DE2363729A1 - Verfahren zur racemisierung - Google Patents

Verfahren zur racemisierung

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Shell Agrar GmbH and Co KG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms

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Description

Caae CM-35 D . Ho/ek
CELAMERCK GmbH & Co. KG, INGELHEIM AM RHEIN
Verfahren zur Racemisierung (Zusatz zu Patentanmeldung P 23 06 623.1)
Bei der Herstellung des fungiziden Wirkstoffs N,N'-Bis-[(1-formaraido-2,2,2-trichlor)äthyl]-piperazine ("Triforine") nach üblichen Methoden, z.B. nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 19 01 421, erhält man ein Gemisch zweier Komponenten mit verschiedener Löslichkeit. In dem Gemisch sind die beiden Komponenten zu je etwa 50 96 enthalten; die schwerer lösliche ist die ineso-Form der oben genannten Verbindung, die leichter lösliche die racemische Form-
Die biologische Wirksamkeit des meso-Triforines ist gegenüber manchen phytopathogenen Pilzen geringer als die des Racemats. *
Die Erfindung löst nun die Aufgabe, meso-Triforine durch Racemisierung in die biologisch wirksamere rac.-Fona umzuwandeln.
In festem Zustand sind meso- und rac .-Triforine unter normalen Bedingungen stabil; nach mehrjähriger Lagerung bei Raumtemperatur konnte keine Isomerisierung festgestellt werden.
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Auch in Lösungen kommt es bei Raumtemperatur und darunter nicht zur Isomerisierung.
Es wurde nun gefunden, daß meso-Triforine bei erhöhter Temperatur in Lösung zu rac.-Triforine isomerisiert werden kann.
Da das Gleichgewichtsverhältnis zwischen rac— und meso-Triforine .etwa bei 1 : 1 liegt, kann die Umwandlung in einer Stufe maximal zu einer 50 %igen Ausbeute führen. Durch Wiederholung des Isomerisierungsprozesses mit der nach Abtrennung des Racemats jeweils zurückerhaltenen meso-Form kann nach und nach eine praktisch vollständige Umwandlung erfolgen.
Die Isomerisierung kann vorteilhaft als kontinuierliches Verfahren durchgeführt werden, indem man das Racemat kontinuierlich aus der Reaktionslösung entfernt. Das ist aufgrund seiner gegenüber der meso-Form wesentlich höheren Löslichkeit in den meisten für die Isomerisierung geeigneten Lösungsmitteln technisch relativ einfach durchführbar.
Als Lösungsmittel für die Isomerisierung eignen sich besonders Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Caprolactam und Phenol oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Von Vorteil bei den vorstehenden Lösungsmitteln ist ihr gutes Lösevermögen für die Triforine-Isomeren. Aber auch andere Lösungsmittel ,wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon, Butyroacton , Aceton, Acetonitril oder Methanol können Verwendung finden, sei es jeweils für sich oder im Gemisch mit anderen Lösungsmitteln. Auch der Zusatz von Wasser (beispielsweise 3 - 20 Volum-96 im Fall der Ketone) kann von Vorteil sein.
Bei der Wahl der Reaktionstemperatur ist zu berücksichtigen, daß mit steigender Temperatur zwar die Isomerisierungs-
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geschwindigkeit in den meisten Lösungsmitteln stark zunimmt, andererseits aber bei höheren Temperaturen auch schon Wirkstoff Verluste infolge von Zersetzung auftreten können. Der günstigste Temperaturbereich für die Isomerisierung liegt bei etwa 40 - HO0C, bevorzugt ist der Bereich von 60 - 1000C.
Die isomerisierten Triforine-Lösungen können gereinigt werden, indem man sie in Wasser eingießt. Eventuelle gebildete Abbauprodukte sind leicht wasserlöslich, während der Wirkstoff aufgrund seiner Schwerlöslichkeit in Wasser quantitativ ausfällt. Durch Auswaschen des Kristallisats mit Wasser und Trocknen erhält man das Isomerengemisch, das entweder unmittelbar für die Herstellung von Pflanzenschutzmitteln verwendet werden oder nach dem Verfahren der Anmeldung P 23 06 623.1 weiterverarbeitet werden kann.
Wählt man für die Isomerisierung Bedingungen, bei denen praktisch kein Wirkstoffabbau eintritt, so können die Reaktionslösungen gegebenenfalls ohne Isolierung des Wirkstoffs zu Pflanzenschutzmitteln, speziell Flüssigformulierungen, verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
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Beispiel 1
20 g meso-Triforine werden in einer Mischung von 43 g Dimethylformamid und 43 g N-Methylpyrrolidon (Gesamtvolumen der Lösung bei Raumtemperatur: 100 ml) auf 600C erwärmt. Das Isomerenverhältnis nach verschiedenen Zeiten sowie die Ausbeute an Racemat zeigt die folgende Tabelle:
Isomerisierungs-
zeit (600C)		 Isomerenver
hältnis
Racemat:
meso-Form		 Gesamtwirk
stoff gehalt
der Lösung		 Ausbeute an
Racemat
0 Tage 0 : 100 20,0 g
9 Tage 32 : 68 19,0 g 6,1 g
15 Tage 38 : 62 18,2 g 6,9 g
30 Tage 49 : 51 16,9 g 8,3 g
Beispiel 2
Eine entsprechend Beispiel 1 hergestellte Lösung wird statt bei 60° bei 700C aufbewahrt. Die Ausbeute an Racemat ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
Isomerisierungszeit (70°C)
Isomerenverhältnis Racemat: meso-Form
Gesamtwirkstoff gehalt, der Lösung
Ausbeute an Racemat
0 Tage
2 Tage
5 Tage
0 j
100 : 67 ί 52
20,0 g 17,6 g 15,6 g
5,8 g 7,5 g
Beispiel 3
Eine Lösung von 50 g meso-Trifprine in 150 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 900C erhitzt. Die bräunliche Lösung wird nach dem Abkühlen in 1500 ml Wasser eingerührt} der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Ausbeute 47 g (94 96 der eingesetzten Menge).
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Xaotserenverhäitniß Racemat: meao-Forra 41 : 59; d.h. Ausbeute an Racemat 19,3 g.
Beispiel 4
Eine Mischung von 50 g meso-Trlforine und 100 ml N-Methylpyrroiidon wird 3 1/2 Stunden auf 950C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1000 ml Wasser verdünnt, das Kristallieat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet. Man erhält 46 g Isomerengemißch mit einem Verhältnis Racemat: meeo-Form: 42,5 : 57,5, d.h. Ausbeute an Racemat 19,5 g.
Beispiel 5
Eine Mischung von 46 g meso-Triforine, 400' ml Cyclohexanon und 20 ml Wasser wird 8 Stunden auf 950C erhitzt, wobei sich eine milchig-trübe Lösung bildet. Das Cyclohexanon wird im Vakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit Wasser gewaschen, abgesaugt und mit 50 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur extrahiert. Die abgesaugte Lösung wird mit 500 ml Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Man erhält 19 g Triforine-Wirkstoff mit einem I3oraerenverhältnis Racemat: meso-Form 79 : 21, d.h. die Ausbeute an Racemat beträgt 15,0 g.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Isomerisierung von meso- zu rac.-Triforine, dadurch gekennzeichnet, daß man meso-Triforine in einem Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen etwa 40 und 110°C erwärmt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidön, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Caprolactam oder Phenol oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C erfolgt.
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