DE2347226A1 - 2 ', 3', 5'-TRI-O-NICOTINOYL-4-THIOURIDINE, ITS SALTS AND PROCESS FOR PREPARING THIS COMPOUND - Google Patents

Description

18. September 1973 Kl/Br.September 18, 1973 Kl / Br.

Takeda Chemical Industries, Ltd.,Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27, Doshomachi-2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).27, Doshomachi-2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

2^l,j5^l,5'-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin, dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung2 ^l , j5 ^l , 5'-tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine, its salts and processes for the preparation of this compound

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue und wertvolle Verbindung, nämlich 2',3^f,5'-Tri-0-nieotinoyl-4-thiouridin. The present invention relates to a new and valuable compound, namely 2 ', 3 ^f , 5'-tri-0-nieotinoyl-4-thiouridine.

Es gelang nun 2^f,3^l*5^l-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin, welches eine neue Verbindung darstellt, herzustellen, wobei aufgrund von .weiteren Studien unerwarteterweise festgestellt werden konnte, daß diese Verbindung und deren pharmazeutisch verträglichen Salze .hervorragende pharmakologische Wirkungen, z.B. ausgezeichnete, das zentrale Nervensystem aktivierende Wirkungen, auf-It was now ^{possible to prepare 2 f} , 3 ^l * 5 ^l -tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine, which is a new compound, and it was unexpectedly found on the basis of further studies that this compound and its pharmaceutically acceptable salts. excellent pharmacological effects, e.g. excellent central nervous system activating effects on

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weisen und sich für die Behandlung von Störungen des Bewusstseins, von neuropsychiatrisehen Symptomen oder Hemiplegie, welche beispielsweise Schädelfrakturen und Schädelverletzungen, zerebralen Operationen, zerebralen Apoplexien und dgl. zuzuschreiben sind, ausgezeichnet bewähren.wise and advocate the treatment of disorders of consciousness, of neuropsychiatric symptoms or Hemiplegia, which includes, for example, skull fractures and skull injuries, cerebral operations, cerebral Apoplexies and the like. Are to be attributed, prove to be excellent.

Erstes Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher auf das 2',3',5'-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin und dessen pharmazeutisch zulässige Salze gerichtet,. denen hervorragende pharmakologische Wirkungen zuzuschreiben sind. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Präparate, welche eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten. Schliesslich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren für die Herstellung des neuen und wertvollen 2',3'*5'-Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridins und dessen pharmazeutisch zu-The first aim of the present invention is therefore to the 2 ', 3', 5'-tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine and its pharmaceutically acceptable salts directed. those attributed excellent pharmacological effects are. The present invention further relates to pharmaceutical preparations which contain one or more of these Connections included. Finally, the present invention relates to methods of manufacture of the new and valuable 2 ', 3' * 5'-Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine and its pharmaceutically

lässigen Salze.casual salts.

Das 2',3',5' -Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin icann beispielsweise dadurch erhalten werden, dass in die 4-Stellung des Uracilteiles von 2¹,3',5'-Tri-O-nicotinoyluridin (Verfahren A) Schwefel eingeführt oder 4-Thiouridin mit einem nicotinoylierenden Mittel umgesetzt (Verfahren B) oder aber in die 4-Steilung des Cytosinteiles von 2',3' ,5' -Tri-O-nicotinoylcytidin Schwefel eingeführt wird (Verfahren C).The 2 ', 3', 5 '-tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine can be obtained, for example, by moving ¹ , 3', 5'-tri-O-nicotinoyluridine to the 4-position of the uracil part (method A) sulfur is introduced or 4-thiouridine is reacted with a nicotinoylating agent (method B) or sulfur is introduced into the 4-position of the cytosine part of 2 ', 3', 5'-tri-O-nicotinoylcytidine (method C).

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Gemäss dem Verfahren A erhält man das 2',3',5^I-Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin, indem man in die 4-Stellung des Uracilteiles von 2¹,3',5'-Tri-O-nicotinoyluridin Schwefel einführt, d.h. indem man das Sauerstoffatom in jener Stellung durch ein Schwefelatom ersetzt. Dieses Einführen von Schwefel kann durchgeführt werden, indem man 2',3',5'-Tri-O-nicotinoyluridin direkt mit Phosphorsulfid umsetzt oder aber 2¹,3',5' -Tri-O-nicotinoyluridin mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und hierauf das so erhaltene 2',3'*5'-Tri-O-nicotinoyl-4-halogenuridin mit Schwefelwasserstoff zur Umsetzung bringt. Im ersteren Falle wird man mit Vorteil beispielsweise Phosphorpentasulfid oder Tetraphosphor tr i>sulf id als Phosphorsulfid verwenden. Bei dieser Umsetzung ist es von Vorteil, ungefähr 2 bis 6 Moläquivalente des Phosphorsulfids, bezo-According to method A, the 2 ', 3', 5 ^I- tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine is obtained by moving into the 4-position of the uracil part of 2 ¹ , 3 ', 5'-tri-O-nicotinoyluridine Introducing sulfur, ie by replacing the oxygen atom in that position with a sulfur atom. This introduction of sulfur can be carried out by reacting 2 ', 3', 5'-tri-O-nicotinoyluridine directly with phosphorus sulfide or by reacting 2 ¹ , 3 ', 5' -tri-O-nicotinoyluridine with a halogenating agent and then reacting the 2 ', 3' * 5'-tri-O-nicotinoyl-4-halo-uridine thus obtained reacts with hydrogen sulfide. In the first case, phosphorus pentasulphide or tetraphosphorus tri> sulphide, for example, will advantageously be used as phosphorus sulphide. In this reaction, it is advantageous to use approximately 2 to 6 molar equivalents of the phosphorus sulfide, based on

gen auf das 2' ,3' ,5' -Tri-O~nicotinoyluridin_; zu verwenden. Im allgemeinen erfolgt diese Umsetzung mit Vorteil in einer organischen Base, z.B. Pyridin, Collidin, Lutidin, Picolin und dgl. Diese Umsetzung kann dadurch beschleunigt werden, dass sie unter Erhitzen αμΓοΙ^βίϋΤη^ wird, wobei'es hinsichtlich der Ausbeute und des Ablaufes der Reaktion besonders wertvoll ist, das Reaktionsgemisch in der Nähe des Siedepunktes der verwendeten organischen Base unter Rückfluss zu halten.gene on the 2 ', 3', 5 '-tri-O ~ nicotinoyluridine _; to use. In general, this reaction takes place with advantage in an organic base, for example pyridine, collidine, lutidine, picoline and the like. This reaction can be accelerated in that it is αμΓοΙ ^ βίϋΤη ^ with heating, whereby'es with regard to the yield and the course of the Reaction is particularly valuable to keep the reaction mixture in the vicinity of the boiling point of the organic base used under reflux.

