DE2357503A1 - Verfahren zur herstellung von festen carbocromen-hydrochlorid enthaltenden praeparaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von festen carbocromen-hydrochlorid enthaltenden praeparatenInfo
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Description
FRANKFURT (MAIN)-FECHENHEIM 14. November 1973
/{ : Dr.Eu/E
Verfahren zur Herstellung von festen Carbocromen-Hydrochlorid enthaltenden Präparaten
Carbocromen-Hydrochlorid enthaltende feste Arzneipräparate
werden entweder als Weichgelatinekapseln oder als Dragees hergestellt. Die Weichgelatinekapseln enthalten eine ölige
Suspension des Wirkstoffs Carbocrornen-Hydrochlorid und erweisen
sich wie die Carbocromen-Hydrochlorid enthaltenden Dragees bei Stabilitätsprüfungen bei erhöhter Temperatur
als instabil. Diese Instabilität ist darauf zurückzuführen, daß der Wirkstoff mit der Zeit unter dem Einfluß von Feuchtigkeit
und höherer Temperatur hydrolytisch zersetzt wird.
Dies hatte zur Folge, daß ζ. B. bei der Verwendung der bisher bekannten Carbocromen-Hydrochlorid enthaltenden Darreichungsformen
in den Tropen besonders außergewöhnliche verpackungstöchnische Vorkehrungen getroffen werden mußten,
um eine Schädigung des Wirkstoffes durch Hydrolyse zu verhindern.
Nachteilig war ferner, daß auch zum Schütze des Bedienungspersonals
der Verarbeitungsmaschinen ein erheblicher technischer Aufwand getrieben werden mußte, da das Carbocromen-Hydrochlorid
bei äußerer Einwirkung , hautreizende und zu
509822/0341
- 2 - Hol. 2903
Allergien führende Eigenschaften besitzt. So sind z. ϊ>.
bei der Herstellung der Dragees, die nach einem Alkohol-Feuchtgranulierverfahren
gefertigt werden, besondere Staubschutz-, Explosionsschutz- und Umweltschutzrr.aßnahmen
erforderlich.
Bei der Verabreichung der bisherigen peroralen Darreichungsformen
des Carbochromen-Hydrochlorids erfolgte die Resorption
des Wirkstoffes in den oberen und mittleren Dünndarmabschnitten.
Es bestand daher ein Bedürfnis nach einem Verfahren, nach dem Carbocromen-Hydrochlorid in einfacher Weise zu festen
Präparaten verarbeitet werden kann, die auch bei Einwirkung von Feuchtigkeit und Wärme stabil bleiben und die für die
Therapie optimale Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
festen Carbocromen-ITydrochlorid enthaltenden Präparaten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Carbocromen-Hydrochlorid und
1-30 Gew.% Füllstoff
1-20 Gew.% Quell- und Sprengmittel
1-10 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel 10-50 Gew.% Schmelzhilfsmittel
$09822/0941
unter Nischen erwärmt werden, bis im Erweichungs- bzw.
Schmelzbereich des Schmelzhilfsstoffes die Masse Granulate
bildet.
Bevorzugt werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
2-20 Gew.% Füllstoffe, 2-10 Gew.% Quell- und Sprengmittel, 2-8 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel und/oder
15-30 Gew.% Schmelzhilfsmittel angewandt.
Die gebildeten Granulate werden gewünschtenfalls zerteilt und als Darreichungsform verabreicht oder zu peroralen
festen Darreichungsformen, beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Dragees, verarbeitet. Die Zerteilung erfolgt zweckniäßigerweise,
im noch plastisch verformbaren Zustand. Die Granulate können dabei noch warm sein, sich in der Abkühlung
befinden oder bereits abgekühlt sein. Bei dieser Zerteilung werden die einzelnen Granulatteilchen selbst
nicht zerkleinert, sondern größere Teilchen, die aus mehreren an den Berührungspunkten zusammenhaftenden
Granulatteilchen bestehen, v/erden in die einzelnen Granulatteilchen zerteilt. Eine solche Zerteilung von miteinander
agglomerierten oder aneinanderhaftenden Granula/tteilchen .
.kann z. B. auf rüttelnden oder oscillierenden Sieben erfolgen.
