DE2352012A1 - Neue aliphatisch substituierte arylchalkogeno-kohlenwasserstoffderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

DR. ERLEND DINNE Case 4-8495/1+2 ΣίΤίϊϊΐΉΪ DEUTSCHLAND . UHLANDSTRASSE

Neue aliphatisch substituierte Aryl-chalkogeno-Kohlenwasserstoffderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

R₁ -Ph - X - alle - R^ (I) ,

wobei R, einen aliphatischen tri- oder tetracyclischen Kohlenwasser Stoffrest darstellt, R2 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, SuIfο oder Sulfonamido ist, Ph ge-

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gebenenfalls substituiertes Phenylen ist, X Oxy, Thio, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, und alk Alkylen oder Alkenylen ist, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Niedere Reste bedeuten nachstehend solche mit bis zu 8, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen.

Aliphatische Reste sind Reste, deren freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, das nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Aliphatische, tri- oder tetracyclische Kohlenwasser-Stoffreste R,, die auch niederalkyliert sein können, sind z.B. ungesättigt und vor allem gestattigt, wie Reste der allgemeinen Formel C H,^ _ \> worin m die Zahlen 8 bis 15 bedeutet und y 5, 7, 9 oder 11 sein kann, wie 1- oder 2-Adamantyl, Homoadamantyl, z.B. 1-Homoadamantyl, Octahydro-1,2, 4-methenopentalenyl-, Twistanyl oder Bullvalenyl.

Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen Rp sind z.B. die Cyanogruppe, Amidinogruppe oder Hydroxyaminocarbonylgruppe, amidierte oder besonders freie oder veresterte Carboxylgruppen.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, die bis zu 7 „

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C-Atome enthalten und gerade- oder verzweigtkettig sein können, in Frage, wie z.B* Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanole, Hexanole oder Heptanolej Cycloalkanole, die. 4 bis 8. C-Afome, vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome, im Ring enthalten und die durch Niederalkyl substituiert sein können* wie z.B. Cyclöpentanol oder Cyclohexanol, Phenylniederalkanole, deren Phenylrest unsubstatuiert ist oder einen oder mehrere Substituenten, wie Niederalkyl, Nieder alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthalten kann,und * deren'Niederalkanolteil die oben . gegebene Bedeutung, hat, z.B. Benzylalkohol oder 2-Phenylathanol, oder Alkohole der Formel HOtQ-Py, wobei Q einen Alkylenrest oder eine direkte Bindung und Py einen Pyridylrest bedeutet. Alkylenreste Y sind gerade- oder verzweigtkettige, niedere Alkylenreste mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette, vorzugsweise solche mit insgesamt 1 bis 4 C-Atomen, wie vor allem '1,3- oder 1,2-Propylen oder speziell Propyliden, Isopropyliden, Aethyliden, Aethylen oder Methylen.

In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamoylgruppen) kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder di-substituiert sein, z.B. durch vorzugsweise niedere, z.B. höchstens 8 KohlensCoffatome aufweisende Reste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-

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oder Schwefelatome, unterbrochen sein können.

Als Amid*-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder_%Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein können, sowie Phenylalkyl.

Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-„ Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere AIkenylreste, wie z.B. Allyl oder Methallyl,, niedere Alkylenreste, wie z.B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), He3iylen-(1^6) oder Heptylen-(2,6) , oder entspirechende,durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z.B. niedere Alkoxyalkyl- oder Alkylmercaptoalkylreste, wie z.B. 2-Methoxyäthyl, 2-Aethoxyäthyl, 3-Methoxypropyl oder 2-Methylmercaptoäthyl, oder Oxa- oder.Thiaalkylenreste, wie 3-Oxa- oder 3-Thiapentylen-(l,5), l,5-Dimethyl-3-thiapentylen-(l,5), oder Phenylalkyl-, insbesondere Phenylniederalkylreste, die im Phenylteil unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl in Frage kommen, wie Benzyl oder 2-Phenyläthyl.

Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe

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(Carbamoy!gruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, oder Thiomorpholino-Gruppe.

Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Biitoxy- oder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Eine Sulfonamidogruppe ist vorzugsweise eine durch Niederalkyl oder Phenylniederalkyl monosubstituierte Sulfonamidogruppe j wobei Niederalkyl und Phenylniederalkyl obige Bedeutung haben, z.B. die N-Methylsulfonamido-, ΝΑ ethylsulfonamido-, N-Benzylsulfonamido- oder die N-(a-PhenäthyI)-sulfonamidogruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene Phenylgruppen unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können und als Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl in Frage kommen. Besonders hervorzuheben als Sulfonamidogruppe ist die SuIfamoy!gruppe.

Die Phenylenreste Ph sind o-, m- oder bevorzugt p-Phenylenreste.

Die Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein,

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oder ein, zwei oder mehr SubsCituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z.B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatonie, insbesondere die oben genannten, oder Trifluormethylreste ' und Nitrogruppen.

Alkylen alk hat insbesondere 1 bis 20 C-Atome und ist geradkettig oder verzweigtkettig. Eine gegebenenfalls vorhandene Seitenkette befindet sich vorzugsweise in α-Stellung zu R_?. Bevorzugt sind unverzweigte Alkylenreste mit 1 bis 10 C-Atomen, vor allem mit 1 bis 4 C-Atomen, sowie solche Reste, die in α-Stellung zu R~ einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, insbesondere Methyl, tragen. Genannt seien z.B. Methylen, 1,2-Aethylen, 1,1-Aethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen und 1,10-Decylen.

Alkenylen alk hat insbesondere 2 bis 20, vor allem 2 bis 7 C-Atome und ist geradkettig oder verzweigtkettig. Eine gegebenenfalls vorhandene Seitenkette befindet sich vorzugsweise in α- oder ß-Stellung zu R2. Bevorzugt sind unverzweigte Alkenylenreste mit 2 oder 3 C-Atomen, sowie solche Reste, die in α- oder in β-Stellung zu R₉ einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen tragen, wie Vinylen, 1,3-Propenylen, 1,2-Propenylen, 1,2-But-l-enylen und 1,2-But-2-enylen.

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Die neuen Substanzen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, Vor allem eine die Tiistaminfreisetzung hemmencie Wirkung» wie sich in vitro in Dosen von etwa 0,003 bis 0,015 mg/ml im Histaminliberationstest an Peritonealzellsuspensionen der Ratte durch [D-S. er ",Lys * ]-ß-corticotrophin-0--19)-nonadekapBptidtetradecylester~Hexaacetat [R. Jaques und M. Brugger, Pharmacology- 2_, 361-370, (1969); M, Brugger, HeIv, chirn. acta 54·, 1261-1274, (1971)] zeigt.

Sie können daher als antiallergische Mittel dienen.

Ferner zeigen sie bei z.B. peroraler Verabreichung insbesondere hypolipidäraische Wirksamkeit, die sich z.B. an der Senkung des Chloesterin- Und vor allem des Triglyceridspiegels im Blut nach mehrmaliger Verabreichung in Dosen von 30 mg/kg pro die an männlichen Ratten nach Standardmethoden nacliv7eisen lässt. Die Serumlipide v?erden nach J. Folch et al [vgl. J. Biol. Chem. 226, 497, (1951)] extrahiert und die Triglyceride nach G. Kessler und H. Leder er (vgl, Automaticen in der Analytischen Chemie (1965); Technicon GMBH, Frankfurt/Main, p. 863-872], das Gesamtcholesterin nach W.D. Block et al. [vgl. ibid., p. 970-971] auf dem Autoanalyser bestimmt.

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Die neuen Substanzen können daher als hypolipidami-> sehe Mittel dienen.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle £v7isehenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Wertvoll sind vor allem Verbindungen Ia der Formel I, worin R^ Adamantyl ist» Ph, alk und X obige Bedeutung haben und Rl für eine freie»veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, die Sulfogruppe oder eine Sulfonamidogruppe steht.

Wichtig sind in erster Linie Verbindungen Ib der Formel I, worin R^ Adamantyl ist, Ph gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenylen ist, X Oxy oder Thio ist, alk Alkylen mit 1 bis 20 C-Atomen oder Alkenylen mit 2 bis 20 C-Atomen ist, und Ro freies, verestertes oder amidiertes Carboxy., SuIfο oder Sulfonamide» ist.

Erwähnenswert sind besonders Verbindungen -Ic der Formel I, worin R₁ Adamantyl ist, Ph gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenylen ist» X Oxy oder Thio ist, alk unverzweigtes Alkylen mit 1 bis 10 C-Atomen ist, das in α-Stellung zu R- gegebenenfalls ^inen unverzweigten Alkylrest mit 1-8 C-Atomen trägt, oder unverzweigtes

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Alkenylen mit: 2 bis 7 C-Atomen ist, das in a- oder ß-Stellung zu R2 gegebenenfalls einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen trägt, und R„ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Pyridyloxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano oder Sulfo ist. .

Vor allem aber sind hervorzugheben Verbindungen Id der Formel I, worin R¹, Adamantyl ist, Ph 1,4-Phenylen ist, X Qxy is£,alk -(CH₂) -CH(R₃)- ist, worin η 0,1 oder 2 ist und Ro Wasserstoff oder geradkettiges Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen ist, und R^ Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl oder-Sulfo ist.

Hervorzuheben sind besonders Verbindungen Ie der Formel I, worin R_™ Adamantyl ist,, Ph gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Methox3^, Methyl oder Chlor substituiertes 1,2- oder insbesondere 1,4-Phenylen ist; X Thio oder insbesondere Oxy'ist, alk unverzweigtes Alkylen mit 1-4 C-Atomen ist, das in α-Stellung zu R^ unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen tragen.kann, insbesondere Methyl oder n-Octyl, oder unverzweigtes Alkenylen mit 2 oder 3 C-Atomen, das in α- oder /3-Stellung zu R^ unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen tragen kann, und R„ Carboxy, C, -C, -Alkoxycarbonyl-, Pyridyloxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Carbamoyl oder Sulfo ist.