Im letzteren Falle, gemäss welchem man zuerstIn the latter case, according to which one to go first

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2¹,3'>5*-Tri-O-nicotinoyluridin mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, wird man mit Vorteil als Halogenierungεπί! ttel eine Mischung eines Thionylhalogenids, z.B. Thionylchlorid oder Thionylbromid, und Ν,Ν-Dimethylformamid, oder eines Phosphorylhalogenids, ζ,,Β. Phosphorylchlorid, Pyrophosphorylchlorid oder Phosphorylbromid, und Sulfurylchlorid verwenden. Unter diesen Beispielen eignet sich insbesondere eine Mischung von Thionylchlorid und N,N-Dimethylformamid. Die Menge an zu verwendendem Halögenierungsmittel schwankt je nach der Art des Halogenierungsmittels und liegt im allgemeinen in einem Bereiche von 1 bis 10 Mol pro Mol 2¹,3',5'-Tri-O-nicotinoyluridin. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Dichloräthan, Benzol, Pyridin und Mischungen davon. Diese Umsetzung kann beschleunigt werden, indem man erhitzt, wobei es insbesondere von Vorteil ist, die Umsetzung in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten organischen Lösungsmittels durchzuführen. .Reacts 2 ¹ , 3 '> 5 * -Tri-O-nicotinoyluridine with a halogenating agent, one is advantageous as Halogenierungεπί! a mixture of a thionyl halide, for example thionyl chloride or thionyl bromide, and Ν, Ν-dimethylformamide, or a phosphoryl halide, ζ ,, Β. Use phosphoryl chloride, pyrophosphoryl chloride or phosphoryl bromide, and sulfuryl chloride. Among these examples, a mixture of thionyl chloride and N, N-dimethylformamide is particularly suitable. The amount of halogenating agent to be used varies depending on the kind of halogenating agent and is generally in a range of 1 to 10 moles per mole of 2 ¹ , 3 ', 5'-tri-O-nicotinoyluridine. The reaction is generally carried out in an organic solvent, for example chloroform, dichloroethane, benzene, pyridine and mixtures thereof. This reaction can be accelerated by heating, it being particularly advantageous to carry out the reaction in the vicinity of the boiling point of the organic solvent used. .

Das erhaltene 2^! ,3' ,5¹ -Tri-O-nicotinoyl-4-halogenuridin wird hierauf ohne Isolierung oder Reinigung oder aber nach geeigneter Isolierung oder Reinigung mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen, indem man einen Ueberschuss von Schwefelwasserstoffgas in eine Lösung ednes 2' ,3' ,5' -Tri-O-nicotinoyl-4-lialo-The received 2 ^! , 3 ', 5 ¹ -Tri-O-nicotinoyl-4-halouridine is then reacted with hydrogen sulfide without isolation or purification or after suitable isolation or purification. This reaction is generally carried out by adding an excess of hydrogen sulfide gas to a solution of ednes 2 ', 3', 5 '-Tri-O-nicotinoyl-4-lialo-

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genuridins, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin oder dgl., bei einer Temperatur von ungefähr 50 ⁰C bis ungefähr 120 ⁰C einführt.genuridins, dissolved in an organic solvent, such as, for example, Ν, Ν-dimethylformamide, pyridine or the like., at a temperature of approximately 50 ^° C. to approximately 120 ^° C.

Beim Verfahren B, gemäss welchem 4-Thiouridin nicotinoyliert wird, verwendet man mit Vorteil als nicotinoylierendes Mittel ein Nicotinoylhalogenid, z.B. Nicotinoylchiorid, Nicotinoylbromid oder Nicotinoylfluorid, oder aber Nicotinsäureanhydrid. Diese nicotinoylierenden Mittel können in Form ihrer freien Verbindungen oder aber als Mineralsäuresalze, z.B. in Form des HydroChlorids, Sulfats, Hydrobromids und dgl., .verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man die 1- bis 3-fache stöchiometrische Menge an nicotinoylierendem Mittel, bezogen auf das 4-Thiouridin. Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Zimmertemperatun oder unter Kühlen, doch kann man iri gewissen Fällen auch erhitzen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. •Benzol, Chloroform, Aethyläther, Aethylacetat und anderen üblichen Lösungsmitteln. Ferner kann, die Umsetzung mit Vorteil auch in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Picolin, durchgeführt werden.In process B, according to which 4-thiouridine is nicotinoylated, it is advantageously used as the nicotinoylated one Agent a nicotinoyl halide, e.g. nicotinoyl chloride, nicotinoyl bromide or nicotinoyl fluoride, or nicotinic anhydride. These nicotinoylating agents can be in the form of their free compounds or else as mineral acid salts, e.g. in the form of hydrochloride, Sulfate, hydrobromide and the like.,. Used. It is preferred to use 1 to 3 times the stoichiometric Amount of nicotinoylating agent based on the 4-thiouridine. This implementation generally takes place at Room temperature or under cooling, but one can be certain Heat cases too. The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as e.g. • Benzene, chloroform, ethyl ether, ethyl acetate and other common solvents. Furthermore, the implementation advantageously also carried out in the presence of a basic solvent, e.g. triethylamine, pyridine or picoline will.