Gewünschtenfalls kann sich dieser Zerteilung eine Klassierung anschließen oder mit der Zerteiiung verbunden
•werden. Die Klassierung ist jedoch normalerweise nicht
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- 4 - Ref. 29··33
erforderlich, weil bei der Zerteilung die einzelnen Granulate mit einheitlicher Größe anfallen.
Eine Zerteilung agglomerierter Granulate ist nicht erforderlich, wenn bei der Herstellung der Granulate darauf
geachtet wird, daß sich die gebildeten Granulate nicht zu größen Teilchen agglomerieren. Dies kann beispielsweise
durch eine rechtzeitige Beendigung des Mischvorp-anges und/
oder der Wärmezufuhr erfolgen. Die hergestellten Granulate können direkt oder gegebenenfalls nach Zerteilung und
Klassierung von Granulatagirlomeraten als feste perorale
Darreichungsformen des Carbocromen-Hydrochlorids verabreicht
werden. Die Granulate können jedoch auch zu anderen festen Darreichungsformen, z. B. Kapseln, Tabletten oder Dragees
verarbeitet werden. Hierbei ist es im allgemeinen zweckmäßig, den Granulaten noch 1-10 Gew.%, vorzugsweise
2-5 Gew.% Quell- und Sprengmittel und/oder 1-15 Gew.% vorzugsweise 2-10 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel, bzw.
Formtrenn- und Schmiermittel zuzumischen. Diese f'ischunjr kann
dann z. B. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten z. B. zu Einschicht-, Mehrschicht- oder Manteltabletten, oder zu
Kernen für Filmtabletten oder Dragees verarbeitet werden.
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- 5 - Ref. 2983
Bei dem erfindungsgernäßen Verfahren ist es nicht erforderlich, daß das zur Granulierung kommende Gemisch
aus Carbocromen-Hydrochlorid, Füllstoff, Quell- und
Sprengmittel, Fließ- und Auflockerungsmittel sowie Schmelzhilfsmittel so -hoch erwärmt wird, bis-, das .Schmelzhilfsmittel
oder gar die gesamte Mischung geschmolzen ist. Es ist ein Kennzeichen des erfindungsgemäßen Verfahrens,
daß die Masse nur so weit unter Mischen erwärmt wird, bis das Schmelzhilfsmittel, das keinen engen Schmelzpunkt,
sondern einen Erweichungs- bzw. Schmelzbereich besitzt,
in diesen Erweichungs- bzw. Schmelzbereich kommt.
Das Schmelzhilfsmittel dient zur Ausbildung der Granulatkörner und zur Steuerung der hydrophilen-lipopMLen Eigenschaften der fertigen.Präparate* Die Schmelzhilfsmittel besitzen
im allgemeinen Schmelz-.bzw. Erweichiragsbereiche
zwischen 40°C und 1OO°C, vorzugsweise 'zwischen 55°C und
85°C. Geeignete Schmelzhilfsmittel sind z. B.: Hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl, hydriertes Kokosöl, hydriertes
Erdnußöl; "Rster, insbesondere Mono-, Di- und Trigl^rceride
von Fettsäuren, wie z. BV Glycer inrnonostear atpalmi tat, Gl ycerintristearatpalmitat,
selbstemulgierendes Glycerinmonoöistearat, Glycerinmonoditristearatpalmitat, Ester von gereinigten
Montanwachssäuren, Z0 B0 Hoechst Wachs E; höhere Fett- oder
V/achssäuren, Z0B0 Stearinsäure, Palmitinsäure, Behensäure,
Miristinsäure, gereinigte Montanwachssäuren ,
ζ. B. Hoechst ¥achs S; höhere Fettalkohole, z. B. Laurylalkohol,
12-Hydroxystearylalkohol, Cetyl-, Stearyl-,
M3rristyl-, Myricyl-, Arachyl-, Carnaubj'l-, Ceryl-alkohol;
natürliche, halbsynthetische und synthetische !'achse, wie z. B, Bienenwachs, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Vaselinwachs,
Ozokeri't, Ceresin, Walrat, feste Polyäthylenglycole,
Polyäthylen mit niedrigem Erweichungspunkt, z. E. Hoechst
Wachs PA 250.
