DE2362684A1 - Neue dialkylidenderivate von 9,10dihydroanthracenen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
Neue dialkylidenderivate von 9,10dihydroanthracenen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
- Publication number
- DE2362684A1 DE2362684A1 DE2362684A DE2362684A DE2362684A1 DE 2362684 A1 DE2362684 A1 DE 2362684A1 DE 2362684 A DE2362684 A DE 2362684A DE 2362684 A DE2362684 A DE 2362684A DE 2362684 A1 DE2362684 A1 DE 2362684A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- bis
- compound
- dihydroanthracene
- formula
- chch
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
RECHTSANWÄLTE O O C "VC O 7 1f Πβ·»
DR. JUR. DIPL-CHEAA. WALTER BEIL Z O O Z O ö 4 14. "βΖ.
ALFRtO HOP?;-SK E β ' "
DR. K~. r?-L-';'i-.\\. M.-J. WOLFF
DR. JUu. HV-. !rj -.^«-x. Biiil
fiRAMXFU Sf AM MAIN-HDCHST
Unsere Nr. 18 951
Ec/Fb
Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Neue Dlalkylldenderivate von 9,10-Dihydroanthracenen,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
Die Erfindung betrifft neue Dialkylidenderivate von
9,10-Dihydroanthracenen, Verfahren zu Ihrer Herstellung
sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die Verbindungen sind brauchbar als antivirale Mittel,
welche Viren hemmen oder inaktiviereny wenn sie infizierten
oder nicht-infizierten'Wirten verabreichü werden-
Es gibt eine wachsende Anzahl von Informationen, daß·
Viren eine entscheidende Rolle bei einer großen Anzahl von Erkrankungen spielen, von denen einige die ernsthaftesten
menschlichen Leiden darstellen. Mit Viren als verursachendes Prinzip wurden Arthritis, juvenile Arthritis
3 Diabetes, Hodgkin*sehe Krankheit, sowie verschiedene
immunologische Erkrankungen und Degenerations leiden des Zentralnervensystems in Verbindung gebracht. ·
409826/1163
Derzeit wird die Kontrolle von Virusinfektionen hauptsächlich durch Imraunlsierungsvaccine erreicht. Beispielsweise
erwiesen sich bei den wohlbekannten Leiden Poliomyelitis , Pocken, Masern und Influenza vlrale Vaccine
als wirksam. In :der Regel hatten jedoch vlrale Vaccine
lediglich einen mäßigen Erfolg bei der -Prophylaxe von
Lebewesen. Jedes Vaccin wirkt in erster Linie gegenüber einem speziellen Virus und ist im Schutz, den es bietet,
nicht heterophil. Infolgedessen boten Vaccine keine praktische Lösung gegenüber einer größeren Anzahl von
übertragbaren Viren, auch wo diese begrenzt sind., wie z.B.
allein auf Viren des Respirationstraktes.
Ein erster Schritt, zur Kontrolle von Viruskrankheiten und
insbesondere der Verbreitung derartiger Viruskrankheiten war die Suche nach medizinischen oder chemotherapeutischen
Mitteln, welche fähig sind, das Wachstum von Viren zu hemmen und dadurch die Verbreitung, von Krankheiten und
weiteren Schaden für Zellen und Gewebe, des tierischen Wirtes,
welche noch nicht infiziert wurden, zu verhindern. Bislang-wurde lediglich eine begrenzte Anzahl von Virusinfektionen
s wie z.B. Pocken, asiatische Influenza und
Herpes-Keratitls. durch chemische antlvirale Mittel verhindert. SuIf onamide und.. Antibiotika, welche die Behandlung \
von bakteriellen Infektionen revolutioniert haben, weisen
Im wesentlichen keine Wirkung auf VirusInfektionen auf.
Gewisse, durch große Viren verursachte Infektionen, wie z.B. Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und Trachoma
wurden unter Verwendung von Antlblotikaund Sulfohamiden
erfolgreich behandelt..Die Hehrzahl der VirusInfektionen
sprach jedoch auf einen Angriff durch Chemotherapeutika nicht an. Hieraus ergibt sich, daß ein Bedürfnis nach neuen
Chemotherapeutika besteht, die gegenüber einem breiten Bereich von Viruserkrankungen wirksam sind, und die
AO9 826/11S3
gleichzeitig nicht-toxisch gegenüber dem Wirt sind.
Es wurde nun als Ergebnis einer langen Reihe von Untersuchungen gefunden, daß eine neue Klasse von Alkylidenderivaten
von 9,10-Dihydroanthracenen insbesondere als
antivirale Mittel wirksam sind. Diese Verbindungen sind gegenüber einem breiten Spektrum von Virusinfektionen
wirksam und sie sind bei der Behandlung solcher Infektionen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch brauchbar.
Aus der BE-PS 767 201 sind bis-basische Äther von 2,6-
und 2,7-Dihydroxyanthrachinon mit antiviraler Wirksamkeit
bekannt. Die erfindungsgemäßeri Verbindungen unterscheiden
sich von diesen bekannten Verbindungen dadurch, daß sie keine Ketone, d.h. keine Derivate von Anthrachinori, sind,
sondern neue Dialkylidenderivate von 9,10-Dihydroanthracen
darstellen. Einige der bekannten Dihydroanthrachinone dienen als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen. Die Dialkylidenderivate von 9»10-Dihydroanthracen sind neue Verbindungen, die bisher nicht beschrieben
oder in der Literatur erwähnt wurden. Es wurde auch bisher nicht berichtet, daß irgendwelche 9>10-Dihydroanthracenderivate
antivirale Wirksamkeit besitzen; Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein breites Spektrum
antiviraler Wirksamkeiten in unterschiedlichen Ausmaßen auf, das nicht vorherzusehen war.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 9,10-Dialkylidenderivate
von bis-basischen Kthern von 9»10-Dihydroanthracen,
die als antivirale Mittel brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine
Formel dargestellt werden:
409826/1163
CH-R | if | ι · | O-A-N | / N | |
Il | \ D / | ||||
CH-R | |||||
R4- | |||||
1 | |||||
■Λ | |||||
(D
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A einen Äthylenoder Propylenrest darstellt, Rp und R jeweils niedere ■
Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den
Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten und Rj. ein Wasserstoffatom oder den Rest
O-A-N
bedeutet, wobei einer und nur einer der Reste Rh ein
Wasserstoffatom ist. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören sowohl die freien Basen der vorstehenden Formel
(I) sowie auch deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die 9»10-Dialkylidenderivate der 2,6- und 2,7-bis-basischen
Äther von 9,10-Dihydroanthracen werden hergestellt, indem
man die entsprechenden 2,6- und 2,7-bis-basischen Äther von Anthrachinon mit einer metallorganischen Verbindung, z.B.
einer Grignard-Verbindung oder einer Organolithium-Verbindung umsetzt.
Um eine antivirale Wirkung zu erreichen., werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen einem geeigneten Wirt in Form von verschiedenen Zusammensetzungen verabreicht. Derartige
409826/1163
Präparate können entweder vor der Infektion, wie bei prophylaktischer Anwendung oder Behandlung, verabreicht
werden, oder sie können nach der Infektion^ wie zu Heilzwecken oder bei Heilbehandlungen, therapeutisch verabreicht
werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch äußerlich oder örtlich direkt auf den Sitz der Infektion
angewendet werden, oder sie können innerlich oder auf den Körper angewendet werden, unabhängig davon, ob die
Behandlung prophylaktisch oder zu Heilzwecken erfolgt. In jedem Fall wird eine Nachbildung des Virus gehemmt oder
verhindert, so daß die verschiedenen Krankheitssymtome, die
für die pathogene Virusinfektion charakteristisch sind, nicht mehr auftreten.