Gemäss Verfahren C wird das 2',3',5^!-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin dadurch erhalten, dass man inAccording to method C this becomes 2 ', 3', 5 ^! -Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine obtained by in

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-6- 23Λ7226-6- 23Λ7226

die 4-Stellung des Cytosinteiles von 2¹/3¹,5*-Tri-O-nicotinoylcytidin Schwefel eingeführt wird, d.h. indem man die Aminogruppe in jener Stellung durch ein Schwefelatom ersetzt. Die Einführung von Schwefel kann im allgemeinen durchgeführt werden, indem 2^f,3',5'-Tri-O-nicotinoylcytidin mit Schwefelwasserstoff umgesetzt wird. Diese Umsetzung kann mit Vorteil durchgeführt werden, indem man 2',3',5'-Tri-O-nicotinoylcytidin und flüssigen Schwefelwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Pyridin oder Ν,Ν-Dimeth'ylformamid, erhitzt. Die vorteilhaftesten Reaktionstemperaturbereiehe liegen bei ungefähr 40 ⁰C bis ungefähr 60 ⁰C. Die Menge an zu verwendendem flüssigem Schwefelwasserstoff wird nicht weniger als ungefähr 1 Mol betragen. Im allgemeinen wird ein Ueberschuss und mit Vorteil eine Menge von ungefähr 10 bis ungefähr · 100 Mol, pro Mol 2' ,3' ,5' -Tri-O-nicotinoylcytidin -verwendet.the 4-position of Cytosinteiles of 2 ^{1/3 of 1,} 5 * tri-O-nicotinoylcytidin is introduced sulfur, ie by replacing the amino group in that position by a sulfur atom. The introduction of sulfur can generally be carried out by reacting 2 ^f , 3 ', 5'-tri-O-nicotinoylcytidine with hydrogen sulfide. This reaction can be carried out with advantage by heating 2 ', 3', 5'-tri-O-nicotinoylcytidine and liquid hydrogen sulfide in a suitable solvent, for example pyridine or Ν, Ν-dimeth'ylformamide. The most advantageous reaction temperature ranges are from about 40 ^° C. to about 60 ^° C. The amount of liquid hydrogen sulfide to be used will be no less than about 1 mole. In general, an excess, and advantageously an amount of from about 10 to about 100 moles, is used per mole of 2 ', 3', 5 '-tri-O-nicotinoylcytidine.

Arbeitet man nach einem der Verfahren A bis C, so erhält man das 2*,V ,5'-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin. Das so erhaltene 2¹,3',5^f -Tri-O-nicotinoyl-^-thiouridin lässt sich leicht durch bekannte Massnahmen, z.B. durch Extraktion, Umkristallisierung, Chromatographie und dgl., gewinnen. Das erwünschte 2' ,3' *5' -Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin kann in bekannter Weise in ein entsprechendes pharmazeutisch zulässiges Salz übergeführt werden. Als pharmazeutisch zulässige Salze können beispielsweiseIf one of the methods A to C is used, the 2 *, V, 5'-tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine is obtained. The 2 ¹ , 3 ', 5 ^f -Tri-O-nicotinoyl - ^ - thiouridine obtained in this way can easily be obtained by known measures, for example by extraction, recrystallization, chromatography and the like. The desired 2 ', 3' * 5 '-Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine can be converted into a corresponding pharmaceutically acceptable salt in a known manner. As pharmaceutically acceptable salts, for example

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mineralsäure Salze, z.B. Hydrochloride oder Sulfate, Salze mit Metallen, z.B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium, Salze mit organischen Aminen, z.B. Cholin, Guanidin, Lysin oder Arginin, Salze organischer Säuren, z.B. Citrate oder Tartrate, usw. genannt werden.mineral acid salts, e.g. hydrochlorides or sulfates, salts with Metals, e.g. sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum, salts with organic amines, e.g. choline, Guanidine, lysine or arginine, salts of organic acids, e.g. citrates or tartrates, etc. can be mentioned.

Das erfindungsgemäße 2',3',5^f-Tri-0-nicotinoyl-4~thiouridin stellt eine neue Verbindung dar und besitzt, da es ein 2',3^li5'-Tri-0-acyl-4-thiouridin ist, eine charakteristische, sehr starke stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem. In der Tat bewirkt die Verbindung (bei oraler Verabreichung in einer Dosis von ungefähr 20 bis 200 mg/kg/Tag) eine signifikante Herabsetzung der elektrischen Reizschwelle der Formatio reticularis im Mesencephalon, welche, eine Weckreaktion (arousal reaction) im Elektroencephalogramm und eine induzierte Muskelentladung im Elektromyogramm verursacht; unter denselben Bedingungen bewirken die anderen 2'j3',S'.-Tri-O-acyl-^-thiouridine hingegen bestenfalls nur eine ^unbedeutende Herabsetzung der Reizschwelle.The 2 ', 3', 5 ^f -Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine according to the invention is a new compound and, since it is a 2 ', 3 ^l 15'-tri-0-acyl-4-thiouridine, a characteristic, very strong stimulating effect on the central nervous system. Indeed, the compound causes (when administered orally at a dose of approximately 20 to 200 mg / kg / day) a significant lowering of the electrical threshold of the reticular formation in the mesencephalon, which, an arousal reaction in the electroencephalogram and an induced muscle discharge caused in the electromyogram; under the same conditions, however, the other 2'j3 ', S' .- tri-O-acyl - ^ - thiouridines cause at best only an insignificant lowering of the stimulus threshold.

So zeigt beispielsweise die nachstehende Tabelle^ die Änderungen der Schwelle für die Weckreaktion (arousal reaction) im Elektroencephalogramm und Änderungen der Schwelle für die erzeugte Muskelentladung, wie sie durch die erfindungsgemäße Verbindung und andere 2',3',5'-Tri-O-acyl-4-thiouridine bei normalen KaninchenFor example, the table below shows ^ the Changes in the threshold for the arousal reaction in the electroencephalogram and changes in the Threshold for the muscle discharge produced, as indicated by the compound according to the invention and other 2 ', 3', 5'-tri-O-acyl-4-thiouridines in normal rabbits

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in einer oralen Dosis von 100 mg/kg bewirkt werden.at an oral dose of 100 mg / kg.