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Besonders richtet sich die Erfindung auf Verbindungen If der Formel I, worin R, Adamantyl ist, Ph 1,4-Phenylen ist, X Oxy ist, alk unverzweigtes Alkylen mit 1 bis 4 C-Atomen ist, das in α-Stellung zu R« Methyl oder n-Octyl tragen kann, oder unverzweigtes Alkenylen mit 2 oder 3 C-Atomen,', das in cc- oder ß-Stellung zu Rp Methyl oder n-Propyl tragen kann, und Rr, Carboxy, C-,-Co.-Alkoxycarbonyl, Pyridyloxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl oder Sulfo ist, und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Beispielsweise stellt man die Verbindungen der Formel I so her, dass man eine Verbindung der Formel II

R₁- Ph - X^f (II) ,

worin R, und Ph obige Bedeutung haben, und X¹ für eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III

Z - alk - R₂

umsetzt, worin alle und R₂ obige Bedeutung haben, und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht. Dabei

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erhält man Verbindungen der !Formel 1, worin X Oxy oder Thio ist.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist

insbesondere eine mit einer starken Saure, wie einer star*

,"-■■-ken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, 2.B»/ Chlorwasserstoff- oder vor allem Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsaure, oder einer starken organischen Saure, z.B. einer Sulfonsäuren wie einer Niede'rälkan- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Methansulf on-, Aethänsulfon- oder p-Toi.uolsülfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, oder auch eine mit dem für die Sulfogruppe stehenden Rest R^ zum Sulton veresterte Hydroxygruppe. Ist eine Hydroxygruppe der Säurekomponente Ro verestert oder amidiert, so kann man ein Phenol bzxtf. Thiophenol II vorzugsweise als Salz, insbesondere Metallsalz, vor allem Alkalime.tallsalz, z.B, Natrium- oder Käliümsalz, · einsetzen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht z.B. darin, dass man einen geeigneten a-Bromester III mit dem Natrium* salz eines entsprechenden Phenols bzw. Thiophenols II umsetzt. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere iri einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, und/oder bei erhöhter Temperatur, und/oder in Gegenwart einer starken Base,. z.BV einem Alkanolat, vor air lern Alkali-alkanolat, wie Natrium- oder Kaliumalkanolat,

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z.B. Natriümäthanolat oder -raethanolat.

Die neuen Verbindungen werden auch erhalten, wenn man in einer Verbindung der Formel IV

R₁ - Ph - X - alk.- Z₁ (IV) ,

worin R-,, Ph, X und alk obige Bedeutung haben, und Z-, einen in Ro überfuhrbaren Rest darstellt, diesen Rest Z, in R₂ überführt.

In R₉ überführbare Reste Z-, sind insbesondere reaktionsfähige veresterte Hydroxj^gruppen, wie Halogen, z.B, Brom, wobei die Ueberführung durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V

U-R₂ " (V)

erfolgt, wobei R₉ z.B. die Cyanogruppe, die Sulfogruppe oder die Sulfonamidogruppe ist und u ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall, z.B. Natrium bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Erhitzen eines Gemisches der Komponenten, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid. In R₅ überfuhrbare Reste Z-, sind ferner durch

Oxydation in den für die Carboxylgruppe stehenden Rest R₉ überfUhrbare Reste Z, .

Durch Oxydation in die Carboxylgruppe Uberführba-

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re Reste Z-, sind insbesondere die freie oder eine reaktionsfähige abgewandelte Formylgruppe, z.B. deren Hydrat.

Die Oxydation geschieht in üblicher Weise mit einem Oxydationsmittel in alkalischer, neutraler oder saurer Lösung, z.B. mit Silberoxyd und Alkali,' z.B. Natonlauge,

mit wässeriger Kaliumpermanganatlösung oder mit saurer, z.B. schwefeisaurer Chromatlösung, z.B. bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen.

In R2 überführbare Reste Z-, sind ferner durch Umsetzung mit Kohlensäure (Kohlendi-oxyd) oder ihren Derivaten in Reste R2 Uberführbare Reste Z,-. Geeignete R.este Z-,, V7obei Z-, für ein Alkalimetall, z.B. Lithium oder Natrium, oder für den Rest -Mg-HaI steht und. Hai ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Jod. bedeutet, können mit Kohlensäure oder ihren, in dieser Umsetzung eine freie, versterte oder amidierte Carboxylgruppe ergebenden Derivaten, wie Estern, .Ester-halogeniden, Amid-halogeniden oder Ameisensäurederivaten in die gewünschte freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe umgewandelt werden. So kann man mit Kohlendioxyd- oder z.B. Diäthylcarbonat, Aethyl- oder Benzyl-chlorformia.t oder Carbamoylhalogenide, z.B. Carbamidchlorid umsetzen. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Wei.se, vorzugs-

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weise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Diäthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel VI

COOH

R₁ - Ph - X - alk' - Rj; (VI) ,

decarboxyliert, worin R,, Ph und X.obige Bedeutung haben, R^¹ für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe. z.B. Niederalkoxycarbonyl, steht und alk'—COOH ein Rest alk ist, der am cc-C-Atom zu R~ ' eine Carboxylgruppe trägt, insbesondere durch Erhitzen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin alk ein 1,2-Alkenylenrest ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

R₁ - Ph - X¹ (II) ,

worin R-, und Ph obige Bedeutung haben, und X¹ für eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel VII

alk" - R₂ (VII) ,

worin alk" ein dem 1,2-Alkenylrest alk entsprechender 2-Z~-

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Alkenyl-(l)-rest oder Alkinyl-(1)-rest ist, alle und R~ die oben genannten Bedeutungen haben und Z^ für eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe-ssteht, wobei ein ß-Hydroxy-alken der Formel VII auch in Form des täutomeren ß-öxo-alkans vorliegen kann, umsetzt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Zo ist insbesondere eine mit einer starken Saure,wie einer star·" ken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z.B,

t ,

Chlorwasserstoff- oder vor. allem Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen. Säure, z.B. · einer $υ1 fön säure, V7ie einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsaure, z.B. Kethansulfon-, Aethansulfin- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. Ist eine Hydroxygruppe der Süurekomponente R^ funktionell abgewandelt, z.B. verestert oder amidiert, so kann man das Phenol bzw. Thiophenol der Formel II .vorzugsweise als Salz, insbesondere Metallsalz, vor allem Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalz, einsetzen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht z.B. darin, dass man eine geeigneten B-Bromalkencarbonsäureester oder Älkincarbonsäureester der Formel VII mit dem Natriurasalz eines Phenols bzw. Thiophenols der Formel II umsetzt. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien .Lösungsmittel,

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und/oder bei erhöhter Temperatur', und/oder in Gegenwart einer starken Base, z.B. einem Alkanolat, -vor allem Alkalialkanolat,.wie Natrium- oder Kaliumalkanolat, z.B. Natriumäthanolat oder -methanolat , oder ausgehend von einer Alkincarbonsäure der Formel VII oder einem Ester oder dem Nitril derselben auch in Gegenwar-t einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure, oder einer anderen Mineralsäure, z.B. von Schwefelsäure, oder einer Lewis-Säure, z.B. von Bortrifluorid.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, wobei Ry fUr eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z.B. eine freie, amidierte oder veresterte Carboxylgruppe, die Cyano-, Amidino- oder die Hydroxj'-aminocarbony!gruppe, steht, die Reste R2 ineinander umwandeln.'

Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d.h. Carbamoyl-, oder auch Cyano-, Amidino- oder Hydroxyaminocarbonylgruppen, können in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt vjerdcn. Wenn erwünscht, kann

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man bei der Hydrolyse von Carbamoy!gruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamoy!gruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ainmoniumsalzes, z.B. mit Phosphorpentoxyd.

Unsubstituierte Carbamoylgruppen lassen sich in üblicher Weise in Cyanogruppen überführen, z.B. durch Dehydratisieren, vorzugsweise mit Phosphorpentoxyd.

Freie Carbox}⁷!gruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig ver-

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esterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanlrydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenv?art von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder Aminen in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamoylgruppen übergeführt werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen Sulfo- und Sulfonamidogruppen,z.B. niederalkylmonosubstituierte Sulfonamidogruppen, ineinander umwandeln.

Die freie SuIfonamidogruppe kann in an sich bekannter Weise monoalkyliert werden, z.B. mit reaktionsfähigen veresterten Niederalkanolen, wie Halogenniederalkanen oder mit Diniederalkylsulfat, wie Dimetttylsulfat, vorzugsweise in Gegenwart starker Basen, z.B. Natriumhydroxyd.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin Ph einen substituierten oder unsubstituierten Phenylenrest

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darstellt, Substituenten von Ph einführen, umwandeln oder entfernen.

So kann man in üblicher Weise halogenieren, wie chlorieren oder bromieren, beispielsweise mit freiem Chlor oder Brom j ohne oder vorzugsweise mit Katalysatoren, wie z.B. Eisen-III-chloridj oder mit N-Chlorsuccinimid.

Andererseits lässt sich vorhandenes.Halogen, z.B. Brom, Irydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katal}~sators, wie Palladium oder Raney Nickel, oder · auch mit Triäthylzinnhydrid entfernen.

Ebenso können in üblicher Weise Nitrogruppen eingeführt werden, insbesondere durch Nitrieren, z.B. ,mit einer Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäure.

Im weiteren können Trifluormethylgruppen in einen .Rest Ph eingeführt .werden, z.B. mit Trif luortnethylj odid unter Verwendung von Kupferpulver.

Man kann ferner erhaltene Verbindungen der Formel 1, die in"α-Stellung zu R~ mindestens ein Wasserstoffatom tragen; cc-alkylieren, insbesondere indem man mit einem reaktionsfähig veresterten Niederalkanol, wie einem Niederalkylhalogenid, z.B. Methyljodid oder 1-n-Octylbromid, umsetzt, wobei man erst metallisiert, d.h. das α-Wasserstoffatom in üblicher Weise durch ein Metall, wie ein Alkalimetall, z.B.