Wie aus der vorstehenden allgemeinen Formel (I) ersichtlich
ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen
9,10-Dialkylidenderivate von 9,10-Dihydroanthracen. Die
Alkylidensubstituenten können z.B. Methylidengruppen sein, wenn das Symbol R1 ein Wasserstoffatom darstellt,.oder sie
können höhere Homologe der Methylidengruppe sein. Der Ausdruck "niedere Alky!gruppe", wie er hier im Zusammenhang mit
den Alkylidengruppen verwendet wird, bedeutet niedere Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für derartige Gruppen können geradkettige oder verzweigtkettige
Alkylreste genannt werden, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, Isoamyl-,
n-Pentyl- und die n-Hexylgruppe.
Weiterhin kann aus der vorstehenden allgemeinen Formel (I) gesehen werden, daß sie zwei basische Seitenketten enthält,
von denen jede getrennt an einem benzenoiden Teil des 9»10"
Dihydroanthracen-Kernes hängt. Jede Seitenkette kann so aufgefasst werden, daß sie im wesentlichen aus einer basischen
Aminofunktion am Ende der.Seitenkette, einer Ätherfunktion an
409826/116 3
dem dem Kern zugewandten Ende der Seitenkette, die als Brückenfunktion zur Verknüpfung der basischen Seitenkette
mit dem aromatischen Kern dient, und einer Alkylenkette von zwei oder drei Kohlenstoffatoken, die die Brückenfunktion
von der endständigen basischen Aminofunktion trennt» besteht.
Die basische Aminof unktion, die durch das Symbol
/ R2 N
dargestellt wird, kann eine primäre, sekundäre oder tertiäre
Aminogruppe sein. Vorzugsweise ist jede Aminogruppe eine tertiäre Aminogruppe. Die Symbole EL· und R^ stellen entweder
niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, verschiedene gesättigte feonocyclische,
heterocyclische Reste dar. Beispiele für derartige heterocyclische Reste sind der i-Pyrrolidinyl-, Piperidino-
oder Morpholinorest. Yerbindungen, die diese Gruppen enthalten,
sind leicht herzustellen und verkörpern gesättigte monocyclische, heterocyclische Reste, die in den erfindungsgemäßen
Verbindungen anstelle der Diisiederalkylaiiiinogruppen
allgemein brauchbar sind. Der Ausdruck "niedere Alkylgruppen", wie er hier im Zusammenhang mit der basischen Aminofunktion
gebraucht wird, betrifft Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Gruppen sind die Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl- und die Isopropy!gruppe.
Wie vie it er aus der vorstehenden allgemeinen Formel (I) ersichtlich
ist und auch'den vorstehenden Erläuterungen entnommen werden kann, iraifassen die erf inching sgemäßen Verbindungen
Strukturen, bei denen das Symbol R1, in 7-Stellung ein
Wasserstoffatom darstellt, während das gleiche Symbol in der
6-Stellung den Rest
409826/1163
-O-A-N
und R, die
bedeutet. Derartige Strukturen werden durch die folgende
allgemeine Formel, worin die Symbole A, R^, 2
bereits angegebene Bedeutung haben, näher erläutert:
CHR1
,N-A-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen aber gleicherweise
auch Strukturen, in denen das Symbol Rj, in der 6-Stellung
ein Wasserstoffatom ist f während das gleiche Symbol
in der 7-Stellung den Rest
-O-A-N
darstellt. Diese Strukturen sind durch die folgende allgemeine
Formel, worin die Symbole A, R^, R? und R, ebenfalls
die bereits angegebenen Bedeutungen haben, näher erläutert:
CHR1
D-A-N
Beispiele für Verbindungen, die durch die vorstehende
allgemeine Formel (I) erläutert v/erden, sind insbesondere: 2,6-Bis-f2-(dimethylamine)-äthoxyJ-9,lO-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen,
2,6-Bis-/*2-(dimethylamino)-äthoxy.7-9, 10-dihydro-9,10-dipropylidenanthracen,
2,6-Bis-/2-(diäthylamino)-äthoxy7-9jlO-dibutyliden-9i10-dihydroanthracen,
2,6-Bis-(•2-piperidinoäthoxy)-9910-dibutyliden-9»10-dihydroanthraeenJ
2,6-Bis-/3-(diisopropylamino)-propoxyJ-9s10-dihydro-9,10»
dimethylenanthracen, 2,6-Bis-(3-morpholinopropoxy)-9
>10-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen,
2,7-Bis-/2-(diäthylaminö)-äthoxy7-9,10-dibutyliden-9»10-dihydroanthracen?
2,7-Bis-/"2-diäthylamino)-ät
hoxy7-9, lO-dibutyliden-9 910-dihydroanthracen,
2,7-Bis-(3-pyrrolidinylpropoxy)-9,lO-dihydro-9,10-dipentylidenanthracen,
2}7~Bis-Z2-(dimethylamino)-äthox^J-9,10-dihydro-9»10-dipropylidenanthracen,
2,7-Bis-(2-piperidinoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9,10-dihyöroanthracen
und 2,7-BXS-/3-(dimethylamino)-propoxy7~9 s lO-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze"
soll.sich auf alle nicht-toxischen organischen oder anorganischen: Säureaddit ions salze der durch Formel (TJ''
dargestellten Y erb indungen bezielieno Beispiele für anor-»
ganische Säureri;, die geeignete Salze bilden^ sind Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäurej Schwefelsäure und
Phosphorsäure sowie saure Metallsalze3 wie Natriummonohydrogenorthophosphat
und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele
für organische Säuren0 die geeignete Salze bilden, sind
die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für derarti-
Prορionsäure,
ge Säuren sind Essigsäure, Glycolsäures Milchsäure,' Brenztraubensäure
, Malonsäure3 Bernsteinsäure, Glutarsäure9
Fumarsäure s Äpfelsäure«, Weinsäures Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure s Hydroxyinaleinsäures Benzoesäure s P"
Hydroxybenzoesäure2 Phenylessigsäure ΰ Zimtsäure s Salicylsäure
j 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren s ivie Methansulf
onsäure und 2~Hydrox3räthansu'lfonsäure. Is können die
4 0 9 8 2 6/ t \'& s
Mono- oder die Disalze der Säuren gebildet werden, und
diese Salze können in einer hydratisierten oder in einer praktisch wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen
sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen
organischen Lösungsmitteln löslich sind und die im Vergleich zu ihren freien Basen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte
und eine verbesserte chemische Beständigkeit aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können'hergestellt
werden, indem man eine Grignard-Verbindung oder eine Organolithium-Verbindung
mit einem 2,6- oder einem 2,7-Ms-basichen Äther von Anthrachinon mit der allgemeinen Formel:
O-A-N
umsetzt, worin A ein Äthylen- oder Propylenrest ist, R~ und
R, jeweils niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen und Rj, ein Wasserstoffatom oder den Rest
-O-A-N
bedeutet, wobei eine und nur eine der Gruppen Rj, ein Wasserstoff
atom ist.
