DE2355740C3 - alpha-hydrazinobenzylpenicillins and alpha-hydrazinophenyl acetic acid derivatives or their salts and esters, as well as their use and processes for the production thereof - Google Patents
alpha-hydrazinobenzylpenicillins and alpha-hydrazinophenyl acetic acid derivatives or their salts and esters, as well as their use and processes for the production thereofInfo
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Description
N-NH2 N-NH 2
O=C-NO = C-N
1010
CH3
C (1)CH 3
C (1)
CH3
-C—C—OHCH 3
-C — C — OH
I Il η οI Il η ο
worin R für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, in Form von Racematen oder Enantiomeren, sowie ihre nichttoxischen Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, Ammoniak, Aminen, anorganischen oder organischen Säuren.wherein R represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched lower alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, in the form of racemates or enantiomers, as well as their non-toxic salts with alkali or alkaline earth metals, Ammonia, amines, inorganic or organic acids.
2. 6 - ( d,l - α - Hydrazinophenylacetamido) - penicillansäure. 2. 6 - (d, l - α - hydrazinophenylacetamido) - penicillanic acid.
3. 6-[D,L-o-(l-Methylhydrazino)-phenylacetamido]-penicillansäure. 3. 6- [D, L-o- (1-methylhydrazino) phenylacetamido] penicillanic acid.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.4. Medicaments consisting of a compound according to claims 1 to 3 and usual Auxiliary and carrier materials.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise5. Process for the preparation of the compounds according to Claims 1 to 3, characterized in that that one in a known manner
a) 6-Aminopenicillansäure als solche oder als Salz oder in Form eines in üblicher Weise geschützten Derivates mit einem a-Hydrazinophenylessigsäurederivat der allgemeinen Formela) 6-aminopenicillanic acid as such or as a salt or in the form of a conventionally protected one Derivatives with an α-hydrazinophenylacetic acid derivative the general formula
Gegenstand der Erfindung sind «-Hydra:zinobenzylpenicilline der allgemeinen FormelThe invention relates to hydra: zinobenzylpenicillins the general formula
HOHHHSHOHHHS
CH3 CH 3
R-N-NH2 RN-NH 2
CH3 CH 3
O=C-N-O = C-N-
-C—C—OH-C — C — OH
i Iii ii
H OHO
t >- C — C — HIg t > - C - C - HIg
(U)(U)
R-NR-N
HHIgHHIg
worin HIg für ein Chlor- oder Bromatom steht und R wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt ist, in aprotischen Lösungsmitteln und in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäureakzeptoren kondensiert und danach die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen aas dem erhaltenen Produkt entfernt oderwherein HIg stands for a chlorine or bromine atom and R is as defined in claims 1 to 3, condensed in aprotic solvents and in the presence of hydrohalic acid acceptors and then any protective groups present on the product obtained or
b) ein «-Hydrazinophenylessigsäurederivat der allgemeinen Formelb) a «-Hydrazinophenylessigsäurederivat of the general formula
I II. I.
(IV)(IV)
R -- N N — YR - N N - Y
1-11-1
worin X für einen Rcsl der Fcrmel
Owhere X stands for a Rcsl of the formula
O
!I! I
- O -C - O --C2H5
einen Imidazolylrest oder einen 2,4-Dinitrophcn-- O -C - O --C 2 H 5
an imidazolyl radical or a 2,4-dinitrophcn-
fts worin R für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, in Form von Racematen oder Enantiomeren, sowie ihre nichttoxischen Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, Ammoniak. Aminen, anorganischen oder organischen Säuren.fts where R is a hydrogen atom or a straight chain or branched lower alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, in the form of racemates or enantiomers, as well as their non-toxic salts with alkali or alkaline earth metals, ammonia. Amines, inorganic or organic acids.
Als spezielle vorteilhafte Alkali- und Erdalkalimetallsalze seien Natrium-, Kalium- und Calciumsalze hervorgehoben. Als Salze mit Aminen kommen insbesondere solche mit Triäthylamin, Procain, Dibenzylamiii oder Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin in Frage. Als Säureadditionssalze seien solche mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Weinsäure oder Ascorbinsäure, besonders hervorgehoben. Sodium, potassium and calcium salts are particularly advantageous alkali and alkaline earth metal salts highlighted. Particularly suitable salts with amines are those with triethylamine, procaine, dibenzylamiii or Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine in Ask. As acid addition salts are those with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, or with organic acids such as acetic acid, succinic acid, Maleic acid, citric acid, benzoic acid, tartaric acid or ascorbic acid, especially highlighted.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 6-(D,L-(i-Hydrazinophenylacetamido)-peiiicillansäure und 6-[D,L-<i-(l-Methylhydrazino)-phenylacetamido]-penicillansäure einschließlich ihrer Enantiomere und nichttoxischen Salze mit Alkalioder Erdalkalimetallen, Ammoniak, Aminen, anorganischen oder organischen Säuren.Particularly preferred compounds according to the invention are 6- (D, L- (i-hydrazinophenylacetamido) -peiiicillanic acid and 6- [D, L- <i- (1-methylhydrazino) phenylacetamido] penicillanic acid including their enantiomers and non-toxic salts with alkali or alkaline earth metals, ammonia, amines, inorganic or organic acids.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, bestehend aus einer obigen Verbindung und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, vorgesehen.Furthermore, according to the invention, medicaments consisting of an above compound and conventional ones are Auxiliary and carrier materials, provided.
Die erfindungsgemäßer» Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie vorzügliche baklericide bzw. antibakterielle Mittel, wobei sie eine starke antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien mit einem hohen Grad von Beständigkeit sowohl gegen Sauren als auch gegen Penicillinase haben.This is because the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties. In particular They are excellent baklericides or antibacterial agents, being a powerful antibacterial agent Effect against gram-positive and gram-negative bacteria with a high degree of persistence both against acids as well as against penicillinase.
Die Mindesthemmkonzenlrationen von erfindungsgemäßen Penicillinen in vitro, ausgedrückt in -■ em\ wurden bei einigen pathogenen Mikroorganismen im Vergleich zu einem bekannten handelsüblichen Penicillin mit breitem Wirkungsspektrum bzw. großer Wirkungsbreite, nämlich a-n(-)-Aminobcnzylpenicillin (Ampicillin), nach dem Verfahren von G r ο ν c . D. C, Rundall, W. A. (Mcd. Enc. N. Y. [1955], S. 190) ermittelt. Die betreffenden Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.The minimum inhibitory concentrations of the invention Penicillins in vitro, expressed in - ■ em \ were found in some pathogenic microorganisms in the Compared to a known commercially available penicillin with a broad spectrum of activity or a large one Range of action, namely a-n (-) - aminobenzylpenicillin (Ampicillin), following the method of G rο ν c. D. C, Rundall, W. A. (Mcd. Enc. N. Y. [1955], P. 190). The relevant data are summarized in the following table.