Verbindunglink Schwelle für die
Weckreaktion
(arousal reaction)
im Elektroence-
phalogrammThreshold for the
Wake-up response
(arousal reaction)
in the Elektroence
phalogram Dauer
der Her
absetzung
'Minuten)duration
the her
deposition
'Minutes) Schwelle für die
MuskelentladungThreshold for the
Muscle discharge Herab
setzung
(*) Down
settlement
(*) 120
(90)120
(90) Herabsetzung
r
(*)reduction
r
(*) 2',V ,5'-TrI-O-
nicotinoyl-4-
thiouridin2 ', V, 5'-TrI-O-
nicotinoyl-4-
thiouridin 30
(30)30th
(30) 4545 25
(10)25th
(10) 2',3',5'-TrI-O-
acetyl-4-thio-
uridin2 ', 3', 5'-TrI-O-
acetyl-4-thio-
uridine 1515th ■■ mm
»■■ mm
» Nicht herabge
setzt, sondern
erhöhtDo not come down
sets, but
elevated 2',3' ,5'-TrI-O-
benzoyl-4-thio-
uridin2 ', 3', 5'-TrI-O-
benzoyl-4-thio-
uridine Nicht her
abgesetzt
sondern
erhöhtNot here
discontinued
but
elevated (5)(5)

Bemerkung: Remark :

Die in Klammern gesetzten Zahlen und Bemerkungen entsprechen den Resultaten, welche erhalten werden, wenn die entsprechenden Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg oral verabreicht werden.The numbers and comments in brackets correspond to the results obtained when the corresponding compounds at a dose of 50 mg / kg administered orally.

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Das erfindungsgemässe 2',3',5'-Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin vermag auch bei Kaninchen, deren capsula interna zuvor zerstört worden ist, die Schwelle für die Weckreaktion (arousal reaction) im Elektroencephalogramm und die Schwelle für die erzeugte Muskelentladung signifikant herabzusetzen. Ferner besitzt es eine gering Tcadzität. Hinzu kommt, dass diese Verbindung in kristallinem Zustande erhältlich und beständig und nicht hygroskopisch ist, so dass sie sich als solche besonders für pharmazeutische Präparate eignet.The 2 ', 3', 5'-tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine according to the invention can also set the threshold for the in rabbits whose capsula interna has previously been destroyed Arousal reaction in the electroencephalogram and significantly lower the threshold for the generated muscle discharge. It also has a low rate. In addition if this compound is available in a crystalline state and is stable and not hygroscopic, so that it is particularly suitable as such for pharmaceutical preparations.

Das 2^l,3',5^t-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin sowie dessen pharmazeutisch zulässigen Salze können beispielsweise für die Behandlung von Störungen des Bewusstseins, von neuropsychiatrisehen Symptomen und Hemiplegie, welche beispielsweise Schädelfrakturen oder Schädelbeschädigungen zuzuschreiben sind oder aber eine Folge von zerebralen Operationen oder zerebraler Apoplexie oder dgl. sind, verwendet werden. Zu diesem Zweck werden das 2¹,3^f,5'-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel oder Trägermitteln verabreicht. Die Verabreichung kann in Form von pulvern, Tabletten, Lösungen oder Emulsionen bei oraler Verabreichung oder in Form von injizierbaren Flüssigkeiten geschehen.The 2 ^l , 3 ', 5 ^t -tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine and its pharmaceutically acceptable salts can be used, for example, for the treatment of disorders of consciousness, neuropsychiatric symptoms and hemiplegia, which can be attributed, for example, to skull fractures or skull damage or a Result of cerebral operations or cerebral apoplexy or the like. Are used. For this purpose, the 2 ¹ , 3 ^f , 5'-tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine and its pharmaceutically acceptable salts are administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or carriers. The administration can take place in the form of powders, tablets, solutions or emulsions in the case of oral administration or in the form of injectable liquids.

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Pharmazeutische Präparate, welche 2' ,3' ,5' -Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin allein oder diese" Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren Salzen oder aber mehrere Salze enthalten, können nach bekannten Methoden zu Pulvern, Kapseln, Tabletten, Pillen, Injektionslösungen und dgl. verarbeitet werden. Die Wahl der Trägermittel hängt von der Art der Verabreichung, der Löslichkeit der Verbindungen usw. ab.Pharmaceutical preparations containing 2 ', 3', 5 '-Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine alone or this "compound in combination with one or more salts or else Contain several salts, can according to known methods to powders, capsules, tablets, pills, injection solutions and the like. Processed. The choice of carrier depends on the route of administration, the solubility of the Connections, etc.

Auch die Dosierung des 2¹,3',5'-Tri-O-nicotinoyl-The dosage of the 2 ¹ , 3 ', 5'-tri-O-nicotinoyl-

4-thiouridins und dessen Salze hängt von der Art und dem4-thiouridins and its salts depend on the type and the

undand

Zwecke der Verabreichung/von anderen Bedingungen ab. Vorteilhafte Dosierungen liegen bei täglichen Mengen von ungefähr 1,5 bis 3 g bei Erwachsenen, sofern die Verabreichung für die Behandlung beispielsweise von Störungen des Bewusstseins, Hemiplegia usw. erfolgt.Purposes of administration / depend on other conditions. Beneficial Dosages range from daily amounts of approximately 1.5 to 3 g in adults, provided that administration for the treatment of, for example, disorders of consciousness, hemiplegia, etc.

Die folgenden Beispiele mögen die ErfindungThe following examples like the invention

erläutern. In der vorliegenden Beschreibung und in den nachstehenden Beispielen und Ansprüchen bedeuten "mg", "g", "kg", "ml", "n" und "°C "Milligramm", "Gramm", "Kilogramm", "Milliliter", !'normal" bzw. "Grad Celsius". In den Beispielen entspricht das Verhältnis zwischen den Gewichtsteilen und Volumenteilen jenen zwischen g und ml.explain. In the present description and in the following Examples and claims mean "mg", "g", "kg", "ml", "n" and "° C" "milligrams", "grams", "Kilograms", "Milliliters",! 'Normal "or" Degrees Celsius "In the examples, the ratio is between the parts by weight and parts by volume those between g and ml.

