DE2357503A1 - Verfahren zur herstellung von festen carbocromen-hydrochlorid enthaltenden praeparaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von festen carbocromen-hydrochlorid enthaltenden praeparaten

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DE2357503A1
DE2357503A1 DE2357503A DE2357503A DE2357503A1 DE 2357503 A1 DE2357503 A1 DE 2357503A1 DE 2357503 A DE2357503 A DE 2357503A DE 2357503 A DE2357503 A DE 2357503A DE 2357503 A1 DE2357503 A1 DE 2357503A1
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Joerg Dr Ostrowski
Klaus Dr Resag
Eckhard Dr Schraven
Dieter Voegele
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Description

CASSELlA FARBWERKE MAlNKUR AKTIENGESELLSCHAFT Ref. 29S3
FRANKFURT (MAIN)-FECHENHEIM 14. November 1973
/{ : Dr.Eu/E
Verfahren zur Herstellung von festen Carbocromen-Hydrochlorid enthaltenden Präparaten
Carbocromen-Hydrochlorid enthaltende feste Arzneipräparate werden entweder als Weichgelatinekapseln oder als Dragees hergestellt. Die Weichgelatinekapseln enthalten eine ölige Suspension des Wirkstoffs Carbocrornen-Hydrochlorid und erweisen sich wie die Carbocromen-Hydrochlorid enthaltenden Dragees bei Stabilitätsprüfungen bei erhöhter Temperatur als instabil. Diese Instabilität ist darauf zurückzuführen, daß der Wirkstoff mit der Zeit unter dem Einfluß von Feuchtigkeit und höherer Temperatur hydrolytisch zersetzt wird. Dies hatte zur Folge, daß ζ. B. bei der Verwendung der bisher bekannten Carbocromen-Hydrochlorid enthaltenden Darreichungsformen in den Tropen besonders außergewöhnliche verpackungstöchnische Vorkehrungen getroffen werden mußten, um eine Schädigung des Wirkstoffes durch Hydrolyse zu verhindern.
Nachteilig war ferner, daß auch zum Schütze des Bedienungspersonals der Verarbeitungsmaschinen ein erheblicher technischer Aufwand getrieben werden mußte, da das Carbocromen-Hydrochlorid bei äußerer Einwirkung , hautreizende und zu
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- 2 - Hol. 2903
Allergien führende Eigenschaften besitzt. So sind z. ϊ>. bei der Herstellung der Dragees, die nach einem Alkohol-Feuchtgranulierverfahren gefertigt werden, besondere Staubschutz-, Explosionsschutz- und Umweltschutzrr.aßnahmen erforderlich.
Bei der Verabreichung der bisherigen peroralen Darreichungsformen des Carbochromen-Hydrochlorids erfolgte die Resorption des Wirkstoffes in den oberen und mittleren Dünndarmabschnitten.
Es bestand daher ein Bedürfnis nach einem Verfahren, nach dem Carbocromen-Hydrochlorid in einfacher Weise zu festen Präparaten verarbeitet werden kann, die auch bei Einwirkung von Feuchtigkeit und Wärme stabil bleiben und die für die Therapie optimale Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Carbocromen-ITydrochlorid enthaltenden Präparaten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Carbocromen-Hydrochlorid und
1-30 Gew.% Füllstoff
1-20 Gew.% Quell- und Sprengmittel
1-10 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel 10-50 Gew.% Schmelzhilfsmittel
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unter Nischen erwärmt werden, bis im Erweichungs- bzw. Schmelzbereich des Schmelzhilfsstoffes die Masse Granulate bildet.
Bevorzugt werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 2-20 Gew.% Füllstoffe, 2-10 Gew.% Quell- und Sprengmittel, 2-8 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel und/oder 15-30 Gew.% Schmelzhilfsmittel angewandt.
