DE2345068C2 - Process for the preparation of indolo [2,3-a] quinolizines - Google Patents
Process for the preparation of indolo [2,3-a] quinolizinesInfo
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- DE2345068C2 DE2345068C2 DE19732345068 DE2345068A DE2345068C2 DE 2345068 C2 DE2345068 C2 DE 2345068C2 DE 19732345068 DE19732345068 DE 19732345068 DE 2345068 A DE2345068 A DE 2345068A DE 2345068 C2 DE2345068 C2 DE 2345068C2
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel (Ia) sowie ihrer Salze der allgemeinen Formel (Ib)The invention relates to a process for the preparation of indolo [2,3-a] quinolizines of the general formula (Ia) and their salts of the general formula (Ib)
undand
(Ib)(Ib)
worin R1 eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und y" einen Säurerest bedeuten.where R 1 is an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms and y "is an acid residue.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) in denen R, die Äthylgruppe bedeutet, sind in der Literatur schon beschrieben und als Ausgangsstoff für die Totalsynthese des Vincamins verwendet worden; die übrigen Alkylderivate sind neue Verbindungen und stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Arzneimittelindustrie dar.The compounds of the general formulas (Ia) and (Ib) in which R, the ethyl group, are in the Literature already described and used as a starting material for the total synthesis of vincamine; the other alkyl derivatives are new compounds and are valuable intermediates for the pharmaceutical industry represent.
Nach einem ir» der Literatur beschriebenen Verfahren wird das l-ÄthyI-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinozilin hergestellt, indem man den aus dem Malonester leicht zugänglichen Äthyl-y-brompropylmalonsäurediäthylester durch Kochen mit Bromwasserstoff hydrolysiert und decarboxyliert, mit Diazomethan verestert, den erhaltenen 2->" ihyl-5-bromvaleriansäuremethylester mit Tryptamin kondensiert und das so gewonnene l-(3-IndolyI-äthyl)-3-äthyl-piperidinon-2 mit Phosphoroxychlorid behandelt (E. Wenkert, B. Vr'ickberg: JACS 87, 1580 (1965)).According to a method described in the literature, 1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a] quinociline is obtained produced by the ethyl-y-bromopropylmalonic acid diethyl ester, which is easily accessible from the malonic ester hydrolyzed and decarboxylated by boiling with hydrogen bromide, with diazomethane esterified, condensed the methyl 2-> "ihyl-5-bromovalerate with tryptamine and that l- (3-IndolyI-ethyl) -3-ethyl-piperidinone-2 thus obtained treated with phosphorus oxychloride (E. Wenkert, B. Vr'ickberg: JACS 87, 1580 (1965)).
Auf diese Weise kann das Produkt jedoch nur in verhältnismäßig geringer Ausbeute gewonnen werden, auch nimmt die Reaktion des Tryptamine mit dem 2-Äthyl-5-bromvaIeriansäuremethyIester viel Zeit in Anspruch. Ungefähr 70stündiges Kochen ist erforderlich, was nicht nur wegen der gesteigerten Kapazitätsavsforderungen nachteilig ist, sondern auch - im Hinblick auf die Wärmeempfindlichkeit der Verbindungen mit Indolstrukturwegen der Gefahr von Verlusten durch Wärmezersetzung, was eine wesentliche Verminderung der Ausbeute verursachen kann. Zudem erfordert die Veresterung -der 2-Äthyl-5-bromvaleriansäure ziemlich drastische Methoden, wie zum Beispiel Behandeln mit Diazomethan. Der Grund hierfür liegt wahrscheinlich darin, daß das der Carboxylgruppe benachbarte tertiäre Kohlenstoffatom die Reaktionsbereitschaft vermindert. Ein weiterer Nachteil des Verfahrens besteht darin, daß die Verwendung des außerordentlich korrosiv wirkenden Bromwasserstoffs die industrielle Anwendbarkeit erschwert und ein Apparatematerial von besonderer Qualität erfordert.In this way, however, the product can only be obtained in a relatively low yield, too the reaction of the tryptamine with the methyl 2-ethyl-5-bromovarate takes a long time. Approximately 70 hours of cooking is required, and not just because of the increased capacity requirements is disadvantageous, but also - with regard to the heat sensitivity of the compounds with indole structure pathways the risk of losses due to thermal decomposition, which significantly reduces the yield can cause. In addition, the esterification of 2-ethyl-5-bromovaleric acid is quite drastic Methods such as treatment with diazomethane. The reason for this is probably that the tertiary carbon atom adjacent to the carboxyl group reduces the reactivity. Another The disadvantage of the process is that the use of the extremely corrosive Hydrogen bromide makes industrial applicability difficult and an apparatus material of special quality requires.
