DE2345057C3 - Verfahren zur Herstellung von Propandiol (1,3)-phosphatiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Propandiol (1,3)-phosphatidenInfo
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Description
organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Bevorzugt wird als Lösungsmittel eine Mischung von Chloroform und Pyridin vorzugsweise im Verhältnis
3 :1 bzw. 1 :3. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur
oder schwach erhöhter Temperatur erfolgen.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Umsetzung einer Verbindung von Formel Il mit
/l-Bromäthylphosphorsäuredichlorid erfolgt ebenfalls in
einem organischen wasserfreien, vorzugsweise polaren. Lösungsmittel. Bevorzugt wird Chloroform. Die Umsetzung
erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Amins in vorzugsweise molarem Überschuß, bezogen auf das
Phosphorsäurederivat Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Triäthylamin.
In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens,
der Umsetzung des zentralen Zwischenproduktes der Formel III mit Ammoniak oder einem der
genannten Amine, erfolgt in einem polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen
zwischen etwa 0° und der Siedetemperatur des Lösungsmittels bzw. der niedrigst siedenden Komponente
desselben. Bevorzugt wird ein Gemisch von Chloroform und Acetonitril oder Nitromethan. Zur
Verbesserung der Löslichkeit kann dieses noch einen niedrigen Alkanol und/oder Wasser enthalten.
Aus Bull. Soc. Chim. Biol. 46, 895-903 (1964), ist
bereits ein Verfahren zur Herstellung von Palmitoylpropandiol(13)-phosphoryläthanolamin
bekannt Die Herstellung erfolgte auf umständliche Weise und unter Verwendung von Schutzgruppen in einer vielstufigen
Synthese mit sehr schlechten Ausbeuten. Die Erfindung ermöglicht es, diese Verbindung sowie eine Reihe
weiterer neuer Verbindungen einsprechend der obigen allgemeinen Formel I in einfacher Weise mit sehr guten
Ausbeuten herzustellen und mach» daher diese Verbindungsgruppe auch technisch zugänglich.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Ii
H2C- O —C —CmH2m,,
Ri-C-R2 O X,
I Ii :-/
H3C — O — P— O — C H2-CH2- N — X:
(IV)
worin m eine ganze Zahl von 9 bis 14 und von 16 bis 25,
Xi, X2 und Xj unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe und Ri und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder
eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind weiße mikrokristalline Pulver mit uncharakteriiitischem
Schmelzverhalten. Die Charakterisierung erfolgte daher durch Dünnschichtchromatographie und Elementaranalyse.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind stark grenzflächenaktiv und weisen eine lytische
Aktivität gegenüber natürlichen Membranen (z. B. Erythrocyten) auf. Sie lassen sich daher in vielfältiger
Weise zur Lyse derartiger Membranen verwenden.
Außerdem ist eine pharmakologische Wirksarnmkeit zu
erwarten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
A. Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol(l,3)
(Formel II)
ίο Eine Lösung von 100 g (0,96 Mol) 2,2-Dimethylpropandiol(l,3)
in einem Gemisch aus 200 ml absolutem Chloroform und 100 ml Pyridin wird tropfenweise mit
100 g (0,36 MoI) Palmitinsäurechlorid in 400 ml absolutem Chloroform versetzt Nach dem Eintropfen läßt
man noch eine Stunde weiterrühren und zieht das Lösungsmittelgemisch am Rotationsverdampfer ab. Das
erhaltene noch pyridinhaltige öl wird unter Rühren auf ein Gemisch aus 1,5 10,3 N H2SO4 und 1 kg Eis gegeben.
Der weiße Niederschlag wird abgesaugt getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 80 g (65%
bezogen auf Palmitinsäurechlorid) analysenreines PaI-miioyi-2,2-dimethylpropandio:(l,3).
F. p.39°C.
Analysendaten:
Berechnet: C 73,63, H 1236%;
gefunden: C 73,73, H 1239%.
gefunden: C 73,73, H 1239%.