409826/1163
Die 2,6- oder 2,7-bis-basischen Äther von Anthrachinon (IV), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen brauchbar sind3 können auf verschiede
Weise aus leicht erhältlichen Stoffen wie z.B. Anthraflavinsäure und Isoanthraflavinsäure, hergestellt
werden. Isoanthraflavinsäure oder 2,7-Dihydroxyanthraehinon
kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das von J, Hall und A.G. Perkin in J. Chem. Soe. (London), Bd. 1233
(1923)i S. 2036 beschrieben wurde. Anthraflavinsäure oder
2,6-Dihydroxyanthrachinon ist ein übliches Farbstoff-Zwischenprodukt,
das im Handel erhältlich ist. Die Behandlung dieser 2,6- oder 2,7-Dihydroxyanthraehinone (V) mit
einem Halogenalkylamin (VI)', wie z.B. N,N-Diäthyl-2-ehloräthylamin,
in Gegenwart einer Base führt zur Herstellung der entsprechenden 2,6- oder 2,7-bis-basisehen Äther. Die 2,6- ode:
2,7-Dihydroxyanthraehinone können aber auch mit einem Dihalogenalkan,
wie z.B. l-Brom-2-chloräthan, behandelt werden, wobei als Zwischenprodukte 2,6- oder 2,7-Bis-(u/-halogenalkoxy)-anthrachinone
(VII) gebildet werden, die anschließend weiter mit einem Alkylamin (VIII) kondensiert
werden, wobei die gewünschten 2,6- oder 2,7-bis-basischen Äther von Anthrachinon (IV) erhalten werden. Diese Umsetzungen
können durch das folgende Reaktionsscheiaa näher
erläutert werden:
409826/1163
0-A-X
Bei diesen Reaktionen isalsen die Substituenten A9 Rp und R-."
die gleichen Bedeutungen me sie vorstehend angegeben wurden,
und das Symbol X stellt ©la aktives Halogen, x»jie s.B. Chlor,
Brom oder Jod, dar. Bis Substitution am. der geschwungenen
Klammer soll besagen, öaS die Ssibstitsaejiten entweder in der
6- oder in der 7~Stellmag des Anthraeesringes sitzen. Beispiele
für die Herstellung dieser 2,6- oder 2,?-bis-basischen
Äther von Anthrachinon sind in der BE-PS ?67 201 beschrieben.
Die Umsetzung der 256~ waä 237-bis-basischen Ither von
Anthracisinon mit einer aetallorganischen ¥erbindung zur"
Herstellung der erfindta-ngsgemäBen Verbindungen wird im
allgemeinen- in zwei Staifsas durchgeführt» In der- ersten Stufe
wird exe aetallorgariiseihe Yerbindung hergestellt s die dann
in der streiten Stufe mit einem-bis-barischen Äther von Anthra-
n η
ö 3
4 ^ *?
3 -a I
3 -a I
chinon umgesetzt wird. Mach dieser Umxvand lungs stufe v/ird
überschüssige metallorganische Verbindung zersetzt, das als Zwischenprodukt entstandene Chinon wird dehydratisiert,
und der erhaltene 2,6- oder 2,7-bIs-basische Äther von 9,10-Dialkyliden-9510-dihydroanthracen
wird unter Anwendung üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Die Dehydratisierung des als Zwischenprodukt entstandenen Chinols kann spontan während der Aufarbeitung der Reaktionsprodukte
einsetzen, oder sie kann gegebenenfalls durch Zusatz eines Dehydratisierungsmittels unter Anwendung äußerer Hitze
eingeleitet.werden. Diese Reaktionsfolge wird durch das
folgende Reaktionsschema erläutert:
RiCHM
(IV)
RiCH2 OH
R2-
RiCH2 OH
R2-
(D
409826/1 183
In diesem Reakt ions schema stellt das Symbol M entv;eder
ein Magnesiumhaloge'nid oder ein halbes Mol Magnesium oder Lithium dar, und die Symbole A, R., F,~» R^ un<3- Rh haben
die bereits angegebene Bedeutung.
Die Herstellung der Grignard-Verbindung oder der Organolithium-Verbindung
findet nach einer der in der Literatur beschriebenen, bekannten Methoden statt, wobei die üblichen
Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden müssen, um Feuchtigkeit auszuschließen. So wird z.B. ein niederes Alkylhalogenid,
das in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel gelöst ist, zu einer gerührten Suspension von feinzerschnittenem
Lithiumdraht in dem gleichen oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel gegeben, wobei dieser
Zusatz in einer inerten, trockenen Atmosphäre stattfindet. Das so hergestellte metallorganische Reagenz wird mit einer
Lösung oder einer feinzerteilten Suspension des 2,6- oder 2,7-bis-basischen Anthrachinonäthers versetzt, wobei entweder
das gleiche oder ein anderes Lösungsmittel bzw. eine andere Lösungsmittelkombination eingesetzt wird. Unter, dem
Ausdruck "geeignetes inertes organisches Lösungsmittel" wird ein Lösungsmittel verstanden, in. dem die Ausgängsmaterialien
angemessen löslich sind und das sich mit der metallorganischen
Verbindung entweder gar nicht oder nur sehr langsam umsetzt. Die Umsetzung kann daher z.B. in Lösungsmitteln,
wie wasserfreiem Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Hexamethylphosphoramid
oder Gemischen daraus durchgeführt werden. Das zuletzt genannte Lösungsmittel hat sich für die Dehydratisierung
des sich als Zwischenprodukt bildenden Chinols als besonders brauchbar erwiesen.
Die Reaktion mit der metallorganischen Verbindung kann in
einem breiten Temperaturbereich yon etwa -50 bis etwa +80 C
durchgeführt werden. Die angewendete Temperatur wird im wesentlichen, durch die Beständigkeit der metallorganischen
409826/1163
Verbindung in dem angewendeten besonderen Lösungsmittelsystem bestimmt. Beispielsweise haben die Organolithiumverbindungen
eine Tendenz, Ätherbindungen zu spalten. Wenn daher n-Butyllithium
in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, hergestellt wird, werden gewöhnlich Temperaturen um -35°C
angewendet, um eine Reaktion mit dem Lösungsmittel zu vermeiden. Im allgemeinen werden die metallorganischen Verbin- -
bei
düngen zunächstYeiner verminderten Temperatur von etwa -50 bis etwa 0 C mit den Anthrachinonäthern umgesetzt und anschließend für eine Dauer von 1 bis HB Stunden bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 8O0C erhitzt, um die Reaktion vollständig abzuschließen. Im Falle der reaktionsfähigeren lithiumorganischen Verbindungen ist kein zusätzliches Erhitzen erforderlich, d.h. man läßt die Reaktionsgemische auf Raumtemperatur kommen und läßt sie sodann etwa 1 bis 2k Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Im allgemeinen geht Methyllithium eine langsame Umsetzung mit den bis-basischen Anthrachinonäthern ein. Phenyllithium reagiert schneller, ist aber beständiger als Methyllithium. Das bevorzugte Reaktionsmittel ist jedoch n-Butyllithium, das eine gute Beständigkeit besitzt und das in einer höheren Ausbeute als Äthyllithium oder n-Propyllithium hergestellt werden kann. Im allgemeinen werden das als Zwischenprodukt entstandene Chinol und überschüssiges metallorganisches Reagenz durch den portionsweisen Zusatz von zerstoßenem Eis zu dem Reaktionsgemisch zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die gewünschten 2,6- oder 2,7-bis-baisehen Äther von 9,10-Dialkyliden-9,10-dihydroanthracen werden daraus nach an sich bekannten Methoden isoliert.