Ziel der Erfindung ist unter Vermeidung der obigen Nachteile die Schaffung eines in industriellem Maßstab einfach ausführbaren Verfahrens, mit dem eine höhere Ausbeute erreicht und gewünschtenfalls durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe beliebige, in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe von mittlerer Kettenlänge (C,-CI0) substituierte l,2,3,4,6,7-Hexahydro-indolo[2,3-a]chinoIizine oder deren Salze hergestellt werden können.The aim of the invention, while avoiding the above disadvantages, is to create a process that can be carried out easily on an industrial scale, with which a higher yield is achieved and, if desired, through a suitable choice of starting materials, any desired, in the 1-position by an alkyl group of medium chain length (C, -C 10 ) substituted 1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinoIizine or their salts can be prepared.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel (Ia) sowie ihrer Salze der allgemeinen Formel (Ib)The invention relates to a process for the preparation of indolo [2,3-a] quinolizines of the general formula (Ia) and their salts of the general formula (Ib)
undand
(Ia)(Ia)
(Ib)(Ib)
worin y ein Säurerest ist und R, eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.wherein y is an acid residue and R 1 is an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein Malonester-Derivat der allgemeinen Formel (11)According to the invention, the compounds are prepared by adding a malonic ester derivative of the general Formula (11)
2020th
4040 4545
6565
Formel (III)Bringing reaction, acidifying the reaction mixture, the ent
Formula (III)
atom bedeutet.wherein R; has the meaning given above. R : a cyanide or carbethoxy group and X a halogen
atom means.
standene Malonsäurederivat der allgemeinen
COOHίο in the presence of water with a base for
standing malonic acid derivative of the general
COOH
Ri- C — CH,- CH:— CH:—OH (III)Ri- C - CH, - CH : - CH : --OH (III)
COOHCOOH
worin R; die oben angegebene Bedeutung besiizt. entweder
:o wherein R; has the meaning given above. either
:O
a! vor öder nach der Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit Tryptamin in der Schmelze or-er in Gegenwart eines Lösungsmitteis zur Reaktion bringt, odera! before or after isolation from the reaction mixture with tryptamine in the melt or in the presence a solvent reacts, or
b) nach der Isolierung aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur hält oder in Gegenwart von Wasser mit einer Base umsetzt, das Reaktionsgemisch ansäuert, erwärmt und das auf diese Weise erhaltene Pyran-Derivat der allgemeinen Formel (IV)b) after isolation from the reaction mixture, if appropriate in the presence of a solvent Maintains elevated temperature or reacts with a base in the presence of water, the reaction mixture acidified, heated and the pyran derivative of the general formula (IV) obtained in this way
R1 R 1
CH,-CHCH, -CH
/ ' \
CH, C = O (IV) / ' \
CH, C = O (IV)
CH,-OCH, -O
worin R- die oben angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart organischer Lösungsmittel mit Tryptamin zur Reaktion bringt.wherein R- has the meaning given above, optionally in the presence of organic solvents reacts with tryptamine.
und das nach a) oder b) erhaltene Indolderivat der allgemeinen Formel (V)and the indole derivative of the general formula (V) obtained according to a) or b)
(V)(V)
I I tI I t
worm Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Phosphorsauefstoflverbindung gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogens oder Halogenwasserstoff oder mit einer Phosphorhalogenverbindung bei erhöhter Temperatur gegebenenfallsworm Ri has the meaning given above, optionally with a phosphorus oxygen compound in the presence of a halogen or hydrogen halide or with a phosphorus halogen compound if necessary at elevated temperature
in Gegenwart eines Lösungsmittels und anschließend mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder einem basisch reagierenden Alkalisalz reagieren läßt und gegebenenfalls anschließend die auf diese Weise erhaltene freie Base der allgemeinen Formel Ia mit einer Säure in ein Säureadriitionssalz der allgemeinen Formel (Ib) überführt.in the presence of a solvent and then with an alkali or alkaline earth metal hydroxide or a basically reacting alkali salt and optionally then the obtained in this way Free base of the general formula Ia with an acid into an acid addition salt of the general formula (Ib) transferred.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch aus der Literatur bekannte Verfahren hergestellt werden.The compounds of the general formula (II) can be prepared by methods known from the literature will.
Die Indolderivate der allgemeinen Formel (V) können in Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert - wobei als Lösungsmittel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Trichlormethylmethan, Tetrachloräthan, Chlorbenzol oder bei Verwendung eines flüssigen Reagenz dieses im Überschuß, benutzt werden können - und bei Temperaturen von 50-25O0C, vorzugsweise bei 110- 1600C mit der genannten Phosphorverbindung zur Reaktion gebracht werden.The indole derivatives of the general formula (V) can be dissolved or suspended in solvents - chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloromethyl methane, tetrachloroethane, chlorobenzene or, if a liquid reagent is used, this in excess can be used as solvents - and at temperatures of 50-25O 0 C, preferably at 110-160 0 C, are reacted with the phosphorus compound mentioned.