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Beispiel 1example 1

In 190 VoI,-Teilen Pyridin löst man 7,0 Gew.-Teile 2',3',5'-Tri-O-nicotinoyluridin, worauf 11 Gew.-Teile Phosphorpentasulfid zugesetzt werden. Dann wird das Gemisch unter Rückfluss während 1 1/2 Stunden gerührt, worauf es auf ein Volumen von ungefähr 30 VoI.-Teilen eingeengt wird. Das Konzentrat wird in 1000 VoI, Teile Eiswasser gegossen und der entstandene Niederschlag mit 400 Vol.-Teilen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 400 Vol.-Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermin-. dertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über einer aus Siliciumdioxydgel (200 Gew.-Teile SiIiciumdioxydgel; Eluierungsmittel: eine Mischung von Methanol und Chloroform in einem Volumenverhältnis von 1:19) chromatographisch gereinigt und hierauf aus 100 Vol.-Teilen 95#igem Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 4,3 Gew.-Teile 2¹,3' ,5' -Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt I87 ⁰C.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:7.0 parts by weight of 2 ', 3', 5'-tri-O-nicotinoyluridine are dissolved in 190 parts by volume of pyridine, after which 11 parts by weight of phosphorus pentasulfide are added. The mixture is then stirred under reflux for 1 1/2 hours, after which it is concentrated to a volume of approximately 30 parts by volume. The concentrate is poured into 1000 parts by volume of ice water and the resulting precipitate is extracted with 400 parts by volume of chloroform. The extract is washed with 400 parts by volume of water, dried over anhydrous sodium sulfate and min-. concentrated to dryness under the current pressure. The residue is chromatographically purified over a silica gel (200 parts by weight of silica gel; eluent: a mixture of methanol and chloroform in a volume ratio of 1:19) and then recrystallized from 100 parts by volume of 95% ethanol. In this manner, 4.3 parts by weight of 2 ^1, 3 ', 5' -tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine in the form of yellow needles melting at I87 ⁰ C.
Ultraviolet absorption spectrum:

263 mu, 271 mu (Schulter), 327 mu. Elementaranalyse für CgyHg^NcOgS:263 mu, 271 mu (shoulder), 327 mu. Elemental analysis for CgyHg ^ NcOgS:

Berechnet: C = 56,34; H = 3,68; N = 12,17; S = 5,57 Gefunden _: C = 55,91; H = 3,52; N = 11,94; S - 5,41Calculated: C = 56.34; H = 3.68; N = 12.17; S = 5.57 Found _: C = 55.91; H = 3.52; N = 11.94; S - 5.41

4 0.9 813/11864 0.9 813/1186

Eine Lösung von 1,15 Gew.-Teilen 2',3^f,5'-Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin, gelöst in 6 Vol.-Teilen einer wässrigen ln-Salzsäurelösung, wird tropfenweise so lange mit Aceton versetzt, bis die Lösung trübe geworden ist. Hierauf wird die Lösung während 10 Stunden bei 0 ⁰C stehen gelassen, wobei gelbe Nadeln ausfallen. Hierauf wird die Lösung mit Aceton versetzt und anschliessend während 15 Stunden bei 0 ⁰C stehen gelassen. Auf diese Weise erhält man 1,2 Gew.-Teile 2^! ,3' ,5* -Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin-hydrochlorid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt I67 bis I75 ⁰C.
Elementaranalyse für C₂-H₂₁N₁-OgS^HCl:Acetone is added dropwise to a solution of 1.15 parts by weight of 2 ', 3 ^f , 5'-tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine, dissolved in 6 parts by volume of an aqueous 1N hydrochloric acid solution, until the solution has become cloudy. The solution is then left to stand for 10 hours at 0 ^° C., yellow needles precipitating out. Acetone is then added to the solution and it is then left to stand ^{at 0 ° C. for 15 hours.} In this way, 1.2 parts by weight of 2 are obtained ^! , 3 ', 5 * tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine hydrochloride in the form of crystals of melting point I67 to I75 ⁰ C.
Elemental analysis for C ₂ -H ₂₁ N ₁ -OgS ^ HCl:

Berechnet: C = 47,²K); H= 3,09; N = 10,22; Cl = 15,53 £ Gefunden : C = 47,68; H «= 3,02; N = 10,39; Cl = 14,98 $ Calculated: C = 47, ² K); H = 3.09; N = 10.22; Cl = £ 15.53 Found: C = 47.68; H «= 3.02; N = 10.39; Cl = $ 14.98

Beispiel 2Example 2

In 40 Vol.-Teilen Pyridin v/erden 2,6 Gew.-Teile -4-Thiouridin gelöst und die Lösung hierauf mit 10. Gew.-2.6 parts by weight of -4-thiouridine are dissolved in 40 parts by volume of pyridine and the solution is then mixed with 10.% by weight

Teilen Nicotinoylchlorid-hydrochlorid versetzt. Dann wird das Gemisch während I5 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, gelassen. Hierauf wird es unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und das Konzentrat in 100 Vol.-Teilen Chloroform gelöst. Anschliessend wird die Lösung mit 100 Vol.-Teilen einer lO^igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich mit 100 VoI.Parts of nicotinoyl chloride hydrochloride are added. Then the mixture will stand for 15 minutes at room temperature, calmly. It is then concentrated to dryness under reduced pressure and the concentrate in 100 parts by volume Dissolved chloroform. Then the solution with 100 parts by volume of a 10 ^ igen (weight / volume) aqueous Sodium hydrogen carbonate solution and finally with 100 VolI.

-409813/1186-409813/1186

Teilen Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise chromatographisch gereinigt und umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 3,8 Gew.-Teile 2,' ,3', 5'-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 186 ⁰C. Elementaranalyse für C₂^H₂₁N ,-OgS. HgO:Washed parts of water. The chloroform solution is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by chromatography in the manner described in Example 1 and recrystallized. In this way, 3.8 parts by weight 2 is obtained ', 3', 5'-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine in the form of yellow needles melting at 186 ⁰ C. Elemental analysis for C ^ H ₂₁ N ₂ , -OgS. HgO:

Berechnet: C> 54,70; H = 3,90; N =11,78,· S = 5,4l Jg. Gefunden-: C = 5^,97; H = 3,73; N= 11,72; S = 6,00 $. = -1O8,3° (c = 1,03;'Aceton).Calculated: C>54.70; H = 3.90; N = 11.78, • S = 5.4l Jg. Found-: C = 5.17; 97; H = 3.73; N = 11.72; S = $ 6.00. = -1O8.3 ° (c = 1.03; 'acetone).