düngen zunächstYeiner verminderten Temperatur von etwa -50 bis etwa 0 C mit den Anthrachinonäthern umgesetzt und anschließend für eine Dauer von 1 bis HB Stunden bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 8O0C erhitzt, um die Reaktion vollständig abzuschließen. Im Falle der reaktionsfähigeren lithiumorganischen Verbindungen ist kein zusätzliches Erhitzen erforderlich, d.h. man läßt die Reaktionsgemische auf Raumtemperatur kommen und läßt sie sodann etwa 1 bis 2k Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Im allgemeinen geht Methyllithium eine langsame Umsetzung mit den bis-basischen Anthrachinonäthern ein. Phenyllithium reagiert schneller, ist aber beständiger als Methyllithium. Das bevorzugte Reaktionsmittel ist jedoch n-Butyllithium, das eine gute Beständigkeit besitzt und das in einer höheren Ausbeute als Äthyllithium oder n-Propyllithium hergestellt werden kann. Im allgemeinen werden das als Zwischenprodukt entstandene Chinol und überschüssiges metallorganisches Reagenz durch den portionsweisen Zusatz von zerstoßenem Eis zu dem Reaktionsgemisch zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die gewünschten 2,6- oder 2,7-bis-baisehen Äther von 9,10-Dialkyliden-9,10-dihydroanthracen werden daraus nach an sich bekannten Methoden isoliert.
409826/1163
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antivirale Wirkstoffe;
vorzugsweise werden sie einem tierischen oder menschlichen Wirt verabreicht, um virale Infektionen zu
Verhindern oder zu hemmen. Unter dem Begriff "Wirt" werden jedes lebensfähige biologische Material, intakte Tier
oder Menschen verstanden, welche fähig sind, die Bildung von Interferon zu verursachen, und die als Träger für
eine Virüsreplikation dienen. Der Wirt kann von tierischem
oder säugetierischem Ursprung sein. Beispiele für derartige Wirte sind: Vögel, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Frettchen,
Wüstenrennmäuse, Hunde, Katzen, Kühe, Pferde und Menschen.
Andere lebensfähige biologische Materialien, wie sie bei der Herstellung von'Vaccinen verwendet werden, können auch
als Wirt dienen. So erwiesen sich aus organischen Geweben, wie z.B. Nieren- oder Lungengewebe von Säugetieren, hergestellte
Gewebekulturen ebenso vrie aus embryonalen Geweben hergestellte Kulturen, wie sie aus amniotischen
Zellen oder aus der allantoischen Flüssigkeit von Küken erhalten werden, als brauchbare Wirte.
Die Behandlung von Vireninfektionen umfaßt sowohl die Verhinderung als auch die Hemmung charakteristischer
Krankheitssymptome bei einem Säugetier als Wirt," weiches gegenüber dem Angriff eines pathogenen Virus anfällig
ist. Beispiele für Virusinfektionen bei Säugetieren, die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
verhindert oder gehemmt werden können', sind Infektionen, welche durch Picornaviren, wie z.B. das
Encejphalomyoearditis-Virus, Myxoviren, wie z.B.. das.
Influenza Ap (Jap/3O5)~Virus, Arboviren, wie z.B. das".
Semliki-Forest-Virus, die Gruppe der Herpes-Viren, einschließlich
Herpes-simplex, und durch Pockenviren,
409826/1163
- .16 -
z.B. Vaccinia IHD5 verursacht werden. Beispielsweise
verzögern oder verhindern vollständig die erfindungagemäßen
Verbindungen den Todeseintritt , wenn sie oral oder subkutan in verschiedenen Dosen, entweder kurz vor oder
nach einer tödlichen Inokulation eines neurotropen Virus,
wie z.B. Encephalomyocarditis-Virus, mit einer LD„Q von
5 bis 50, Mäusen verabreicht v/erden. Die Salze der erfindungs
gentäßen Verbindungen werden in der Regel in Zusammensetzungen verabreicht, Vielehe eine 0,15 $-ige
wässrige Hydroxyäthylcellulose-Losung als Verdünnungsmittel, enthalten, während die freien Basen im allgemeinen
in Zusammensetzungen verabreicht werden, welche eine 10 #-ige wässrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels
■ als Streckmittel enthalten, um die Solubilisierung der Verbindung zu unterstützen. In der Regel werden 10 Mäuse
in jeder behandelten Gruppe verwendet, und 20 Mäuse dienen
als Kontrollgruppe. Zur Zeit der Verabreichung itfird das
Testvirus titriert, um die Wirksamkeit oder den■ LD1-Q-Viert
für das besonderen Virus, das als Infektionsursache benutzt wird, zu· bestimmen» Den Kontrolltieren wird ein
Placebo verabreicht, der ein identisches Volumen des Trägers ohne den wirksamen Bestandteil enthält. Aufgrund der
tödlichen Natur des angewandten Testsystems wird die antivirale Wirksamkeit der Testverbindung durch einen nebeneinander laufenden Vergleich der behandelten überlebenden
Tiere mit der unbehandelten Kontrolltiergruppe augenfällig zum Ausdruck gebracht.
Viren des Respirationstrakts, wie z.B. das Influenza Ap
(Jap/3O5)-Virus, welche für die Testtiere auch tödlich sind, werden durch intranasale Instillation verabreicht.
Derart infizierte Tiere bekommen die Wirkstoffe auf die gleiche Weise wie das Testvirus verabreicht, und es wird
wiederum ein nebeneinander laufender Vergleich der überlebenden behandelten Tiere mit den unbehandelten Kontrolltieren
vorgenommen.
4 0 9.8 2 6/.11 6 3
Auf."- noch nicht geklärte Weise überlebt bisweilen eine
mit Encephalornyocarditis-Viren oder Influenza-Viren tödlich
infizierte Maus ohne weitere Behandlung. Das kann das Ergebnis einer früheren,die Bildung*von Interferon
verursachenden Infektion bei der Haus, vielleicht die Folge gewisser genetischer Faktoren oder auch von anderen,
bisher ungeklärten natürlichen Abwehrraechanismen sein.
•Aus diesem Grund ist die ausgewählte Kontrollgruppe von genügender Größe, um den Einfluß einer derartigen Über- lebenschance
auf die Testergebnisse statistisch auf einen vernachlässigbaren Wert herabzusetzen. '
Das. Vaccinia-Te st virus ist typisch für Viren vom dermatotrophen
Typ, welche auf die Behandlung mit Zusammensetzungen ansprechen, die die-Verbindungen der "^Erfindung'
enthalten. Das Vaccinia-Virus ruft im allgemeinen bei
der Maus eine nicht tödliche Infektion hervor, und führt
zurkrankhaften Veränderungen des Schwanzes,wenn das
Virus subkutan am Mäuseschwanz verabreicht tiird. Die
Verbindungen werden entweder oral oder subkutan, und zwar entweder vor oder nach der Vaccinia-Infektion^ verabreicht.
Die krakhaften Schwanzveränderungen werden am 8. Tag nach der Infektion gegenüber unbehandelten Tieren,
die als Kontrollgruppe dienen, subjektiv bewertet. Die · erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in unterschiedlichem
Ausmaß gegenüber einem oder allen :--- ;
dieser Testviren wirksam.