Mindesthemmkonzentrationen in j./cm3 Minimum inhibitory concentration in j./cm 3
Penicillinempfindliches
Staphylococcus aureus
PeniciHinresistentes bzw. gegen
Penicillin widerstandsfähiges
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
0-haemolyticus
Streptococcus pyogenes
Diplococcus pneumoniae
Escherichia CoIi 1
Escherichia CoIi 2
Proteus mirabilis ATCC 9921
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
ATCC 9027
Klebsiella pneumoniae
ATCC 10031
Salmonella typhimurium
ATCC 2727
Salmonella typhi
Salmonella paratyphi B
Shigella sonnei
Sh'gella dysenteriae MCTLPenicillin sensitive
Staphylococcus aureus
PeniciHinresistentes or against
Penicillin Resistant
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
0-haemolyticus
Streptococcus pyogenes
Diplococcus pneumoniae
Escherichia CoIi 1
Escherichia CoIi 2
Proteus mirabilis ATCC 9921
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
ATCC 9027
Klebsiella pneumoniae
ATCC 10031
Salmonella typhimurium
ATCC 2727
Salmonella typhi
Salmonella paratyphi B
Shigella sonnei
Sh'gella dysenteriae MCTL
6-m,i.-u-Hydra»no-6-m, i.-u-Hydra »no-
phenylacetamido)-phenylacetamido) -
penicillansaurepenicillic acid
0,01
0,050.01
0.05
0,010.01
6-[i>,L-a-(l-Meihylhydrazino>-phenylacetamido]-penicillansäuie 6- [i>, L-a- (l-methylhydrazino> -phenylacetamido] penicillic acid
0,02 0,40.02 0.4
0,010.01
6-[u>,L-«-ll-n-Penlyl- u-u( — )-Aminobenzyl-6- [u>, L - «- ll-n-penlyl- u-u (-) -aminobenzyl-
hydrazino)-phenyl- penicillinhydrazino) phenyl penicillin
aceiamidoj-pini- (V'ergleichsverbindung) cillansäureaceiamidoj-pini- (comparison connection) cillanic acid
0,05
0,70.05
0.7
0,020.02
0,05 1,60.05 1.6
0,020.02
Die erfindungsgemäßen <i-Hydrazinobenzy!penicilline sind wie die Penicilline allgemein nichttoxische Substanzen. Es wurde nämlich bei peroraler Verabreichung derselben an Mäuse selbst bei der hohen Dosis von 2500 mg/kg Körpergewicht noch überhaupt keine toxische Wirkung festgestellt (keines der Versuchstiere ging ein). Somit sind die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen etwa gleich niedrig wie die Toxizität der Vergleichsverbindung h-d-(-)- ^ Aminobenzylpenicillin, die als Mindesthemmkonzentrationen ausgedrückten Aktivitäten sind daher ein Maß für die therapeutischen Indizes und damit den technischen Fortschritt.The <i-hydrazinobenzy! Penicillins according to the invention like penicillins are generally non-toxic substances. Namely, it was administered orally the same in mice even at the high dose of 2500 mg / kg body weight no toxic effect found (none of the test animals died). Thus, the toxicities of the Compounds according to the invention about as low as the toxicity of the comparison compound h-d - (-) - ^ Aminobenzylpenicillin, the activities expressed as minimum inhibitory concentrations are therefore a Measure of the therapeutic indices and thus technical progress.
Die erfindungsgemäßen d-Hydrazinobenzylpcnicil- so line haben also die mehrfachen Vorteile der oben nachgewiesenen überlegenen antibakteriellen Wirkung mit breitem Wirkungsspektrum bei geringer Toxizität, der geringen Empfindlichkeit gegen Penicillinase und der Widerstandsfähigkeit gegen den Angriff durch s.s saure Mittel. Daher können die erfindungsgemäßen Penicilline bereits in die Therapie der Infektionen durch grampositive und gramnegative Bakterien eingeführte Produkte vorteilhaft ersetzen.The inventive d-hydrazinobenzylpcnicil- so line have the multiple benefits of the superior antibacterial properties demonstrated above with a broad spectrum of action with low toxicity, the low sensitivity to penicillinase and the resistance to attack by s.s acidic agents. Therefore, the invention Penicillins already introduced in the therapy of infections by gram-positive and gram-negative bacteria Replace products advantageously.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in (>o den Arzneimitteln als solche oder in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln bzw. Excipicntcn vorliegen und so therapeutisch angewandt werden.The compounds according to the invention can be used in (> o the medicaments as such or as a mixture with customary pharmaceutical formulations or excipients are present and so therapeutic can be applied.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren frs zur Herstellung der crfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1. welches dadurch jtekenn-7f»irhnet ist. daß in an sich bekannter WeiseThe invention also relates to a method for for the preparation of the compounds according to the invention of the general formula 1, which is derived from it is. that in a known manner
a) 6-Amir.openicillansäure als solche oder als Salz oder in Form eines in üblicher Weise geschützten Derivates mit einem <i-Hydrazinophenylessigsäurederival der allgemeinen Formela) 6-Amir.openicillanic acid as such or as a salt or in the form of a conventionally protected derivative with a <i-hydrazinophenylacetic acid derivative the general formula
H O
V- C — C — HIgHO
V- C - C - HIg
R— N — NH;· HHIgR - N - NH; · HHIg
worin HIg Tür ein Chlor- oder Bromatom steht und R wie oben festgelegt ist, in aprotischen Lösungsmitteln und in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäureakzeptoren kondensiert wird und danach die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt entfernt werden oderwhere HIg door is a chlorine or bromine atom and R is as defined above, in aprotic solvents and is condensed in the presence of hydrohalic acid acceptors and then the any protective groups present are removed from the product obtained, or
b) ein a-Hydrazinophenylessigsäuredcrivat der allucmcinen Formelb) an α-hydrazinophenylacetic acid derivative of the allucmcinen formula
H OHO
|l| l
/ c c x / ccx
RNN - YRNN - Y
(IV(IV
worin X für einen Rest der Formel
Owherein X is a radical of the formula
O
IlIl
— O — C — O — C2H5 - O - C - O - C 2 H 5
einen Imidazolylrest oder einen 2,4-Dinitrophenoxyrest steht, Y einen Carbobenzoxyrest oder einen Trimethylsilylrest bedeutet und R wie oben festgelegt ist, mit 6-Aminopenicillansäure umgesetzt und die Schutzgruppe Y durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse ent- ι ο fernt wird.an imidazolyl radical or a 2,4-dinitrophenoxy radical Y represents a carbobenzoxy radical or a trimethylsilyl radical and R is as defined above, reacted with 6-aminopenicillanic acid and the protective group Y by hydrolysis or hydrogenolysis ent- ι ο is removed.
Der an sich bekannte »Silanschutz« von 6-Aminopenicillansäure bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens, welcher bevorzugt ist, kann durch Behandeln der 6-Aminopenicillansäure mit einem geeigneten Mono- bzw. Polyhalogensilanderivat erreicht werden, worauf die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt. Die 6-Aminopenicillansäure wird vorzugsweise in Form des labilen TrimethylsilylesU.rs zur Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Forme! Γί verwendet. Als Alternativen zu Hexamethyldisilazan können monofunktionelle Sicherungsmittel, wie Trimethylchlorsilan, Triäthylbromsilan oder Tri-n-butylchlorsilan, sowie mehrfunktionelle Silylierungsmittel, :S wie Dimethyldichlorsilan oder Dimethyldibromsilan, verwendet werden.The per se known "silane protection" of 6-aminopenicillanic acid in variant a) of the process according to the invention, which is preferred, can be achieved by treating the 6-aminopenicillanic acid with a suitable mono- or polyhalosilane derivative, whereupon the reaction with the compounds of the general Formula II takes place. The 6-aminopenicillanic acid is preferably used in the form of the labile trimethylsilyles for reaction with the compounds of the general form! Γί used. S are as dimethyldichlorosilane or dimethyldibromosilane used: as alternatives to hexamethyldisilazane monofunctional securing means, such as trimethylchlorosilane, Triäthylbromsilan or tri-n-butylchlorosilane and more functional silylating agent.