Beispiel 3Example 3

Eine Lösung von 5,59 Gew.-Teilen 2¹,3',5'-Tri-0-nicotinoyluridin, gelöst in 50 Vol.-Teilen Chloroform, wird mit 12 Vol.-Teilen Thionylchlorid und 1 Vol.-Teil .Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt und das Gemisch während 10 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trock-A solution of 5.59 parts by weight of 2 ¹ , 3 ', 5'-tri-0-nicotinoyluridine, dissolved in 50 parts by volume of chloroform, is mixed with 12 parts by volume of thionyl chloride and 1 part by volume .Ν , Ν-dimethylformamide is added and the mixture is heated to boiling for 10 hours while stirring. The reaction mixture is then dried under reduced pressure

ne eingeengt. Dann wird der Rückstand in 30 Vol.-Teilen Benzol gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird hier-' auf zweimal in Benzol gelöst und die Benzollösung jeweils unter den gleichen Bedingungen, wie sie oben beschrieben worden sind, eingeengt, wobei man 5,8 Gew.-Teile 2',3',S' Tr'i-O-nicotinoyl-4-ehlorouridin als rohes Pulver erhält.ne constricted. Then the residue is in 30 parts by volume Dissolved benzene and the solution was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is here- ' to twice dissolved in benzene and the benzene solution each under the same conditions as described above have been concentrated, 5.8 parts by weight of 2 ', 3', S ' Tr'i-O-nicotinoyl-4-ehlorouridin obtained as a raw powder.

409813/1186409813/1186

5,8 Gew.-Teile des so erhaltenen rohen 2^!,3',5'-Tri-O-nicotinoyl-^-chlorouridins.werden In einer Lösung von 30 Vol.-Teilen Pyridin und 30 VoI,-Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Hierauf wird während 8 Stunden Schwefelwasserstoffgas in die so erhaltene, auf 100 ⁰C erhitzte Lösung eingeleitet, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 chromatographisch gereinigt und umkristallisiert, wobei 2',3.\5^f-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin in Form von gelben Nadeln erhalten wird.5.8 parts by weight of the crude 2 thus obtained ^! , 3 ', 5'-Tri-O-nicotinoyl - ^ - chlorouridins. Are dissolved in a solution of 30 parts by volume of pyridine and 30 parts by volume of Ν, Ν-dimethylformamide. Hydrogen sulfide gas is then passed over 8 hours into the ^{solution thus obtained, which has been heated to 100 °} C., whereupon the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography under the same conditions as in Example 1 and recrystallized, 2 ', 3. \ 5 ^f -tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine being obtained in the form of yellow needles.

Beispiel 4Example 4

I k I k

Eine Suspension'von 1,43 Gew.-Teilen N-Acetylcytidin in 20 Vol.-Teilen Pyridin wird mit 5,35 Gew,-Teilen Nicotinoylchlorid versetzt und das Gemisch während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 Vol.-Teilen Wasser vermischt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 Vol.-TeilenA suspension of 1.43 parts by weight of N-acetylcytidine in 20 parts by volume of pyridine is mixed with 5.35 parts by weight of nicotinoyl chloride and the mixture during Stirred for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is then mixed with 20 parts by volume of water and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is with 50 parts by volume

Chloroform und 50 Vol.-Teilen V/asser während 30 Minuten gründlich geschüttelt, wobei man gleichzeitig den pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf 7 einstellt. Die Chloroformschicht wird zweimal mit jeweils 50 Vol.-Teilen Wasser gewaschenChloroform and 50 parts by volume v / water are shaken thoroughly for 30 minutes, the pH of the aqueous layer being adjusted to 7 at the same time by adding sodium hydrogen carbonate. The chloroform layer is washed twice with 50 parts by volume water

"A 09813/1186"A 09813/1186

und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zuerst aus 20 Vol.-Teilen Chloroform und anschliessend aus 100 Vol.-Teilen Aceton umkristallisiert, wobei 3,2 Gew.-Teile N -Acetyl-2',3',5' tri-O-nicotinoylcytidin als blassgelbes Pulver erhalten werden.and then under reduced pressure to dryness constricted. The residue is first made from 20 parts by volume of chloroform and then from 100 parts by volume of acetone recrystallized, with 3.2 parts by weight of N -acetyl-2 ', 3', 5 ' tri-O-nicotinoylcytidine can be obtained as a pale yellow powder.

Ultraviolettabsorptionsspektrum: ^ ?iJi^hano1 217 mu, ^{Ultraviolet absorption spectrum} : ^? IJi hano1 217 mu,

II. ^vv IUaX.IUaX. JJ

257 mu, 300 mu257 mu, 300 mu

It Zu einer Lösung von 3,2 Gew.-Teilen N -Acetyl-It To a solution of 3.2 parts by weight of N -acetyl-

2¹,3¹,5'-tri-O-nicotinoylcytidin in 30 VoI;-Teilen Chloroform gibt man 50 Vol.-Teile Methanol hinzu, worauf man das Gemisch während 4 Tagen unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 150 VpI.-Teilen Aethanol umkristallisiert, wobei man 2 Gew.-Teile 2'_c,3' ,5' -Tri-O-nicotinoylcytidin in Form von farblosen Körnern vom Schmelzpunkt I56 bis I58 ⁰C" erhält.2 ¹ , 3 ¹ , 5'-tri-O-nicotinoylcytidine in 30 parts by volume of chloroform are added to 50 parts by volume of methanol, whereupon the mixture is refluxed for 4 days. The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from 150 VpI. parts ethanol to give _'c, 3' 2 parts by weight of 2, 5 '-tri-O-nicotinoylcytidin in the form of colorless grains melting point of I56 to I58 C ⁰ "is obtained.

