209 3 000 r^ 50
72410 1 100 ^ 50
72424 - 2 000 0
72220 - .2 500 r^: so
72445 2 200 CZ- 50
72435 2 000 0
. 72467 2 000 0
72468 2 000 '* - . ■ ο
72516 2 000 0
72527 1 200 r^ 50
71574 2 100 -ü 50
72371 2 000 0
72372
72434		 1 600
A 400		 /^ 50
■ t
■ C^ 50 I
72443 1 100 1 " ' I
^s 50 ι
— J
^403357
. Tabelle- XIV
Kennziffer der unter
suchten Verbindung		 , verabreichte Dosis
- (lag/fcg/p.o.)
: bei der Maus ' /
i		 . Mortalität
(#)
72383 ' 2 000 ; 0
72384
72519
72674		 I 800 ^
: 72607 1 500
• 72562 2 000 .£^50
2 000 ~1 50
1 850 0
. 0
• s=L 50
409832/1078

Claims (11)

Patentansprüche
1. 2-Hydroxymethyl-oxadiazol-1 Λ3Λ~Derivate der allgemeinen Formel (I):
worin R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls N-alkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, wobei der Alkylrest höchstens 4 Kohlenstoff atome enthält, E2 ein Halogen, einen Alkoxy- oder Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und η eine ganze Zahl zwischen 0 und 3» die Grenzwerte eingeschlossen, bedeuten.
2. Derivate nach Anspruch 1, worin E^ Wasserstoff ist.
3- Derivate nach Anspruch 1, worin E. eine Aminocarbonylgruppe ist.
4. Derivate nach Anspruch Λ , worin E^ eine N-Methylaminocarbonylgruppe ist.
5. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin E2 ein Chloroder Fluoratom ist.
6. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Bp eine Methylgruppe ist.
7· Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin En eine Methoxygruppe ist.
8. Derivate nach Anspruch 5 oder 7i worin η 2 oder 3 ist.
4098 32/1078
9·- Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäss einem .der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , dass in absolut alkoholischem Medium und bei Siedetemperatur Äthyl- oC -(hydroxy)acetimidat der Formel (II)
HO - CH2 - C
KH, Cl
mit einem Phenylhydrazid der Formel (III)
<Vn
- Ml -
worin Ep und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) besitzen, kondensiert wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (IV)
CH2OH
mit einem Alkylisocyanat der Formel (V)
E-N = C = O
worin E die gleiche Bedeutung hat wie der Alkylrest in der Formel (I), oder mit Fhenylchlorformiat der Formel (VI)
Cl - COO -<f
umgesetzt xcLrd, wobei diese letztere Eeaktion zur Verbindung der Formel (VII) . .
CH-O-CO-O-
409832/1078
·- 26 -
führt, die sodann mit flüssigem Ammoniak behandelt wird.
10. Verfahren nach Anspruch. 9j dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) und (V) unter Druck und bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 1200C durchgeführt wird.
11. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8^pnarmakologisch üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
409832/1078
DE2403357A 1973-02-01 1974-01-24 Neue 2-hydroxymethyl-oxadiazol-1,3,4derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Pending DE2403357A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7303593A FR2215949B1 (de) 1973-02-01 1973-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2403357A1 true DE2403357A1 (de) 1974-08-08

Family

ID=9114187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2403357A Pending DE2403357A1 (de) 1973-02-01 1974-01-24 Neue 2-hydroxymethyl-oxadiazol-1,3,4derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3912747A (de)
JP (1) JPS49109379A (de)
AU (1) AU6467874A (de)
BE (1) BE809762A (de)
DE (1) DE2403357A1 (de)
ES (1) ES422551A1 (de)
FR (1) FR2215949B1 (de)
GB (1) GB1387804A (de)
LU (1) LU69199A1 (de)
NL (1) NL7401469A (de)
SE (1) SE382056B (de)
SU (1) SU511004A3 (de)
ZA (1) ZA74260B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155122A (en) * 1988-11-29 1992-10-13 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
NZ231534A (en) * 1988-11-29 1992-02-25 Warner Lambert Co 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl-triazoles, oxadiazoles and thiadiazoles; anti-inflammatory compositions
US5256680A (en) * 1988-11-29 1993-10-26 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
DE10240818A1 (de) * 2002-08-30 2004-05-13 Grünenthal GmbH Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-[1,3,4]-oxadiazol-Derivate
CN111423394B (zh) * 2020-04-28 2021-11-23 常州大学 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL106023C (de) * 1958-03-20
GB1174411A (en) * 1966-03-02 1969-12-17 Aspro Nicholas Ltd Novel Benzothiophen Compounds, Compositions containing them and processes for their manufacture
US3718452A (en) * 1969-10-24 1973-02-27 Gulf Research Development Co Combating unwanted vegetation with 2-aryl-5-substituted 1,3,4-oxadiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
BE809762A (fr) 1974-05-02
ES422551A1 (es) 1976-04-16
JPS49109379A (de) 1974-10-17
SE382056B (sv) 1976-01-12
GB1387804A (en) 1975-03-19
NL7401469A (de) 1974-08-05
FR2215949A1 (de) 1974-08-30
LU69199A1 (de) 1974-04-08
US3912747A (en) 1975-10-14
AU6467874A (en) 1975-07-24
FR2215949B1 (de) 1976-07-02
ZA74260B (en) 1974-11-27
SU511004A3 (ru) 1976-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2657013C2 (de) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2225245C3 (de) (b,e)-Dibenzoxepin-ll-spiro-2&#39;-0&#39;3&#39;-dioxolan)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2403357A1 (de) Neue 2-hydroxymethyl-oxadiazol-1,3,4derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2845857C2 (de) Benzo [d] thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
DE2117358C3 (de) 4&#39;-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2&#39;-(1 \3&#39;-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel
DE2333831C3 (de) l-(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a- cinnamylpiperazinomethyQ-benzimidazole, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
DE2818351A1 (de) Benzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
CH624103A5 (de)
DE2336670A1 (de) Aminoaether von o-thymotinsaeureestern
DE2166869C3 (de) 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2158801C3 (de)
DE2431532A1 (de) 2-aminomethylbenzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1670143C3 (de)
DE2552868A1 (de) 1,4-benzodioxane, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE3120913A1 (de) Alkoxy-acylcarnitine, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2304224C3 (de) 4&#39;-Aminomethyl-dibenzo(b,e)-l 1oxepin-2&#39;-spiro-l&#39;, 3&#39;-dioxolan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2158801B2 (de) In 2-stellung substituierte 1-cinnamylbenzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
AT375348B (de) Verfahren zur herstellung von imidazolylguanidinen und von deren salzen
US3598817A (en) Aminoalkyl esters of 4-benzylpiperidine-1-carboxylic acid
DE2202046A1 (de) Neue Piperazinacrylamidderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff
DE2238115C3 (de) 5-Cinnamoyl-benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2463465C2 (de)
EP0112584A2 (de) 7H-Dibenzo(a,c)cyclohepten-5-on(7)-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel zur Behandlung psychischer Erkrankungen und von Magen-Darmgeschwüren
AT340924B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 1,3,4-trimethyl-1- (3&#39;,4&#39;,5&#39;-trimethoxybenzyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorids
DE2304224A1 (de) 4&#39;-aminomethyl-(b,e)-dibenzo-11oxepin-2&#39;-spiro-1&#39;, 3&#39;-dioxolan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in einem arzneimittel