Die oben als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Halogenidhydrohalogenide der allgemeinen Formel 11
können in zwei Stufen hergestellt worden sein. Dabei werden in der ersten Stufe «-Chlor- bzw. «-Bromphenylessigsäuren
mit den passenden Monoalkyl hydrazinen der allgemeinen Formel
HThe new halide hydrohalides of the general formula 11 used as starting materials above can have been prepared in two stages. In the first stage, "-chloro- or" -bromophenylacetic acids are used with the appropriate monoalkyl hydrazines of the general formula
H
R-N-NH2
zu Verbindungen der allgemeinen FormelRN-NH 2
to compounds of the general formula
H O
/ V-C — C—OH (III)HO
/ VC - C - OH (III)
R-N-NH2 RN-NH 2
welche, ausgenommen diejenige, in welcher R Γύι Wasserstoff steht, nicht bekannt sind, umgesetzt Die Hydrochloride bzw. Hydrobromide der Hydrazinosäuren der allgemeinen Formel III werden dann bei niedriger Temperatur unter Ausschluß von Feuchtigkeit mit starken Halogenierungsmitteln, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, behandelt, wodurch die entsprechenden Halogenidhydrohalogenide der allgemeinen Formel II erhalten werden. Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird mit dem Schutz der Hydrazinfunktion gearbeitet und anschließend die Umsetzung mit der 6-Aminopenicillansäure über ein Mischanhydrid und die hydrogenolytische bzw. hydrolytische Entfernung der Schutzgruppe nach dem folgenden Reaktionsschema which, except the one in which R Γύι Hydrogen is, not known, implemented The hydrochloride or hydrobromide of the hydrazino acids of the general formula III are then at low temperature with exclusion of moisture with strong halogenating agents such as phosphorus pentachloride or phosphorus pentabromide, to give the corresponding halide hydrohalides of the general formula II can be obtained. In variant b) of the process according to the invention is worked with the protection of the hydrazine function and then the implementation with the 6-aminopenicillanic acid via a mixed anhydride and hydrogenolytic or hydrolytic removal the protective group according to the following reaction scheme
HHSHHS
H OHO
C —C —XC-C-X
R—Ν—Ν—ΥR — Ν — Ν — Υ
H,N- C-CH, N-C-C
= C-N-= C-N-
CH3 CH 3
CH3 CH 3
Verbindungconnection
• der allgemeinen (IV)• the general (IV)
Formel IFormula I.
-C—C—OH-C — C — OH
worin X, Y und R wie oben festgelegt sind, durchgeführt. wherein X, Y and R are as defined above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch nach sonstigen üblicherweise in Peptidsynthesen verwendeten Standardverfahren hergestellt werden.The compounds of the general formula I according to the invention can also usually be used according to other methods standard procedures used in peptide syntheses.
Zweckmäßigerweise werden für die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 6-Aminopenicillansäure diese Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen verwendet, wobei es bevorzugt ist, die 6-Aminopenicillansäure in geschützter Form einzusetzen. Als aprotische Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Polyhalogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und alkoholfreies Chloroform, besonders bevorzugt. Da einige der erfindungsgemäßen Penicilline Substanzen sind, welche zum Abbau mit daraus sich ergebendem Verlust an antibiotischer Wirksamkeit neigen, sind milde Reaktionsbedingungen bevorzugt, um eine mögliche Zersetzung derselben zu vermeiden. Beispielsweise soll die Temperatu· im erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhafterweise 5(TC nicht übersteigen, und die anfängliche Kondensationsstufe wird oft bei niedriger Temperatur ( — 5 bis OC) durchgeführt.Appropriately, for the condensation of the compounds of general formula II with 6-aminopenicillanic acid used this reactant in equimolar amounts, it being preferred is to use 6-aminopenicillanic acid in a protected form. As an aprotic solvent for this Implementation are polyhalohydrocarbons, such as methylene chloride and alcohol-free chloroform, in particular preferred. Since some of the penicillins according to the invention are substances which are intended to be broken down with the resulting loss of antibiotic effectiveness are mild reaction conditions preferred to avoid possible decomposition thereof. For example, the temperature should The process according to the invention advantageously does not exceed 5 (TC, and the initial condensation stage is often carried out at low temperature (-5 to OC) accomplished.
Vorzugsweise wird erfindungsgemäß als Halogenwasserstoffsäureakzeptor 1 Äquivalent Natriumbicar-H OAccording to the invention, it is preferred as the hydrohalic acid acceptor 1 equivalent of sodium bicar-HO
bonat verwendet, welches unter den angewandten Reaktionsbedingungen die Saäzbildung der Hydrazingruppe der Verbindung der allgemeinen Formel II nicht ändert, jedoch die bei der Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II mit 6-Aminopenicillansäure erhaltene Salzsäure bzw. Bromwasserstoffsäure blockiert. Als Alternativbeispiel kann 1 Äquivalent Dimethylanilin mit einem Gehalt an geringen Mengen (5 bis 10%) des entsprechenden Hydrochlorides verwendet werden.bonat used, which under the applied reaction conditions the salt formation of the hydrazine group the compound of the general formula II does not change, but that in the condensation of the Compound of the general formula II with 6-aminopenicillanic acid obtained hydrochloric acid or hydrobromic acid blocked. As an alternative example, 1 equivalent of dimethylaniline with a low content Quantities (5 to 10%) of the corresponding hydrochloride can be used.
Nach der Kondensation kann zweckmäßigerweise wie folgt vorgegangen werden. Die gegebenenfalls eine Silylgruppe aufweisenden Penicilline der allgemeinen Formel I können durch einfache Zugabe von Wasser zur organischen Schicht von der Silylgruppe befreit werden. Im Falle von herkömmlichen Schutzverfahren, beispielsweise mittels einer Carbobenzoxygruppe, wird die hydrolytische Behandlung vorteilhaft durch eine hydrogenolytische Behandlung ersetzt. Die Isolierung der Derivate der allgemeinen Formel I kann, nachdem der pH-Wert durch Zugabe einer geeigneten Menge einer verdünnten Alkalihydroxydlösung auf den isoelektrischen Punkt (pH-Wert = annähernd 4,7) eingestellt worden ist, in Anbetracht ihrer beachtlichen Wasserlöslichkeit durch Einengen bzw. Eindampfen der sauren wäßrigen Schicht unter VakuumAfter the condensation, the following procedure can expediently be followed. The possibly one Penicillins of the general formula I containing silyl groups can be obtained by simply adding water to the organic layer are freed from the silyl group. In the case of conventional protection procedures, for example by means of a carbobenzoxy group, the hydrolytic treatment is advantageously carried out by a replaces hydrogenolytic treatment. The isolation of the derivatives of general formula I can after the pH by adding a suitable amount of a dilute alkali hydroxide solution to the isoelectric Point (pH = approximately 4.7) has been set, considering its considerable Solubility in water by concentration or evaporation of the acidic aqueous layer in vacuo
bei niedriger Temperatur durchgeführt werden. Der Trockenrückstand kann mit einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, extrahiert werden, und anschließend kann der Lösungsmittelauszug, vorzugsweise alkoholische Auszug, eingeengt und bis zum Beginn der Kristallisation des Penicillinderivales gekühlt werden.be carried out at low temperature. The dry residue can be removed with a protic solvent, preferably ethanol, and then the solvent extract, preferably alcoholic extract, concentrated and until the onset of crystallization of the penicillin equivalents be cooled.
Die Trennung in die entsprechenden Enantiomere kann nach herkömmlichen Verfahren der organischen Chemie, beispielsweise durch Herstellung und Trennung der diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven Basen bzw. Säurer), durchgeführt werden. Diastereoisomere der Verbindungen nach der Erfindung können ausgehend von den optisch aktiven Formen der (i-Hydrazino- bzw. <i-(l-Alkylhydrazino)-phenylessigsäuren, die durch passende Hydrazinolyse der optisch aktiven u-Halogenphenylessigsäuren von entgegengesetztem Drehungssinn erhalten worden sind (Darapsky, J., p. r. (2) 99, 217 [1919]; Seidler und Mitarbeiter, Ann., 501, 207 [1933]), hergestellt werden. Die optisch aktiven u-Hydrazino- bzw. (i-(l-Alkylhydrazino)-phenylessigsäuren werden in die optisch aktiven Formen der entsprechenden HaIogenidhydrohalogenide der allgemeinen Formel II übergeführt, aus welchen erfindungsgemäß die R( —)- und S( + )-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhalten werden.The separation into the corresponding enantiomers can be carried out using conventional organic processes Chemistry, for example by preparing and separating the diastereoisomeric salts with optically active ones Bases or acids). Diastereoisomers of the compounds according to the invention can starting from the optically active forms of (i-hydrazino- or <i- (l-alkylhydrazino) phenylacetic acids), that by appropriate hydrazinolysis of the optically active u-halophenylacetic acids of the opposite Sense of rotation have been obtained (Darapsky, J., p. R. (2) 99, 217 [1919]; Seidler and coworkers, Ann., 501, 207 [1933]). The optically active u-hydrazino resp. (i- (1-Alkylhydrazino) -phenylacetic acids are converted into the optically active forms of the corresponding halide hydrohalides of the general formula II converted from which, according to the invention, the R (-) - and S (+) forms of the compounds of general formula 1 according to the invention can be obtained.