Ultraviolettabsorptionsspektrum: \ Aethanol ₂₁gUltraviolet absorption spectrum : \ _{Ethanol 21} g

max f max f

259 my (Schulter), 26¹J- mu, 271 mu (Schulter)259 my (shoulder), 26 ¹ J- mu, 271 mu (shoulder)

X Saxⁿ"^{HC1 21}5 ^mu> ^{262 mu}' ²⁶⁸ «f. Elementaranalyse für CpyHppNgOg:
Berechnet: C = 58,15; H = 3,97; N= I5,Oh %. Gefunden : C = 58,56; H = 4,l8; N = 14,76 <p. X Sax ⁿ " ^{HC1 21} 5 ^mu > ^{262 mu} ' ²⁶⁸ « for elemental analysis for CpyHppNgOg:
Calculated: C = 58.15; H = 3.97; N = I5, Oh%. Found: C = 58.56; H = 4.18; N = 14.76 <p.

409813/1186409813/1186

Eine Lösung von 2 Gew.-Teilen 2',3',5'-Tri-O-nicotinoylcytidin in 10 VqI.-Teilen N,N-Dimethylformamid wird mit einer Mischung von 5 Vol.-Teilen flüssigem Schwefelwasserstoff und 5 Vol.-Teilen Pyridin versetzt und das erhaltene Gemisch in einem verschlossenen Behälter während 3 Tagen auf 40 ⁰C erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der entstandene Rückstand in der. gleichen Weise wie in Beispiel 1 chromatographisch gereinigt und umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das 2^l,3^l,5'-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin. 'A solution of 2 parts by weight of 2 ', 3', 5'-tri-O-nicotinoylcytidine in 10 parts by volume of N, N-dimethylformamide is mixed with a mixture of 5 parts by volume of liquid hydrogen sulfide and 5 parts by volume. Parts of pyridine are added and the mixture obtained is heated ^{to 40 ° C. in a closed container for 3 days.} The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure and the residue formed in the. purified by chromatography in the same manner as in Example 1 and recrystallized. In this way, the 2 ^l , 3 ^l , 5'-tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine is obtained. '

Beispiel 5Example 5

' Nachstehend finden sich einige Beispiele für praktische Rezepte, in welchen das erfindungsgemässe 2^f,3^f,5'-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin für die Behandlung von Störungen des Bewusstseins oder von neuropsychiatrischen Symptomen oder Hemiplegie usw. verwendet wird, wiedergegeben:'Below are some examples of practical recipes in which the 2 ^f , 3 ^f , 5'-tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine according to the invention is used for the treatment of disorders of consciousness or of neuropsychiatric symptoms or hemiplegia, etc. reproduced:

A. TablettenA. Tablets

(1) 2',3',^'-Tri-O-nicotinoyl-^-thlouridin(1) 2 ', 3', ^ '- Tri-O-nicotinoyl - ^ - thlouridin

(2) Lactose(2) lactose

(3) Maisstärke(3) corn starch

(4) mikrokristalline Cellulose(4) microcrystalline cellulose

(5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate

40 98 1 3V118640 98 1 3V1186

2020th mgmg 3535 mgmg 150150 mgmg ■ 30■ 30 mgmg 55 mgmg 240240 mgmg pro Tabletteper tablet

20 mg 2¹,3' ,5' -Tri-O-nieotinoyl-4-thiouridin,' 35 mg Lactose, I50 mg Maisstärke, 20 mg mikrokristalline Cellulose und 2,5 mg Magnesiumstearat werden gründlich miteinander vermischt und die Mischung hierauf ■granuliert. Dieses körnige Material wird hierauf mit 10 mg mikrokristalliner Cellulose und 2,5 mg Magnesiumstearat versetzt und zu Tabletten komprimiert« Die so erhaltenen Tabletten können gewünschtenfalls mit einem geeigneten Ueberzugsmaterial, z.B. Zucker, überzogen werden.20 mg 2 ¹ , 3 ', 5' -Tri-O-nieotinoyl-4-thiouridine, '35 mg lactose, 150 mg corn starch, 20 mg microcrystalline cellulose and 2.5 mg magnesium stearate are thoroughly mixed with one another and the mixture is then granulated . This granular material is then mixed with 10 mg of microcrystalline cellulose and 2.5 mg of magnesium stearate and compressed to tablets. The tablets obtained in this way can, if desired, be coated with a suitable coating material, for example sugar.

B. KapselnB. Capsules

(1) 2¹,3'»5¹ -Tri-O-nicotinoyl-Vthiouridin(1) 2 ¹ , 3 '»5 ¹ -Tri-O-nicotinoyl-vthiouridine

(2) Lactose(2) lactose

(3) mikrokristalline Cellulose(3) microcrystalline cellulose

(4) Magnesiumstearat(4) magnesium stearate

200 mg pro Kapsel200 mg per capsule

20 mg 2¹,3',S'-Tri-O-nicotinoyl-^-thiouridin, 120 mg Lactose, 70 mg mikrokristalline Cellulose und 4 mg Magnesiumstearat werden gründlich miteinander vermischt und die Mischung granuliert. Hierauf wird das körnige Material mit 4 mg Magnesiumstearat versetzt und das ganze Gemisch in eine Gelatinekapsel eingefüllt..20 mg 2 ¹ , 3 ', S'-Tri-O-nicotinoyl - ^ - thiouridine, 120 mg lactose, 70 mg microcrystalline cellulose and 4 mg magnesium stearate are thoroughly mixed together and the mixture is granulated. The granular material is then mixed with 4 mg magnesium stearate and the whole mixture is poured into a gelatin capsule.

2020th mgmg 120120 mgmg 7070 mgmg 88th mgmg

0 9 8 13/11860 9 8 13/1186

C. InjektionslösungenC. Injection Solutions

(1) 2',3^l,5'-Tri-0.-nicotinoyl-4-thiouridin- 10 mg hydroChlorid(1) 2 ', 3 ^l , 5'-tri-0.-nicotinoyl-4-thiouridine- 10 mg hydrochloride

(2) Inositol ' 100 mg(2) Inositol '100 mg

(3) Benzylalkohol _# 20 mg(3) Benzyl alcohol _# 20 mg

Sämtliche Bestandteile werden in Wasser gelöst, um 2,0 ml einer Lösung zu erhalten, welche zu Injektionszwecken dient. All of the ingredients are dissolved in water to obtain 2.0 ml of a solution for injection.