Als Schmelzhilfsstoffe werden vorzugsweise verwendet: gereinigte Montanwachssäureester, z. B. Hoechst Wachs E,
gereinigte Montanwachssäuren, z. B. Hoechst Wachs S, Carnaubawachs, hydriertes Rizinusöl, Glycerinmonoditristearatpalmitat
und Polyäthylenglycole mit mittleren Molekiilargewichten von 4000 - 2O.OOO.
Als Füllstoffe werden Stoffe verwendet, die zur Aufstockung des Gewichtes dienen und mit denen gegebenenfalls auch eine
Beeinflussung des Lösungsverhaltens und der pH- und Ionisationsverhältnisse der fertigen Präparate erzielt
werden kann. Geeignete Füllstoffe sind z. B.: Cplciumhydrogenphosphat-dihydrat,
tetr. Calciumphosphat, Calciumsulfat-dihydrat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Ammoniumchlorid, Zitronensäure, Weinsäure, Milchzucker, Rohrzucker, Mannit,
Koalin, Diatomeenerde, Zellulose, mikrokristalline Zellulose. Vorzugsweise, werden als Füllstoffe Calciumhj/dro.^enphosphatdihydrat,
Calciumsulfat-dihydrat oder Milchzucker verwendet.
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- 7 - I:ef. 2983
Die Quell- und Sprengmittel dienen zur Steuerung des Zerfalls
der fertigen Präparate. Beispiele für geeignete Quell- und Sprengmittel sind:
Diverse Stärkearten (Reis-,Mais-, Kartoffelstärke etc.),
Natriumamylopektinglycolat (Ultraamylopektin), MethyX-cellulosen,
Isopropylmethylcellulosen, Methylhydroxyäthylcellulosen,
Hjniroxypropylcellulosen, Hydroxyäthylcellulosen,
Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen,
deren Salze und Ester, Alginsäuren, deren
Salze und Ester, Polyacrylsäuren, deren Salze und Ester,
Guar-Gum, Carragen, Carboxymethyldextrane, Natriumearboxymethylstärke,
Vorzugsv/eise werden als Puell- und Sprengmittel
diverse Stärkearten, Natriumamylopektinglycolat (Ultraamylopektin) und Methylhydroxyäthylcellulosen und
Natriumcarboxymethylcellulosen mit einer Viskosität von 500 - 1500 cP, Natriumcarboxymethylstärke und querverrietztes
Polyvinylpyrrolidon verwendet.
Die Fließ- und Auflockerungsmittel dienen zur Steuerung der Mischbarkeit der Massen während des Granuliervorganges und
zur Steuerung der Porosität der Granülatkörner. Beispiele
für geeignete Fließ- und Auflockerungsmittel sd.nd kolloiddisperse Kieselsäure, z. B. Aerosil 200, kolloiddisperse
hydrophobe Kieselsäure, z. B. Aerosil R 972, amorphe Kieselsäuren, z. B. Syloidtypen. Vorzugsweise werden als
Fließ- und Auflockerungsmittel kolloiddisperse Kieselsäure oder kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure verwendet.
- 8 - Ref. 2983
Formtrenn- und Schmiermittel werden gegebenenfalls bei der Weiterverarbeitung der erhaltenen Granulate evtl. neben
Fließ- und Auflockerungsmitteln der bereits genannten Art
verwendet. Geeignete Formtrenn- und Schmiermittel sind z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat,
Aluminiumstearate, Calciumbehenat, Talkum, Silikonöl. Vorzugsweise wird als Formtrenn- und Schmiermittel Magnesiumstearat
verwendet.
Der Wirkstoff Carbocromen-Hydrochlorid kann auch mit
anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen, z. B. mit Digoxin, cC-Methyldigoxin, Cymarin, Nifenalol, Hydroxazin,
Nicotinsäure, deren Salze und Ester, Ciofibrinsäure, deren Salze und Ester, Xanthine und Xanthinderivate, Pyridin-3
carbinol, Dihydroergotamintartrat, Kaliumchlorid, Rauwolfiaalkaloide, Thiabutazid, Clofenamid, Hydralazin-theopb^llinat,
Phenobarbital, Prenylamin, Dipyridamol, Nitroglycerin,
Pentaerythroltetranitrat, Chlordiazepoxid-Hydrochlorid
kombiniert werden.