Die Konfigurationsbezeichnungen R und S entsprechen den neuesten Regeln der IUPAC (vgl. auch Journal of Chemical Education, Bd. 41 [1964], S. 116 bis 125).The configuration designations R and S correspond to the latest IUPAC rules (see also Journal of Chemical Education, 41, 116 [1964] up to 125).
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail with reference to the following examples.
B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1
a) ».L-c-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorida) ».L-c-hydrazinophenylacetyl chloride hydrochloride
Es wurde ein Chlorwasserstoffstrom annähernd 1 Stunde lang in eine auf — 30° C gekühlte Suspension von 60 g D,L-a-Hydrazinophenylessigsäure in 1100 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid einperlen gelassen.A stream of hydrogen chloride was bubbled into a suspension, cooled to -30 ° C., of 60 g of D, La-hydrazinophenylacetic acid in 1100 cm 3 of anhydrous methylene chloride for approximately 1 hour.
Dann wurden rasch 109,5 g Phosphorpentachlorid zur Mischung zugegeben, wobei sie unter Rühren 15 Minuten lang auf — 30° C gehalten wurde. Daraufhin wurde die Temperatur auf 0° C erhöht, wobei sie 1 Stunde lang auf diesem Wert gehalten wurde, und schließlich wurde die Suspension 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden rasch unter Vakuum gesammelt und auf einem Filter wiederholt mit wasserfreiem Methylenchlorid ge waschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei Raumtemperatur über Calciumchlorid wurden 40 g D.L-a-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 1480C (unter Zersetzung) erhalten. Then 109.5 g of phosphorus pentachloride were quickly added to the mixture while maintaining it at -30 ° C. for 15 minutes with stirring. The temperature was then raised to 0 ° C., where it was kept for 1 hour, and finally the suspension was stirred for 3 hours at room temperature. The crystals were quickly collected under vacuum and washed repeatedly with anhydrous methylene chloride on a filter. After drying in vacuo at room temperature over calcium chloride, 40 g of DL-α-hydrazinophenylacetyl chloride hydrochloride with a melting point of 144 to 148 ° C. (with decomposition) were obtained.
b) 6-{ D^-a-Hydrazinophenylacetamido)-penicillansäureb) 6- {D ^ -a-hydrazinophenylacetamido) penicillanic acid
Es wurden 3,04 g Hexamethyldisilazan unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 6ο zu einer Suspension von S g 6-Aminopenicillansäure in 50 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben.3.04 g of hexamethyldisilazane were added with stirring at room temperature in a nitrogen atmosphere 6ο to a suspension of 5 g of 6-aminopenicillanic acid in 50 cm 3 of anhydrous methylene chloride.
Die Mischung wurde bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Die opaleszierende Lösung wurde auf 0cC gekühlt und es wurden 1,99 g Natriumbicarbonat rasch zugesetzt, worauf die Zugabe von 5,22 g d,l - η - Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid folgte. Die Suspension wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 4°C und dann noch 30 Minuten bei 10 bis 150C gerührt. Daraufhin wurde die Suspension auf 00C gekühlt, und es wurden 37 cm3 Wasser zugesetzt, wobei die Mischung 20 Minuten lang unter Rühren auf 100C gehalten wurde. Dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt, der pH-Wert mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung auf 4,7 eingestellt und unter Hochvakuum bei niedriger Temperatur auf ein geringes Volumen eingeengt. So wurde 0,62 g 6-(D,L-«-Hydrazinophenylacetamido)-penic:illansäure mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 2203C (unter Zersetzung) erhalten. The mixture was until completion of the evolution of ammonia was heated under reflux to boiling The opalescent solution was cooled to 0 C and c there were rapidly added 1.99 g of sodium bicarbonate, followed by addition of 5.22 g of d, l - η - Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid followed. The suspension was stirred for 2 hours at 0 to 4 ° C and then 30 minutes at 10 to 15 0 C. The suspension was then cooled to 0 ° C. and 37 cm 3 of water were added, the mixture being kept at 10 ° C. for 20 minutes with stirring. The aqueous layer was then separated off, the pH was adjusted to 4.7 with a dilute sodium hydroxide solution and concentrated to a small volume under high vacuum at low temperature. In this way, 0.62 g of 6- (D, L - «- hydrazinophenylacetamido) penic: illanoic acid with a melting point of 217 to 220 3 C (with decomposition) was obtained.
a) d,l-«-(1 -Methyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino)-phenylessigsäure a) d, l - «- (1 -Methyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino) phenylacetic acid
Es wurden 31,5g d,l-«-( 1 -Mei hy'hydrazino)-phenylessigsäure unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 11,65 g Natriumcarbonat in 840 cm3 Wasser zugegeben, und nach Vervollständigung des Lösens wurden weiterhin 840 cm3 Dioxan zugesetzt. Die Mischung wurde auf 100C gekühlt, und es wurde eine Lösung von 31,5 g Chlorameisensäurebenzylester in 315 cm3 Dioxan langsam zugesetzt, wobei die entstandene Acidität durch Zugnbe einer Lösung von 19,5 g Natriumbicarbonat in 315 cm3 Wasser gepuffert wurde. Die Lösung wurde 2 Siunden lang bei Raumtempeiätur gerührt und anschließend 30 Minuten lang auf 5O0C erhitzt. Sie wurde dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft, und d:r Rückstand wurde in 800 cm3 Wasser aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert, welcher dann veworfen wurde, während die wäßrige Schicht auf 0r C gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde und das ausgeschiedene öl mit Chloroform extrahiert wurde. Durch Eindampfen zur Trockene unter Vakuum und Kristallisieren des Rückstandes wurden 40 g d,l - κ - (1 - Methyl - 2 - benzyloxycarbonylhydrazino)-phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 97° C erhalten.31.5 g of d, l - «- (1 -Mei hy'hydrazino) -phenylacetic acid were added with stirring at room temperature to a solution of 11.65 g of sodium carbonate in 840 cm 3 of water, and after the dissolution was complete, a further 840 cm 3 added dioxane. The mixture was cooled to 10 ° C. and a solution of 31.5 g of benzyl chloroformate in 315 cm 3 of dioxane was slowly added, the resulting acidity being buffered by adding a solution of 19.5 g of sodium bicarbonate in 315 cm 3 of water. The solution was stirred for 2 Siunden at Raumtempeiätur and heated to 5O 0 C followed by 30 minutes. It was then evaporated to dryness under vacuum, and d: r residue was taken up in 800 cm 3 of water and extracted with diethyl ether, which was then veworfen, while the aqueous layer was cooled to 0 r C, and acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitated oil extracted with chloroform. By evaporating to dryness under vacuum and crystallizing the residue, 40 g of d, l - κ - (1 - methyl - 2 - benzyloxycarbonylhydrazino) phenylacetic acid with a melting point of 96 to 97 ° C. were obtained.