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Natrium oder Lithium, ersetzt unter Verwendung von z.B. Metall-, vorzugsweise Alkalimetall-Hydriden, - Amiden oder -Alkylen, z.B. Natriumamid, Natriumhydrid, Lithium-N,N-diisopropylamid oder Butyllithium, als Metallisierungsmittel.

Erhaltene Verbindungen, worin X für Schwefel steht, kann man zu den S-Oxyden (Sulfoxyden) oder S-Dioxyden (SuIfonen) oxydieren.

Die 0x3^Tdation zu den Sulfoxyden oder Sulfonen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem S-Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Persäuren,, insbesondere Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, Chromsäure, Kaliumpermanganat, Hypohalogenite oder Salpetersäure, nitrose Gase u.dgl. oder elektrolytisch. Bei diesen Umsetzungen erhält _;man bei tieferen Temperaturen, insbesondere bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur einem Moläquivalent des Ox3⁷dations- · mittels die Sulfoxyde, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Möläquivalenten des Oxydationsmittels die Sulfone erhalten werden.

Erhaltene S-Oxyde lassen sich zu den S-Dioxyden oxydieren. Diese Oxydation kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. wie bei der oben beschriebenen, zu den Dioxy-

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den führenden Oxydation.

Erhaltene S-Oxyde können zu den entsprechenden S-unsubstituierten Verbindungen der Formel I reduziert werden z.B. mit einem Reduktionsmittel, wie nascierendem Wasserstoff, z. B-. Zink und Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, oder z.B. mit Sulfiten oder Jodwasserstoffsäure.

In erhaltenen Verbindungen können Alkenylenreste alk in Alkylenreste alk überfuhrt werden, insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Schwermetallkatalysators, z.B. Palladium oder Platin. An einem Katalysator, insbesondere an einem Hydrierungskatalysator kann auch eine Isomerisierung einer Doppelbindung eintreten, z.B. aus a-ß- ungesättigten Verbindungen ß-y- ungesättigte Verbindungen erhalten werden.

Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Zudem ist bei allen Reduktionen, insbesondere katalytischen Hydrierungen, auf eine Thioäthergruppierung Rücksicht zu nehmen. Bevorzugt sind schwefelfeste Katalysatoren zu ver-

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wenden und gegebenenfalls ist die Wasserstoffaufnahme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen.

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt vaerden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens,nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man so vorgehen, dass man von einem freien oder reaktionsfähigen, veresterten Alkohol der Formel VIII

R₁ - Ph - X - alk - Z₄ (VIII) ,

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ausgeht, wobei R₁, Ph, X und alk obige Bedeutung haben, und Z, für eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxymethylgruppe steht, wie Hydroxymethyl oder Halogenmethyl, z.B. Brommethyl, und die Gruppe Z> ^xdann in Üblicher Weise zur Carboxylgruppe Oxydieren. Intermediär bildet sich dabei eine Verbindung der Formel IV', wobei R-, , Ph, X und alk obige Bedeutung haben und Z₁ für eine freie oder reaktionsfähige abgewandelte Formylgruppe, z.B. ein Hydrat, steht, die dann erfindungsgemäss weiteroxydiert wird.

Die Oxydation geschieht in üblicher Weise mit einem Oxydationsmittel in alkalischer, neutraler oder saurer Lösung, wie mit Silberoxyd und Alkali, z.B. Natronlauge, mit wässeriger Kaliumpermanganatlösung oder.mit saurer, z.B.

schwefelsaurer Chromatlösung, z.B. bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen. ·

Man kann aber auch so vorgehen, dass man ein Phenol . i.-. . -!■-.--.,»/

bzw. Thiophenol- der Formel IX

R₁-Ph-X-H (IX) ,

worin R₁, Ph und X obige Bedeutung' haben, mit einer Hydroxyverbindung der Formel X

HO - alk - R₂ (X) ,'

wobei alk und R₉ obige Bedeutung haben, zusammen mit einem

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Ester der Kohlensäure umsetzt. Dabei bildet sich intermediär eine Verbindung der Formel III bzw. eine Verbindung R,-Ph-Z, die dann unter Abspaltung von Kohlendioxyd erfindungsgemäss weiterreagiert. Intermediär kann ferner auch eine Verbindung der Formel XI

R₁. - Ph - X - CO - 0 - alle - R₂ , (XI)

entstehen, worin R,, Ph, X, alk und R_? obige Bedeutungen haben, die dann unter Abspaltung von Kohlendioxyd erfindungsgemäss weiterreagiert.

Die Abspaltung kann in Üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Erhitzen . X ist vor allem Oxy oder Thio.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, z.B. solche, in denen eine freie Carbox3^1gruppe· oder die Sulfogruppe vorliegt, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze konnten vor allem Alkali-

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metallsalze- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze Überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl

der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengeinische vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. . Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten

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Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit dor raceini·- schen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereorneren; aus diesen können dann die- Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Basen sind z.B. (-)-Brucin, (+)-Chinidin, -(-)-Chinin, (+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietylarain, (+")- und (-)-Ephedrin, (+) - und (-)-1-Phenyl-äthylamin oder deren N-mono- oder dialkylierte Derivate. Vorteilhaft isoliert man den vzirksameren der beiden Antipoden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage,

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die rait den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, St e.ary !alkohol, Magnesiums tearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorium oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), .Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser- · vierungs-j Stabilisierungs-, Netz- oder Emialgiermittel, Lo-' sungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die vorstehend genannten Verbindungen, der Formel VIII, worin Z, für den Rest -CH₂-W steht, und R^,. Ph, X und alle obige Bedeutung haben und W eine freie oder mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand dieser Erfindung.

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Niedere Reste sind insbesondere solche mit bis zu 8 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen.

Aliphatische Reste sind Reste, deren freie Valenz von einem C-Atoni ausgeht, das nicht Glied eines aromatischen Systems ist. ·

Aliphatisch^, tri-, oder tetracyclische Kohlenwasserstoffreste R.J die auch niederalkyliert sein können, sind z.B. ungesättigt und vor allem gesättigt, wie Reste der allgemeinen Formel C. H,~ , , v7orin ra die Zahlen 8 bis 15 bedeutet und y 5, 7, 9 oder 11 sein kann, wie 1- oder 2-Adarnantyl, Octahydro» 1, 2 ,4-methenopentalenyl, Twistanyl oder Bullvalenyl.

Kiederalkylreste sind beispielsv?eise Methyl-,

Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, llexyl, Heptj^rl oder Octyl.

Alkoxyreste sind vor allem niedere. Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Ai^loxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Die Phenylenreste Ph sind o-, m~ oder bevorzugt p-Phenylem-este. ' ' ·

Die Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein,

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oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substitueilten kommen dabei z.B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die oben genannten, Nitrogruppen, Alkoxyreste, Halogenatome insbesondere die oben genannten, oder Trifluorraethylreste.

Alkylen alk hat insbesondere 1 bis 20 C-Atome und ist geradkettig oder verzweigtkettig. Eine gegebenenfalls vorhandene Seitenkette befindet sich vorzugsweise in α-Stellung zu R~. Bevorzugt sind unverzweigte Alkylenrestemit 1 bis 10 C-Atomen, vor allem mit 1 bis 4 C-Atomen, sowie solche Reste, die in α-Stellung zu R^ einen unverzweigten Alkylrest mit Ibis 8 C-Atomen, insbesondere Methyl, tragen. Genannt seien z.B. Methylen, 1,2-Aethylen, 1,1-Aethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen und 1,10-Decylen.

Alkenylen alk hat insbesondere 2 bis 20, vor allem 2 bis 7 C-Atome und ist geradkettig oder verzweigtkettig. Eine gegebenenfalls vorhandene Seitenkette befindet sich vorzugsweise in α- oder ß-Stellung zu R2 · Bevorzugt sind unverzweigte Alkenylenreste mit 2 oder 3 C-Atomen, sowie solche Reste, die in α- oder in ß-Stellung zu Ry einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen tragen, wie Vinylen, 1,3-Propenylen, 1,2-Propenylen, 1,2-But-l-enylen und 1,2-But-2-enylen.

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Carbonsäuren sind z.B. Alkancarbonsäuren, Vorzugs-• weise Niederalkancarbonsäuren, wie Propionsäure, Buttersäure und insbesondere Essigsäure, oder aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzolcarbonsäuren, die im Phenylrest im substituiert, mono- oder polysubstituiert sein können, wobei als Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod in Betracht kommen, oder Pyridincarbonsäuren, wie 2-, 3- oder A-Pyridincarbonsäuren.

Die neuen Substanzen besitzen wertvolle pharraakologische Eigenschaften, vor allem eine die Histaminfreiset» zung hemmende Wirkung, wie sich in vitro in Dosen von etwa 0,003 bis 0,015 mg/ml im Histaminliberationstest an Peritonealzellsuspensionen der Ratte durch

[D-Ser ,Lys ' ^L ] -/5~corticotrophin-.(l-19) -nonadekapeptidtetradecylestcr-Hexaacetat [R. Jaques und M. Brugger, Pharmacology 2, 361-370, (1969), M. Brugger, HeIv.chim.acüa, 5,4, 1261-1274, (1971)] ze.igt, und können als antiallergische Mittel dienen. ^; ■■

Ferner zeigen sie bei z.B. peroraler Verabreichung insbesondere hypolipidämische Wirksamkeit, die sich z.B. an der Senkung des Chloesterin- und vor allem des Triglyceridspiegels im Blut nach mehrmaliger Verabreichung in Dosen

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von 30 mg/kg pro die an männlichen Rauten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Die Serurnliplde werden nach J. Folch et al [vgl. J. Biol. ehem. 226_, 497, (1951)] extrahiert und die Triglyceride nach G. Kessler und H. Lederer [vgl. Automa ticon in-der Analytischen Chemie (1965); Technicon GMEH₅ Frank fürt/Main, p. 863-872], das Gesamtcholeste-rin nach W.D. Block et al. [vgl. ibid., p. 970-971] auf dern Autoanalyser bestimmt. -

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Viertvoll sind vor allem Verbindungen der Forcr:el VIII, worin R₁, Ph, X, alle und W die oben als bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, und insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen.

Die neuen.Verbindungen der Formel VIII können nach an sich'bekannten Methoden hergestellt werden.

Beispielsweise stellt man die neuen Verbindungen der Formel VIII so her, dass man eine Verbindung der Formel

R₁-Ph-X' (II) ',

worin R-. und Ph obige Bedeutung haben, und X¹ für eine freie

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Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel XII

Z - alle - CH₂ - W (XII) ,

wobei alle und W obige Bedeutung haben und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, umsetzt.

Eine, reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine mit einer starken Säure, wie einer .starken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z.B.

Chlorv.'asser stoff- oder vor allem Bromwasser stoff säure, oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, z.B.

einer SuIfonsäure, wie einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Methansulfon-, Aethansulfon- oder ρ-ToluolsuIfon· säure, veresterte. Hydroxygruppe. Ist die Hydroxy gruppe W, wie oben beschrieben, verestert, so kann man ein Phenol II, vorzugsweise als Salz, insbesondere Metallsalz, vor allem Alkalimetallsalz, z.B. Natrium- oder Kaliumsalz, einsetzen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht z.B. darin, dass man einen geeigneten.Bromester XII mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Phenols II umsetzt. Die Umsetzung kann in üblicher VJeise erfolgen, insbesondere in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel und/oder bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart einer starken Base,

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z.B. einem Alkanolat, vor allem Alkali-alkanolat, wie Natrium- oder Kaliumalkanolat, z.B. Natriuraäthanolat oder -methanolat.

Die neuen Verbindungen VIII werden auch erhalten, wenn man in einer Verbindung der Formel XIII

R₁ - Ph - X - aIk - Z₃ (XIII) ,

worin R^, Ph, X und alk obige Bedeutung haben und Z~ einen in -CHr₁-W umwandelbaren Rest darstellt, wobei W obige Bedeutung hat, Zo in -CH₀-W- umwandelt.

So ist Zo z.B. ein durch Reduktion in -CH₂-VJ überführbarer Rest.

So kann man in einer Verbindung der-Formel XIII, vorin Zo für einen durch Reduktion in eine Hydroxymethylgruppe W-, überfuhrbaren Rest, wie eine freie oder reaktionsfähige abgewandelte Formylgruppe, z.B. die Dihydroxymethylengruppe, oder eine freie oder funktionell abgewandelte, z.B. veresterte,Carboxylgruppe j wie eine Niederalkoxycarbonylgruppe, z.B. Methoxycarbonyl, o.der eine Halogencarbonylgruppe, z.B. Chlorcarbonyl, steht, diesen Rest in üblicher Weise mit einem Metall und einer Säure, z.B. Zink und Salzsäure oder einem Hj'drid, z.B. einem einfachen oder komplexen Hydrid, wie einem Boran, eiiiem Aluminiumhydrid oder einem

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komplexen Dileichtfnetallhydrid, z.B. einem Niederalkoxyaluminiumhydrid, einem Alkalimetallaluminiumhydrid, z.B. Diboran, Natriumborhydrid, Lithiuraborhydrid, Nacrium-tris-(2-dimethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, reduzieren.

In erhaltenen Verbindungen der Formel VIII kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einfuhren, abwandeln oder abspalten.

So kann man in erhaltenen Verbindungen VIII, worin Ph einen substituierten oder imsubstituierten Phenylenrest darstellt, Substituenten von Ph einführen umwandeln oder entfernen.

So kann man in üblicher Weise halogenieren, wie brornieren, beispielsweise mit freiem Brom, ohne,oder vorzugsweise mit Katalysatoren, wie z.B. Eisen-III-chlörid, oder mit N-Chlorsuccinimid.

Andererseits lässt sich vorhandenes Halogen, z.B. Brom,hydrogenolytlsch, z.B. mit Wasserstoff irr Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Raney-Nickel oder mit Triäthylzinnhydrid entfernen.

Ebenso können in Üblicher Weise Nitrogruppen eingeführt werden, insbesondere durch Nitrieren, z.B. mit einer

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Mischung von .Salpetersäure und Schwefelsäure.

Im weiteren können Trifluormethylgruppen in einen Rest Ph eingeführt werden, z.B. mit Trifluormethyljodid unter Verwendung wie Kupferpulver.

Erhaltene Verbindungen, worin X für Schwefel, steht, kann man zu den ~S~Oxyden (Sulfone!en) oder S-Dioxyden (SuIfonen) oxydieren. ' ' ■

Die Oxydation zu den Sulfoxyden oder SuIfonen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem S-Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd , Persäuren, insbesondere Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, oder elektrolytisch. Bei diesen Umsetzungen erhält man bei. tieferen Temperaturen, insbesondere bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur einem Moläquivalent des Oxydationsmittels die Sulfoxyde, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels die Sulfone erhalten werden.

Erhaltene S-Oxyde lassen sich zu den S-Dioxyden oxydieren. Diese Oxydation kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. wie bei der oben beschriebenen, zu den Dioxy-

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den führenden Oxydation.

Erhaltene S-Oxyde können zu den entsprechenden S-unsubstatuierten Verbindungen der Formel XIII reduziert werden z.B. mit einem Reduktionsmittel, wie nascierendem Wasserstoff, z.B. Zink und Mineralsäure,'wie Chlorwasserstoffsäure, oder z.B. mit Sulfiten oder Jodwasserstoffsäure.

Erhaltene S--Dioxyde lassen sich zu den entsprechenden S~unsubstituierten Verbindungen der Formel XIII reduzieren, z.B. durch Reduktion mit einem Di-leichtmatallhydrid, wie LitliiuiTialuminiunihydrid. Als Lösungsmittel verwendet man dabei vorteilhaft einen Aether, wie Di.butyläther oder Tetrahydrofuran.

In erhaltenen Verbindungen der Formel VIII, wobei

VJ für eine freie oder mit einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbcnsäure, z.B. Essigsäure, einex* aromatischen Carbonsäure'wie einer Benzolcarbonsäure, die im Phenylrest unsubstitulert, monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann, z.B. Benzoesäure, oder eine Pyridincarbonsäure, wie der 2-, 3- oder 4-Pyridincarbonsäure, z.B. der Nicotinsäure, veresterte Hydro>;ygruppe steht, kann man die · Reste W ineinander umwandeln.

Veresterte Hydroxygruppen, wie die oben genannten, lassen sich in Üblicher Weise, beispielsweise durch Hydro-

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lyse, vorzugsweise in Gegenwart starker Basen oder Säuren, z.B. von Natronlauge oder Salzsäure, zn freien Hydroxygruppen verestern.

Freie Hydroxygruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen'mit einer freien Niederalkancarbonsäure oder einer reaktionsfähig abgewandelten Niederalkancarbonsäure, wie einem Halogenid oder Anhydrid, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Essigsäureanhydrid, Keten, Acetylchlorid, oder mit einer freien oder reaktionsfähig abgewandelten aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure oder einem Benzoylchlorid, deren Pheirylrest unsubstituierC, disubstituiert oder polysubstituiert sein kann, wobei als Substituenten z.B. Niederalkyl, Nieder·- alkoxy, Hydroxy- Trifluormethyl oder Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod, in Betracht kommen, oder mit einer 2~, 3- oder ^-PyridincarbonsäurCjZ.B. mit Nicotinsäure, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid.

Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion

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mit Raney-Niekel und Wasserstoff darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, a.n aromatische Ringe gebundene Halogenatonie nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Zudem ist bei allen Reduktionen, insbesondere katalytisehen Hydrierungen, auf eine Thioäthergruppierung Rücksicht zu nehmen. Bevorzugt sind schwefelfeste Katalysatoren zu verwenden und gegebenenfalls ist die Wasserstoffaiifnahme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen.

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt v/erden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdiinnungs-, Kondensationsund/oder katalytisehen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte

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durchführt, oder das Verfahren, auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskornponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man ein Phenol bzw. Thiophenol der Formel IX · ■

R₁-Ph-X-H (IX) ,

worin R,, Ph und X vorstehend erwähnte Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel XIV

HO- alle -CH₂-W . . (XIV) ,

wobei alle und W die obenerwähnte Bedeutung haben, zusammen mit einem Ester der Kohlensäure umsetzen. Dabei bildet sich intermediär eine Verbindung der Formel XII bzw. eine Verbindung R₁-Ph-Z, die dann unter Abspaltung von Kohlendioxyd erfindungsgemäss weiterreagiert. Intermediär kann ferner auch eine Verbindung XV

R₁ - Ph - X - CO - O - alk - CH₂ -W- (XV)

entstehen, worin R-, , Ph, X, alk und W obige Bedeutung haben, und die dann erfindungsgemäss unter Abspaltung von Kohlendioxyd weiterreagiert.

Die Abspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Erhitzen.

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Die neuen Verbindungen können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racematc oder als Isomerengemische (z.B. Raceniatgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomer engemische (Raceinatgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der . Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z.B. Racemate) aufgetemit werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisati.on.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungs· mittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen. Vorteilhaft isoliert man den.wirksameren der beiden Antipoden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können. z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in ■Mischung mit einem z.B. fUr die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder an-

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organischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, vie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiums teara't, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Supppsit'oricn oder in flüssiger Form als Losungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten HilfsStoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lb*~ sungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1,5 g Natrium in 70 ml absolutem Aethanol fügt man unter Rühren 13,1 g 4-(l-Adamantyl)-phenol [Stepanovetal Z. Org.chim. JjI," 1619, (1970)] und dampft im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne ein. Dann wird dreimal mit je 50 ml absolutem Benzol versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird nun in 50 ml absolutem Ν,Ν-Ditnethylformamid aufgeschlämmt und unter Ruhren mit 8,0 g Propansulton versetzt. Dabei erwärmt sich die Reaktionsmischung. Man lässt über Nacht unter Wasserausschluss bei 80° weiterrühren., kllhlt dann auf Zimmertemperatur ab und dampft im Vakuum bei 0,1 Torr, zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird in Aether auf geschlämmt, abgenutscht und gut mit Aether gewaschen. Mehrmaliges Umkristallisieren des Filtergutes aus wenig Wasser und Aethanol liefert das hydroskopische Natriumsalz der 4-[4-(l-Adarnantyl) -phenoxy] -propansulfonsäure. Der Schmelzpunkt beträgt 273° (unter Zersetzung).

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Beispiel 2

Eine Suspension von 12 g pulverisiertem Kaliurahydroxyd ui'id 12 g rohem 4- [4~(-l-Adamantyl) -phenoxy ]~buttersäurenitril in 120 ml Aettrylengl3⁷col wird in einer Stickstof fatmosphäre während 12 Stunden bei 150° gerührt. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und verteilt die Reaktionsmischung zwischen 3mal 200 ml Wasser und 3mal 200 ml Essigester bei 0°. Die v,⁷ässrigen Phasen werden mit konzentrierter Salzsäure auf pll~2 angesäuert und mit 3mal 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über.Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Methylenchlorid-Petrolather die 4-[4-(l-Adamaiityl) phenox}"] -buttersäure mit einem Schmelzpunkt von 169-170°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 4,2 g Natrium in 200 ml absolutem Aethanol wird mit 34,2 g 4-(1-Adamantyl)-phenol ver^ setzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Was»

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serausschluss gerührt. Dann tropft man diese Lösung unter Rühren bei 50 bis 60° innert 3 Stunden zu einer Lösung von 60 g 1,3~Dibrompropan in 100 ml absolutem Aethanol und lässt über Nacht bei 50 bis 60° unter Wasserausschluss vielter rühr en.. Dann dampft man die ReaktionsIosung im Vakuum ein, versetzt den Ruckstand mit 1 Liter Aethanol und filtriert vom unlöslichen Anteil ab. Das Filtra.t wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, zuletzt bei 0,1 Torr, zur Entfernung des überschüssigen 1,3-Dibrompropan. Der EindampfrUckstand enthält das rohe 3-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-propylbromid als braunes OeI, das ohne weitere Reinigung veiterverv.'endet wird.

Eine Lösung von 40,5 g dieses-rohen Bromids in 300 ml absolutem Dimethylformamid versetzt man mit 34 g Natriumcyanid und rührt während 12 Stunden bei 60 bis 70° unter Wasserausschluss. Dann lässt man auf Raumtemperatur kühlen und verteilt die Reaktionslösung zwischen 3mal 800 ml Wasser und der gleichen Menge Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden, neutral gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand ist das rohe 4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäurenitril.

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Beispiel 4

Zu einer Lösung von 17 g rohem 2-[4-(l-Ädamantyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester in 100 ml Aethanol fügt man 100 ml 2N-Natronlauge hinzu und lässt-während 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Dann dampft man im Vakuum auf das halbe Volumen ein und stellt die Reaktionslösung unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH~2. Nun verteilt man di.e Reaktionsmischung zwischen 200 ml Wasser und 3mal 200 ml Aether. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die im Eindampfrückstand verbliebene rohe 2~[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-propionsäure vom Schmelzpunkt 140 bis 150° wird zur weiteren Reinigung destilliert. Die bei 170 bis 180° und 0,05 Torr., siedende Fraktion enthält die reine Säure 'vom Schmelzpunkt 159-161°.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 1,4 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol gibt man unter Rühren in einer wasserfreien

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Atmosphäre 11,5 g 4-(l-Adamantyl)-phenol und anschliessend tropfenweise 13,6 g a-Brompropionsäurea'thylester. Dann lässt man während 24 Stunden bei 50° weiterrühren. Man dampft nun im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne ein und verteilt den Rückstand unter Eiskühlung zwisehen 3mal 200 ml Aether und 3mal 200 ml 2N~Natronlauge. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand ist der rohe ölige 2-[4~(l-Adamantyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester«,

Beispiel 6

Analog wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man mit cc-Brom-decansäureäthylester und 4-(l-Adamantyl)-phenol den 2"[4—(1-Adamantyl)-phenoxy]-decansäureäthylester.

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Beispiel 7

Aus dem 2 -[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-decansäure· ■äthy!ester erhält man analog Beispiel 2 die 2 -[4-(1-Adamantyl) -phenoxy]-decansäure vom Siedepunkt von 220-224° bei 0,06 Torr.

Beispiel 8

Man löst 1 Hol 4-[4-(l-Adamäntyl)-phenoxy]-buttersäure in Überschüssigem Aethanol und kocht unter Zugabe von :.37o konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden bei Feuchtigkeitsausschluss unter Pvückfluss. Das Produkt wird auf das halbe Volumen eingeengt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase liefert nach dem Neutralwaschen und Trocknen mit Natriumsulfat und nach dem Eindampfen im Vakuum den 4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester vom Schmelzpunkt 45-46°.

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Beispiel 9

Eine Lösung von 200 g 3-Oxo-hexansäureäthylester in 200 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei 0° innerhalb von 2 Stunden portionenweise mit 280 g Phosphorpentachlorid versetzt. Dann fügt man unter starker Kühlung tropfenweise 200 ml Wasser zu, sodass die Temperatur nie über 0° steigt. Man lässt 12 Stunden bei 0° weiterrühren. Dann wird die organische Phase abgetrennt, mit 2mal 100 ml eiskalter 2-n. Natronlauge und mit 2mal 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Fraktionierte Destillation des Eindampfrückstandes liefert in der bei 98-102° (20 mm) siedenden Fraktion den rohen 3-Chlor-2-hexensäureäthy!ester, der direkt weiterverarbeitet wird.

Aus'11,4 g 4-(1-Adamantyl)-phenol und 10,4 g des obigen Chloresters erhält man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode ein Gemisch des rohen 3-I4-(l-Adamantyl) phenoxy]-Ir- und 3-hexensäureäthy!esters. [IR: (CO): 1740 cm mit rechter Schulter].

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Beispiel 10

Eine Lösung eines Gemisches von 6,8g rohem 3-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-2- und 3-hexensäureäthylester in 80 ml Aethanol wird mit 21 ml 1-n. Natronlauge veresetzt und während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 3mal 100 ml Aether und 2mal 200 ml Wasser. Die Wasserphasen werden unter EiskUhlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit,. 2mal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wäscht man neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus Aether-Pentan kristallisiert die 3-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-3-hexensäure vom F. 125-127° (Zersetzung)

Aus der Mutterlauge erhält man durch fraktionierte Kristallisation aus Aether-Petroläther die 3-[4-(l-Adamantyl) -phenoxy]-2-hexensäure vom F. 165-175°.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 6,9 g 4-Pyridyl-methanol und 10,6 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran

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tropft man unter wasserfreien Bedingungen unter Rühren bei -10° langsam eine Lösung von 17,5 g 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäurechlorid in möglichst wenig absolufem Tetrahydrofuran'. Nach beendeter Zugabe xtfird etwa 12 Stunden bei etwa 2.5° weitergerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 200 g Eiswasser und extrahiert mit 2mal 200 ml Aether. Die organischen Phasen wäscht man nacheinander mit 200 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 2mal 200 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft- im Vakuum zur Trockne ein. Den öligen, braunen Rückstand chromatographiert man an 1 kg Silicagel mit Aether als Elutionsmittel. Bei Fraktionen ä 100 ml enthalten die Fraktionen 12-26 den 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxyJ-buttersäure-4-pyridylmethylester vom F. 76-78° (aus Aether-Pentan). .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 15 g 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäure in 150 ml absolutem Benzol und 30 ml Thionylchlorid wird mit 0,3 ml absolutem Dimethylformamid 4 Stunden unter Wasserausschluss unter Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids wird mit weiteren 2mal 200 ml absolutem Benzol eingedampft.

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Das im EindampfrUckstand verbleibende rohe ölige 4-[4-(l-Ädamantyl)-phenoxy]-buttersäurechlorid wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 12'

In eine Lösung von 16,5 g 4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäurechlorid in 150 ml absolutem Benzol lei-' tet man unter wasserfreien Bedingungen und Rühren einen starken Strom von trockenem Ammoniak (15 Minuten). Nun wird das gebildete Produkt abfiltriert und mit Aether gewaschen. Durch Umkristallisation aus viel Aceton erhält man das reine 4-[4-(1-Adamantyl) -phenoxy]-buttersäureatnid vom F. 176-177° (Nadeln).

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 7 g 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]· buttersäure in 40 ml absolutem Dimethylformamid fügt man-unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre bei 0° 3,22 g N-Chlorsuccinimid. Dann rührt man 15 Minuten- bei 0°, 30 Minu-

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ten bei etwa 25° und 9 Stunden bei 50° weiter. Die auf 0° gekühlte filtrierte Reaktionslösung wird nun mit 40 ml Eiswasser versetzt. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und wäscht diesen mit Eiswasser. Dann kristallisiert man 2mal aus Äethanol um. Man erhält so die 4-[2-Chlor-4-(ladamantyl)-phenoxy]-buttersäure vom F. 164-166°.