Die Art der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe :
kann nicht streng definiert werden. Unter anderem können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung von
Interferon in einem lebensfähigen Wirt hervorrufen. Interferon ist eine biologische Substanz von unbekannter
chemischer Struktur, vermutlich von proteinartiger -Natur, die durch Wirtszellen auf eine virale Infektion hin gebildet
wird.Das so gebildete Interferon wirkt, -indem es die Bildung einer das Virus hemmenden Substanz verursacht,
welche in einer noch nicht bekannten Weise die 409826/1163
intracellulare Vermehrung des Virus hemmt, ohne daß es
anscheinend eine Inaktivierungswirkung'-per se auf das
Virus ausübt. Einige Viren, welche gegenüber der Replikationshemmung
durch Interferon anfällig sind, sind in der Monographie Horsfall und Tamm, "Viral and Rickettsial
•Infections of Man", 4. Aufl. (1965), J.B. Lippincott
Company, S. 328 - 329 beschrieben. ·
Wie zuvor erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden, um die Verbreitung
von ansteckenden Virus erkrankungen zu verhindern, oder sie können therapeutisch zu Heilzwecken einem schon
infizierten Wirt verabreicht werden. Bei der prophylaktischen Verabreichung wird es bevorzugt, daß diese innerhalb
von 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Wirtes
mit einem pathogenen Virus vorgenommen wird. Wenn die
erfindungs gemäßen-Verbindungen zwecks einer Heilwirkung
verabreicht v/erden, wird es bevorzugt, daß die Verabreichung innerhalb von "einem bis 2 Tagen nach der Infektion des
Wirtes vorgenommen wird, um die maximale therapeutische Wirkung zu erzielen. . .
Die zu verabreichende Dosierung hängt von solchen Parametern, wie dem besonderen Virus, für den entweder eine
Behandlung oder Prophylaxe gewünscht wird, der Art des infizierten Lebewesens, dessen Alter, Gesundheitszustand,
Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, "gegebenenfalls,. -Λ":·
einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Eine
Tagesdosis der Wirkstoffe beträgt in der Regel etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht- Beispielsweise
betragen Dosierungen des zu verabreichenden Wirkstoffs zur intravenösen Behandlung etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg
Körpergewicht; zur intraperitonealen Verabreichung etwa
409826/1163
0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht; zur subkutanen
Verabreichung etwa 0,1 rag bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht;
zur oralen Verabreichung etwa O3I mg bis etwa 500 mg/kg
Körpergewicht; zur internasalen Instillation etwa 0,1 mg
bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und. zur Aerosol-Inhala-
-.tionstherapie in der Regel etiia 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg
Körpergewicht.
Die neuen Verbindungen können auch in verschiedenen Dosierungseinheitsformen verabreicht werden, z.B.. orale
Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren, Emulsionen, klaren flüssigen .Lösungen
und Suspensionen; parenterale Zusammensetzungen in Form von
von intramuskulären, intravenösen oder intradermalen
Zubereitungen und topische Zusammensetzungen in Form von Lotionen, Creme.s oder Salben. Die Menge an Wirkstoff,
welche in jeder Dosierungseinheitsform vorliegt, schwankt
selbstverständlich in weiten'Bereichen, und zwar in Abhängigkeit vori der verwendeten Dosierungseinheit, dem
behandelten Tier oder Menschen als Wirt sowie der Art der Behandlung, d.h., je nachdem ob sie prophylaktisch
oder therapeutisch ist... So kann eine besondere Dosierungseinheit von etwa 2,0 mg bis über 3>0 g Wirkstoff 9 zusätzlich
zu den. hierin enthaltenen pharmazeutischen Excipientien;enthalten.
Die neuen ,Verbindungen können zusammen oder im Gemisch
mit zusätzlichen organischen oder anorganischen pharmazeutischen Excipientien angewandt werden. Geeignete
feste Excipientien umfassen Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Vaseline. Geeignete flüssige
Excipientien umfassen Wasser und Alkohole, wie z.B. Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenalkohole, entweder
£09826/116 3
mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels. In
der Regel umfassen die bevorzugten flüssigen Excipientien, insbesondere für injizierbare Zubereitungen, Wasser.,
Kochsalzlösung, Dextrose--und Glycollösungen, wie z.B.
eine wässrige Propylenglycollösung oder eine wässrige Lösung von Polyäthylenglycol. Flüssige Zubereitungen,
welche als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-£, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew. -%x Wirkstoff In Lösung.
Bei gewissen topischen und parenteralen Zubereitungen,, werden als Trägerstoffe oder Excipientien verschiedene
Öle verwendet. Beispiele für derartige Öle sind Mineralöle, GIyceridöle,wie z.B. Specköl, Dorschleberöl, Erdnuß-'
öl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl.
Eine bevorzugte -Verabreichungsmethode für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die orale, entweder in'einer
festen Dosierungsform, wie einer Tablette oder Kapsel,
oder In einer flüssigen Dosierungsformawie einem oralen
Elixier, Sirup, oder einer oralen Suspension oder Emulsion. In einer oralen flüssigen Zusammensetzung beträgt "
in der Regel die Wirkstoffkomponente etwa 0,5 bis etwa
10 Gew.-#. Der pharmazeutische Träger ist in derartigen
Zusammensetzungen in der Regel wässrig , wie z.B. aromatisiertes V/asser, ein Sirup auf Zuckerbasis oder --ein
pharmazeutischer Schleim. Für unlösliche Verbindungen können Suspensionsmittel sowie Mittel zur Viskositätsregulierung, wie z.B. Magnesiumaluminiumsilikat oder
Carboxymethylcellulsoe, zugesetzt werden. Es können ferner Puffer, Konservierungsstoffe, Emulgatoren und andere..
Excipientien zugesetzt werden.
409826/1163
Zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. zur intramuskulären,
intravenösen oder subkutanen Verabreichung, beträgt der Anteil an Wirkstoff etwa 0,05 bis etwa 20
Gew.-/!, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-g,der
flüssigen Zusammensetzung. Um eine Reizung an der Injek-
-tionsstelle herabzusetzen oder ganz auszuschalten,
können derartige Zusammensetzungen nicht-ionische oberflächenaktive
Mittel mit einem Hydrophilen-Lipophilen"=-
Gleichgewieht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln In derartigen
Formulierungen beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%, Das
oberflächenaktive Mittel kann ein einziges mit dem zuvor genannten HLB, oder ein Gemisch von 2 oder mehreren
Komponenten mit. dem gewünschten HLB sein. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die bei parenteralen Formulierungen
brauchbar sind, sind die CLasse der Polyoxyäthylensorbitanfettsäureesfer,
wie z.B. Sorbitanmonooieat und die hochmolekularen Addukte von Äthylenoxid mit einer
hydrophoben Base, welche durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet wird. Die Konzentration
des Wirkstoffs In diesen verschiedenen parenteralen Dosierungsformen schwankt innerhalb eines Bereiches von
etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% der gesamten Formulierung,
wobei die restliche Komponente bzw. restlichen Komponenten aus einem der zuvor genannten flüssigen pharmazeutischen
Excipientien bestehen.
Die neuen Wirkstoffe können auch direkt mit Tierfutter
vermischt oder In das Trinkwasser von Tieren einverleibt werden. Für die meisten Zwecke wird eine Menge an Wirkstoff
verwendet, die eine Wirkst off menge von etwa 0,0031
bis etwa 0,1 Gew.-;t, vorzugsweise etwa 0,001^iS etwa
0j02 Gew.-£, bezogen auf
40-98 26/1163
das Gesamtgewicht der Futteraufnahme, zu2" Verfugung stellt.