Als Hilfsstoffe, nämlich als Füllstoffe, Quell- und Sprengmittel,
Fließ- und Auflockerungsmittel, Schmelzhilfsmittel, Formtrenn- und Schmiermittel werden von den Gesundheitsbehörden
zugelassene Stoffe verwendet.
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- 9 -t■■■"■■-■ -". ■■ Ref.'■■ 2983
Im allgemeinen wird nicht nur ein einzigeis Schmelzhilfsmittel,
sondern ein Gemisch von zwei oder mehr Schmelzhilfsmitteln verwendet. Auch bei den anderen Gruppen der-Hilfsstoffe
können Gemische, also z. B. ein Gemisch verschiedener Quell- und Sprengmittel oder ein Gemisch verschiedener
Fließ- und Auflockerungsmittel verwendet werden.
Die angegebenen Prozente beziehen sich auf das jeweils vorliegende Gesamtgemisch.
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl
in der hydrophilen-lipophilen Zusammensetzung der Schmelzhilfsmittel,
zusammen mit einer geeigneten qualitativen und quantitativen Auswahl der Füll-, Quell- und Spreng-, Fließ-
und Auflockerungs-, Formtrenn- und Schmiermittel kann die
Verfügbarkeit des Wirkstoffes im Magen-Darmkanal in einer für die Therapie optimalen "Weise gesteuer werden. Wird z. B.
ein Schmelzhilfsmittel oder ein Gemisch .von Schmelzhilfsmitteln mit überwiegend lipophilen Eigenschaften verwendet,
dann wird die Freisetzung des Wirkstoffes verzögert, während
bei Verwendung eines Schmelzhilfsmittels oder Gemisches von
Schmelzhilfsmitteln mit überwiegend hydrophilen Eigenschaften
die Freigabe des Wirkstoffes rascher erfolgt.
- 10 - Ref. 2983
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl der Auflockerungsmittel kann die Porosität der ent- stehenden
Granulatkörner gesteuert und das Eindringen von ■Flüssigkeit beschleunigt oder verzögert werden.
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl der Quell- und Sprengmittel, die in den sauren Bereichen
des Magen-Darmkanals langsamer quellen und sprengen als in Bereichen mit höheren pH-Werten, kann die Wirkstoffreigäbe
in den sauren Bereichen verzögert werden.
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl der Füllstoffe können die Ionisationsvei'hältnisse im Magen-Darmkanal
beeinflusst werden.
Bei einer geeigneten Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens, insbesondere durch eine geeignete Auswahl der Hilfsstoffe läßt sich die Verfügbarkeit des Wirkstoffs
Carbocromen-Hydrochlorid im Vergleich zu der bisherigen Handelsform Weichgelatinekapsel sowohl beschleunigen als
auch verzögern.
Darreichungsformen mit beschleunigter Abgabe des T/irkstoffes
können erhalten werden, wenn Schmelzhilfsmittel mit überwiegend hydrophilen Eigenschaften, ζ. B. Polyäthylenglykole,
S09822/094
- 11 - . Kef. 2983
und/oder als Fließ- und Auflockerungsmittel kolloiddisperse
"Kieselsäure oder amorphe Kieselsäure und/oder als Quell- und
Sprengmittel Stärke (Reis-, Mais-, Kartoffelstärke etc.), Natriumamylopektinglycolat, Natriumcarboxymethylstärke oder
quervernetztes Polyvinylpyrrolidon verwendet werden.
Darreichungsformen mit verzögerter Abgabe des Wirkstoffs können erhalten werden, wenn Schmelzhilfsmittel mit überwiegend
lipophilen Eigenschaften, z. B. Montanwachssäuren, Montanwachssäureester, Carnaubawachs, Glycerinmonoditristearatpalmitat,
und/oder als Fließ- und Auflockerungsmittel
kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure und/oder als Quell- und Sprengmittel eine Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Methylhydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
verwendet werden.
Durch die aufgezeigten Möglichkeiten kann die Resorption
des Wirkstoffes in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes gesteuert werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten und zusammengesetzten
Carbocromen-Eydrochlorid enthaltenden Granulate, Mischungen derselben und die daraus hergestellten Darreichungsformen haben
gegenüber den nach den bisherigen. Verfahren gefertigten
Produkten den Vorteil, daß die unangenehmen, bei Einwirkung von Carbocromen-Hydrochlorid von außen auftretenden Eijjen-
£09*21/0 9-41
- 12 - Ref. 29S3
schäften soweit verschwunden sind, daß eine Verarbeitung
ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen möglich wird.