b) 6-[D,L-u-(l-Methylhydrazino)-phenylacetamido]-penicillansäure b) 6- [D, L-u- (1-methylhydrazino) phenylacetamido] penicillanic acid
Es wurden 2,32 g Chloranieisensäureäthylester zu einer auf 0DC gekühlten Lösung von 6 g D,L-a-(l-Methyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino)-pbenylessigsäure und 2,17 gTriäthylamin in 120 cm3 Aceton zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei —5'C gerührt, wobei eine Lösung von 4,16 g 6-Aminopenicillansäure in 115 cm3 einer 4%igen Natriumbicarbonatlösung zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minute« lang bei 00C gerührt und anschließend noch 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Temperatur wurde auf 0"C vermindert, und die Reaktionsmasse wurde 2mal mit 200 cm3 Diäthyläther, welcher dann verworfen wurde, extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde in der Kälte mit einer 10%igen Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und 3mal mit Anteilen von je 100 cm3 Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Auszüge wurden gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen; das Carbobenzoxyderivat von 6-[D,L-a-{l-Methylhydrazrao) - phenylacetamido] - penicillansäure {bzw. mit anderer Bezeichnung a-(l-Methylhydrazino)-benzylpenicillin) wurde mit einer wäßrigen 4%igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis die wäßrige There were 2.32 g Chloranieisensäureäthylester added to a cooled to 0 D C solution of 6 g of D, La (l-methyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino) -pbenylessigsäure and 2.17 gTriäthylamin in 120 cm 3 of acetone. The mixture was stirred for 20 minutes at -5.degree. C., a solution of 4.16 g of 6-aminopenicillanic acid in 115 cm 3 of a 4% strength sodium bicarbonate solution being added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. and then stirred for a further 30 minutes at room temperature. The temperature was reduced to 0 ° C. and the reaction mass was extracted twice with 200 cm 3 of diethyl ether, which was then discarded. The aqueous layer was acidified in the cold with 10% hydrochloric acid to a pH of 2 and three times with portions of 100 cm 3 of diethyl ether the ethereal extracts extracts were collected and washed with cold water; the Carbobenzoxyderivat of 6- [D, La {l-Methylhydrazrao) - phenylacetamido] - penicillanic acid {a- or with various designations (. l-methylhydrazino) benzylpenicillin) was extracted with an aqueous 4% sodium bicarbonate solution until the aqueous
Schicht einen pH-Wert von 6,2 erreichte. Die klare wäßrige Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 3 g von 10% Palladium auf Holzkohle hydriert, bis die Kohlendioxydentwicklung vollständig war. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und die Lösung wurde auf 0"C gekühlt und mit einer 10%igen Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Sie wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösungt bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 4,7 behandelt. Die wäßrige Schicht wurde bei niedriger Temperatur unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, und die unlöslichen Mineralsalze wurden durch Filtrieren entfernt. Durch Verdünnen des Filtrates mit Diäthyläther wurden 5,15 g 6 - [d,l - (.ι -11 - Methylhydrazino) - phenylacetamido]-penicillansäure mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 217° C erhalten.Layer reached a pH of 6.2. The clear aqueous solution was at room temperature under atmospheric pressure in the presence of 3 g of 10% palladium on charcoal was hydrogenated until the Kohlendioxyde n R e was complete. The catalyst was removed by filtration, and the solution was cooled to 0 "C and adjusted with 10% hydrochloric acid to a pH value of 2. You was extracted with diethyl ether, and the aqueous layer was washed with a saturated sodium bicarbonate t until the The aqueous layer was evaporated at low temperature in vacuo, the residue was taken up in ethanol and the insoluble mineral salts were removed by filtration. Dilution of the filtrate with diethyl ether gave 5.15 g of 6 - [d, l - (.ι -11 - methylhydrazino) - phenylacetamido] penicillanic acid with a melting point of 212 to 217 ° C.
2020th
a) i),L-(i-(l-Methylhydrazino)-phenylacetylchloridhydrochlorid a) i), L- (i- (l-methylhydrazino) phenylacetyl chloride hydrochloride
Es wurden 100 g in 200 cm3 Methylenchlorid gelöste D,L-fi-Bromphenylessigsäure bei 0 bis +5"C zu einer Lösung von 43 g wasserfreiem Methylhydrazin in 400 cm3 Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis +50C gerührt; der kristalline Niederschlag wurde unter Vakuum gesammelt, mit 300 cm3 kaltem Wasser gewaschen und noch feucht aus 1200 cm3 Wasser kristallisiert. So wurden 56 g n,i.-«-d-Methylhydrazino)-phenyk:ssigsäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222°C erhalten.100 g of D, L-fi-bromophenylacetic acid dissolved in 200 cm 3 of methylene chloride were added at 0 to +5 ° C. to a solution of 43 g of anhydrous methylhydrazine in 400 cm 3 of methylene chloride. The mixture was stirred for 1 hour at 0 to +5 stirred at 0 C; the crystalline precipitate was collected under vacuum, washed with 300 cm 3 of cold water and still wet of 1200 cm 3 of water crystallized to 56 were gn, i .- "- d-methylhydrazino) -phenyk: ssigsäure having a melting point. obtained from 220 to 222 ° C.
Es wurde ein Chlorwasserstoffstrom annähernd 1 Stunde lang in eine auf — 30" C gekühlte Suspension von 30 g n.i-«-(l-Methyihydrazino)-phenylessigsäure in 550 cm' wasserfreiem Methylenchlorid einperlen gelassen:, dann wurden 49 g Phosphorpentachlorid rasch zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -30" C gerührt, danach wurde die Temperatur auf 0' C steigen gelassen, und nach einer Stunde bei dieser Temperatur wurde die Mischung 3 Stunden lang bri Raumtemperatur gerührt. Unter Vakuum wurden 20 g o,L-a-(l-Methylhydrazino)-phenylacetylchloridhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 110°C (unter Zersetzung) gesammelt.A stream of hydrogen chloride was poured into a suspension cooled to -30 ° C. for approximately 1 hour Bubble 30 g of n.i - «- (l-methyihydrazino) phenylacetic acid into 550 cm 'of anhydrous methylene chloride left: then 49 g of phosphorus pentachloride was added rapidly. The mixture was 15 minutes stirred for a long time at -30 "C, then the temperature was allowed to rise to 0 'C, and after one hour at this temperature the mixture was stirred for 3 hours at room temperature. Under vacuum were 20 g of o, L-a- (l-methylhydrazino) phenylacetyl chloride hydrochloride with a melting point of 105 to 110 ° C (with decomposition) collected.
b) 6-[ i>,L-«-( 1 -Mcthylhydrazino)-phenylacetamido]-penicillansäure b) 6- [i>, L - «- (1-methylhydrazino) -phenylacetamido] -penicillanic acid
Es wurde 0,61 g Hexamethyldisilazan unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 1,01 g 6-Aminopenicillansäure in 10 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Beendigung der Ammoniak entwicklung unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die opaleszierende Lösung wurde auf OC gekühlt, und es wurden rasch 0,4 g Natriumbicarbonat und darauffolgend 1,12 g n,L-rj-{l-Methylhydrazino)-phenylacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Die Suspension wurde 2 Stunden lang bei 2 bis 4' C und dann 30 Minuten lang bei 10 bis 12'C gerührt und danach auf 0"C gekühlt, und es wurden 8 cm3 Wasser zugesetzt, wobei die Suspension 20 Minuten lang unter Rühren auf IOC gehalten wurde. Die beiden Schichten wurden voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 4,7 gebracht und unter Vakuum bei niedriger Temperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 cm3 Äthanol aufgenommen, von den unlöslichen Mineralsalzen getrennt und anschließend unter Vakuum eingeengt. So wurde 0,45 g o-^L-d-fl-Methylhydrazinol-phenylacctamido]-penicillansäure mit einem Schmelzpunkt von 2Ί0 bis 215°C (unter Zersetzung) erhalten.0.61 g of hexamethyldisilazane was added with stirring at room temperature in a nitrogen atmosphere to a suspension of 1.01 g of 6-aminopenicillanic acid in 10 cm 3 of anhydrous methylene chloride. The mixture was refluxed under reflux until the evolution of ammonia ceased. The opalescent solution was cooled to OC and 0.4 g of sodium bicarbonate was quickly added followed by 1.12 g of n, L-rj- {1-methylhydrazino) phenylacetyl chloride hydrochloride. The suspension was stirred for 2 hours at 2 to 4 ° C and then for 30 minutes at 10 to 12 ° C and then cooled to 0 "C, and 8 cm 3 of water were added, the suspension being stirred for 20 minutes The two layers were separated and the aqueous layer was brought to pH 4.7 with cold dilute sodium hydroxide solution and evaporated to dryness in vacuo at low temperature. The residue was taken up in 20 cm 3 of ethanol. separated from the insoluble mineral salts and then concentrated in vacuo, giving 0.45 g of o- ^ Ld-fl-methylhydrazinol-phenylacctamido] -penicillanic acid with a melting point of 20 ° to 215 ° C. (with decomposition).