Bei Verwendung von Phosphorsauerstoffverbindungen wird zweckmäßig in Gegenwart eines Halogens oder eines Halogenwasserstoffes gearbeitet. Geeignete Phosphorverbindungen sind zum Beispiel Phosphorpenta-When using phosphorus-oxygen compounds is expedient in the presence of a halogen or a hydrogen halide worked. Suitable phosphorus compounds are, for example, phosphorus penta-
chlorid. Phosphortrichlorid. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd in Gegenwart von Salzsäure, Phosphortrioxyd in Gegenwart von Brom. Die Phosphorverbindung wird in äquimolarer Menge, vorzugsweise jedoch im Überschuß eingesetzt. Im letzteren Falle wird der Überschuß der Phosphorverbindung nach der Reaktion zum Beispiel durch Kochen mit Wasser oder mit Alkohol entfernt.chloride. Phosphorus trichloride. Phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide in the presence of hydrochloric acid, phosphorus trioxide in the presence of bromine. The phosphorus compound is used in an equimolar amount, however, preferably used in excess. In the latter case, the excess of the phosphorus compound after the reaction removed for example by boiling with water or with alcohol.
Nach der Reaktion mit der Phosphorverbindung wird dem Reaktionsgemisch eine Base zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 30-8O0C oder dem Siedepunkt des Systems gehalten und dann aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch die Base der allgemeinen Formel (Ia) oder gewünschtenfalls deren Salze der allgemeinen Formel (Ib) isoliert. Als Base können die Hydroxyde von Alkali- oder Erdalkalimetallen, aber auch durch Hydrolyse basisch reagierende Alkalisalze verwendet werden. Geeignet sind zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Natriumcarbonat. Trinatriumphosphat.After the reaction with the phosphorus compound, a base is added to the reaction mixture and the mixture is kept at room temperature or elevated temperature, preferably at 30-8O 0 C or the boiling point of the system and then the base of the general formula (Ia) or from the reaction mixture obtained in this way if desired, their salts of the general formula (Ib) isolated. The base can be the hydroxides of alkali or alkaline earth metals, but also alkali salts which react as a base through hydrolysis. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide and sodium carbonate, for example, are suitable. Trisodium phosphate.
Die Base kann in fester Form, aber auch in Form ihrer wäßrigen Lösung als Suspension verwendet werden.The base can be used in solid form, but also in the form of its aqueous solution as a suspension.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann bei der Reaktion mit der Base in wäßriger Lösung beziehungsweise Suspension ein mit Wasser nicht mischbares inertes Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform. Dichloräthan, Dichlormethan oder Chlorbenzol, zugesetzt und die Reaktion in dessen Gegenwart ausgeführt werden.According to one embodiment of the process according to the invention, in the reaction with the base in aqueous solution or suspension a water-immiscible inert solvent for Example chloroform. Dichloroethane, dichloromethane or chlorobenzene, added and the reaction in its Present running.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Phosphorverbindung Phcsphcrcxychlcräd im Überschuß, d. h. gleichzeitig als Lösungsmittel, verwendet und die Reaktion beim Siedepunkt des Systems durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß an Phosphoroxychlorid in bekannter Weise entfernt.According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the phosphorus compound is Phcsphcrcxychlcräd in excess, d. H. at the same time as a solvent, and the reaction during Boiling point of the system carried out. After the reaction has ended, excess phosphorus oxychloride is used removed in a known manner.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Phosphorverbindung Phosphoroxychlorid und als Lösungsmittel ein Halogenkohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichloräthan oder Chlorbenzol, verwendet und die Reaktion beim Siedepunkt des Systems durchgeführt.According to another embodiment of the process according to the invention, the phosphorus compound is used Phosphorus oxychloride and, as a solvent, a halogenated hydrocarbon, for example dichloroethane or Chlorobenzene, is used and the reaction is carried out at the boiling point of the system.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe auch das in der Literatur bisher nicht beschriebene l-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin hergestellt werden.With the method according to the invention, by suitable choice of the starting materials, the one in the literature can also be used so far not described l-butyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizine can be prepared.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das das Endprodukt enthaltende Reaktionsgemisch ohne Isolierung zur Herstellung von Additions,rfrodukten eingesetzt werden kann. Dies kann zum Beispiel bei der Verwendung dieses Gemisches als Ausgangsstoff zur Herstellung von Vincaminderivaten vorteilhaft ausgenutzt werden.Another advantage of the process according to the invention is that the end product containing Reaction mixture can be used without isolation for the preparation of addition products. this can, for example, when using this mixture as a starting material for the production of vincamine derivatives can be used to advantage.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele ausführlicher erläutert.The process according to the invention is explained in more detail with reference to the following examples.