Die gebildeten Granulate werden gewünschtenfalls zerteilt und als Darreichungsform verabreicht oder zu peroralen festen Darreichungsformen, beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Dragees, verarbeitet. Die Zerteilung erfolgt zweckniäßigerweise, im noch plastisch verformbaren Zustand. Die Granulate können dabei noch warm sein, sich in der Abkühlung befinden oder bereits abgekühlt sein. Bei dieser Zerteilung werden die einzelnen Granulatteilchen selbst nicht zerkleinert, sondern größere Teilchen, die aus mehreren an den Berührungspunkten zusammenhaftenden Granulatteilchen bestehen, v/erden in die einzelnen Granulatteilchen zerteilt. Eine solche Zerteilung von miteinander agglomerierten oder aneinanderhaftenden Granula/tteilchen . .kann z. B. auf rüttelnden oder oscillierenden Sieben erfolgen. Gewünschtenfalls kann sich dieser Zerteilung eine Klassierung anschließen oder mit der Zerteiiung verbunden •werden. Die Klassierung ist jedoch normalerweise nicht
509822/0941 bad oföginal
- 4 - Ref. 29··33
erforderlich, weil bei der Zerteilung die einzelnen Granulate mit einheitlicher Größe anfallen.
Eine Zerteilung agglomerierter Granulate ist nicht erforderlich, wenn bei der Herstellung der Granulate darauf geachtet wird, daß sich die gebildeten Granulate nicht zu größen Teilchen agglomerieren. Dies kann beispielsweise durch eine rechtzeitige Beendigung des Mischvorp-anges und/ oder der Wärmezufuhr erfolgen. Die hergestellten Granulate können direkt oder gegebenenfalls nach Zerteilung und Klassierung von Granulatagirlomeraten als feste perorale Darreichungsformen des Carbocromen-Hydrochlorids verabreicht werden. Die Granulate können jedoch auch zu anderen festen Darreichungsformen, z. B. Kapseln, Tabletten oder Dragees verarbeitet werden. Hierbei ist es im allgemeinen zweckmäßig, den Granulaten noch 1-10 Gew.%, vorzugsweise 2-5 Gew.% Quell- und Sprengmittel und/oder 1-15 Gew.% vorzugsweise 2-10 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel, bzw. Formtrenn- und Schmiermittel zuzumischen. Diese f'ischunjr kann dann z. B. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten z. B. zu Einschicht-, Mehrschicht- oder Manteltabletten, oder zu Kernen für Filmtabletten oder Dragees verarbeitet werden.
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- 5 - Ref. 2983
Bei dem erfindungsgernäßen Verfahren ist es nicht erforderlich, daß das zur Granulierung kommende Gemisch aus Carbocromen-Hydrochlorid, Füllstoff, Quell- und Sprengmittel, Fließ- und Auflockerungsmittel sowie Schmelzhilfsmittel so -hoch erwärmt wird, bis-, das .Schmelzhilfsmittel oder gar die gesamte Mischung geschmolzen ist. Es ist ein Kennzeichen des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Masse nur so weit unter Mischen erwärmt wird, bis das Schmelzhilfsmittel, das keinen engen Schmelzpunkt, sondern einen Erweichungs- bzw. Schmelzbereich besitzt, in diesen Erweichungs- bzw. Schmelzbereich kommt.
Das Schmelzhilfsmittel dient zur Ausbildung der Granulatkörner und zur Steuerung der hydrophilen-lipopMLen Eigenschaften der fertigen.Präparate* Die Schmelzhilfsmittel besitzen im allgemeinen Schmelz-.bzw. Erweichiragsbereiche zwischen 40°C und 1OO°C, vorzugsweise 'zwischen 55°C und 85°C. Geeignete Schmelzhilfsmittel sind z. B.: Hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl, hydriertes Kokosöl, hydriertes Erdnußöl; "Rster, insbesondere Mono-, Di- und Trigl^rceride von Fettsäuren, wie z. BV Glycer inrnonostear atpalmi tat, Gl ycerintristearatpalmitat, selbstemulgierendes Glycerinmonoöistearat, Glycerinmonoditristearatpalmitat, Ester von gereinigten Montanwachssäuren, Z0 B0 Hoechst Wachs E; höhere Fett- oder V/achssäuren, Z0B0 Stearinsäure, Palmitinsäure, Behensäure, Miristinsäure, gereinigte Montanwachssäuren ,
ζ. B. Hoechst ¥achs S; höhere Fettalkohole, z. B. Laurylalkohol, 12-Hydroxystearylalkohol, Cetyl-, Stearyl-, M3rristyl-, Myricyl-, Arachyl-, Carnaubj'l-, Ceryl-alkohol; natürliche, halbsynthetische und synthetische !'achse, wie z. B, Bienenwachs, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Vaselinwachs, Ozokeri't, Ceresin, Walrat, feste Polyäthylenglycole, Polyäthylen mit niedrigem Erweichungspunkt, z. E. Hoechst Wachs PA 250.