a) D,L-(i-(l-Älhylhydrazino)-phenylacetylchloridhydrochlorid a) D, L- (i- (l-Älhylhydrazino) -phenylacetylchloride hydrochloride
Es wurden 101 gÄthylhydrazindihydrochlorid portionsweise zu einer kalten Suspension von 82,1 g Natriummethylat in 1200 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei 0cC und danach weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und schließlich 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Mischung wurde auf 00C gekühlt, und es wurde eine Lösung von 81.3 g D,L-(i-Bromphenylessigsäurc iin 330 cm3 Methylenchlorid zugegeben. Das Rühren wurde 15 Minuten lang bei 00C und dann 45 Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, und anschließend wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und unter Vakuum filtriert, und die Kristalle wurden miit heißem Äthanol gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. So wurden 34,5 g d,l-(i-(1-Äthylhydrazino)-phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 227° C (unter Zersetzung) erhalten.101 g of ethylhydrazine dihydrochloride were added in portions to a cold suspension of 82.1 g of sodium methylate in 1200 cm 3 of anhydrous methylene chloride. The suspension was stirred for 30 minutes at 0 ° C. and then for a further 30 minutes at room temperature and finally heated to boiling under reflux for 1 hour. The mixture was cooled to 0 0 C, and a solution of 81.3 g of D, L- (i-Bromphenylessigsäurc iin 330 cm 3 of methylene chloride. The stirring was for 15 minutes at 0 0 C and then for 45 minutes continued at room temperature , and then refluxed for 1 hour, the mixture was cooled and vacuum filtered, and the crystals were washed with hot ethanol and recrystallized from water to give 34.5 gd, l- (i- (1- Ethylhydrazino) phenylacetic acid with a melting point of 226 to 227 ° C (with decomposition).
Es wurde ein Chlorwasserstoffstrom 1 Stunde lang in eine auf -30 C gekühlte Suspension von 15 g D,i.-«-(l-Äthylhydrazino)-phcnylessigsäure in 270 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid einperlen gelassen. Dann wurden 22.9 g Phosphorpentachlorid zugesetzt, wobei die Lösung weiterhin auf -30X gehalten wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -30° C gerührt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde und die Lösung 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt wurde. Das Filtrieren unter Vakuum ergab 7,7 g n.i.-«-(l -Äthylhydrazino) - phenylacetylchloridhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 80 bis'85"C (unter Zersetzung). A stream of hydrogen chloride was bubbled into a suspension, cooled to -30 ° C., of 15 g of D, i .- «- (l-ethylhydrazino) -phynylacetic acid in 270 cm 3 of anhydrous methylene chloride for 1 hour. Then 22.9 g of phosphorus pentachloride were added, the solution still being kept at -30X. The mixture was stirred at -30 ° C for 15 minutes, after which the temperature was raised to room temperature and the solution was stirred at this temperature for 3 hours. Filtration under vacuum gave 7.7 g of ni - «- (1-ethylhydrazino) - phenylacetyl chloride hydrochloride with a melting point of 80 to 85" C (with decomposition).
4040
4545
5555
b) 6-[ n,L-«-( 1 -Äthylhydrazino)-phcnylacetamido]-penicillansäurc b) 6- [n, L - "- (1-Ethylhydrazino) -phcnylacetamido] -penicillanic acid c
Es wurden 1,21 g Hexamethyldisilazan unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 2 g 6-Aminopenicillansäure in 20 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die opaleszierende Lösung wurde auf 0° C gekühlt, und es wurden rasch 0,79 g Natriumbicarbonat und unmittelbar danach 2,34 g o,L-«-(l-Äthylhydrazino)-phenylacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Die Suspension wurde 2 Stunden lang bei 2 bis 4 C und dann noch 30 Minuten bei 10 bis 12" C gerührt. Anschließend wurde sie auf 0rC gekühlt, und es wurden 16 cm1 Wasser zugesetzt. Die beiden Schichten wurden voneinander getrennt. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe einer kalten verdünnten Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 4,7 gebracht und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, und durch Einengen unter1.21 g of hexamethyldisilazane were added with stirring at room temperature in a nitrogen atmosphere to a suspension of 2 g of 6-aminopenicillanic acid in 20 cm 3 of anhydrous methylene chloride. The mixture was refluxed under reflux until the evolution of ammonia ceased. The opalescent solution was cooled to 0 ° C. and 0.79 g of sodium bicarbonate was quickly added, followed immediately by 2.34 g, L - «- (1-ethylhydrazino) phenylacetyl chloride hydrochloride. The suspension was stirred for 2 hours at 2 to 4 ° C. and then for a further 30 minutes at 10 to 12 ° C. It was then cooled to 0 ° C. and 16 cm 1 of water were added. The two layers were separated from one another The aqueous layer was brought to pH 4.7 by the addition of a cold dilute sodium hydroxide solution and then evaporated The residue was taken up in ethanol and concentrated by evaporation
Vakuum wurde 0,8 g 6-[i),L-<i-(l-Äthylhydrazino)-phcnylacetamido]-penicillansäure mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 2000C (unter Zersetzung) erhalten.Vacuum was [i) L- <i- (l-Äthylhydrazino) -phcnylacetamido] was obtained 0.8 g of 6- -penicillansäure having a melting point 195-200 0 C (with decomposition).
6-[D1L-,,- l-n-Propylhydrazmo)-phenylacctam.do]-penic.llansaure 6- [D 1 L - ,, - In-Propylhydrazmo) -phenylacctam.do] -penic.llanoic acid
Es wurde wie in den vorherigen Beispielen 1, 3 bzw. 4 beschrieben gearbeitet, jedoch vom aus o,L-ri-(l-n-Propylhydrazino)-phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 234° C (unter Zersetzung) erhaltenen D,L-<«-(l-n-Propylhydrazino)-phenylacetylchloridhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 900C ausgegangen. So wurde 6-[d,l-<j-(1 -n-PropylhydrazinoJ-phenylacetamido]-penicillansäure mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2090C erhalten.The procedure was as described in the previous Examples 1, 3 and 4, but using the D, L- obtained from o, L-ri- (ln-propylhydrazino) phenylacetic acid with a melting point of 230 to 234 ° C. (with decomposition) '"- (ln-Propylhydrazino) -phenylacetylchloridhydrochlorid out with a melting point 86 to 90 0 C. There was thus obtained 6- [d, l <j- (n-1 PropylhydrazinoJ-phenylacetamido] -penicillansäure obtained with a melting point of 205-209 0 C.