Beispiel 1 A) Äthyl-y-hydroxypropy!malonsäureExample 1 A) Ethyl-γ-hydroxypropyl malonic acid
200g (0.76MoO Äthyl-y-chlorpropylmalonester (/»5" = 1,4450), 100 g (2,5 Mol) Natriumhydroxyd und 600 ml 50%iger wäßriger Alkohol werden unter Rühren eine halbe Stunde gekocht. Danach wird der Alkohol abdestilliert und das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 200C abgekühlt, sein pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 130 g Äthyl-y-hydroxypropylmalonsäure, was 84% der theoretischen Ausbeute entspricht. Schmelzpunkt: 129-1300C (Aufheizgeschwindigkeit 4°C/min).200 g (0.76MoO ethyl-y-chloropropylmalonic ester (/ »5" = 1.4450), 100 g (2.5 mol) sodium hydroxide and 600 ml 50% aqueous alcohol are boiled for half an hour while stirring. The alcohol is then distilled off and the reaction mixture is boiled for a further half hour. The reaction mixture is cooled to 20 ° C., its pH value is adjusted to 1. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and then dried. 130 g of ethyl-y are obtained -hydroxypropylmalonsäure which 84% of the theoretical yield corresponds. melting point: 129-130 0 C (heating rate 4 ° C / min).
Analyse (C8H14O5: M = 190.1)Analysis (C 8 H 14 O 5 : M = 190.1)
Berechnet: C 50,53% H 7,37% Gefunden: C 50,35% H 7,30%Calculated: C 50.53% H 7.37% Found: C 50.35% H 7.30%
IR-Spektrum: vnev: 1700 und 1725 cm"1 (Säure, C = O).IR spectrum: v nev : 1700 and 1725 cm " 1 (acid, C = O).
B) 3-[N-(2-ÄthyI-5-hydroxyvaleroyl)-2-aminoäthyl]-indolB) 3- [N- (2-EthyI-5-hydroxyvaleroyl) -2-aminoethyl] indole
16 g (0,1 Mol) Tryptamin und 25,6 g (0,2 Mol) Äthyl-y-hydroxypropylmalonsäure werden im Stickstoffstrom unter Rühren vorsichtig geschmolzen. Die Schmelze wird 6 Stunden bei 140-1500C gehalten, dann abgekühlt und das rohe Produkt aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 24,5 g 3-[N-(2-Äthyl-5-hydroxyvaleroyi)-2-aminoäthyl]-indol, was auf Tryptamin bezogen einer 85%igen Ausbeute entspricht. Schmelzpunkt: 72-74°C (Aufheizgeschwindigkeit 4°C/min).16 g (0.1 mol) of tryptamine and 25.6 g (0.2 mol) of ethyl-γ-hydroxypropylmalonic acid are carefully melted in a stream of nitrogen with stirring. The melt is maintained for 6 hours at 140-150 0 C, then cooled and the crude product recrystallized from chloroform. 24.5 g of 3- [N- (2-ethyl-5-hydroxyvaleroyi) -2-aminoethyl] indole are obtained, which corresponds to an 85% yield based on tryptamine. Melting point: 72-74 ° C (heating rate 4 ° C / min).
Analyse (C1-H24N2O2; M = 288,38)
Berechnet: C 70,80% H 8,39% N 9,71%
Gefunden: C 70,52% H 8,43% N 9,25%Analysis (C 1 -H 24 N 2 O 2 ; M = 288.38)
Calculated: C 70.80% H 8.39% N 9.71%
Found: C 70.52% H 8.43% N 9.25%
IR-Spektrum (KBr): 3260 cm"1 (Indol-NH)IR spectrum (KBr): 3260 cm " 1 (indole-NH)
1620 cm"1 (Säureamid C = O)1620 cm " 1 (acid amide C = O)
C) l-Äthyl-l^^^.oJ-hexahydro-indoloU^-aJchinolizinium-perchloratC) l-ethyl-l ^^^. OJ-hexahydro-indoloU ^ -aJchinolizinium-perchlorat
288 g 3-{N-<2-Äthyl-5-hydroxyvaleroyl)-2-aminoäthyl]-indoI und 200 ml Chlorbenzol werden vorgelegt und unter Rühren 270 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das System wird 1,5-2 Stunden bei 115-1200C288 g of 3- {N- <2-ethyl-5-hydroxyvaleroyl) -2-aminoethyl] indole and 200 ml of chlorobenzene are initially introduced and 270 ml of phosphorus oxychloride are added with stirring. The system is 1.5-2 hours at 115-120 0 C.
gehalten. Danach werden 100 ml Wasser und 400 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 200C abgekühlt, die wäßrige Phase wird abgetrennt. Der organischen Phase werden weitere 100 ml Wasser und 200 ml Chloroform zugesetzt, ihr pH-Wert wird bei 5O0C mit wäßriger Natronlauge auf einen Wert zwischen 11 und 14 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase im Vakuum eingedampft und der ölartige Rückstand in 100 ml Methanol aufgenommen. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit Perchlorsäure auf 5-6 eingestellt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 27,5 g l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat erhörten, das bei 176-177°C schmilzt (Aufheizgeschwindigkeit 4°C/min). Die Ausbeute beträgt 79% d.Th.held. Then 100 ml of water and 400 ml of chloroform are added to the reaction mixture. The reaction mixture is cooled to 20 ° C. and the aqueous phase is separated off. The organic phase are further 100 ml of water and 200 ml chloroform was added, the pH thereof is set at 5O 0 C with aqueous sodium hydroxide to a value 11 to 14 The phases are separated, the organic phase is evaporated in vacuo and the oily residue is taken up in 100 ml of methanol. The pH of this solution is adjusted to 5-6 with perchloric acid, the precipitated crystals are filtered off, washed and dried. There are 27.5 g of 1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate, which melts at 176-177 ° C (heating rate 4 ° C / min). The yield is 79% of theory.