Eine Staubentwicklung läßt sich im Gegensatz zu den üblichen
Herstellungsweisen der Trockengranulierung und Feuchtgranulierung
mit anschließender Trocknung weitgehend vermeiden, zumal, wenn die Granulate gegebenenfalls im noch
plastisch verformbaren Zustand zerteilt bzw. klassifiziert
werden.
Überraschenderweise ist auch in den erfindungsgemäß hergestellten
Präparaten der Wirkstoff Carbocromen-Hydrochlorid gegen eine durch Feuchtigkeit und.Wärme hervorgerufene
hydrolytische Zersetzung geschützt, so daß Präparate für die Tropen in normalen Tropenpackungen verpackt werden können.
Carbocromen-Hydrochlorid 1,500 kg
Polyäthylenglycol 6000 · 0,332 kg
HOECHST Wachs E 0,168 kg
Calciumhydrogenphosphat 0,140 kg
Äerosil 200 0,066 kg
Methylhydrox37äthylcellülose 1000 cP 0,066 kg
wurden in einem schnellaufenden, geschlossenen Mischer
(HENSCPEL-FLUID-Mischer FM 10 L mit einstöckigem Variantwerkzeug)
durch Mischen bei 3600 Umdrehungen/Minute infolge der dabei entstehenden Reibung erwärmt, bis sich bei ca. + 700C
ein Granulat von ca. 0,5-2 mm Korngröße bildete. Das sich abkühlende Granulat wurde während der noch plastisch verformbaren
Phase auf einer Vibrationssiebmaschine zerteilt.
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- 13 - :; v - Ref .. 2983
Dem abgekühlten Granulat wurden
Natriumamylopektinglycolat . . 0,082 kg
Aerosil 200 : · 0,008. kg
Magnesiumstearat ■■ - " 0,033 kg .-"■-■
zugemischt. Diese Mischung wurde in Hartgelatinekapseln
gefüllt oder zu Tabletten oder Kernen für Filmtabletten oder Dragees verpreßt.
Die in vitro-Auflösecharakteristik (Lösemodell SAYTORIUS)
für 1 Hartgelatinekapsel a 150 mg Garböcroraen-iTydrochlOrid
und 1 Dragee a 150 mg Carbocromen-Hydröchlorid sind in
Tabelle 1 im Vergleich zu den bisher üblichen Weichgelatinekapseln
dargestellt.
Die Stabilität bei Tropenbelastung ist im Vergleich zu den
bisher üblichen Darreichungsformen in Tabelle 1 angegeben.
Carbocromen-Hydröchlorid 45Og
HOECHST Wachs E ' - "... ISO g ; ,
Calciumhydrogenphosphat - 130 g
Hydriertes Ricinusöl 5Cg
Aerosil 200 < 5 g
Methylhydroxyäthylcellulose 10Ö0 cP 5 g
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wurden in einem langsamlaufenden Zwangsmischer mit Mantelheizung (LÖDIGE-Mischer MG 5 / Manteltemperatur
ca. + 9O°C) so lange gemischt, bis sich ein Granulat von 0,5 - 2 mm Korngröße bildete.
Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem oscillierenden
Sieb zerteilt. Es wurden
Magnesiumstearat 10 g
zugemischt und Oblong-Tabletten von 8OO mg Gewicht gepresst,
die mit einem schneilöslichen, aromatisierten Filmlack überzogen wurden.
Die in vitro-Auflösecharakteristik (Lösemodell SARTORIUS)
für 1 Filmtablette a 45O mg Carbocromen-Hydrochlorid ist
in Tabelle 2 im Vergleich zu den bisher üblichen Weichgelatinekapseln
dargestellt.
Die Stabilität bei Tropenbelastung ist im Vergleich zu den bisher üblichen Darreichungsformen in Tabelle 1 angegeben.