Als Schmelzhilfsstoffe werden vorzugsweise verwendet: gereinigte Montanwachssäureester, z. B. Hoechst Wachs E, gereinigte Montanwachssäuren, z. B. Hoechst Wachs S, Carnaubawachs, hydriertes Rizinusöl, Glycerinmonoditristearatpalmitat und Polyäthylenglycole mit mittleren Molekiilargewichten von 4000 - 2O.OOO.
Als Füllstoffe werden Stoffe verwendet, die zur Aufstockung des Gewichtes dienen und mit denen gegebenenfalls auch eine Beeinflussung des Lösungsverhaltens und der pH- und Ionisationsverhältnisse der fertigen Präparate erzielt werden kann. Geeignete Füllstoffe sind z. B.: Cplciumhydrogenphosphat-dihydrat, tetr. Calciumphosphat, Calciumsulfat-dihydrat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Ammoniumchlorid, Zitronensäure, Weinsäure, Milchzucker, Rohrzucker, Mannit, Koalin, Diatomeenerde, Zellulose, mikrokristalline Zellulose. Vorzugsweise, werden als Füllstoffe Calciumhj/dro.^enphosphatdihydrat, Calciumsulfat-dihydrat oder Milchzucker verwendet.
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Die Quell- und Sprengmittel dienen zur Steuerung des Zerfalls der fertigen Präparate. Beispiele für geeignete Quell- und Sprengmittel sind:
Diverse Stärkearten (Reis-,Mais-, Kartoffelstärke etc.), Natriumamylopektinglycolat (Ultraamylopektin), MethyX-cellulosen, Isopropylmethylcellulosen, Methylhydroxyäthylcellulosen, Hjniroxypropylcellulosen, Hydroxyäthylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen, deren Salze und Ester, Alginsäuren, deren Salze und Ester, Polyacrylsäuren, deren Salze und Ester, Guar-Gum, Carragen, Carboxymethyldextrane, Natriumearboxymethylstärke, Vorzugsv/eise werden als Puell- und Sprengmittel diverse Stärkearten, Natriumamylopektinglycolat (Ultraamylopektin) und Methylhydroxyäthylcellulosen und Natriumcarboxymethylcellulosen mit einer Viskosität von 500 - 1500 cP, Natriumcarboxymethylstärke und querverrietztes Polyvinylpyrrolidon verwendet.
Die Fließ- und Auflockerungsmittel dienen zur Steuerung der Mischbarkeit der Massen während des Granuliervorganges und zur Steuerung der Porosität der Granülatkörner. Beispiele für geeignete Fließ- und Auflockerungsmittel sd.nd kolloiddisperse Kieselsäure, z. B. Aerosil 200, kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure, z. B. Aerosil R 972, amorphe Kieselsäuren, z. B. Syloidtypen. Vorzugsweise werden als Fließ- und Auflockerungsmittel kolloiddisperse Kieselsäure oder kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure verwendet.
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Formtrenn- und Schmiermittel werden gegebenenfalls bei der Weiterverarbeitung der erhaltenen Granulate evtl. neben Fließ- und Auflockerungsmitteln der bereits genannten Art verwendet. Geeignete Formtrenn- und Schmiermittel sind z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Aluminiumstearate, Calciumbehenat, Talkum, Silikonöl. Vorzugsweise wird als Formtrenn- und Schmiermittel Magnesiumstearat verwendet.
Der Wirkstoff Carbocromen-Hydrochlorid kann auch mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen, z. B. mit Digoxin, cC-Methyldigoxin, Cymarin, Nifenalol, Hydroxazin, Nicotinsäure, deren Salze und Ester, Ciofibrinsäure, deren Salze und Ester, Xanthine und Xanthinderivate, Pyridin-3 carbinol, Dihydroergotamintartrat, Kaliumchlorid, Rauwolfiaalkaloide, Thiabutazid, Clofenamid, Hydralazin-theopb^llinat, Phenobarbital, Prenylamin, Dipyridamol, Nitroglycerin,
Pentaerythroltetranitrat, Chlordiazepoxid-Hydrochlorid kombiniert werden.