409813/1186409813/1186

Claims (18)

PatentansprücheClaims 1. 2',3',5'-Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin und pharmazeutisch, verträgliche Salze davon.1. 2 ', 3', 5'-tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch verträgliche Salz ein mineralsaures Salz ist.2. Compounds according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt is a mineral acid salt. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das mineralsaure Salz ein Hydrochlorid ist.3. Compounds according to claim 2, characterized in that the mineral acid salt is a hydrochloride is. 4. Verfahren zur Herstellung von 2',3',5^!-Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in die 4-Stellung des Uracilteiles von 2^!,3',5'-Tri-O-nicotinoyluridin Schwefel einführt oder 4-Thiouridin mit einem nicotinoyIierenden Mittel umsetzt oder aber in die 4-Stellung des Cytosinteiles von 2',3',5'-Tri-O-nicotinoylcytidin Schwefel einführt.4. Method of making 2 ', 3', 5 ^! -Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that the 4-position of the uracil part of 2 ^! , 3 ', 5'-tri-O-nicotinoyluridine introduces sulfur or converts 4-thiouridine with a nicotinoylating agent or introduces sulfur in the 4-position of the cytosine part of 2', 3 ', 5'-tri-O-nicotinoylcytidine. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das 2',3',5'-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon dadurch erhalten wird, dass in die 4-Stellung des Uracilteiles von 2',3',5^f-Tri-0-nicotinoyluridin Schwefel eingeführt wird.5. The method according to claim 4, characterized in that the 2 ', 3', 5'-tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is obtained in that in the 4-position of the uracil part of 2 ', 3', 5 ^f -Tri-0-nicotinoyluridine sulfur is introduced. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn-6. The method according to claim 5, characterized 409813/1186409813/1186 zeichnet, dass das Einführen von Schwefel dadurch erfolgt, dass 2^f,3',5'-Tri-0-nicotinoyluridin mit Phosphorsulfid umgesetzt wird.shows that the introduction of sulfur takes place in that 2 ^f , 3 ', 5'-tri-0-nicotinoyluridine is reacted with phosphorus sulfide. 7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Phosphorsulfid Phosphorpentasulfid
verwendet wird.7. The method according to claim 6, characterized in that the phosphorus sulfide is phosphorus pentasulfide
is used. 8. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass das Einführen von Schwefel dadurch bewirkt wird, dass 2^!,3',5'-Tri-O-nicotinoyluridin mit einem HaIogenierungsmlttel umgesetzt und das so erhaltene. 2^f,3'*5'-Tri-O-nicotinoyl-^-halogenuridin mit Schwefelwasserstoff umgesetzt wird.8. The method according to claim 5 *, characterized in that the introduction of sulfur is effected in that 2 ^! , 3 ', 5'-tri-O-nicotinoyluridine reacted with a Halogenierungsmlttel and the resultant. 2 ^f , 3 '* 5'-Tri-O-nicotinoyl - ^ - halogenuridine is reacted with hydrogen sulfide. 9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenierungsmittel eine Mischung
eines Thionylhalogenids und Ν,Ν-Dimethylformamids verwendet wird.9 · The method according to claim 8, characterized in that the halogenating agent is a mixture
a thionyl halide and Ν, Ν-dimethylformamide is used. 10. Verfahren nach Anspruch 9/ dadurch gekennzeichnet, dass als Thionylhalogenid Thionylchlorid verwendet wird.10. The method according to claim 9 / characterized in, that thionyl chloride is used as the thionyl halide. 11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das 2',3',5* -Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon
dadurch erhalten wird, dass 4-Thiouridin mit einem
nicotinoylierenden Mittel umgesetzt wird.11. The method according to claim 4, characterized in that the 2 ', 3', 5 * -Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
is obtained by 4-thiouridine with a
nicotinoylating agent is implemented. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenn-12. The method according to claim 11, characterized A09813/1186A09813 / 1186 zeichnet, dass als nicotinoylierendes Mittel ein Nicotinoy!halogenid oder Nicotinsäureanhydrid verwendet wird. -draws that a nicotinoyl halide is used as a nicotinoylating agent or nicotinic anhydride is used will. - 13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Nicotinoylhalogenid Nicotinoylchlorid verwendet wird.13. The method according to claim 12, characterized in that the nicotinoyl halide is nicotinoyl chloride is used. 14. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das 2',3',5' -Tri-O-nicotinoyl-4-thiouridin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon dadurch erhalten wird, dass in die 4-Stellung des Cytosinteiles von 2*,3',5' -Tri-O-nicotinoylcytidin Schwefel eingeführt wird. ·14. The method according to claim 4, characterized in that the 2 ', 3', 5 '-tri-O-nicotinoyl-4-thiouridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is obtained by placing in the 4-position des Cytosine part of 2 *, 3 ', 5' -Tri-O-nicotinoylcytidine Sulfur is introduced. · 15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Einführen von Schwefel dadurch15 · The method according to claim 14, characterized in that the introduction of sulfur thereby .1.1 bewirkt wird, dass 2',3',5'-Tri-O-nicotinoylcytidin -mit Schwefelwasserstoff umgesetzt wird.causes 2 ', 3', 5'-tri-O-nicotinoylcytidine - is reacted with hydrogen sulfide. 16. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirksubstanz entweder 2¹,3',5^!-Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel dafür enthalten.16. Pharmaceutical preparations, characterized in that they are either 2 ¹ , 3 ', 5 ^! -Tri-0-nicotinoyl-4-thiouridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier therefor. 17. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch zulässige Salz ein mineralsaures Salz. ist.17. Pharmaceutical preparations according to claim 16, characterized in that the pharmaceutically acceptable Salt a mineral acid salt. is. 18. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 17,18. Pharmaceutical preparations according to claim 17, 4098 13/118.64098 13 / 118.6 dadurch gekennzeichnet, dass das mineralsaure Salze ein Chlorhydrat ist.characterized in that the mineral acid salts Is chlorohydrate. 09813/118609813/1186