Carbocromen-Hydrochlorid 9,000 kg
Hoechst Wachs E, 3,667 kg
Calciumhydrogenphosphat 2,500 kg
Polyäthylenglycol 6000 0,333 kg
Aerosil 200 0,100 kg
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- - 15 — ■ Γ ; ■ -- ■. -
Natriumcarboxymethylcellulose 1000 cP 0,100kg
wurden in einem schneilaufenden, geschlossenen Mischer
(HENSCHEL-FLÜID-Mischer FM 75 L mit zweistöckigem Väriantwerkzeug)
durch Mischen infolge der dabei entstehenden Reibung erwärmt, bis bei ca. + 70 C sich ein Granulat von
ca. 0,5-2 mm Korngrösse bildete. Das sich abkühlende
Granulat wurde auf einem Rüttelsieb zerteilt.
Dem abgekühlten Granulat wurden
Aerosil 200 0,100 kg
Magnesiumstearat 0,200 kg
zugemischt und Obiong-Täbletten von 800 mg Gewicht gepresst, die mit einem schnellöslichen, aromatisierten
Lackfilm überzogen wurden. . "
Die in vitro-Auflösecharakteristik (Lösemodell SARTORIUS)
für 1 Filmtablette a 450 mg Carbocromen-Hydrochlorid ist
in Tabelle 2 dargestellt. -'-'-
Beispiel 4 ■.
Carbocromen-Hydrochlorid 750,0 g
Nifenalol HCl 500,0 g
Hydroxycin 2 HCl - 50,0 g
Polyäthylenglycol 6000 250,0 g
S098 22./09:41
HOECHST Wachs E 125,0 g
Calciumhydrogenphosphat 75,0 g
Aerosil 200 50,0 g
Methylhydroxyäthylcellulose 1000 cP 50,0 g
wurden in einem langsamlaufenden, geschlossenen Planetenmischer
mit Abstreifern und Mantelheizung (MULTIBOMO
MH 10 C / Manteltemperatur ca. + 90°C) gemischt, bis sich bei ca. 70°C des Füllgutes ein Granulat von ca. 0,5-2 mm
Korngröße bildete.
Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem Rüttelsieb
zerteilt. Es wurden
Maisstärke 54,Og
Aerosil 200 25,Og
Natriumamylopektinglycolat 8,5 g
Magnesiumstearat 62,5 g
zugemischt und zu Drageekernen verpresst.
Die homogene Mischung der Verreibung von
Digoxin 0,050 kg mit
Calciumhydrogenphosphat 0,950 kg
wurde mit
- 17 - Ref. 2933
Polyäthylenglycol 6000 6,640 kg;
HOECHST Wachs E 3,360 kg
Calciumhydrogenphosphat ;' -1,SOO kg ■-■■"
Aerosil 200 ' ' 1,320 kg
Natriumcarboxymethylcellulose 1000 cP 1,320 kg
wurde mit
Carbocromen-Hydroehlorid 30,000 kg
• in einem langsamlaufenden, verschlossenen Mischer mit
Abstreifern und Mantelheizung (DRAIS Planetenrührwerk
FII 165/Manteltemperatur ca, + 900C) so lange gemischt,
bis sich ein Granulat von 0,5-2 mm Korhgrösse bildete.
Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem Rüttelsieb
zerteilt. Es wurden
Natriumcarboxymethylstärke 1,640 kg
Aerosil 200 . . - 0,160 kg
Magnesiumstearat 0,760 kg
zugemischt und zu Drageekernen verpresst.
Beispiel 6 . ·
Zusammensetzung und Arbeitsweisen entsprechen Beispiel 5, ·
\-/obei jedoch an Stelle von HOECHST Wachs E gleiche Mengen
von Carnaubawachs oder hydriertes: Ricinusöl oder Glyeerinmonoditristearatpalmitat verwendet wurden. Das .entstandene Granulat mit 0,5-2 mm Korngröße wurde ohne Verteilung
weiterverwendet.;
von Carnaubawachs oder hydriertes: Ricinusöl oder Glyeerinmonoditristearatpalmitat verwendet wurden. Das .entstandene Granulat mit 0,5-2 mm Korngröße wurde ohne Verteilung
weiterverwendet.;
Zusammensetzungen und Arbeitsweisen entsprechen den Beispielen
1-6, wobei jedoch an Stelle von Calciumhydrogenphosphat Verreibungen der Wirkstoffe
Digoxin,
oC-Methyldigoxin
Dihydroergotamintartrat mit Calciumhydrogenphosphat
verwendet wurden.