Analyse (C|7H,|N2O4C1; M = 352,81)Analysis (C | 7 H, | N 2 O 4 C1; M = 352.81)
Berechnet: C 57,87% H 6,00% N 7,94%Calculated: C 57.87% H 6.00% N 7.94%
Gefunden: C 57,58% H 6,20% N 8,00% ΐ Found: C 57.58% H 6.20% N 8.00% ΐ
IR-Spektrum (KBr): vmax 3280 cm"1 (lndol-NH
,5 1622 cm"1 (C = N111)IR spectrum (KBr): v max 3280 cm " 1 (Indol-NH
, 5 1622 cm " 1 (C = N 111 )
UV-Spektrum (in Methanol): /!,„,„: 363 nm Igr = 4,2095UV spectrum (in methanol): / !, ",": 363 nm Igr = 4.2095
Beispiel 2
A) Äthyl-y-hydroxypropylmalonsäureExample 2
A) Ethyl-γ-hydroxypropylmalonic acid
21,6 g (0,1 Mol) Äthyl-y-chlorpropylcyanessigester (nj}' = 14510), 16 g (0,4 Mol) Natriumhydroxyd, 50 ml Wasser und 20 ml Alkohol werden 4 Stunden gekocht. Dann wird der Alkohol bei atmosphärischem Druck abdestilliert. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird weitere drei Stunden gekocht, danach werden 5 m! Wasser abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird gemäß der unter LA) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält 17,9 g Äthyl-y-hydroxypropylmalonsäure, was 87,4% der theoretischen Ausbeute entspricht.21.6 g (0.1 mol) of ethyl-γ-chloropropylcyanoacetate (nj} ' = 14510), 16 g (0.4 mol) of sodium hydroxide, 50 ml of water and 20 ml of alcohol are boiled for 4 hours. Then the alcohol is distilled off at atmospheric pressure. The aqueous reaction mixture is boiled for a further three hours, then 5 m! Distilled off water. The reaction mixture is worked up in the manner described under LA). 17.9 g of ethyl-γ-hydroxypropylmalonic acid are obtained, which corresponds to 87.4% of the theoretical yield.
B) 3-Äthyl-tetrahydro-2H-pyran-2-onB) 3-ethyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one
19,0 g (0,1 Mol) Äthyl-y-hydroxypropylmalonsäure werden unter Rühren vorsichtig auf 150-1600C erwärmt, nach Beendigung der Gasentwicklung noch weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird das gebildete Öl im Vakuum fraktioniert. Man erhält 11,6 g 3-Äthyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on, was 91% der theoretischen Ausbeute entspricht.19.0 g (0.1 mol) of ethyl-y-hydroxypropylmalonsäure are heated with stirring gently to 150-160 0 C, held for a further 30 minutes at this temperature after completion of the gas evolution. The oil formed is then fractionated in vacuo. 11.6 g of 3-ethyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one are obtained, which corresponds to 91% of the theoretical yield.
Siedepunkt (16 Torr): 128-132°C; nj? = 1,4507Boiling point (16 torr): 128-132 ° C; nj? = 1.4507
Berechnet: C 65,62% H 9,3%
Gefunden: C 65,59% H 9,4%Calculated: C 65.62% H 9.3%
Found: C 65.59% H 9.4%
IR-Spektrum: v„,flv: 1722 cnT1 (Ester = O)IR spectrum: v ", flv : 1722 cnT 1 (ester = O)
Kernresonanzspektrum (in Tetrachlorkohlenstoff):
r 5,78 (2H, Ester -CH2-)
ι 7,40-8,70 (7H, -CH2-, -CH-)
r 9,08 (3H, -CH,)Nuclear magnetic resonance spectrum (in carbon tetrachloride):
r 5.78 (2H, ester -CH 2 -)
ι 7.40-8.70 (7H, -CH 2 -, -CH-)
r 9.08 (3H, -CH,)
C) 3-[N-(2-Äthyl-5-hydroxyvaleroyl)-2-aminoäthyl]-indolC) 3- [N- (2-ethyl-5-hydroxyvaleroyl) -2-aminoethyl] indole
38,4 g (0,3 Mol) 3-Äthy!-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 40 g (0,25 MoI) Tryptamin und 560 ml Chlorbenzol38.4 g (0.3 mol) of 3-ethyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one, 40 g (0.25 mol) of tryptamine and 560 ml of chlorobenzene
werden unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, gewaschen und getrocknet. Das rohe Säureamid wird aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 68,5 g 3-[N-(2-Äthyl-5-hydroxyvaloryl)-2-aminoäthyl]-indol, das bei 72-74°C schmilzt (Aufheizgeschwindigkeit 4°C/min). Auf Tryptamin bezogen entspricht die Ausbeute 95%.are boiled under a nitrogen atmosphere for 3 hours. The reaction mixture is then cooled and the precipitated Crystals are filtered, washed and dried. The crude acid amide is made from chloroform recrystallized. 68.5 g of 3- [N- (2-ethyl-5-hydroxyvaloryl) -2-aminoethyl] indole are obtained, which is obtained at 72-74.degree melts (heating rate 4 ° C./min). Based on tryptamine, the yield corresponds to 95%.