B. Palmitoy!-2,2-dimethylpropandiol(13)-
phosphorsäure-jS-bromäthylester
(Formel !II)
(Formel !II)
Man stellt unter Eiskühlung eine Lösung von 49 g iJ-Bromäthyl-phosphorsäuredichlorid (0.2 Mol) und 40 g
abs. Triäthylamin (0,4 Mol) in 150 absolutem Chloroform
her. Bei Raumtempereatur wird in dieses Phosphorylie-
j=j rungsgemisch eine Lösung von 50 g Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol(!3)
(0,14 Mol) in 250 ml abs. Chloroform unter Rühren eingetropft. Nach 2 bis 3 Std.
weiterem Rühren ist das Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol(13) dünnschichtchromatographisch nicht mehr
au nachzuweisen. Zur Hydrolyse der P'iosphorsäurechloride
wird das Reaktionsgemisch 1 :1 (v/v) mit Eis versetzt
und 20 min gerührt. Die im Scheidetrichter abgetrennte Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet
und danach zur Trockene eingeengt. Die Ausbeute beträgt 52 g und stellt ein Rohprodukt, das zur weiteren
Umsetzung mit den Basen Trimethylamin, Dimethylamin,
Methylamin oder Ammoniak geeignet ist, dar.
Zur Analyse wird eine Probe der Substanz säulen chromatographisch gereinigt.
'*> Analysedaten: bezogen auf das Monohydrat
Berechnet: C 50,45, H 8,83, Br 14,6. P 5,66%;
gefunden: C 50,73, H 9,16, Br 13,8, P 5,66%.
gefunden: C 50,73, H 9,16, Br 13,8, P 5,66%.
C. PalmitoyI-2,2-dimethylpropandiol(1,3)-
phosphoryl-äthanolamin
(Formell)
5 g (lOmMol) des zentralen Zwischenproduktes III
(Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol(13)-phosphorsäure-/?-bromäthylester)
werden in 50 ml Chloroform gelöst und nacheinander mit 100 ml Acetonitril, 100 ml
Methanol und 100 ml 25%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Man läßt das Gemisch 24 Std. bei 49°C im
gut verschlossenen Kolben reagieren. Danach wird das Lösungsmittelgemisch am Rotationsverdampfer abgezogen
und der Rückstand in !00 ml Chloroform, 120 ml
Methanol und 100 ml 2%iger Ameisensäure gelöst und
gut geschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt und zur Neutralisation der Ameisensäure mit 100 ml
0,1 M Natriumacetat (pH 5,6) und 120 ml Methanol versetzt, geschüttelt und nach nochmaliger Phasentrennung
zu 10 g Natriumsulfat gegeben und eine Stunde gerührt. Nach Filtration und Abziehen des Lösungsmittels
wird der Rückstand aus Methyläthylketon umkristallisiert. Die endgültige Reinigung erfolgt durch
Chromatographie an Kieselgel.
Man erhait 3,6 g (57% bezogen auf Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol)
weißes analysenreines Palmitoyl-2,2-dimethylpropandio!(
1,3)-phosphoryläthanolamin.
Analysedaten:
Berechnet: C 59,33, H 10,39, N 3,01, P 6,65%:
gefunden: C 58,97, H 10,47, N 3,07, P 6,49%.
gefunden: C 58,97, H 10,47, N 3,07, P 6,49%.
Pa!mitoyl-2,2-dimethylpropandiol( 1,3)-phosphoryl-N-methyläthanolamin
Eine Lösung von 5 g (10 mfvioi) des p-Broraälhylesters
von Beispiel 1 B. wird wie in Beispiel 1 C. beschrieben mit Methylamin umgesetzt, aufgearbeitet
und chromatographisch greinigt. Man erhält 3,5 g (52% bezogen auf 2,2-Dimethylpropandiol(l,3)-monopa!mitinsäureester)
analysenreines Produkt.
Analysendaten:
Berechnet: C 60,10, H 10,51, N 2,92, P 6,46%;
gefunden: C 59,85, H 10,58, N 2,95, P 6,35%.
gefunden: C 59,85, H 10,58, N 2,95, P 6,35%.
Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol(l,3)-phosphoryl-N,N-dimethyläthanoIamin
Setzt man 5 g des 0-Bromäthylesters (10 mMol) von
Beispiel I B wie in Beispiel 1C beschrieben mit
Dimethylamin um, so erhält man nach chromatographi scher Reinigung 4,2 g (60% bezogen auf 2,2-Dimethylpropandiol(l,3)-palmitinsäureester)
analysenreines Produkt.
Analysendaten:
Berechnet: C 60,82,
gefunden: —,
Berechnet: C 60,82,
gefunden: —,
H 10,62, N 2,84, P 6,27%;
-, N 2,51, P 5,91%.
-, N 2,51, P 5,91%.
Palmitoyl-2,2-dimethylpropandiol( 1,3)-phosphoryl-cholin
Eine Lösung des /5-Bromäthylesters aus Beispiel 1 B
(5 g in 50 ml Chloroform [1OmMoI]) wird in schon bekannter Weise mit Trimethyla .-:n umgesetzt, aufgearbeitet
und Chromatographien. Die Ausbeute beträgt 4 g (57% bezogen auf 2,2-Dimethylpropandiol(l,3)-palmitinsäureester)
an analysenreinem lecithinanalogen Produkt.
Anaiysendaten:
Berechnet: C 59,40, H 10,74, N 2,66, P 5,89%;
gefunden: C 58,73. H 10,92. N 2,94, P 6,22%.
gefunden: C 58,73. H 10,92. N 2,94, P 6,22%.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurden weiter folgende Verbindungen hergestellt:
R-,
X,
Bezeichnung der Verbindung:
| Il | H | X: |
| H | II | X3 |
| CH-, | CH3 | χ. |
| CH, | CH, | X2 |
| CH1 | CH, | X.i |
| CII, | CH, | X4 |
| C2H, | CII, | Χι |
| C2H, | CH, | Xj |
| C2Ih | CII, | Xj |
| C2Ih | C2Ih | X: |
| C2H, | CjH5 | X.' |
| C2H, | C2H5 | Xi |
| C-Ih | C2H, | Χ.· |
| 1-Acv | 1 bedeutet: | Lai |
!-Acyl-propandioHUj-phosphoryl-N-methyläthanolamin
l-Acyl-propandiol-(! .3 )-phosphoryl-N,N-dimethyläthanolamin
l-Acyl^J-dimethylpropandiol-OJj-pliosphoryl-äthanolamin
]-Acyl-2.2-dimethylpropandiol-(l.3)-phosphoryl-N-methyläthanolamin
l-Acyl^J-dimcthylpropandioI-OJj-phosphoryl-N^-dimethyläthanolamin
l-AcyWJ-dimethylpropandi.jl-OJJ-phosphoryl-cholin
l-Acyl-2-äthyl-2-methylpropandiol-(1.3)-phosphoryl-äthanolamin
l-Acyl-2-äthyl-2-methylpropandiol-(l-3)-phosphoryI-N-methyläthanola,Tiin
l-Acyl-2-äthyl-2-rnethylpropandiol-(1.3)-phosphoryI-N,N-dimethyiäthanolamin
I -AcyI-2-äthyl-2-metbylpropandiol-( 1.3)-phosphoryl-cholin
l-Acyl-2.2-diäthylpropandiol-(1.3)-phosphoryl-äthanolamin
l-Acyl-2.2-diäthylpropandiol-(1.3)-phosphoryl-N-methyläthanolamin
1 -Acyl-2.2-diäthyIpropandiol-( 1.3)-phosphoryl-N,N-dimethy!äthanolamin
l-Acyl^^-diäthylpropandioKUj-phosphoryl-cholin
Lauroyl (12:0). I'ulmitoyl (16:0), Arachoy' (20:0); (12:0) ■■
12 C-Atomen.
unverzweigte gesättigte Fettsaure mit
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
O
O
H2C- O — C — C„H
R1-C-R2 O
R1-C-R2 O
Jn r I
H1C-O-P-O-CH1-CH1-N-X1
ΟΘ X3
worin η eine ganze Zahl zwischen 9 und 25, Xi, X2
und X3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe und Ri und Rj
unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man gegebenenfallls in Stellung 2 Alkyl-substituiertes Propandiol(13) mit
einem geeigneten Acylierungsmittel in an sich bekannter Weise zum Monofettsäureester der
allgemeinen Formel II
H2C-- O — C — CrH:, . ,
R1- C — R,
H2C-OH
in der n, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt und den Monoester mit /?-Bromäthylphosphorsäuredichlorid
zur Reaktion bringt unter Bildung einer Verbindung der Formel III
il
H2C- 0 — C-CJI;,.. ,
R1-C-R2 O
(ill)
Il
H2C-O-P-O-CM1-CH2-Br
i
Oll
Oll
welche anschließend mit Trimethylamin, Dimethylamin. Methylamin oder Ammoniak direkt aminiert
wird.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel IV
2. Verbindungen der allgemeinen Formel IV
II
H,C - O--C -C.H..... ,
R,--C-- R. O X,
i ü * /
H,C—O- Γ -0--CH2-CH1-N-X2
o X-,
(IV)
worin m eine eanze Zahl von 9 bis 14 und von 16 bis
25, X|, X2 und X3 unabhängig voneinander je ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R)
und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, bedeuten.
ίο Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Propandiol(13)-phosphatiden der Formel I
O
,5 H2C-O-C-CnH2n+1
,5 H2C-O-C-CnH2n+1
R1-C-R2 O X1
H2C-O-P-O-CH1-CH1-N-X1
X; (I)
worin η eine ganze Zahl zwischen 9 und 25, Xi, X2 und
X3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe und Ri und R2 unabhängig
voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
bedeuten.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel i hergestellt, indem man gegebenenfalls in
Stellung 2 alkylsubsiituienes Propandiol(l,3) mit einem geeigneten Acylierungsmittel in an sich bekannter
Weise zum Monofettsäureester der allgemeinen Formel Il
H2C-O —C —C,H:„. ,
Ri-C-R2
H;C — OH
(II)
in der n, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt und den Monoester mit /i-Broinäthylphosphorsäuredichlorid
zur Reaktion bringt unter Bildung einer Verbindung der Formel III
I!
R1-C-R.. O
! I!
H2C-O — P -- O — CH2-CII.
OH
(im
-Br
welche anschliclknd mit Trimethylamin, Dimethylamin. Methylamin oder Ammoniak direkt aminiert wird.
Geeignete Acylierungsmittel sind die Säurechloride und Saureanhydride der Fettsäuren mit 10 bis 26
C-Atomen. Es können jedoch auch andere acylierende Derivate dieser Fettsäuren verwendet werden. Die
Umsetzung erfolgt unter üblichen Acylieningsbedingungen,
zweckmäßig in einem wasserfreien polaren
Priority Applications (7)
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| DE19732345057 DE2345057C3 (de) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | Verfahren zur Herstellung von Propandiol (1,3)-phosphatiden |
| NL7411244A NL7411244A (nl) | 1973-09-06 | 1974-08-23 | Werkwijze ter bereiding van propaandiol(1.3)- -fosfatiden. |
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| CH1195374A CH602772A5 (de) | 1973-09-06 | 1974-09-03 | |
| FR7430392A FR2243204B1 (de) | 1973-09-06 | 1974-09-06 | |
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Family Applications (1)
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| US5189194A (en) * | 1992-07-06 | 1993-02-23 | Dow Corning Corporation | Process for preparation of hydrido organooxysilanes |
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1973
- 1973-09-06 DE DE19732345057 patent/DE2345057C3/de not_active Expired
-
1974
- 1974-08-23 NL NL7411244A patent/NL7411244A/xx not_active Application Discontinuation
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- 1974-09-06 JP JP10283974A patent/JPS5111720A/ja active Pending
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