Das Lösemodell SARTORIUS ist beschrieben in Pharm. Ind. 31,794-799 und Pharm. Ind. 33,446-454.
509822/0941
Tabelle 1
Stabilität (8-monatige Lagerung bei Tropenbelastung, 40°C und 90 % relative Feuchtigkeit)
Stabilität (8-monatige Lagerung bei Tropenbelastung, 40°C und 90 % relative Feuchtigkeit)
Darreichungsform
Ausseres
% Hydrolyseprodukt (Durch Hydrolyse entstandene
Säure)
crt O ίο
Carbocromen-Hydrpchlorid
"Weichgelatinekapseln
Carbocroi-nen-Hydrochlorid
Dragee/Alkoholgranulat
verdorben
verdorben
5 - 10
5 - 10
Beispiel Dragee
stabil
Filmtablette
stabil
Wirkstoffreigabe (Lösemodell SARTORIUS)
(in Minuten)
% Wirksubstanz, | 10'' | 15· | freigegeben nach | 45' | 60' | • | 120' | 180' | 240' | 300' | 360' | |
Darreichungsform | 5' | 66 | 99 | 30' | ||||||||
Carbocromen-Hydrochlorid Weichgela-tinekapseln |
4 | 95 | ||||||||||
Beispiel 1 Hartgelatinekapseln |
29 | 20 | 44 | 98 | ||||||||
Beispiel 1 Dragee |
4 | 81 | 28 | 33 | 52 | 66 | 76 | 87 | 96 | |||
Beispiel 2 Filmtabletten |
11 | 21. | 26 | 32 | 66 | .87 | 98 | |||||
Beispiel 3 Filmtablette |
19 |
Claims (1)
- unter Mischen erwärmt werden, h±s im Erweichun^s- bzw. Schmelzbereich der Sehrnelzhilfsstoffe die Kasse Granulate bildet. ..,'-"2. Verfahren nach Anspruch1T dadurch gekennzeichnet, daß-2 - 20 Gew. %. Füllstoff verwendet wird« ; .3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß 2 - 10 Gew«% Ouell— und Sprengmittel verwendet wird.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch;!gekennzeichnet, daß 2-8 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel verwendet wird» '5ο Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4f dadurch gekennzeichnet, daß 15 - 30 Gew-% Schmelzhilfsmittel ver-. ·. wendet wird. " ""*"-.BAD235751- 22 - Ref. 29336» Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekonnzeichnet, daß die Erwärmung durch Friktionswärne in einem Schnellaufenden Mischer erfolgt.7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmung durch eine beheizte Fläche in einem langsamlaufenden Mischer erfolgt.8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulate zerteilt werden.9» Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis S, dadurch gekennzeichnet, daß den Granulaten 1-15 Gew. % Fließ- und Auf lockerungsmittel und/oder Formtrenn.- und Schmiermittel zugemischt werden.10. Verfahren nach den .Ansprüchen 1 bis 9, dadurch /rekennzeichnet, daß den Granulaten 2-10 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel und/oder Formtrenn- und Schmiermittel zugemischt werden.11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch .q-ekennzeichnet, daß als .Schmelzhilfsmittel ein PoIyäthylenglycol verwendet wird.$09822/0941- 23 - Ref. 298312. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließ- und Auflockerungsmittel eine kolloiddisperse oder amorphe Kieselsäure verwendet wird.13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Quell- und Sprengmittel Stärke, Natriumamylopektinglycolat, Natriumcarboxymethylstärke, quervernetztes Pölyvinylpyröllidon verwendet wird.14.NVerfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch ge-- einekennzeichnet, daß als Schmelzhilfsmittel /flöntanwachssäure, ein Mohtanwachssäiireester, Carnaupawachs, Glycerinmonoditristearatpalmitat verwendet wird. .15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließ- und.Auflockerungsmittel kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure verwendet wird,16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis.10, dadurch .gekennzeichnet, daß als Quell- und SprenfTmittel eine Fatriunicarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Methylliyöroxyäthylcellulose oder Eydroxypropylmethyrcellulose verwendet wird.■■*■■ BAD509-8227 0S4-1 -■ .
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