D) l-Äthyl-l^^^^J-hexahydro-indolo^^-aJchinolizinium-perchloratD) l-Ethyl-l ^^^^ J-hexahydro-indolo ^^ - aJchinolizinium-perchlorate
288 g 3-[N-(2-Äthyl-5-hydroxyvaleroyl)-2-aminoäthyl]-indoI werden mit 500 ml Phosphoroxychlorid 12 Stunden gekocht. Danach wird das Phosphoroxychlorid abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Wasser und 400 ml Dichloräthan versetzt und der pH-Wert bei 500C mit Kalilauge auf einen Wert zwischen 11 und 14 eingestellt. Im weiteren wird das Reaktionsgemisch gemäß der unter LC) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält 30g l-Äthyl-l^^^oJ-hexahydro-indoIoß^-aJchinolizinium-perchlorat, das bei 176-177°C schmilzt. Die Ausbeute entspricht 86% des theoretischen Wertes.288 g of 3- [N- (2-ethyl-5-hydroxyvaleroyl) -2-aminoethyl] indole are boiled with 500 ml of phosphorus oxychloride for 12 hours. Thereafter, the phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is treated with 200 ml of water and 400 ml of dichloroethane was added and the pH at 50 0 C with potassium hydroxide solution to a value 11 to 14 is set. The reaction mixture is then worked up in the manner described under LC). 30 g of 1-ethyl-1 ^^^ oJ-hexahydro-indoIoss ^ -aJquinolizinium perchlorate, which melts at 176-177 ° C., are obtained. The yield corresponds to 86% of the theoretical value.
Beispiel 3
A) 3-Äthy!-tetrahydro-2H-pyran-2-onExample 3
A) 3-Ethy! -Tetrahydro-2H-pyran-2-one
216 g (1 Mol) Äthyl-y-chlorpropylcyanessigester, 160 g (4MoI) Natriumhydroxyd, 600 ml Wasser und 400 ml Alkohol werden 4 Stunden gekocht, danach wird der Alkohol bei Atmosphärendruck abdestilliert.216 g (1 mol) of ethyl-y-chloropropylcyaneacetic ester, 160 g (4MoI) of sodium hydroxide, 600 ml of water and 400 ml of alcohol are boiled for 4 hours, then the alcohol is distilled off at atmospheric pressure.
Das wäßrige Reaktionsgemisch wird am Rückfluß zwei weitere Stunden gekocht, danach werden 100 ml Lösungsmittel abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und vorsichtig mit einem aus 220 ml konzentrierter Schwefelsäure und 390 ml Wasser bereiteten Gemisch versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß gekocht, dann erneut abgekühlt, mit 300 ml Toluol versetzt und weitere 5 Stunden gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die Toluolphase abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal mit Toluol extrahiert. Die Toluolphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und fraktioniert. 98,6 g (77%) 3-Äthyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on werden erhalten. nj> = 1,4507.The aqueous reaction mixture is refluxed for two more hours, after which 100 ml of solvent are distilled off. The reaction mixture is cooled and carefully mixed with a mixture prepared from 220 ml of concentrated sulfuric acid and 390 ml of water. The mixture is refluxed with stirring for 3 hours, then cooled again, admixed with 300 ml of toluene and boiled for a further 5 hours. The reaction mixture is then cooled, the toluene phase is separated off and the aqueous phase is extracted once more with toluene. The toluene phases are combined, washed with water, dried and fractionated. 98.6 g (77%) 3-ethyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one are obtained. nj> = 1.4507.
B) 3-[N-(2-Äthyl-5-hydroxyvaleroyl)-2-aminoäthyl]-indolB) 3- [N- (2-ethyl-5-hydroxyvaleroyl) -2-aminoethyl] indole
_ ίο_ ίο
...,- 64 g (0,5 Mol) 3-Äthyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on werden zusammen mit 40 g(0,25 Mol) Tryptamin im Stick-..., - 64 g (0.5 mol) of 3-ethyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one are combined with 40 g (0.25 mol) of tryptamine in the stick
:\ Stoffstrom auf 110—1200C erwärmt und 3-4 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das erhaltene : \ Material flow heated to 110-120 0 C and kept at this temperature for 3-4 hours. The received
'S Rohprodukt wird aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 71,3 g (auf Tryptamin bezogen 99%) 3-[N-(2-The crude product is recrystallized from chloroform. 71.3 g (based on tryptamine 99%) 3- [N- (2-
;.;! Äthyl-5-hydroxyvaleroyl)-2-aminoäthyl]-indol, das bei 72-74°C schmilzt. (Aufheizgeschwindigkeit 4°C/min).;.;! Ethyl 5-hydroxyvaleroyl) -2-aminoethyl] indole, which melts at 72-74 ° C. (Heating rate 4 ° C / min).