Die Wirkstoffe können in Tierfutterkonzentrate, die zur Verwendung durch den Landwirt oder Viehzüchter zur Einverleibung
in. geeigneten Mengen sin "das ~Endtierf utter g.eeignet
sind, eingemischt werden. Diese Konzentrate umfassen gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-% Wirkstoff,
welcher mit einem fein-verteilten festen Trägerstoff. oder
Mehl, wie z.B. Getreide-, Mais-, Sojabohnen- oder Baumwollsamenmehl,
vermischt ist. In Abhängigkeit von dem besonderen zu fütternden Tier, können auch Mährstoffe
und Füllstoffe zugesetzt werden, wie z.B. vermahlenes Getreide, . Holzkohle, Fuller*s-Erde, Austernschalen sowie
fein-verteilter Attapulgit oder Bentonit.
Zur Verwendung als Aerosol können die Wirkstoffe in einen
geeigneten Druckbehälter zusammen mit einem wässrigen oder flüchtigen Treibmittel abgefüllt werden. Eine Öffnung
im Behälter, von dem die- Wirkstoffe zweckmäßigerweise in Form eines Sprays, einer Flüssigkeit, einer
Salbe oder eines Schaumes abgegeben werden, ist mit · einem zweckmäßigen Ausstoßventil versehen. Weitere Hilfsmittel,
wie z.B. Co-Lösungsmittel, Benetzungsmittel und
Bakterizide können erforderlichenfalls verwendet werden. Normalerweise ist das benutzte Treibmittel ein Flüssiggas,
vorzugsweise ein Gemisch von Fluorkohlenwasserstoffen niederen Molekulargewichts. Diese Halogenalkane sind
deshalb bevorzugt, weil sie mit den neuen Wirkstoffen verträglich sind5 und weil sie beim Aufbringen auf die
Hautoberfläche nicht reizen. Andere brauchbare Treibmittel sind z.B. die Gase Äfchylenoxid, Kohlendioxid, Propan und
Stickstoff.
Die Erfindung wird anhand nachfolgender Beispiele näher erläutert.
40 9 826/1163
Beispiel 1*
2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon-dihydrochlorid
2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon-dihydrochlorid
Ein siedendes Gemisch aus 36 g (0,15 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon
suspendiert in 250 ml Xylol wurde unter wirksamem Rühren mit einer Lösung von 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in
15 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde unter fortgesetztem Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser durch Sammeln
in einem Destillations-Auffangkolben nach Dean-Stark aus dem
Reaktionsgemisch entfernt wurde. Als alles Wasser entfernt worden war, wurde eine Lösung von 2-Diäthylaminoäthylchlorid
in 250 ml Xylol zugesetzt. Diese Lösung wurde vorher hergestellt, indem man 100 g (0,58 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid
in 20 ml Wasser löste, die Lösung, mit 200 ml Xylol bedeckte, das Gemisch auf etwa -50C abkühlte, und unter
heftigem Rühren eine-Lösung von ^5 K Kaiiumhydroxid in 35 ml
Wasser zusetzte. Die Xylolschicht wurde von einer dicken Aufschlämmung aus anorganischen Salzen und Wasser dekantiert,
die erneut mit 50 ml Xylol gewaschen wurde. Die vereinigten · Xylolextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-.trocknet
und filtriert. 250 ml dieses Piltrats wurden zu dem Gemisch von 2,ö^fnydroxy-anthrachinon gegeben, und das erhaltene
Gemisch wurde sodann 28 Stunden lang unter heftigem Rühren
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde in 500 ml Wasser gegossen, und der gelbe Feststoff, der sich an der
Berührungsfläche zwischen Xylol und Wasser abtrennte, wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Dieses Material, das die
Hauptmenge der gewünschten freien Base darstellte, wurde sorgfältig mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet und hatte
sodann einen Schmelzpunkt von 177 bis l80°C. Eine weitere Menge von 5 bis 10 % der freien Base wurde aus der Xylolschicht
isoliert. Die freie Base wurde in Chloroform gelöst, die erhaltene Lösung wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff
auf Kongorot angesäuert, mit Äther verdünnt, und der sich
409826/1163
bildende gelbe Niederschlag wurde im Vakuum filtriert. Das so erhaltene Dihydrochloridsalz von 2,6-B.is-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon
wurde in siedendem Methanol suspendiert (20 bis 25 ml pro g) und mit einem sehr kleinen Volumen Wasser
versetzt, um eine Lösung zu bewirken. Die Lösung wurde filtriert, auf etwa ein viertel ihres ursprünglichen Volumens
vermindert, mit weiterem Methanol verdünnt und abgekühlt. Das umkristallisierte Dihydrochloridsalz wurde filtriert, in einem
Vakuumofen bei 1000C getrocknet und hatte sodann einen Schmelzpunkt unter Zersetzung bei 274 bis 275°C (niedriger,
wenn die Erhitzungsgeschwindigkeit des Kapillarröhrchens
geringer war),X H2° = 272 und E * Jm = 863.
max
2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,lO-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen-dihydrochlorid
Eine gerührte Suspension von 13,9 g (2,0 g-Atome) feinzer- . schnittenem Lithiumdraht suspendiert in 300 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von 1 bis 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 64,8 g (0,7 Mol)
n-Butylchlorid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt.
Das Reaktionsgemisch mrde mit Hilfe eines Trockeneis-Aceton-Bades während der Zugabe und noch weitere 2 Stunden anschließend
bei einer Temperatur von -25 ~ 5 C gehalten.
Die gerührte Lösung der Organolithium-Verbindung vrurde im Verlauf von 30 Minuten mit 8,5 g (0,019 Mol)'2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon
versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei -25 - 5°C gerührt
worden war, wurde es auf 29°C erwärmt und über Nacht bei
Umgebungstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch vrurde vorsichtig mit Wasser behandelt, dann mit Kther versetzt, und die
409826/1 163
organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äther extrahiert und die vereinigten
Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasser-.
freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit,. Der Rückstand wurde
in Pentan gelöst, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum von dem Piltrat entfernt. Der Rückstand wurde in
wasserfreiem Äther gelöst und mit überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das als Rückstand erhaltene
gummiartige Material wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Äther zerrieben und in etwa 150 ml Methanol gelöst. Man
ließ die Lösung sieden und gab wiederholt trockenes Aceton
zu, das über Molekularsieben aufbewahrt worden war, bis sich ein Niederschlag bildete. Nach Abkühlen auf -200C wurde der
Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Viasserfreiem Äther umkristallisiert, wobei man 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9s10-dihydroanthracen
in Form des Dihydrochloridsalzes erhielt. Dieses Salz sinterte bei 2l8°C und schmolz bei 234 bis 235°C
Nach praktisch der.gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle
des vorstehend verwendeten 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon die folgenden Ausgangsmaterialien verwendet
wurden: 2,7-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon, 2,6-Bis-(2-dimethylaminoäthoxy)-anthrachinon, 2,6-Bis-(2-piperidinoäthoxy)-anthrachinon,
2,6-Bis-(3-morpholinopropoxy)-anthrachinon, 2,7~Bis-(3~dimethylaminopropoxy)-anthrachinon
und 2,7-Bis-(2-diisopropylaminoäthoxy)-anthrachinon, wurden die folgenden 9>10—Dialkyliden-gji-O-dihydroanthracen-ä'ther
in Form ihrer Dihydrochloridsalze erhalten: 2,7-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen,
2,6-Bis-(2-dimethylaminoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen,
2,6-Bis-(2-piperidinoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9jlO-dihydroanthracen,
2,6-Bis-(3~morpholino-
4 0 3 8 2 6/116 3
propoxy)-9,10-dibutyliden-9jlO-dihydroanthracen, 2,7-Bis-(3-dimethylaminopropoxy)-9,10-dibutyliden-9alO-dihydroanthracen
und 2,7-Bis-(2~diisopropylaminoäthoxy)-9,10-dibutyliden-9,lQ-dihydroanthracen.