B e i s ρ i e 1 6B e i s ρ i e 1 6
a) Natnumsalz von o,L-(£-(l-n-Penty 2-benzy oxycarbonylhydrazmo)-phenylessigsaurea) sodium salt of o, L- (£ - (l-n-Penty 2-benzy oxycarbonylhydrazmo) phenylacetic acid
Es wurde eine Mischung, bestehend aus 10 g <<-Bromphenylessigsäureund22gl-n-Pentyl-2-bcnzyloxycarbonylhydrazin. unter langsamem Rühren 2 Stunden und 30 Minuten lang auf einem Wasserbad auf 95 bis 100° C erhitzt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt, und das erhaltene öl wurde in 200 cm3 Natriumbicarbonat aufgenommen. 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, 2mal mit Äthylather extrahiert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Bicarbonatschicht wurde auf 0 C gekühlt, mit einer 20%igcn Salzsäure angesäuert, und das ausgeschiedene öl wurde mit Äthyläther extrahiert, mit kaltem Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde in 600 cm3 Aceton aufgenommen und mit 46 cm3 einer η-Lösung des Na'riumsalzes von Äthylhexansäurc in Methylisobulylketon behandelt. Dann wurde filtriert, gründlich mit Aceton gewaschen und bei 40 bis 500C unter Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. So wurden 9.5 g des Natriumsalzes von D,L-(/-(l-n-Pentyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino)-phenylcssigsäure mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228 C (unter Zersetzung) erh&Sten.A mixture consisting of 10 g << -bromophenylacetic acid and 22gl-n-pentyl-2-benzyloxycarbonylhydrazine was obtained. heated with slow stirring for 2 hours and 30 minutes on a water bath at 95 to 100 ° C. Then it was cooled to room temperature and the oil obtained was taken up in 200 cm 3 of sodium bicarbonate. Stirred for 1 hour at room temperature, extracted twice with ethyl ether, washed with water and evaporated to dryness in vacuo. The bicarbonate layer was cooled to 0 C, acidified with 20% hydrochloric acid, and the precipitated oil was extracted with ethyl ether, washed with cold water until a neutral reaction was achieved, dried over sodium sulfate, filtered and dried under vacuum, leaving an oily residue was obtained. This was taken up in 600 cm 3 of acetone and treated with 46 cm 3 of an η solution of the sodium salt of ethylhexanoic acid in methyl isobulyl ketone. It was then filtered, washed thoroughly with acetone and dried over phosphorus pentoxide at 40 to 50 ° C. under reduced pressure. In this way 9.5 g of the sodium salt of D, L - (/ - (ln-pentyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino) -phenylacetic acid with a melting point of 226 to 228 C (with decomposition) were obtained.
b) 6-[D,L-«-(l-n-Pentylhydrazino)-phenylacetamidoJ-penicillansaure b) 6- [D, L - "- (l-n-pentylhydrazino) phenylacetamido / penicillic acid
Es wurde eine Mischung von 2,55 g Chlorkohlensäureäthylester in 25 cm3 wasserfreiem Aceton zu einer auf 0° C gekühlten Mischung von 8 g des Natriumsalzes von D,L-n-(l-n-Pentyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino)-phenylessigsäure in 300 cm3 wasserfreiem Aceton zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung aufO C gekühlt, und es wurde ferner eine vorgekuhlte Lösung von 4,42 g 6-Aminopenicillansäure in 124 cm3 einer 4%igen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0" C und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie mit Äther extrahiert, und die wäßrige Mutterlauge wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, worauf das ausgeschiedene öl mit Äther extrahiert wurde. Der organische Auszug wurde mit kaltem Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und es wurde eine annähernd η-Lösung des Natriumsalzes von Äthylhexansäure in Methylisohutylketon zu-S gegeben. Der Niederschlag wurde unter Vakuum ge-A mixture of 2.55 g of ethyl chlorocarbonate in 25 cm 3 of anhydrous acetone was added to a mixture, cooled to 0 ° C., of 8 g of the sodium salt of D, Ln- (In-pentyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino) phenylacetic acid in 300 cm 3 of anhydrous Acetone added. After stirring for 3 hours at room temperature, the mixture was cooled to OC and a pre-cooled solution of 4.42 g of 6-aminopenicillanic acid in 124 cm 3 of 4% sodium bicarbonate solution was further added. The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. and for 30 minutes at room temperature. It was then extracted with ether and the aqueous mother liquor was acidified to a pH of 2 with dilute hydrochloric acid, whereupon the separated oil was extracted with ether The organic extract was washed with cold water and dried over magnesium sulfate, and an approximately η solution of the sodium salt of ethylhexanoic acid in methyl isohutyl ketone was added to S. The precipitate was deposited under vacuum.
sammelt, mit Äther gewaschen und bei Raumtem-Vakuu^ trocknel So wurden 64 collects trocknel with ether and washed at room Vakuu ^ So were 64
dcs Natriumsalzes von 6-[D,L-a-(l-n-Pentyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino)-phenylacetamido]-peniciilan- säure mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 178"C (unter Zersetzung) erhalten. Dann wurden 2,2 g von 10% Palladium auf Holzkohle zu einer Lösung von 3 g des Natriumsalzes von 6-[D,L-«-(l-n-Pentyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino) - phenylacetamido] - peni- The sodium salt of 6 - [D, La- (ln-pentyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino) -phenylacetamido] -penicilanic acid with a melting point of 170 to 178 "C (with decomposition). Then 2.2 g of 10% were obtained. Palladium on charcoal to a solution of 3 g of the sodium salt of 6- [D, L - «- (ln-pentyl-2-benzyloxycarbonylhydrazino) - phenylacetamido] - peni-
cillansäure in 30 cm3 Wasser bei Raumtemperatur unter Normaldruck zugegeben, bis die Kohlendioxydentwicklung vollständig war. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und es wurde auf 00C gekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äther extrahiert, und die wäßrice Mutterlauge wurde mit einer lOVoigen Natnumhydroxydlosung auf einen pH-Wert von 4,7 gebracht und bei einer Temperatur von nicht über 30'C unter Vakuum zur Trockene eingedampft. So wurden 2,1g rohe 6-[D,L-</-(l-n-Pentylhydrazino)-phenylacetamido]-penicillansäure, welche nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 210 bis 214 C halte, erhalten.cillanic acid in 30 cm 3 of water was added at room temperature under normal pressure until the evolution of carbon dioxide was complete. The catalyst was removed by filtration, and it was cooled to 0 0 C, acidified with dilute hydrochloric acid to a pH of 2 and extracted with ether and the mother liquor was washed with a wäßrice lOVoigen Natnumhydroxydlosung to a pH value of 4.7 brought and evaporated to dryness at a temperature not above 30'C under vacuum. 2.1 g of crude 6- [D, L - </ - (ln-pentylhydrazino) -phenylacetamido] -penicillanic acid, which after recrystallization had a melting point of 210 to 214 ° C., were obtained.
B e i s ρ i e 1 7B e i s ρ i e 1 7
R(-)-„-Hydrazinophenylacetylchlorid- J nv(jrocj,jorjj R (-) - "- hydrazinophenylacetyl chloride- J nv ( j roc j, j or jj
Es wurde eine Lösung von 8,08 g S( + )-n-Chlorphenylessigsäure in 22 cm3 Methylcnchlorid einer Lösung von 4,97 g Hydrazinhydrat in 50 cm3 Mcthylenchlorid zugetropft, wobei auf 0 bis 5 C gekühlt wurde. Dann wurde die Mischung langsam auf 40 C erwärmt und 1 Stunde lang unter Rückfluß 7iim Sieden erhitzt. Anschließend wurde sie 2 Stunden lang auf 0° C gekühlt, und der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Die rohe R(-)-fi-Hydrazinophenylessigsäure wurde durch Kristallisieren aus Wasser gereinigt, wodurch ein Schmelzpunkt von 181 bis 183 C erhalten wurde. Die R( — )-u-Hydrazinophenylcssigsäurc wurde in 65 cm3 Methylenchlorid suspendiert und auf —40 C gekühlt, und es wurde 1 Stunde lang Chlorwasserstoff in die gerührte Mischung einperlen gelassen. Es wurden 6.35 α Phosphorpentachlorid zugesetzt, wobei 1 5ΐιιη(1ε^ηΒ dieselbe Temperatur gehalten wurde. Ό wurde die Miscnung auf 0" c erwärmt, wodurch ein weißer Niederschlag erhalten wurde, welcher rasch filtriert, in Methylenchlorid zerrieben bzw. zerstoßen und erneut filtriert wurde. So wurden nach dem Trocknen unter Vakuum 4,1 g R( - )-a-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 153"C (unter Zersetzung) erhalten. A solution of 8.08 g of S (+) -n-chlorophenylacetic acid in 22 cm 3 of methyl chloride was added dropwise to a solution of 4.97 g of hydrazine hydrate in 50 cm 3 of methylene chloride, the mixture being cooled to 0 to 5 ° C. The mixture was then slowly warmed to 40 ° C. and boiled under reflux for 1 hour. It was then cooled to 0 ° C. for 2 hours and the resulting white precipitate was filtered off and dried under vacuum. The crude R (-) - fi-hydrazinophenylacetic acid was purified by crystallization from water, whereby a melting point of 181 to 183 ° C was obtained. The R (-) -u-hydrazinophenyl acetic acid was suspended in 65 cm 3 of methylene chloride and cooled to -40 ° C. and hydrogen chloride was bubbled into the stirred mixture for 1 hour. 6.35 α of phosphorus pentachloride were added, the same temperature being kept 1 5ΐιιη (1ε ^ ηΒ . The mixture was warmed to 0 "c, whereby a white precipitate was obtained, which was quickly filtered, triturated or crushed in methylene chloride and filtered again Thus, after drying in vacuo, 4.1 g of R (-) -a-hydrazinophenylacetyl chloride hydrochloride with a melting point of 147 to 153 ° C. (with decomposition) were obtained.