)■:.. C) l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat ) ■: .. C) 1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate
% 288 g 3-[N-(2-Äthyl-5-hydroxyvaleroyl)-2-aminoäthyl]-indol werden zusammen mit 500 ml Phosphoroxy- % 288 g of 3- [N- (2-ethyl-5-hydroxyvaleroyl) -2-aminoethyl] indole are added together with 500 ml of phosphoroxy
ü chlorid 12 Stunden gekocht. Danach wird das Phnsphnroxychlond iihriestillier·, «Jf?r Rückstand mit 200 m!ü chloride boiled for 12 hours. Thereafter, the phosphorus chloride is distilled, "J for residue with 200 m!
Wasser und 400 ml Dichloräthan versetzt und der pH-Wert bei 500C mit Kalilauge auf einen Wert zwischenWater and 400 ml of dichloroethane are added and the pH value at 50 0 C with potassium hydroxide solution to a value between
p. 11 und 14 eingestellt. Im weiteren wird das Reaktionsgemisch gemäß der unter 1.C) beschriebenen Weisep. 11 and 14 set. In the further the reaction mixture according to the manner described under 1.C)
'! aufgearbeitet. Man erhält 30 g l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat (86% der'! worked up. 30 g of 1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate (86% of the
^, theoretischen Ausbeute). Schmelzpunkt: 176-177°C.^, theoretical yield). Melting point: 176-177 ° C.
J B e i s ρ i e 1 4J B e i s ρ i e 1 4
fä A) Butyl-y-hydroxypropylmalonsäurefä A) Butyl-γ-hydroxypropylmalonic acid
28.6 g Butyl-y-chlorpropylmalonester (nj,5 = 1,4465), 14 g (0,35 Mol) Natriumhydroxyd, 30 ml Wasser und 50 ml Alkohol werden unter Rühren 2 Stunden gekocht, danach wird der Alkohol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C abgekühlt, sein pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Die ausgeschiede- nen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 17,2 g (79%) Butyl-y-hydroxypropylmalonsäure, die bei 137-138°C schmilzt (Aufheizgeschwindigkeit 4°C/min).28.6 g of butyl- γ-chloropropylmalonic ester (nj, 5 = 1.4465), 14 g (0.35 mol) of sodium hydroxide, 30 ml of water and 50 ml of alcohol are boiled with stirring for 2 hours, then the alcohol is distilled off. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and its pH value is adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid. The separated crystals are washed with water and dried. 17.2 g (79%) of butyl-γ-hydroxypropylmalonic acid are obtained, which melts at 137-138 ° C. (heating rate 4 ° C./min).
Analyse (C,0Hi8O5; M = 218,1)Analysis (C, 0 Hi 8 O 5 ; M = 218.1)
Berechnet: C 55,05% H 8,26% Gefunden: C 54,81% H 8,05%Calculated: C 55.05% H 8.26% Found: C 54.81% H 8.05%
IR-Spektrum: vmax: 1700 und 1725 cm"1 (Säure, C = O).IR spectrum: v max : 1700 and 1725 cm " 1 (acid, C = O).
B) 3-Butyl-tetrahydro-2H-pyran-2-onB) 3-butyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one
21,8 g (0,1 Mol) Butyl-y-hydroxypropylmalonsäure werden zusammen mit 150 ml Chlorbenzol eine halbe Stunde gekocht, danach werden bei atmosphärischem Druck 50 ml Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Die Hauptfraktion fällt bei 6,7 mbar und 126- 134°C an. Man erhält 13,3 g 3-Butyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on, das sind 85% der theoretischen Ausbeute. Siedepunkt (0,9 mbar): 104-1060C; n2 D s = 1,4498.21.8 g (0.1 mol) of butyl-γ-hydroxypropylmalonic acid are boiled together with 150 ml of chlorobenzene for half an hour, then 50 ml of solvent are distilled off at atmospheric pressure. The residue is fractionated in vacuo. The main fraction is obtained at 6.7 mbar and 126-134 ° C. 13.3 g of 3-butyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one are obtained, which is 85% of the theoretical yield. Boiling point (0.9 mbar): 104-106 0 C; n 2 D s = 1.4498.
Analyse (C9H16O2; M = 156,22)
Berechnet: C 69,19% H 10,32%
Gefunden: C 68,86% H 9,95% .Analysis (C 9 H 16 O 2 ; M = 156.22)
Calculated: C 69.19% H 10.32%
Found: C 68.86% H 9.95%.