Als Hilfsstoffe, nämlich als Füllstoffe, Quell- und Sprengmittel, Fließ- und Auflockerungsmittel, Schmelzhilfsmittel, Formtrenn- und Schmiermittel werden von den Gesundheitsbehörden zugelassene Stoffe verwendet.
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- 9 -t■■■"■■-■ -". ■■ Ref.'■■ 2983
Im allgemeinen wird nicht nur ein einzigeis Schmelzhilfsmittel, sondern ein Gemisch von zwei oder mehr Schmelzhilfsmitteln verwendet. Auch bei den anderen Gruppen der-Hilfsstoffe können Gemische, also z. B. ein Gemisch verschiedener Quell- und Sprengmittel oder ein Gemisch verschiedener Fließ- und Auflockerungsmittel verwendet werden.
Die angegebenen Prozente beziehen sich auf das jeweils vorliegende Gesamtgemisch.
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl in der hydrophilen-lipophilen Zusammensetzung der Schmelzhilfsmittel, zusammen mit einer geeigneten qualitativen und quantitativen Auswahl der Füll-, Quell- und Spreng-, Fließ- und Auflockerungs-, Formtrenn- und Schmiermittel kann die Verfügbarkeit des Wirkstoffes im Magen-Darmkanal in einer für die Therapie optimalen "Weise gesteuer werden. Wird z. B. ein Schmelzhilfsmittel oder ein Gemisch .von Schmelzhilfsmitteln mit überwiegend lipophilen Eigenschaften verwendet, dann wird die Freisetzung des Wirkstoffes verzögert, während bei Verwendung eines Schmelzhilfsmittels oder Gemisches von Schmelzhilfsmitteln mit überwiegend hydrophilen Eigenschaften die Freigabe des Wirkstoffes rascher erfolgt.
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Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl der Auflockerungsmittel kann die Porosität der ent- stehenden Granulatkörner gesteuert und das Eindringen von ■Flüssigkeit beschleunigt oder verzögert werden.
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl der Quell- und Sprengmittel, die in den sauren Bereichen des Magen-Darmkanals langsamer quellen und sprengen als in Bereichen mit höheren pH-Werten, kann die Wirkstoffreigäbe in den sauren Bereichen verzögert werden.
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl der Füllstoffe können die Ionisationsvei'hältnisse im Magen-Darmkanal beeinflusst werden.
Bei einer geeigneten Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere durch eine geeignete Auswahl der Hilfsstoffe läßt sich die Verfügbarkeit des Wirkstoffs Carbocromen-Hydrochlorid im Vergleich zu der bisherigen Handelsform Weichgelatinekapsel sowohl beschleunigen als auch verzögern.
Darreichungsformen mit beschleunigter Abgabe des T/irkstoffes können erhalten werden, wenn Schmelzhilfsmittel mit überwiegend hydrophilen Eigenschaften, ζ. B. Polyäthylenglykole,
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- 11 - . Kef. 2983
und/oder als Fließ- und Auflockerungsmittel kolloiddisperse "Kieselsäure oder amorphe Kieselsäure und/oder als Quell- und Sprengmittel Stärke (Reis-, Mais-, Kartoffelstärke etc.), Natriumamylopektinglycolat, Natriumcarboxymethylstärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon verwendet werden.
Darreichungsformen mit verzögerter Abgabe des Wirkstoffs können erhalten werden, wenn Schmelzhilfsmittel mit überwiegend lipophilen Eigenschaften, z. B. Montanwachssäuren, Montanwachssäureester, Carnaubawachs, Glycerinmonoditristearatpalmitat, und/oder als Fließ- und Auflockerungsmittel kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure und/oder als Quell- und Sprengmittel eine Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Methylhydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose verwendet werden.
Durch die aufgezeigten Möglichkeiten kann die Resorption des Wirkstoffes in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes gesteuert werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten und zusammengesetzten Carbocromen-Eydrochlorid enthaltenden Granulate, Mischungen derselben und die daraus hergestellten Darreichungsformen haben gegenüber den nach den bisherigen. Verfahren gefertigten Produkten den Vorteil, daß die unangenehmen, bei Einwirkung von Carbocromen-Hydrochlorid von außen auftretenden Eijjen-
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- 12 - Ref. 29S3
schäften soweit verschwunden sind, daß eine Verarbeitung ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen möglich wird.