Beispiel 14

ZU einer Lösung von 69Ö mg Natrium in 50 ml absolutem Äethanol fügt man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre 6 g 2-(l-Adamantyl)-5-methy!phenol und anschliessend tropfenweise 7,35 g 4-Brombuttersäureäthylester und rührt 24 Stunden bei 50° weiter. Nun dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen 3mal 150 ml Aether und 3mal 100 ml Wasser. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, zuletzt am Hochvakuum zur vollständigen Entfernung des überschüssigen 4-Bromesters. Im Eindampfrückstand verbleibt der 4-[2-(l-Adamantyl)-5-methyl-phenoxyJ-buttersäureäthylester.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

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Ein Gemisch von 72 g 1-Bromadamantan und 108 g tn-Rresol wird unter Stickstoff 90 Minuten bei 150° gerührt. Dann wird das Überschüssige m-Kresol im Vakuum abdestilliert Den Rückstand chromatographiert man an 1 kg Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel. Bei Fraktionen a 100 ml enthalten die Fraktionen 13-16 das 2-(l-Adamantyl)-5-methylphenol, das nach Kristallisation aus Petroläther bei 113-115° schmilzt. ·

Beispiel 15

Eine Lösung von 7,9 g 4-[2-(l-Adamantyl)-5-methyl· phenoxy]-buttersäureäthylester in 80 ml Aethanol und 80 ml 1-n. Natronlauge wird 60 Stunden bei etwa 25° stehengelassen. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 100 ml 2~n. Salzsäure und 2mal 200 ml Aether. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. 2maliges Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aether-Petroläther liefert die 4-[2-(l-Adamantyl)-5~methyl-phenoxy]-buttersäure vom F. 147-150°.

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• Beispiel 16

Eine Mischung von 11,'4 g 4-(1-Adamantyl)-phenol, 8,2 g 3-Chlor-crotonsäureäthylester und 60 g wasserfreier Pottasche in 500 ml absolutem Aceton wird 12 Stunden in einer wasserfreien Atmosphäre erhitzt. Dann filtriert man heiss, wäscht gut mit heissem Aceton nach, dampft im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen 3mal 200 ml Methylenchlorid und 3mal 200 ml Wasser.

Die organischen Phasen werden Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfriickstandes an 500 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel liefert in den Fraktionen 5 und 6 (a ml) den 3-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-crotonsäureäthylester vom F. 97-98°.

Beispiel 17

Eine Lösung von 12,2 g 3-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy] ■ crotonsäureäthylester in 120 ml Aethanol und 24 ml 2-n. Natronlauge wird 5 Tage bei etwa 25° gerührt. Dann dampft man im. Vakuum auf ein Volumen von ca. 20 ml ein und verteilt

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den Rückstand zwischen 2mal 200 ml Methylenchlorid und 200 ml 2-n. Salzsäure. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfriickstand kristallisiert mit Aethanol die 3-[4-(l-Adamantyl)"-phenoxy]-crotonsäure vom F. 215-218° (Zersetzung).

Beispiel 18 '

Analog zu der in Beispiel 16 beschriebenen Methode erhält man ausgehend von Bromessigester und p-(1-Adamantyl)-phenol den 4-(1-Adamantyl)-phenoxy-essigsäureäthylester vom F. 89-90° (Plättchen; aus Aether-Pentan).

Beispiel 19

Aus 4-(1-Adamantyl)-phenoxy-essigsäureäthylester erhält man analog Beispiel 17 die 4-(1-Adamantyl)-phenoxyessigsäure vom F. 185-187° (aus Aether-Petroläther).

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Beispiel 20

Analog zu der in Beispiel 5 beschriebenen Methode erhält man. ausgehend von p-(l-Adamantyl)-phenol und 4-Brombuttersäureäthylester den 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester vom Kp. 150° (0,03 mm).

Beispiel 21

Analog zu dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 5-Chlor-pentancarbonsäureäthylester und p-(l-Adamantyl)-phenol den 5-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-pentancarbonsäureäthylester vom Kp. 170-180° (0,05 mm) .

Beispiel 22

Ausgehend von 5-14-(l-Adamantyl)-phenoxy]-pentancarbonsäureäthylester erhält man .analog Beispiel 17 die 5-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-pentansämre vom F. 163-165° (aus Chloroform-Petroläther). ' .

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Beispiel 23

Eine Lösung von 31,4 g 4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy J-buttersäure in 100 ml Eisessig und 30 ml Methylenchlorid wird bei -5° unter. Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre tropfenweise mit 120 ml rauchender- Salpetersäure in 40 ml Eisessig versetzt. Nach beendeter Zugabe lässt man 15 Minuten bei -5° und 30 Minuten bei -3° weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 1 kg Eis und extrahiert mit 3mal 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des EindatnpfrUckstandes an 1 kg Silicagel mit Essigester als Elutionsmittel liefert die 4-I2-Nitro-4-(l-adamantyl)-phenoxyJ-buttersäure vom F. 182-185° (ausMethylenchlorid-Petroläther) und die 4-[2,6-Dinitro-4-(l-adamantyl)-phenoxy]-buttersäure vom F. 170-172° (aus Aethanol-Pentan).

Beispiel 24

Ausgehend von 1,10-Dibromdecan und p-(l-Adamantyl) phenol sowie Natriumcyanid erhält man analog zu Beispiel 3

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und 2 über das Nitril die 11-i4-(1-Adamantyl)-phenoxy}-undecansäure vom F. 87-91° (aus Aether-Petroläther-Pentan)

. Beispiel 25 -

Eine Lösung von 10 g 4-i4-(l-Adamantyl)-phenoxyJ-buttersäure in 50 ml wasserfreien Pyridin wird unter Rühren ift einer wasserfreien Atmosphäre mit 12 g des Trifluofessigsäüresalzes von 3-Pyridyl-trifluoracetat versetzt und 16
Stunden bei etwa 25° gerührt.Dann giesst man die Reaktionslösung auf 500 g Eiswasser und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Das Filtergut wird mit Wasser gewaschen und
in 300 ml Aether gelöst. Die ätherische Lösung wäscht man
nacheinander mit 200 ml Wasser, 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 300 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus Aether-Hexan kristallisiert der 4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy!-butter^ säure-3-pyridylester vom F. 88-89°.

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Beispiel 26

Zu einer Suspension von 5,3g p-(l-Adamantyl)-anilinhydrochlorid in 10 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Wasser fügt man bei 0° unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 1,45 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser.

Man lässt 2 Stunden bei 0° weiterrühren. Die nun homogene kalte Lösung von 0° wird tropfenweise bei 4° unter Rühren zu einer Lösung gegeben, welche man erhält durch Lösen von 5,05 g Natriumsulfid-enneahydrät und 660 mg Schwefel in 5,7 ml Wasser und 5 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser in der Hitze.

Nach beendeter Zugabe lässt man auf etwa 25° erwärmen, rührt 1 Stunde bei etwa 25° und erhitzt anschliessend 15 Minuten auf 60°. Dann kühlt man auf ö°, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und extrahiert mit 3mal 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das im Eindampfrückstand (braunes OeI) enthaltene rohe und oxydationsempfindliche 4-(l-Adamantyl)-thiophenol wird ohne weitere Reinigung sofort welter verarbeitet.

Zu einer Lösung von 500 mg Natrium in 20 ml abso-

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lutem Aethanol fügt man unter Rühren in einer trockenen Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 5 g des oben erhaltenen rohen 4-(1-Adamantyl)-thiophenols in 25 ml absolutem Aethanol und 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und anschliessend 2,9 ml 4-Brombuttersäureäthylester. Nach beendeter Zugabe wird 14 Stunden auf 50° erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt denEindampfrückstand zwischen 3mal 100 ml Methylenchlorid und 100 ml

2-n. Salzsäure. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des EindampfrUckstandes an 240 g Silicagel mit Benzol als Elutionsmittel liefert den chromatographisch reinen 4-[4-(1-Adamantyl)-phenylthio]-buttersäureäthylester in Form eines gelbbraunen OeIs (IR-Spektrum: C=O Bande bei 1740 cm"¹ (in CH₂Cl₂)).-

Zu' einer Lösung von 6 g rohem 4~ [4-(1-Adamantyl) phenylthio!-buttersäureäthylester in 300 ml Aethanol und 100 ml Tetrahydrofuran fügt man 100 ml 2-n. Natronlauge und lässt 3 Tage bei etwa 25° unter Luftausschluss stehen. Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum auf ein Volumen von ca. 100 ml ein und verteilt zwischen 3mal 200 ml Methylenchlorid und 200 ml 2-n. Salzsäure. Die organischen Phasen werden neutral gewäsehen,über Natriumsulfat getrocknet und

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im Vakuum eingedampft. Aus dem EindampfrUckstand kristallisiert mit Be'nzol-Petroläther die 4-[4-(l-Adamantyl)-phenylthio]-buttersäure vom F. 136-138°.

Beispiel 27

Analog zu dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 11,4 g 4-(l~Adamantyl)-phenol und 14,5 g 4-Bromcrotonsäureäthylester den 4-[4-(l-Adamantyl) phenoxy]-crotonsäureäthylester vom F. 91-93° (aus Methanol).

Beispiel 28

Analog zu dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 7,3 g 4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy] -crotonsäureäthylester durch Verseifung mit Natronlauge ein Gemisch der 4-[4-(l~Adamantyl)-phenoxy]-2-butensäure

und der 4-[4-(l-Ädamantyl)-phenoxy]-3-butensäure vom F. 195-199° (aus Chloroform-Pentan).

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Beispiel 29

Eine Lösung von 0,9 g des Gemisches der .4-[4--(I-Adaraantyl)-phenoxy]-2-butensäure und der 4-[4-(l-Adamantyl) · phenoxy]-3-butensäure in 30 ml absolutem Methanol wird mit 0,3 g Palladium (5%ig auf Kohle) bis zur Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff hydriert (Normaldruck, etwa 25°) . Dann filtriert man vom Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit 10 ml 2-n. Natronlauge und lässt 24 Stunden bei etwa 25° stehen. Nun wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen 50 ml 2-n. Salzsäure und 3raal 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem EindampfrUckstand kristallisiert mit Aethanol die 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäure vom F. 170-172°.

Beispiel 30

Zu 5 g Magnesiumspänen, Uberschichtet mit wenig absolutem Tetrahydrofuran, tropft man unter Rühren bei in einer wasserfreien Atmosphäre langsam 52,6 g p-Bromphenyl-

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benzyläther in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die Temperatur nie. über 50° steigt.· Nach beendeter Zugab.e wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man auf 20° und zersetzt die Reaktionslösung tropfenweise mit einer Lösung von 27" g 2-Adamantanon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und darauf etwa 12 Stunden bei etwa 25° weitergerührt. Dann dampft man im Vakuum auf das halbe Volumen ein, giesst auf eine Mischung von 500 g Eis und 500 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit 3mal 500 ml Aether. Die organischen Phasen wäscht man mit 2mal 500 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus.dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Aether/Petroläther der 4-(2-Hydroxy-2-adamantyl)-phenyl-benzyläther vom F. 119-121°.

Eine Lösung von 19,5 g des 4-(2-Hydroxy-2-adamantyl)-phenyl-benzyläthers in 200 ml Eisessig wird mit 2 g Palladiumkohle bei etwa 25° und Normaldruck bis zur Aufnahme von 2 Aequivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Aether-Petroläther das 4-(2-Adamantyl)-phenol vom F. 180-181°.

7,0· g dieses Phenols werden mit 9,05 g 4-Brom-but-

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tersäureäthylester nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren in den 4-[4-(2-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester Übergeführt, der nach der chromatographischen Reinigung an 260 g Silicagel mit Methylenchlorid als Laufmittel als chromatographisch reine,, ölige Verbindung erhalten wird.

Beispiel 31 '

Eine Lösung von 7,2 g 4-[4-(2-Adamantyl)-phenoxy] buttersäureäthylester in 150 ml Aethanol wird mit 150 ml Natronlauge versetzt und 24 Stunden bei 30° stehen gelassen, Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 100 ml 2-n. Salzsäure und 2mal 100 ml Aether. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren des Eindampfrückstandes-aus Aethanol liefert die 4-[4-(2-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäure vom F. 163-165°.

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Beispiel 32

Eine Lösung von 4,0 g 4-[2-Nitro-4~(l-adamantyl)-phenoxy]-buttersäure in 200 ml 5-n. methanolischer Salzsäure wird mit 0,5 g Palladium (5%ig.auf Kohle) versetzt und
bei etwa 25° und Normaldruck bis zur Aufnahme von 3 Aequivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab, dampft im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml ein
und lässt 2 Tage bei etwa 25° stehen. Dann verteilt man die Reaktionslösung zwischen-3mal 100 ml Methylenchlorid und
200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand
kristallisiert mit Aether-Petroläther der 4-[4-(l-Adamantyl) · 2-aminophenoxy]-buttersäuremethy!ester vom F. 97-98°.

Beispiel 33

Zu einer Suspension von 5 g 4-[4-(l-Adamantyl)-2-amino-phenoxy]-buttersäuremethylester in 10 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Wasser gibt man unter Rühren tropfen-

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weise 1,00 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser. Nach beendeter Zugabe lässt man 3 Stunden bei 0° weiterrilhren. Dann filtriert man die Reaktionslösung in der Kälte. Das bei 0° gehaltene Filtrat gibt man portionenweise zu. einer Lösung von 5 g frisch bereitetem Kupfer-(I)-chlorid in 20 ml konzentrierter Salzsäure bei 0° unter Rühren. Nach beendeter Zugabe lässt man auf etwa 25° erwärmen und erhitzt dann auf dem Wasserbad, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Dann filtriert man, spült gut mit Methylenchlorid nach und verteilt das Filtrat zwischen 3mal 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand löst man in 100 ml Aethanol und 20 ml 2-n. Natronlauge und lässt 24 Stunden bei etwa 25° stehen. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 150 ml 2-n. Salzsäure und 2mal 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem EindampfrUckstand gewinnt man durch Chromatographie an 100 g Silicagel mit Aether als Laufmittel und anschliessende Kristallisation aus Aethanol die 4-[4-(l-Adamantyl)-2-chlor-phenoxy]-buttersäure vom F. 164-166°.

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Beispiel 34

Ein 10%ige Losung von 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester in Dioxan lässt man zu einer Suspension von 1,1 Aequivalenten Lithiumaluminiumhydrid in wenig Dioxan, unter Ruhren und Feiichtigkeitsausschluss, langsam zutropfen. ■

Nach beendeter Zugabe wird 10. Stunden lang bei 50° weiter gerührt.

Anschliessend kühlt man auf 0° ab und zerstört das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid" unter einer Schutzatmosphäre von Stickstoff und Rühren durch tropfenweise Zugabe von Wasser.

Das Reaktionsgemisch wird zwischen 2N-Salzsäure und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, neutral gex-jaschen, getrocknet mit Natriumsulfat und im Vakuum eingedampft.

Als Rückstand verbleibt das 4- [4-(l-Adatnantyl) phenoxy]-butanol, das eine Absorptionsbande im IR bei 3600 cm"¹ zeigt, E. 98-99. "

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Beispiel 35

Zu einer .Lösung von 14,6 g 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-butanol in 180 ml absolutem Pyridin und 90 ml absolutem Benzol gibt man unter Rühren bei 5° in einer wasserfreien Atmosphäre portionenweise 13 g Nicotinsäurechloridhydrochlorid und anschliessend 40 ml Triethylamin. Dann entfernt man das Kühlbad und lässt 2 Tage bei etwa 25° weiterrlihren. Die Reaktionslösung wird nun zwischen 2 Liter Eiswasser und 3mal 200 ml Methylenchlorid verteilt. Dann wäscht man die organischen Phasen mit 6mal 800 ml Wasser, trocknet Über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Behandeln mit Aktivkohle mit Aether-Petroläther das 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-butyl-nicotinat vom F. 83-84°.

.Beispiel 36

Analog zu der in Beispiel 35 beschriebenen Methode erhält man ausgehend von 14,6 g 4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy] -butanol und 13,0 g Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid

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das 4-[4-(1-Adatnantyl) -phenoxy]-butyl-isonicotinat vom F. 92-93°.

Beispiel 37

Zu einer Lösung von 2,8 g Natrium in 200 ml absolutem Aethanol fügt man unter Rühren in wasserfreier Atmosphäre 22,8 g p-(l-Adamantyl)-phenol und anschliessend tropfenweise 14,2 g 3-Chlorpropanol. Nach beendeter Zugabe wird 24 Stunden bei 60° weitergerührt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Aether, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 1 kg Silicagel mit Essigester als Elutionsmittel liefert,das 3-[4-(l-Adamantyl) phenoxyJ-propanol-(l).vom F. 98-100° (aus Methanol-Wasser).

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Beispiel 38

Tabletten enthaltend 10 rag Wirkstoff können z.B. in folgender'Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäure 10,0 mg

Weizenstärke ' 29,5 mg

Milchzucker 50,0 mg

Kolloidale Kieselsäure ' 5,0 mg

Talk 5,0 mg

Magnesiumstearat . 0,5 mg

100,0 mg Herstellung

Die 4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäure wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsaure vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die
Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine
schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Gra-

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nulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst.

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Claims (52)

DR. ERLEND DINNi Patentansprüche Patentanwalt : 2 8 BREMEN UHLANDSTRASSE

1. Verfahren zur Herstellung von aliphatisch substituierten Aryl-chalkogeno-Kohlenwasserstoffderivaten der Formel I

R₁ - Ph - X - alk - R₂ (I) ,

wobei R-, einen aliphatischen tri- oder tetracyclischen Kohlenwasserstoff rest darstellt, R₂ gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl,SuIfο oder Sulfonamido ist,Ph gegebenenfalls substituiertes Phenylen ist,X Oxy,Thio,Sulfinyl oder Sulfonyl ist, und alk Alkylen oder Alkenylen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel II

R₁-Ph-X¹ (II) ,

worin R-, und Ph obige Bedeutung haben, und X' für eine freie Hydroxy-:, oder Mercaptogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III

Z - alk - R₂ (III) ,

umsetzt, worin alk und R₂ obige Bedeutung haben, und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, oder dass man

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b) in einer Verbindung der Formel IV

R₁-Ph - X - alk - Ζ_χ (IV) ,

worin R,, Ph, X und alk obige Bedeutungen haben, und Z-, einen in R₂ überfuhrbaren Rest darstellt, diesen Rest Z, in L überführt, oder dass man

c) eine Verbindung der Formel VI

COOH
R₁-Ph- X - alk! - R_£ (VI) ,

decarboxyliert, worin R₁,. Ph und X obige Bedeutung haben, Ri für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe steht und alk'COOH ein Rest alk ist, der am a-C-Atom zu R₂' eine Carboxylgruppe trägt, oder dass man

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin alk ein 1,2-Alkenylenrest ist, eine Verbindung der Formel II

R₁ - Ph - X' (II) ,

worin R, und Ph obige Bedeutung haben, und X¹ für eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel VII

alk" - R₂ (VII) ,

worin alk" ein dem 1,2-Alkenylrest alk entsprechender 2-Zo-

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Alkenyl-(1)-rest öder Alkinyl-(1)-rest ist, alk und R„ die oben genannten Bedeutungen haben und Z₃ fUr eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, Wobei ein ß-Hydroxy-alken der Formel VII auch in Form des tautomeren ß-Oxo-alkans vorliegen kann, umsetzt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt öder abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltendes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

2. Verfahren nach Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Halogenwasserstofsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch Ib, dadurch gekennzeichnet, dass ein in R2 überfuhrbarer Rest Z, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, die durch Umsetzung, mit einer Verbindung U-R₂ in R₂ überfuhrt wird, worin u ein Metall ist.

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4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Halogen ist. ■

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Metall ein Alkalimetall ist.

6. Verfahren nach Anspruch Ib, dadurch gekennzeichnet,dass ein in R₂ überführbarer Rest Z, ein durch Oxyda-· tiön in die Carboxylgruppe R„ ÜberfUhrbarer Rest Z, ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein durch Oxydation überführbarer Rest eine freie oder eine reaktionsfähige abgewandelte Formy!gruppe ist.

8. Verfahren nach Anspruch Ib, dadurch gekennzeichnet, dass ein in R₂ pberführbarer Rest Z- ein durch Umsetzung mit Kohlendioxyd oder seinen Derivaten in R₂ ÜberfUhrbarer Rest Z, ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein durch Umsetzung mit Kohlendioxyd ÜberfUhrbarer Rest Z₁ ein Alkalimetall oder ein Rest -Mg-Hal.ist, wo-

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rin Hal ein Halogenatom ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Kohlendioxyd, einem Ester, Esterhalogenid oder Amidhalogenid davon oder mit Ameisensäurederivaten umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch Ic, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Erhitzen decarboxyliert.

12. Verfahren nach Anspruch Id, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure veresterter Hydroxygruppe ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl ineinander umwandelt, und/oder SuIfο und Sulfonamido ineinander umwandelt, und/oder in Ph Substituenten einführt, umwandelt oder entfernt, und/oder Verbindungen mit einem Wasserstoffatom in.α-Stellung zu R^ a-alkyliert, und/oder Sulfide, SuIfoxyde und Sulfone ineinander umwandelt, und/oder Alkenylen

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in Alkylen überführt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder in Form eines Salzes und/oder Antipoden verwendet.

15. _o Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhätlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder in Form eines Salzes und/oder Antipoden verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass von einem freien oder reaktionsfähig veresterten Alkohol der Formel VIII

R₁ -Ph - X - alk - Z₄ (VIII) ,

ausgeht, wobei R,, Ph, X und alk obige Bedeutung haben, und Z, für eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxymethylgruppe steht und oxydiert.

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17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol bzw. Thiophenol der Formel IX

R₁-Ph-X-H (IX) ,

worin R-, , Ph und X obige Bedeutung haben, mit einer Hydroxyverbindung der Formel X

HO - alk - R₂ (X) ,

wobei alk und R₂ obige Bedeutung haben, zusammen mit einem Ester der Kohlensäure umsetzt oder eine Verbindung der Formel XI

R₁ a' Ph - X - CO - 0 - alk - R₂ (XI) erhitzt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dassman herstellt: Verbindungen Ib der Formel I, worin R-, Adamantyl ist, Ph gegebenenfalls durch Amino. Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenylen ist, X Oxy oder Thio ist, alk Alkylen mit 1 bis 20 C-Atomen oder Alkenylen mit 2 bis 20 C-Atomen ist, und R₂ freies, verestertes oder amidiertes Carboxy, SuIfο oder Sulfonamido ist.

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19. Verfahren nach einenr der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ic der Formel I, worin R-, .Adamantyl ist, Ph gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenylen ist, X Oxy oder Thio ist, alk unverzweigtes Alkylen mit- 1 bis 10 C-Atomen ist, das in α-Stellung zu R~ gegebenenfalls einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen trägt, oder unverzweigtes Alkenylen mit 2 bis 7 C-Atomen ist, das in α- oder ß-Stellung zu R₂ gege- ·■ benenfalls einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen trägt, und R₂ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Pyridyloxycarbonyl, Pyridyimethoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano oder SuIfο ist. '

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-11, 14, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Id der Formel I, worin R, Adamantyl ist, Ph 1,4-Phenylen ist, X Oxy ist, alk -(CH₂)^CH(R₃)- ist, worin η 0,1 oder 2 ist und R₃ Wasserstoff oder geradkettiges Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen ist, und R₂ Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Pyridyimethoxycarbonyl oder SuIfο ist.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch

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gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen Ie der Formel I, worin R, Adamäntyl ist, Ph gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Methoxy, Methyl oder Chlor substituiertes 1,2- oder insbesondere 1,4-Phenylen ist, X Thio oder insbesondere Oxy ist, alk unverzweigtes Alkylen mit 1 bis 4 C-Atomen ist, das in α-Stellung zu R~ unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen tragen kann, insbesondere Methyl oder n-Octyl, oder unverzweigtes Alkenylen mit 2 oder 3 C-Atomen, das in α- oder ß-Stellung zu R« unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen tragen kann, und R2 Carboxy, C, -C,-Alkoxycarbonyl, Pyridyloxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Carba-

moyl oder SuIfο ist.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Verbindungen If der Formel I, worin R-, Adamäntyl ist, Ph 1,4-Phenylen ist, X Oxy ist, alk unverzweigtes Alkylen mit 1-4 C-Atomen ist, das in α-Stellung zu R« Methyl oder n-Octyl tragen kann, oder unverzweigtes Alkenylen mit 2 oder 3 C-Atomen, das in α- oder ß-Stellung zu R₂ Methyl oder n-Propyl tragen kann, und R« Carboxy, C, -C-j-Alkoxycarbonyl, Pyridyloxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl oder Sulfo ist.

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23. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-11, 14, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 4-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäure.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-11, 14, 16 und 17_r. dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 2-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy]-propionsäure.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-11, 14, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 2-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-decansäure.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 4-[2-Chlor-4-(l-adamantyl)-phenoxy]-buttersäure.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 4-[2-(l-Adamantyl)-5-methyl-phenoxy]-buttersäure.

28. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 5-[4-(l-Adamantyl)-phenoxy] -pentancarbonsäure.

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29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 4-[4-(2-Adamantyl)-phenoxy] -buttersäure.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: 4-[4-(l-Adamantyl)-2-chlor-phenoxy]-buttersäure.

31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem dgr Ansprüche 20 und 23-25 in Form ihrer Salze.

32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-19, 21, 22 und 26-30 in Form ihrer Salze.

33. Verbindungen der Formel I

R₁ - Ph - X - alk - R^ (I) ,

wobei R-, einen aliphatischen tri- oder tetracyclischen Kohlenwasserstoff rest darstellt, R2 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl,GuIfο oder Sulfonamido ist,Ph gegebenenfalls substituiertes Phenylen ist,X Oxy,Thio,SuIfinyl oder Sulfonyl ist, und alk Alkylen oder Alkenylen ist.

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34. Verbindungen Ib der Formel I, worin R, Adamantyl ist, Ph gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Niederalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substitziertes Phenylen ist, X Oxy oder Thio ist, alk Alkylen mit 1 bis 20 C-Atomen oder Alkenylen mit 2 bis 20 C-Atomen ist, und R* freies, verestertes oder amidiertes Carboxy, Sulfo oder Sulfonamido ist.

35. Verbindungen Ic der Formel I, worin R-. Adamantyl ist, Ph gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenylen ist, X Oxy oder Thio ist, alk unverzweigtes Alkylen mit 1 bis 10 C-Atomen ist, das in α-Stellung zu R2 gegebenenfalls einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen trägt, oder unverzweigtes Alkenylen mit 2 bis 7 C-Atomen ist, das in cc- oder ß-Stellung zu R₂ gegebenenfalls einen unverzweigten Alkylre.st mit 1 bis 3 C-Atomen trägt, und R₂ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Pyridyloxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano oder Sulfo ist.

36. Verbindungen Id der Formel I, worin R, Adamantyl ist, Ph 1,4-Phenylen ist, X Oxy ist, alk -(CH₂)_n-CH(R₃)-ist, worin η 0,1 oder 2 ist und Ro Wasserstoff oder gerad-

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kettiges Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen ist, und R^ Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl oder SuIfο ist.

37. Verbindungen Ie der Formel I, worin R-, Adamantyl ist, Ph gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Methoxy, Methyl oder Chlor substituiertes 1,2- oder insbesondere 1,4-Phenylen ist, X Thio oder insbesondere Oxy ist, alk unverzweigtes Alkylen mit 1 bis 4 C-Atomen ist, das in a-Stellung zu R₂ unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen tragen kann, insbesondere Methyl oder n-Octyl, oder unverzweigtes Alkenylen mit 2 oder 3 C-Atomen, das in α- oder ß-Stellung zu R2 unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen tragen kann, und Ry Carboxy, C-, -C, -Alkoxycarbonyl, Pyridyloxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Carbamoyl oder SuIfο ist.

38. Verbindungen If der Formel I, worin R-, Adamantyl ist, Ph 1,4-Phenylen ist, X Oxy ist, alk unverzweigtes Alkylen mit 1 bis 4 C-Atomen ist, das in α-Stellung zu R2 Methyl oder n-Octyl tragen kann, oder unverzweigtes Alkenylen mit 2 oder 3 C-Atomen, das in α- oder ß-Stellung zu R2 Methyl oder n-Propyl tragen kann, und R₂ Carboxy, C-j-Co-Alkoxycarbonyl, Pyridyloxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl

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oder SuIfο ist.

39. 4-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäure.

40. 2-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-propionsäure.

41. 2-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-decansäure.

42. 4-[2-Chlor-4-(l-adamantyl)-phenoxy!-buttersäure.

43. 4-[2-(1-Adamantyl)-5-methyl-phenöxy]-buttersäure.

44. 5-[4-(1-Adamantyl)-phenoxy]-pentancarbonsäure.

45. 4-[4-(2-Adamantyl)-phenoxy]-buttersäure.

46. 4-[4-(1-Adamantyl)-2-chlor-phenoxy]-buttersäure.

47. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 36 und 39-41 in Form, ihrer Salze.

48. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 36 und 39-41 in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

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49. Verbindung gemMss einem der Ansprüche 33-35, 37, 38 und 42-46 in Form ihrer Salze.

50. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 33-35, 37, 38 und 42-46 in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

51 * Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemäss eitlem der Ansprüche 36, 39-41 und 48 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

52. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 33-35, 37, 38, 42-46 und 50 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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