IR-Spektrum (Film): 1730 cm"1 (Ester C = O)IR spectrum (film): 1730 cm " 1 (Ester C = O)
Kernresonanzspektrum (in Tetrachlorkohlenstoff)Nuclear magnetic resonance spectrum (in carbon tetrachloride)
r 5,78 (2H, Ester -CH2-)r 5.78 (2H, ester -CH 2 -)
τ 7,30-8,90 (HH, -CH2-, CH-)
r9,08(3H, -CH3). τ 7.30-8.90 (HH, -CH 2 -, CH-)
r9.08 (3H, -CH 3 ).
C) 3-[N-(2-Butyl-5-hydroxyvaleroyl)-2-aminoäthyl]-indolC) 3- [N- (2-butyl-5-hydroxyvaleroyl) -2-aminoethyl] indole
18.7 g (0,12 Mol) 3-Butyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 16 g (0,1 Mol) Tryptamin und 150 ml Chlorbenzol werden im Stickstoffatom 4 Stunden gekocht und dann abgekühlt Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. 30,3 g (auf Tryptamin bezogen 96%) 3-[N-(2-Butyl-5-hydroxy-valeroyI)-2-aminoäthyl]-indol werden erhalten. Schmelzpunkt: 78-800C (Aufheizgeschwindigkeit 4°C/min).18.7 g (0.12 mol) of 3-butyl-tetrahydro-2H-pyran-2-one, 16 g (0.1 mol) of tryptamine and 150 ml of chlorobenzene are boiled in the nitrogen atom for 4 hours and then cooled. washed and dried. 30.3 g (based on tryptamine 96%) 3- [N- (2-butyl-5-hydroxy-valeroyI) -2-aminoethyl] indole are obtained. Melting point: 78-80 0 C (heating rate 4 ° C / min).
Analyse (C19H28N2O2; M = 316,43)
Berechnet: C 72,11% H 8,92% N 8,85%
Gefunden: C 71,80% H 9,18% N 8,92%Analysis (C 19 H 28 N 2 O 2 ; M = 316.43)
Calculated: C 72.11% H 8.92% N 8.85%
Found: C 71.80% H 9.18% N 8.92%
IP.-Spektrum (KBr): v„„„: 3250 cm"| (Indol-NH)IP spectrum (KBr): v "" ": 3250 cm" | (indole-NH)
1622 cm"' (Säureamid C = O)1622 cm "'(acid amide C = O)
D) l-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2.3-a]chinolizinium-perchIoratD) 1-Butyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2.3-a] quinolizinium perchlorate
316,4 g (3-[N-(2-Butyl-5-hydroxyvaleroyl)-2-aminoäthyl]-indol, 300 ml Chlorbenzol und 35Om' Phosphoroxychlorid werden 3 Stunden gekocht, dann mit 100 ml Wasser und 400 ml Dichloräthar. versetzt und auf 200C abgekühlt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt. Der organischen Phase werden erneut 100 ml Wasser und 300 ml Dichloräthan zugesetzt, danach wird der pH-Wert des Gemisches mit wäßriger Natronlauge auf 11-14 lü eingestellt, das Gemisch wird bei 60°C zwei Stunden gerührt und dann gemäß der unter 1.C) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält 34,6 g l-Butyl-1.2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat, was 91% der theoretischen Ausbeute entspricht. Schmelzpunkt: 201 -202°C (Aufheizgeschwindigkeit 4°C/min).316.4 g of (3- [N- (2-butyl-5-hydroxyvaleroyl) -2-aminoethyl] indole, 300 ml of chlorobenzene and 35Om 'phosphorus oxychloride are boiled for 3 hours, then 100 ml of water and 400 ml of dichloroether are added and cooled to 20 ° C. The aqueous phase is separated off, 100 ml of water and 300 ml of dichloroethane are again added to the organic phase, then the pH of the mixture is adjusted to 11-14 lu with aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is reduced to 60 ° C stirred for two hours and then worked up according to the manner described under 1.C). 34.6 g of 1-butyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo [2,3-a] quinolizinium perchlorate are obtained, which corresponds to 91% of the theoretical yield. Melting point: 201-202 ° C (heating rate 4 ° C / min).
,< Analyse (CgH^N2O4CI; M = 380,86)., <Analysis (CgH ^ N 2 O 4 CI; M = 380.86).
Berechnet: C 59,91% H 6,61% N 7,35%
Gefunden: C 60,26% H 6,72% N 7,03%Calculated: C 59.91% H 6.61% N 7.35%
Found: C 60.26% H 6.72% N 7.03%
IR-Spektrum (KBr) v,„„v: 3240 cm"1 (Indol-NH)IR spectrum (KBr) v, "" v : 3240 cm " 1 (indole-NH)
'«" ''«"'
UV-Spektrum: ;.„,„,: 359 nm. Ig = 4,3598UV spectrum:;. ",",: 359 nm. Ig = 4.3598
(C = N1=')(C = N 1 = ')
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\
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CH2 CH 2
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIP |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |