DE2349157C3 - Cough suppressant containing codeine - Google Patents
Cough suppressant containing codeineInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein codeinhaltiges Hustenmittel, insbesondere ein Mittel zur spezifischen Unterdrückung des Hustenreizreflexes, und ein Verfahren zu seiner Herstellung. '5The present invention relates to a codeine-containing cough suppressant, in particular an agent for specific Cough reflex suppression and a method for its preparation. '5
Hustenmittel, welche als Wirkstoff Codein enthalten, sind seit langer Zeit bekannt. Codein vermag den Hustenreizreflex spezifisch zu unterdrücken. Die Anwendung voll wirksamer Dosen von Codein ist jedoch mit sehr unerwünschten Nebenwirkungen, vor allem mit Spasmen im Intestinaltrakt, verbunden. Es können auch schwere Pylorospasmen auftreten, und Obstipation ist unter Codein-Therapie eine normale Erscheinung. Des weiteren kann Codein als nahes Derivat des Morphins bei hochdosierter Dauerverabreichung gelegentlich zu Sucht führen. Bisher gab es keinerlei Möglichkeit, die Wirksamkeit von Codein durch irgendwelche Maßnahmen zu verstärken. Es besteht demnach ein großes Bedürfnis für ein Präparat, das mit einem Bruchteil der heute erforderlichen Codein-Dosis ausreichende therapeutische Wirkung ausübt.Cough suppressants that contain codeine as an active ingredient have been known for a long time. Codeine can stimulate the coughing reflex specifically suppress. However, the use of fully effective doses of codeine is having very undesirable side effects, especially associated with spasms in the intestinal tract. It can also severe pylorospasm occur and constipation is a normal occurrence with codeine therapy. Of In addition, codeine as a close derivative of morphine can occasionally increase in high-dose long-term administration Lead addiction. So far there has been no way of increasing the effectiveness of codeine by taking any action to reinforce. There is therefore a great need for a preparation that with a fraction of the Codeine dose required today has a sufficient therapeutic effect.
Heptaminol ist ein reines Kardiotonikum, welches die systolische Kontraktion des Herzmuskels verstärkt, eine arterielle Hypotonie behebt und das Durchflußvolumen der Koronargefäße erhöht. Vergle:che dazu: Murquardt et al., Die Medizin, Welt, S. 2576-2579 (1961), Ga rc 11, Arch. Int. Pharmacodyn. 1954 C, No. 1,Heptaminol is a pure cardiotonic that strengthens the systolic contraction of the heart muscle, relieves arterial hypotension and increases the flow volume of the coronary vessels. Compare : Murquardt et al., Die Medizin, Welt, pp. 2576-2579 (1961), Ga rc 11, Arch. Int. Pharmacodyn. 1954 C, No. 1,
S. 17-34, Marsh et al., Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics 103.178 (1954).Pp. 17-34, Marsh et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 103,178 (1954).
Es ist deshalb sehr überraschend, daß das Kardiotonikum Heptaminol, welches selbst keinerlei hustenreizrefiexdämpfende Wirkung ausübt, wenn man es dem Codein zusetzt, die Wirksamkeit von Codein erheblich verstärkt.It is therefore very surprising that the cardiotonic heptaminol, which itself does not have any anti-coughing properties When added to codeine, the effectiveness of codeine is considerable reinforced.
Pharmakologische TestungPharmacological testing
Die Wirkung des neuen Arzneimittels konnte an der narkotisierten Katze nach der Methode von R. Dorn enjoz, Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie (1952) 215., S. 19, eindeutig nachgewiesen werden:The effect of the new drug was demonstrated on the anesthetized cat using the method of R. Dorn enjoz, Archive for Experimental Pathology and Pharmacology (1952) 215., p. 19, clearly proven will:
An narkotisierten Katzen wurden nach der Methode von Dom enjoz durch elektrische Reizung des Nervus Laryngicus superior Hustenreflexe ausgelöst. Die elektrische Stimulierung wurde so eingestellt, daß die intravenöse Injektion von Codein · hydrochlorid in Dosen von 1 mg/kg den Hustenreflex für 8 bis 10 Minuten unterdrückte. Injiziert man unter denselben Bedingungen anstelle von reinem Codein · hydrochlorid das neue, aus Codein ■ hydrochlorid (1 mg/kg) und Heptaminol ■ hydrochlorid (1-3 mg/kg) bestehende Arzneimittel, so wird der Hustenreflex während 16 bis 20 Minuten unterdrückt.Anesthetized cats were subjected to electrical stimulation of the Superior laryngeal nerve triggered cough reflexes. The electrical stimulation was adjusted so that the intravenous injection of codeine hydrochloride in doses of 1 mg / kg the cough reflex for 8 to 10 minutes suppressed. One injects under the same conditions instead of pure codeine hydrochloride the new one consisting of codeine ■ hydrochloride (1 mg / kg) and heptaminol ■ hydrochloride (1-3 mg / kg) Medicines, the cough reflex is suppressed for 16 to 20 minutes.
Versuchstiere
pro MeßreiheLaboratory animals
per series of measurements
Mittlere Dauer der Hustenreflexdanipfung in Minuten nach elektrischer Stimulierung des Nervus Laryngicus superior in Abständen von 2 Minuten nach intravenöser Verabreichung vonAverage duration of cough reflex inhalation in minutes after electrical Intermittent stimulation of the superior laryngeal nerve of 2 minutes after intravenous administration of
Codein ■ HCl Codein · HCl mit HepUiminol · HClCodeine ■ HCl Codeine · HCl with HepUiminol · HCl
1 mg/kg I + 1 mg/kg 1 + 2 mg/kg1 mg / kg I + 1 mg / kg 1 + 2 mg / kg
1 +3 mg/kg1 + 3 mg / kg
12 Katzen12 cats
WeitereFurther
BeobachtungenObservations
8-108-10
Abfall des
Karotis-Blutd rucksWaste of
Carotid blood pressure
18 2018 20
Kein Blutdruckabfall gemessen an der
KarotisNo drop in blood pressure as measured by the
Carotid
Die Toxizität von Codein, Heptaminol und der Kombination bestehend aus gleichen Teilen Codein und Heptaminol wurde vergliche ι nach der Methode von K naffl-Lenz, beschrieben von J. La Barre in Arzneimittelforschung 20.4, S. 515 (1970), an Meerschweinchen bestimmt.The toxicity of codeine, heptaminol and the combination of equal parts codeine and heptaminol was compared by the method of K naffl-Lenz, described by J. La Barre in Pharmaceutical research 20.4, p. 515 (1970), on guinea pigs definitely.
Toxizitiit, bestimmt an je 10 Meerschweinchen nach
inlrajuguliirer VerabreichungToxicity, determined on 10 guinea pigs each
intrajugular administration
WirkstoffActive ingredient
Codein · iiC'i, i 70i^
Heptaminol · HCI, l%ig
1 : !-Mischung von
Codein · HCI + Heptaminol · HCICodeine · iiC'i, i 70i ^
Heptaminol · HCl, 1%
1:! Mixture of
Codeine · HCI + Heptaminol · HCI
I)L KK)I) L KK)
670 mg/kg
325 mg/kg670 mg / kg
325 mg / kg
das sind 162,5 mg/kg,
bezogen auf den Gehalt an Codein · HClthat is 162.5 mg / kg,
based on the content of codeine · HCl
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor: Durch Zusatz von Heptaminol zu Codein wird nicht nur die hustenrefiexdämpfende Wirkung des Codeins verstärkt, sondern gleichzeitig auch die Toxizität von Codein, die etwa um eine Potenz höher ist als die von Heptaminol, um etwa die Hälfte gesenkt.The table above shows: By adding heptaminol to codeine, not only the The anti-cough suppressant effect of codeine is enhanced, but at the same time the toxicity of Codeine, which is roughly one potency higher than that of heptaminol, is reduced by about half.
Auf die Bestimmung der chronischen Toxizität konnte im Hinblick auf diese günstigen Daten und die bekannte Toxikologie von Codein und Heptaminol verzichtet werden, um so mehr als ein Reizhusten zu dessen Behandlung die erfindungsgemäße Kombination bestimmt ist, kaum jemals über Monate zu bestehen pflegt, selbst nicht bei Tuberkulösen.On the determination of the chronic toxicity could in view of these favorable data and the well-known toxicology of codeine and heptaminol are omitted, more so than a dry cough too the treatment of which the combination according to the invention is intended to hardly ever last for months cares, not even with tuberculous people.
Die pharmakologischen Versuche wurden durchgeführt von Professor Jean La Barre, Laboratoire de Pharmacodynamie de PUniversite de Bruxelles.The pharmacological tests were carried out by Professor Jean La Barre, Laboratoire de Pharmacodynamie de PUniversite de Bruxelles.
Prof. La Barre ist Experte für Pharmakologie der World Health Organisation und Experte für Pharmakologie und Toxikologie beim belgischen und Iran-Prof. La Barre is an expert in the pharmacology of World Health Organization and expert in pharmacology and toxicology at the Belgian and Iranian
zösischen Gesundheitsministerium (Expert O.M.S. Geneve, Pharmacodependance, Expert agree. Ministere Santo Publique France-Belgique, I1 :icologie-Toxicologie). French Ministry of Health (Expert OMS Geneve, Pharmacodependance, Expert agree. Ministere Santo Publique France-Belgique, I 1 : icologie-Toxicologie).
Diese Befunde sind von großem praktischem Interesse insbesondere Tür die Therapie der chronischen Bronchitis, die in vielen Ländern der nördlichen Hemisphäre zu einem ernsten Problem geworden ist.These findings are of great practical interest especially for the therapy of chronic Bronchitis which has become a serious problem in many countries in the northern hemisphere.
Durch den Zusatz von Heptaminol zu Codein kann die Codein-Dosierung um etwa 40 % gesenkt werden, d. h. unterhalb der Dosis-Schwelle, welche bei regelmäßiger Verabreichung die eingangs beschriebenen unerwünschten und auf die Dauer unerträglichen Nebenwirkungen auslösen.By adding heptaminol to codeine, the codeine dosage can be reduced by about 40%, d. H. below the dose threshold, which, with regular administration, is the one described at the beginning cause undesirable and in the long run unbearable side effects.
Das gilt insbesondere für die Obstipation, der regelmäßigen höchst unerwünschten Begleiterscheinung einer für die Hustenstillung ausreichenden Codein-Medikation. Bei Anwendung des erfindunsgemäßeri Hustenmittels in der für die Hustenrefiexdämpfung genügenden Dosierung tritt Obstipation noch nichtThis is especially true for constipation, which is regular highly undesirable side effect of a codeine medication sufficient for coughing. When using the cough suppressant according to the invention in the one for coughing reflex dampening If the dosage is sufficient, constipation does not yet occur
Damit ist ein überraschend großer Fortschritt in der spezifischen Unterdrückung des Hustenreflexes vor allem bei chronischen Bronchitisfällen erreicht worden.This is a surprisingly great advance in the specific suppression of the cough reflex especially in chronic bronchitis cases.
Der Zusatz von Heptaminol hat noch eine weitere günstige Wirkung. Die unter Codein auftretende Atemdepression sowie das durch chronisches Husten vor allem bei älteren Patienten beobachtete Lungenemphysem und die für beide Effekte als Gefahr drohende Herzinsuffizienz wird durch das Heptaminol abgeschwächt und weitgehend verhindert.The addition of heptaminol has another beneficial effect. The respiratory depression that occurs with codeine as well as the pulmonary emphysema observed by chronic cough, especially in elderly patients and the heart failure threatening both effects is caused by the heptaminol weakened and largely prevented.
Das gefundene codeinhaltige Hustenmittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es a) Codein-HCl oder Codeinphosphatund b) Heptaminol-HCl = 6-Amino-2-methyl-heptan-2-ol-HCl im Gewiciitsverhältnis a) : b) von 1 : 1 bis 1 :4 enthält.The found codeine-containing cough suppressant is characterized in that it is a) codeine-HCl or Codeine phosphate and b) heptaminol-HCl = 6-amino-2-methyl-heptan-2-ol-HCl in a weight ratio a): b) of 1: 1 to 1: 4.
Dadurch wird die zur Therapie erforderliche Codein-Dosis derart gesenkt, daß wesentliche Nebenwirkungen des Alkaloids nicht auftreten.As a result, the codeine dose required for therapy is reduced to such an extent that there are significant side effects of the alkaloid does not occur.
Das Mittel wird oral, aber auch intravenös verabreicht. The agent is administered orally, but also intravenously.
Als orale Darreichungsformen werden in an sich bekannter Weise Tabletten, Dragees oder Sirupe hergestellt. Tablets, coated tablets or syrups are produced as oral dosage forms in a manner known per se.
Bei der Herstellung der verschiedenen Darreichungsformen wird darauf geachtet, daß sie pro Einzeldosis (Tablette, Dragee, Teelöffel Sirup usw.) λ bis 20 mg eines Codein-Salzes und 5 bis 50 mg Hepta-In the manufacture of the various dosage forms care is taken to ensure that it is λ to 20 mg of a codeine salt and 5 to 50 mg of hepta-
minol als Hydrochlorid oder Sulfat innerhalb desminol as the hydrochloride or sulfate within the
Gewichtsverhältnisses von 1:1 bis 1:4 enthalten.Weight ratio of 1: 1 to 1: 4 included.
Zur Herstellung eines Retard-Präparates könnenFor the production of a sustained release preparation you can
3-Schichten-Dragees angefertigt werden, bei denen3-layer coated tablets are made for which
etwa 3-4fach höhere Dosen von Codein und Hepta-about 3-4 times higher doses of codeine and hepta-
minol in den genannten Verhältnissen auf die drei Schichten verteilt werden.minol can be distributed over the three layers in the proportions mentioned.
Zur Dämpfung des Hustenreizes wird dem Patienten das Präparat in fester oder flüssiger Form, enthaltend 3 bis 20 mg des Codein-HCl und 5 bis 50 mg des Hepta-To dampen the coughing stimulus, the patient is given the preparation in solid or liquid form 3 to 20 mg of the codeine HCl and 5 to 50 mg of the hepta-
minol-HCl pro Einzeldosis per os, verabreicht, ebenfalls innerhalb des Gewichtsverhältnisses von 1 :1 bis 1:4. Das bevorzugte GewichtsverhäJtnis von a):b) beträgt 1:2 bis 1 :4.minol-HCl administered orally per single dose, also within the weight ratio of 1: 1 to 1: 4. The preferred weight ratio of a): b) is 1: 2 to 1: 4.
1) Tabletten1) tablets
a) 1400 g Codein-hydrochlorid werden 1400 g Heptaminclhydrochlorid zugesetzt, und anschließenda) 1400 g of codeine hydrochloride are 1400 g of heptamine hydrochloride added, and then
wird die Masse mit üblichen Zusätzen, wie Maisoder Weizenstärke, also Quell- und Sprengmittel zusetzt, und Magnesiumstearat zu einem Granulat verarbeitet und zu 200000 Tabletten mit einem Gehalt von je 7 mg Codein · HCl und Heptaminol · HCl gepreßt. Die Tabletten können anschließend noch dragiert werden. Sie sind für die Pädiatrie bestimmt.the mass is made with the usual additives such as corn or wheat starch, i.e. swelling and disintegrating agents adds, and magnesium stearate processed into granules and 200,000 tablets with a content of 7 mg each codeine · HCl and heptaminol · HCl pressed. The tablets can then can still be coated. They are intended for pediatrics.
b) 1450 g Codein-phosphal werden 2900 g Heptaminolhydrochlorid zugesetzt und nach Beispiel 1 a) weiterverarbeitet.b) 1450 g of codeine phosphate are 2900 g of heptaminol hydrochloride added and further processed according to Example 1 a).
2) Hustensirup2) cough syrup
60 g Codein-phosphat werden 200 g Heptaminolhydrochlorid und 130 kg Sirupus simplex [Sirupus Sacchari] (spez. Gewicht 1,32) zugesetzt und mit Geschmackskorrigientien, wie z. B. Citronen- oder Orangenaroma, versehen, homogenisiert und in 1000 Flaschen abgefüllt.60 g of codeine phosphate are 200 g of heptaminol hydrochloride and 130 kg of syrupus simplex [syrupus Sacchari] (specific weight 1.32) added and with taste corrections, such as B. lemon or orange flavor, provided, homogenized and in 1000 bottles bottled.
Dosierung: Kinder 1 bis 2 Teelöffel, Erwachsene 2 bis 3 Teelöffel (von etwa 5 ml).Dosage: children 1 to 2 teaspoons, adults 2 to 3 teaspoons (of about 5 ml).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
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DE2349157A1 DE2349157A1 (en) | 1974-05-30 |
DE2349157B2 DE2349157B2 (en) | 1977-04-14 |
DE2349157C3 true DE2349157C3 (en) | 1977-12-08 |
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