Eine Staubentwicklung läßt sich im Gegensatz zu den üblichen Herstellungsweisen der Trockengranulierung und Feuchtgranulierung mit anschließender Trocknung weitgehend vermeiden, zumal, wenn die Granulate gegebenenfalls im noch plastisch verformbaren Zustand zerteilt bzw. klassifiziert werden.
Überraschenderweise ist auch in den erfindungsgemäß hergestellten Präparaten der Wirkstoff Carbocromen-Hydrochlorid gegen eine durch Feuchtigkeit und.Wärme hervorgerufene hydrolytische Zersetzung geschützt, so daß Präparate für die Tropen in normalen Tropenpackungen verpackt werden können.
Beispiel.1
Carbocromen-Hydrochlorid 1,500 kg
Polyäthylenglycol 6000 · 0,332 kg
HOECHST Wachs E 0,168 kg
Calciumhydrogenphosphat 0,140 kg
Äerosil 200 0,066 kg
Methylhydrox37äthylcellülose 1000 cP 0,066 kg
wurden in einem schnellaufenden, geschlossenen Mischer (HENSCPEL-FLUID-Mischer FM 10 L mit einstöckigem Variantwerkzeug) durch Mischen bei 3600 Umdrehungen/Minute infolge der dabei entstehenden Reibung erwärmt, bis sich bei ca. + 700C ein Granulat von ca. 0,5-2 mm Korngröße bildete. Das sich abkühlende Granulat wurde während der noch plastisch verformbaren Phase auf einer Vibrationssiebmaschine zerteilt.
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- 13 - :; v - Ref .. 2983
Dem abgekühlten Granulat wurden
Natriumamylopektinglycolat . . 0,082 kg Aerosil 200 : · 0,008. kg
Magnesiumstearat ■■ - " 0,033 kg .-"■-■
zugemischt. Diese Mischung wurde in Hartgelatinekapseln gefüllt oder zu Tabletten oder Kernen für Filmtabletten oder Dragees verpreßt.
Die in vitro-Auflösecharakteristik (Lösemodell SAYTORIUS) für 1 Hartgelatinekapsel a 150 mg Garböcroraen-iTydrochlOrid und 1 Dragee a 150 mg Carbocromen-Hydröchlorid sind in Tabelle 1 im Vergleich zu den bisher üblichen Weichgelatinekapseln dargestellt.
Die Stabilität bei Tropenbelastung ist im Vergleich zu den bisher üblichen Darreichungsformen in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 2 ·
Carbocromen-Hydröchlorid 45Og
HOECHST Wachs E ' - "... ISO g ; ,
Calciumhydrogenphosphat - 130 g
Hydriertes Ricinusöl 5Cg
Aerosil 200 < 5 g
Methylhydroxyäthylcellulose 10Ö0 cP 5 g
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wurden in einem langsamlaufenden Zwangsmischer mit Mantelheizung (LÖDIGE-Mischer MG 5 / Manteltemperatur ca. + 9O°C) so lange gemischt, bis sich ein Granulat von 0,5 - 2 mm Korngröße bildete.
Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem oscillierenden
Sieb zerteilt. Es wurden
Magnesiumstearat 10 g
zugemischt und Oblong-Tabletten von 8OO mg Gewicht gepresst, die mit einem schneilöslichen, aromatisierten Filmlack überzogen wurden.
Die in vitro-Auflösecharakteristik (Lösemodell SARTORIUS) für 1 Filmtablette a 45O mg Carbocromen-Hydrochlorid ist in Tabelle 2 im Vergleich zu den bisher üblichen Weichgelatinekapseln dargestellt.
Die Stabilität bei Tropenbelastung ist im Vergleich zu den bisher üblichen Darreichungsformen in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 3
Carbocromen-Hydrochlorid 9,000 kg
Hoechst Wachs E, 3,667 kg
Calciumhydrogenphosphat 2,500 kg
Polyäthylenglycol 6000 0,333 kg
Aerosil 200 0,100 kg
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- - 15 — ■ Γ ; ■ -- ■. -
Natriumcarboxymethylcellulose 1000 cP 0,100kg
wurden in einem schneilaufenden, geschlossenen Mischer (HENSCHEL-FLÜID-Mischer FM 75 L mit zweistöckigem Väriantwerkzeug) durch Mischen infolge der dabei entstehenden Reibung erwärmt, bis bei ca. + 70 C sich ein Granulat von ca. 0,5-2 mm Korngrösse bildete. Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem Rüttelsieb zerteilt.
Dem abgekühlten Granulat wurden
Aerosil 200 0,100 kg
Magnesiumstearat 0,200 kg
zugemischt und Obiong-Täbletten von 800 mg Gewicht gepresst, die mit einem schnellöslichen, aromatisierten Lackfilm überzogen wurden. . "
Die in vitro-Auflösecharakteristik (Lösemodell SARTORIUS) für 1 Filmtablette a 450 mg Carbocromen-Hydrochlorid ist in Tabelle 2 dargestellt. -'-'-
Beispiel 4 ■.
Carbocromen-Hydrochlorid 750,0 g
Nifenalol HCl 500,0 g
Hydroxycin 2 HCl - 50,0 g
Polyäthylenglycol 6000 250,0 g
S098 22./09:41
HOECHST Wachs E 125,0 g
Calciumhydrogenphosphat 75,0 g
Aerosil 200 50,0 g
Methylhydroxyäthylcellulose 1000 cP 50,0 g
wurden in einem langsamlaufenden, geschlossenen Planetenmischer mit Abstreifern und Mantelheizung (MULTIBOMO MH 10 C / Manteltemperatur ca. + 90°C) gemischt, bis sich bei ca. 70°C des Füllgutes ein Granulat von ca. 0,5-2 mm Korngröße bildete.
Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem Rüttelsieb zerteilt. Es wurden
Maisstärke 54,Og
Aerosil 200 25,Og
Natriumamylopektinglycolat 8,5 g
Magnesiumstearat 62,5 g
zugemischt und zu Drageekernen verpresst.
Beispiel 5
Die homogene Mischung der Verreibung von
Digoxin 0,050 kg mit
Calciumhydrogenphosphat 0,950 kg
wurde mit
- 17 - Ref. 2933
Polyäthylenglycol 6000 6,640 kg;
HOECHST Wachs E 3,360 kg
Calciumhydrogenphosphat ;' -1,SOO kg ■-■■"
Aerosil 200 ' ' 1,320 kg
Natriumcarboxymethylcellulose 1000 cP 1,320 kg
wurde mit
Carbocromen-Hydroehlorid 30,000 kg
• in einem langsamlaufenden, verschlossenen Mischer mit Abstreifern und Mantelheizung (DRAIS Planetenrührwerk FII 165/Manteltemperatur ca, + 900C) so lange gemischt, bis sich ein Granulat von 0,5-2 mm Korhgrösse bildete.
Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem Rüttelsieb zerteilt. Es wurden
Natriumcarboxymethylstärke 1,640 kg
Aerosil 200 . . - 0,160 kg
Magnesiumstearat 0,760 kg
zugemischt und zu Drageekernen verpresst.
Beispiel 6 . ·
Zusammensetzung und Arbeitsweisen entsprechen Beispiel 5, · \-/obei jedoch an Stelle von HOECHST Wachs E gleiche Mengen
von Carnaubawachs oder hydriertes: Ricinusöl oder Glyeerinmonoditristearatpalmitat verwendet wurden. Das .entstandene Granulat mit 0,5-2 mm Korngröße wurde ohne Verteilung
weiterverwendet.;
Beispiel 7
Zusammensetzungen und Arbeitsweisen entsprechen den Beispielen 1-6, wobei jedoch an Stelle von Calciumhydrogenphosphat Verreibungen der Wirkstoffe
Digoxin,
oC-Methyldigoxin
Dihydroergotamintartrat mit Calciumhydrogenphosphat
verwendet wurden.
Das Lösemodell SARTORIUS ist beschrieben in Pharm. Ind. 31,794-799 und Pharm. Ind. 33,446-454.