2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,lO-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen-dihydroChlorid
Eine Lösung von A'thylmagnesiumbromid in Äther wurde auf
übliche Weise aus 30,8 g (0,28 Mol) Äthylbromid und 6,8 g
(0,28 g-Atome) Magnesiumspänen in insgesamt 150 ml wasserfreiem Äther hergestellt. Die Lösung wurde durch Glaswolle
dekantiert, ein Teil des Lösungsmittels wurde verdampft, bis die Temperatur des Gemisches etwa 500C erreicht hatte,
und 200 ml trockenes Tetrahydrofuran vrurden zugesetzt, wobei sich ein Wiederschlag bildete. Dieses Grignard-Reaktionsgemisch
wurde unter Rühren mit einer Lösung von 10,0 g (0,023 Mol) 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon
gelöst in 215 ml warmem wasserfreien Tetrahydrofuran versetzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es weitere H- Stunden lang
am Rückfluß erhitzt.. Das Reaktionsgemisch vrurde in "Wasser zersetzt und das Produkt, 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,10-diäthyliden-9?10-dihydroanthraeen3
wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 isoliert. Das Produkt wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus einer Lösung von Methanol
und wasserfreiem Äther umkristallisiert.
Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung äquimolarer Mengen der folgenden substituierten
Anthrachinonäther anstelle des vorstehend als Ausgangsmaterial verwendeten 2,6-bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinone
2J6-Bis-(2-dinethylaminoäthoxy)-anthrachinon, 2,6-Bis-(3-morpholinopropoxy)-anthrachinone
2,7-Bis-(2-piperi-
40 9 8 26/11 S3
dinoäthoxy)-anthraehinon und 2,7-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-anthrachinon
wurden die folgenden 9,lO-Dialkyliden-9,10-dihydroanthracenather
in Form ihrer Hydrochloridsalze erhalten: 2 jö-Bis-^-dimethylaminoäthoxy^QjlO-diäthylidenajlQ-dihydroanthracen,
2,6-Bis-(3-morpholinopropoxy)-9,10-diäthyliden~9,10-dihydroanthracen,
2,7-Bis-(2-piperidinoäthoxy)--9310-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen
und 2,7-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,lO-diäthyliden-9,10-dihydroanthracen.
Dieses Beispiel erläutert die antivirale Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen.
30 Mäuse mit einem Gewicht von jeweils etwa 12 bis 15 g wurden in 2 Gruppen, eine Kontrollgruppe, die 20 Tiere,
und eine Testgruppe, die 10 Tiere umfaßte, unterteilt. Alle Tiere wurden mit einer tödlichen Dosis ( 5 LD1-Q)
von Encephalomyocarditis-Viren infiziert. Die Testgruppe der Tiere wurde sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch
unter Verwendung einer parenteralen Zusammensetzung mit einem Gehalt an 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-
% 10'-dibutylid.eri-9, lQ-dihydroanthracen-dihydr ochlorid
aus Wirkstoff behandelt, welches in einer 0,15 $-igen
wäßrigen Lösung von Hydroxyäthy!cellulose gelöst war. Die
Zusammensetzung enthielt den Wirkstoff in einer solchen Menge, daß jede Dosierung 0,25 ml enthielt, was einem
Dosierungsgrad von 50 mg/kg entspricht. Die Kontrollgruppe
erhielt ein subkutanes Placebo, enthaltend das gleiche Volumen· des Streckmittels, jedoch keinen Wirkstoff, über
einen Zeitraum von 10 Tagen durchgeführte Beobachtungen
4098267 1 163
ergabenj daß alle Kontrolltiere Innerhalb von k bis 5
Tagen verendeten, während die behandelte Tiergruppe während
eines statistisch längeren Zeitraums überlebte.
Herstellung einer Formulierung für Kapseln
Eine typische Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln wurde wie folgt hergestellt:
Pro Kapsel
(a) 2,6-Bis-(2-diäthylaminoäthoxy)-9,lO-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen-dihydrochlorid
- 200 mg
(b) Talcum 35 mg
Die Zusairimensetzimg wurde hergestellt, indem man die trokkenen
Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb gab und gut mischte. Das Pulver wurde dann mit einem Nettofüllgewicht
von 235 mg pro Kapsel in Hartgelatinekapseln Nr. 0
eingefüllt.
In ähnlicher Weise wurde eine Weichgelatinekapsel hergestellt, wobei Talcum weggelassen wurde. Das trockene Pulver von 2, θείε-^-diäthylaminoäthoxy^jlO-dibutyliden^lO-dlhydroanthracen-dihydrochlorld
kann granuliert, grobgeschrotet oder als Preßling in die Umlaufform oder Plattenpreßform, in
der die^Weichgelatinekapsel hergestellt wird, eingefüllt werden.
Herstellung einer Formulierung für Tabletten
. £09826/1163
Eine typische Zusammensetzung für Tabletten wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Pro Tablette
(a) 2,7-Bis-(2-dimethylaminoäthoxy)-
r 9,10-dibutyliden-9-,10-dihydro-
anthracen-dihydrochlorid 100 mg
(b) Weizenstärke und granulierte Stärkepaste 15 mg (C) Lactose (10 * Gew./Vol.) ^5 mg
(d) Magnesiumstearat 1,5 mg
Das durch Mischen der Lactose mit der Stärke und granulierter Stärkepaste erhaltene Granulat wurde getrocknet, gesiebt und ,
mit dem Wirkstoff und dem Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg
verpreßt.
Herstellung einer Formulierung für einen-oralen Sirup
Ein 2£iger (Gew/Volümen) Sirup von 2,6-Bis--(2-piperidino~
äthoxy)-9*10-dibutyliden-9»10-dihydroanthracen-dihydrochlorid
wurde nach üblichen pharmazeutischen Techniken aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gramm
(a) fein pulverisiertes 2,6-Bis-(2-piperidinoäthoxy)
-9,10-dibutyliden-'9,10-dihydroanthracen-dihydrochlorid
2,0
(b) Saccharose 33,3
(c) Chloroform 0,25
409826/1163
Gramm
(d) Matriumbenzoat 0,4
(e) Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02
(f) Vanillin .0,04
(g) Glycerin .1,5. (h) gereinigtes Wasser auf 100,0 ml
Herstellung einer Formulierung für eine parenterale Injektion
Eine typische Zusammensetzung für eine Emulsion, die parenteral injizierbar ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
Jeder ml enthält Bestandteile Menge
50 mg 2,6-Bis-(2-diäthylamino-
äthoxy)-9,10-dibutyliden-9,10-dihydroanthracen
1,000 g 100 mg Polyoxyäthylen-sorbitan-
monooleat 2,000 g
0,0064 mg Natriumchlorid 0,128 g
Injektionswasser auf 20,000 ml
Die parenterale Zusammensetzung wurde hergestellt, indem man 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml Wasser, welches zur Injektion
geeignet ist, auflöste. Das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat wurde mit dem Wirkstoff vermischt, und eine Menge der zuvor
hergestellten wässrigen Natriumchloridlösung, die ausreichte, um ein Gesamtvolumen von 20 ml herzustellen, wurde' zugegeben.
Die erhaltene Lösung wurde geschüttelt und während 20 Minuten bei 110°C und bei einem Dampfdruck von 2,08 kg/cm im Autoklaven
gehalten. Die Zusammensetzung kann in eine einzige Am-
409826/1163
pulle zur Verwendung für Mehrfachdosierungen oder in 10 oder 20 einzelne Ampullen zur Verwendung als Einmaldosierungseinheiten
abgefüllt werden.
409826/116 3
Claims (1)
- Patentansprüche:Bis-basische Äther von 9ilO-Dialkyliden-9,10-dihyd:ro anthraceneh mit der allgemeinen Formel::0-A-Nv ι R'worin R^ ein Watiserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis £ Kohlenstoffatomen bedeutet, A einen Äthylenoder Propylenrest darstellt, R2 und R, jeweils niedere Alkyl gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen und Rj, ein Wasser stoffatom oder die Gruppierung-O-A-Nbedeutet, wobei nur eine der Gruppen R^ Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.2. Yerbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R-, jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3" Kohlenstoffatomen bedeuten.3. Verbindung nach- Anspruch 1 mit der Formel:CHCH^^ 0-CH2CH2-N(C2Hs)2 I Il Π I(C2Hs)2N-CH2CH2-OIlCHCH3 4 0982 6/1163Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:(C2Hs)2N-CH2CH2-OCHCH2CH2CH30-CH2CH2-N(C2Hs)2CHCH2CH2CH35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2^5- oder 2,7-bisbasischen Äther von Anthrachinon mit der allgemeinen Formel:0-A-Nworin A, Rg, R-r und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Losung mit einer metallorganischen Verbindung der Formel: "umsetzt> worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und M ein Magnesiumhalogenide ein halbes Mol Magnesium oder Lithium bedeutet, das als Zwischenprodukt erhaltene Chinol dehydratisiert und den 2,6- oder 2,7-bis-basischen Äther des 9>10-Dialkyliden-9jiO-dihydroanthracens daraus isoliert.6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine metallorganische Verbindung der angegebenen Formel verwendet, in der M Lithium bedeutet.40 9 826/11637. Antivirales Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthält.8. Antivirales Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Einheitsdosierungsform 2 mg bis 3 g einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem, pharmazeutischen Träger enthält.Für: Richardson-Merrell Inc. New York, N*Y., V.St.A.Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt409826/1163
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US00317129A US3838177A (en) | 1972-12-21 | 1972-12-21 | Substituted 9,10-dihydroanthracenes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2362684A1 true DE2362684A1 (de) | 1974-06-27 |
Family
ID=23232241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2362684A Withdrawn DE2362684A1 (de) | 1972-12-21 | 1973-12-17 | Neue dialkylidenderivate von 9,10dihydroanthracenen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3838177A (de) |
JP (1) | JPS4988853A (de) |
AU (1) | AU474523B2 (de) |
CA (1) | CA1042018A (de) |
DE (1) | DE2362684A1 (de) |
FR (1) | FR2211234B1 (de) |
GB (1) | GB1420376A (de) |
IL (1) | IL43666A (de) |
ZA (1) | ZA738214B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4013023A1 (de) * | 1990-04-24 | 1991-11-07 | Lohmann Rudolf Lomapharm | Verwendung von anthrachinonderivaten zur prophylaxe und therapie von viruserkrankungen |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AUPR393701A0 (en) * | 2001-03-23 | 2001-04-26 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Self-reducing anthraquinone compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA956940A (en) * | 1970-05-14 | 1974-10-29 | Arthur D. Sill | Bis-basic ethers of 2,6-and 2,7-dihydroxyanthraquinones |
-
1972
- 1972-12-21 US US00317129A patent/US3838177A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-10-23 ZA ZA738214*A patent/ZA738214B/xx unknown
- 1973-10-26 AU AU61881/73A patent/AU474523B2/en not_active Expired
- 1973-10-29 CA CA184,443A patent/CA1042018A/en not_active Expired
- 1973-11-21 IL IL43666A patent/IL43666A/en unknown
- 1973-12-17 DE DE2362684A patent/DE2362684A1/de not_active Withdrawn
- 1973-12-17 GB GB5825973A patent/GB1420376A/en not_active Expired
- 1973-12-19 FR FR7345510A patent/FR2211234B1/fr not_active Expired
- 1973-12-20 JP JP48141918A patent/JPS4988853A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4013023A1 (de) * | 1990-04-24 | 1991-11-07 | Lohmann Rudolf Lomapharm | Verwendung von anthrachinonderivaten zur prophylaxe und therapie von viruserkrankungen |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2211234B1 (de) | 1976-12-03 |
JPS4988853A (de) | 1974-08-24 |
US3838177A (en) | 1974-09-24 |
FR2211234A1 (de) | 1974-07-19 |
ZA738214B (en) | 1974-08-28 |
AU474523B2 (en) | 1976-07-22 |
GB1420376A (en) | 1976-01-07 |
IL43666A (en) | 1977-01-31 |
CA1042018A (en) | 1978-11-07 |
AU6188173A (en) | 1975-05-01 |
IL43666A0 (en) | 1974-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69327330T2 (de) | Verfahren zum bekämpfen der pneumocystis carinii pneumonie und dafür verwendbare verbindungen | |
DE68917772T2 (de) | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurane und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
DE2016839C3 (de) | PhenyM4-phenoxyphenyi)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1949813A1 (de) | Substituierte Pyrazole | |
DE2231067C2 (de) | Phenoxathiinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Phenoxathiinderivaten zur Bekämpfung von Virusinfektionen | |
AT400845B (de) | Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2362684A1 (de) | Neue dialkylidenderivate von 9,10dihydroanthracenen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE3043437C2 (de) | ||
DE2151720A1 (de) | Arzneimittel zur Bekaempfung von Virusinfektionen und seine Verwendung als Zusatz zu Tierfutterkonzentraten | |
DE3017026C2 (de) | Isoprenylamine und ihre Säureadditionssalze sowie sie enthaltende Antivirus-Mittel für Wirbeltiere | |
DE2646213C2 (de) | 3-(4-Methoxyphenyl)-4-[4- (2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-1,2-dihydronaphthalin und dessen Säureadditionssalze | |
DE2507415A1 (de) | N-oxide bis-basischer tricyclischer aether | |
DE3218743C2 (de) | ||
DE2362599A1 (de) | Neue 3,6-bis-basische alkane von carbazol sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2362685A1 (de) | Neue 3,9-bis-basische ester von 7hbenz- eckige klammer auf de eckige klammer zu -anthracen-7-on, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE2508225A1 (de) | N,n-dioxide bis-basischer cyclischer ketone | |
DE2362748A1 (de) | Neue bis-basische ester von 9-substituierten phenanthrenen und deren verwandten oxa- und azaderivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2362662A1 (de) | 2,7-bis-basische derivate von 9(substituiertem) benzylidenfluoren, deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE3043446C2 (de) | ||
DE2164790A1 (de) | Flavanonderivate | |
DE2637281A1 (de) | Substituierte n-benzyl-alkandiamine und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten | |
DE2435816B2 (de) | Substituierte nitrobenzophenonderivate, ihre salze, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel | |
DE2362577A1 (de) | Neue bis-basische aether von 9-substituiertem phenanthren und dessen oxa- und aza-derivaten sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2143437A1 (de) | Arzneimittel zur Bekämpfung von Virusinfektionen und dessen Verwendung als Zusatz zu Futtermitteln | |
DE3218822A1 (de) | Isoprenylaminderivate und deren saeureadditionssalze |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
8130 | Withdrawal |