^ _ )_„_»ydrazinophenylacetamido]-L penicillansäure^ _) _ "_" Ydrazinophenylacetamido] - L penicillanic acid
Es wurde 0,42 cm3 Hexamethyldisilazan zu einer Suspension von 629 mg 6-Aminopenicillansäure in 7 cm3 Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und danach auf 10 C gekühlt, und es wurde 0.42 cm3 Ν,Ν-Dimethylanilin zugegeben. Dann wurde auf-8 C gekühlt, und es wurden 670 mg R(-)-«-Hy-0.42 cm 3 of hexamethyldisilazane was added to a suspension of 629 mg of 6-aminopenicillanic acid in 7 cm 3 of methylene chloride. The mixture was refluxed for 4 hours and then cooled to 10 ° C., and 0.42 cm 3 of Ν, Ν-dimethylaniline was added. It was then cooled to -8 C, and 670 mg of R (-) - «- Hy-
irazinophenylacetylchloridhydrochlorid portionsweise zugesetzt. Die Temperatur wurde während einer Stunde allmählich auf 100C erhöht. Dann wurde die Mischung noch 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten und anschließend auf 00C gekühlt, und es wurden 5 cm3 Wasser zugegeben. Die Schichten wurden voneinander getrennt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe einer passenden Menge einer 10%igen Natriumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt. Durch Kühlen der Mischung auf 0°C wurde ein weißer Niederschlag erhalten, welcher filtriert, mit Wasser gewaschen und in Gegenwart von Kaliumhydroxyd unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet wurde. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid gründlich gewaschen, erneut filtriert und unter Vakuum getrocknet. So wurden 300 mg 6-[R(-)-u-Hydrazinophcnylacetamido]-penicillansäure mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 195° C (unter Zersetzung) erhalten.irazinophenylacetyl chloride hydrochloride added in portions. The temperature was gradually increased to 10 ° C. over the course of one hour. The mixture was then kept at room temperature for a further hour and then cooled to 0 ° C., and 5 cm 3 of water were added. The layers were separated and the pH was adjusted to 4.5 by adding an appropriate amount of 10% sodium hydroxide solution. Cooling the mixture to 0 ° C. gave a white precipitate which was filtered, washed with water and dried in the presence of potassium hydroxide under vacuum at room temperature. The product was washed thoroughly with methylene chloride, filtered again and dried under vacuum. 300 mg of 6- [R (-) - u-hydrazinophcnylacetamido] penicillanic acid with a melting point of 190 to 195 ° C. (with decomposition) were obtained.
B e i s ρ i e I 8B e i s ρ i e I 8
a) S( -I- )-a-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid a) S (-I-) -a-hydrazinophenylacetyl chloride hydrochloride
Es wurde eine Lösung von 13,7 g R( — )-<i-Chlorphenylessigsäure in 37 cm3 Methylenchlorid einer Lösung von 8,6 g Hydrazinhydrat in 85 cm3 Methylenchlorid zugetropft, wobei die Temperatur auf 0 bis 5" C gehalten wurde. Dann wurde die Mischung langsam auf 400C erwärmt und 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde sie 2 Stunden lang auf0"C gekühlt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Die rohe S( + )-«i-Hydrazinophenylessigsäurc wurde durch Kristallisieren aus Wasser gereinigt, wodurch sich ein Schmelzpunkt von 187 bis 189' C ergab. Die S( + )-ti-Hydrazinophenylessigsäure wurde in 150 cm3 auf -400C gekühltem Methylenchlorid suspendiert, und es wurde ein Chlorwasserstoffstrom 1 Stunde lang unter Rühren in die Mischung cinperlen gelassen. Es wurde dieselbe Temperatur aufrechterhalten, und es wurden 14,4 g Phosphorpentachlorid zugegeben, worauf die Mischung auf 0°C erwärmt wurde. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, welcher rasch filtriert, mit Methylcnchlorid gründlich gewaschen, erneut filtriert und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurden 6,9 g S( + )-n-Hydrazinophenylacetylchloridhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145" C erhalten.A solution of 13.7 g of R (-) - <i-chlorophenylacetic acid in 37 cm 3 of methylene chloride to a solution of 8.6 g of hydrazine hydrate in 85 cm 3 of methylene chloride was added dropwise, the temperature being kept at 0 to 5 ° C. then, the mixture was slowly warmed to 40 0 C and heated for 1 hour to boiling under reflux. it was then cooled for 2 hours to 0 "C. The white precipitate was filtered off and dried under vacuum. The crude S (+) - «i-hydrazinophenyl acetic acid was purified by crystallization from water, which gave a melting point of 187 to 189 ° C. The S (+) -ti Hydrazinophenylessigsäure was suspended cm 3 cooled to -40 0 C in 150 of methylene chloride, and there was a stream of hydrogen chloride for 1 hour allowed to cinperlen with stirring into the mixture. The same temperature was maintained and 14.4 g of phosphorus pentachloride was added and the mixture was warmed to 0 ° C. A white precipitate formed which was quickly filtered, washed thoroughly with methylene chloride, filtered again and dried under vacuum. 6.9 g of S (+) -n-hydrazinophenylacetyl chloride hydrochloride with a melting point of 143 to 145 "C were obtained.
b) 6-[S( + )-«-Hydrazinophenylacctamido]-penicillansäure b) 6- [S (+) - «- hydrazinophenylacctamido] penicillanic acid
Es wurde wie im Beispiel 6 unter Punkt b) beschrieben gearbeitet, wobei jedoch von 0.680 g in geeigneter Weise mit Silylgruppcn versehener 6-Aminopenicillansäure und 0,725 g S( + )-«-Hydrazinophcnylacetylchloridhydrochlorid ausgegangen wurde. So wurden 0,700 g des Diastereoisomers 6-[S( + )-.i-Hydrazinophenylacetamidoj-penicillansäurc mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 190" C erhalten.The procedure described in Example 6 under point b) was followed, but 0.680 g was more suitable 6-aminopenicillanic acid provided with silyl groups and 0.725 g of S (+) - «- hydrazinophynyl acetyl chloride hydrochloride was assumed. Thus 0.700 g of the diastereoisomer 6- [S (+) -. I-hydrazinophenylacetamidoj-penicillanic acid with a melting point of 186 to 190 "C".
Claims (1)
C—C—Ν—C—C HOH HH
C — C — C — C
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3155872 | 1972-11-10 | ||
| IT3155872 | 1972-11-10 | ||
| IT2412773A IT1051732B (en) | 1973-05-15 | 1973-05-15 | Bactericidal alpha-hydrazinobenzyl penicillins - prepd. by reaction of 6-APA and alpha -hydrazinophenylacetic acid derivs |
| IT2412773 | 1973-05-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2355740A1 DE2355740A1 (en) | 1974-05-30 |
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Family
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