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Tabelle 1
Stabilität (8-monatige Lagerung bei Tropenbelastung, 40°C und 90 % relative Feuchtigkeit)
Darreichungsform
Ausseres
% Hydrolyseprodukt (Durch Hydrolyse entstandene Säure)
crt O ίο
Carbocromen-Hydrpchlorid "Weichgelatinekapseln
Carbocroi-nen-Hydrochlorid Dragee/Alkoholgranulat
verdorben
verdorben
5 - 10
5 - 10
Beispiel Dragee
stabil
Beispiel
Filmtablette
stabil
Tabelle
Wirkstoffreigabe (Lösemodell SARTORIUS)
(in Minuten)
% Wirksubstanz, 10'' 15· freigegeben nach 45' 60' • 120' 180' 240' 300' 360'
Darreichungsform 5' 66 99 30'
Carbocromen-Hydrochlorid
Weichgela-tinekapseln		 4 95
Beispiel 1
Hartgelatinekapseln		 29 20 44 98
Beispiel 1
Dragee		 4 81 28 33 52 66 76 87 96
Beispiel 2
Filmtabletten		 11 21. 26 32 66 .87 98
Beispiel 3
Filmtablette		 19

Claims (1)

  1. unter Mischen erwärmt werden, h±s im Erweichun^s- bzw. Schmelzbereich der Sehrnelzhilfsstoffe die Kasse Granulate bildet. ..,'-"
    2. Verfahren nach Anspruch1T dadurch gekennzeichnet, daß-2 - 20 Gew. %. Füllstoff verwendet wird« ; .
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß 2 - 10 Gew«% Ouell— und Sprengmittel verwendet wird.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch;!gekennzeichnet, daß 2-8 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel verwendet wird» '
    5ο Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4f dadurch gekennzeichnet, daß 15 - 30 Gew-% Schmelzhilfsmittel ver-. ·. wendet wird. " ""*"-.
    BAD
    235751
    - 22 - Ref. 2933
    6» Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekonnzeichnet, daß die Erwärmung durch Friktionswärne in einem Schnellaufenden Mischer erfolgt.
    7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmung durch eine beheizte Fläche in einem langsamlaufenden Mischer erfolgt.
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulate zerteilt werden.
    9» Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis S, dadurch gekennzeichnet, daß den Granulaten 1-15 Gew. % Fließ- und Auf lockerungsmittel und/oder Formtrenn.- und Schmiermittel zugemischt werden.
    10. Verfahren nach den .Ansprüchen 1 bis 9, dadurch /rekennzeichnet, daß den Granulaten 2-10 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel und/oder Formtrenn- und Schmiermittel zugemischt werden.
    11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch .q-ekennzeichnet, daß als .Schmelzhilfsmittel ein PoIyäthylenglycol verwendet wird.
    $09822/0941
    - 23 - Ref. 2983
    12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließ- und Auflockerungsmittel eine kolloiddisperse oder amorphe Kieselsäure verwendet wird.
    13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Quell- und Sprengmittel Stärke, Natriumamylopektinglycolat, Natriumcarboxymethylstärke, quervernetztes Pölyvinylpyröllidon verwendet wird.
    14.NVerfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch ge-
    - eine
    kennzeichnet, daß als Schmelzhilfsmittel /flöntanwachssäure, ein Mohtanwachssäiireester, Carnaupawachs, Glycerinmonoditristearatpalmitat verwendet wird. .
    15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließ- und.Auflockerungsmittel kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure verwendet wird,
    16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis.10, dadurch .gekennzeichnet, daß als Quell- und SprenfTmittel eine Fatriunicarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Methylliyöroxyäthylcellulose oder Eydroxypropylmethyrcellulose verwendet wird.
    ■■*■■ BAD
    509-8227 0S4-1 -■ .
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2320731A1 (fr) * 1975-08-12 1977-03-11 Beecham Group Ltd Composition pharmaceutique
US4450877A (en) * 1977-11-03 1984-05-29 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1019039B1 (de) * 1997-10-03 2001-12-05 Warner-Lambert Company Gepresste nitroglycerintablette und verfahren zu ihrer herstellung
DE10247037A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
CN114831950B (zh) * 2022-04-29 2023-05-05 广州新济药业科技有限公司 ***包覆物、***舌下片及其制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2320731A1 (fr) * 1975-08-12 1977-03-11 Beecham Group Ltd Composition pharmaceutique
US4450877A (en) * 1977-11-03 1984-05-29 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
US7413750B2 (en) 2000-06-19 2008-08-19 Basf Aktiengesellschaft Process for producing solid oral dosage forms with sustained release of active ingredient

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