DE2343657A1 - Neuer ester eines eckige klammer auf (methylamino)methyl eckige klammer zu benzyl-alkohols - Google Patents
Neuer ester eines eckige klammer auf (methylamino)methyl eckige klammer zu benzyl-alkoholsInfo
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Description
PATENTANWALT
HANS-JOACHIM KANTNER
DIPLOM-INGENIEUR 6079 SPRENDLINGEN, 29.8.1973
HEGELSTRASSE 49/51 TELEPHON: (06103) 62283
6O79 SPRENPUNGEN. HEGELSTRASSE 49/51 SPRENDLINGEN/HESSEN
The Interx Eesearch Corporation 2201 West 21st Street
Lawrence, Kansas 66044 - USA
Neuer Ester eines (METHYLAMIDO)METHYL BENZYL-Alkohols
Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen und nützlichen therapeutischen Ester eines Benzyl-Alkohols und pharmazeutische
Mischungen für seine Anwendung. Die Erfindung enthält insbesondere eine neue chemische Verbindung, die durch die
allgemein gültige Formel 1 dargestellt ist'und deren pharmazeutisch
verwertbaren, ungiftigen Säure-Zusatzsalzen.
Formel 1:
409813/1180
BANKKONTO: DRESDNER BANK AC. FRANKFURT AM MAIN NR. 4-1(2 519
POSTSCHECKKONTO NR. 285S6O FRANKFURT
Die chemische Verbindung und deren Salze sind als Antiglaucoma
und broncholytische Mittel nützlich und sie können allein
oder in pharmazeutischen Mischungen angewandt werden, wenn sie mit einem pharmazeutisch verwertbaren Träger gemischt
werden.
Es "besteht die pharmazeutische und medizinische Notwendigkeit
nach einem neuen und nützlichen Mittel zur Behandlung von Glaucoma, Bronchialasthma und anderen sympathomi metischen
Aktivitäten. Diese Notwendigkeit besteht, da die Verbindung 3 ,^-dihydroxy-XCmethylamincOmethyij'benzyl-Alkohol, allgemein
als Epinephrine bekannt und zur Behandlung dieser medizinischen Zustände weit verbreitet verwendet, von Natur aus bestimmte
Nachteile hat. Ein Nachteil dieser bekannten Verbindung ist z.B. die Instabilität gegen.Luft und Licht und sie wird
durch viele Mittel, die gewöhnlich bei pharmazeutischen Präparaten
verwendet werden, angegriffen. Versuche, diese Nachteile zu üba?winden, haben zu keinem brauchbaren Ergebnis geführt.
Ein Versuch mit sauren Lösungen führt zu Arzneimitteln, die Körpergewebe reizen. Werden diese Lösungen anschließend auf
einem physiologischen pH-Wert eingestellt, dann wird das freie Arzneimittel gelegentlich getrennt und es folgt ein
Zerfall. Ein Versuch, das Arzneimittel gegen den oxidativen Zerfall zu schützen, besteht im Hinzuführen von autioxidantem
Natriumbisulfit zu der das Arzneimittel enthaltenden Lösung.
Aber dieses Antioxidant greift die aliphatisch^ Seitenkette des Arzneimittels an und bildet ein biologisch inaktives
Derivat. Außerdem hat der bekannte 3,4-dihydr oxy-o(- [(methylamino)
methyIj benzyl-Alkohol wenig Fettlöslichkeit im Bezug auf seine
hydrophilen Phenolhydroxyl-Gruppen, Dies führt zu einer Einschränkung
in der medizinischen Anwendung des Arzneimittels. Diese weitverbreitete Anwendung des 3,4-dihydroxyl-o(-L(methylamino)methyl3benzyl-Alkohols
mit den erwähnten
- 3 -409813/1180
Nachteilen schafft eine unmittelbare und dringende Notwendigkeit für eine neue und nützliche pharmazeutische Verbindung,
die therapeutische Eigenschaften besitzt, welche zur Behandlung von Bronchialasthma, Glaucoma und ähnlichen Erkrankungen
.geeignet ist und welche im wesentlichen frei von den unerwünschten
Nachteilen der bekannten Verbindungen ist«
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine neue pharmazeutische Verbindung und deren verwertbare Säure-Zusatzsalze zu ,schaffen,
die als Antiglaucoma-Mittel und zur Behandlung von Bronchialasthma
und als sympathomimetische Mittel geeignet sind.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen neuen und nützlichen physio chemischen Ester des 3,4- dihydroxyl-c(-L(methylamino)methyi]benzyl-Alkohols
und dessen verwertbare Salze zu schaffen, die im wesentlichen frei von den unerwünschten
Wirkungen sind, welche bei den bekannten Verbindungen auftreten.
Weiterhin soll ein neuer und nützlicher 3,4-dipivalyl~c4»
L(methylamino)methyllbenzyl-Alkohol geschaffen werden, der
eine erhöhte Stabilität und Löslichkeit besitzt und in üblichen pharmazeutischen Ansätzen verwendet werden kann. Der
3,4-dipivalyl-c<-[(methylamino)methyi3benzyl-Alkohol ist ein
gutes therapeutisches Mittel, das verbesserte Fettlöslichkeit bei gesteigerter Aufsaugung besitzt, wenn es bei Geweben von
Warmblut-Lebewesen angewandt wird. Dieses therapeutische Mittel kann allein, in ophthalmischen Aerosolen oder anderen Arten
von pharmazeutischen Ansätzen für Warmblut-Lebewesen aufgelöst werden, um einen örtlichen oder systematischen physiologischen
oder pharmacologischen günstigen Effekt zu erzeugen.
Die Vorteile der Erfindung werden anhand einer detaillierten Beschreibung in Verbindung mit den Patentansprüchen klar
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dargelegt.
Die durch die Formel 1 gegebene chemische Verbindung und ihre pharmazeutisch verwertbaren Salze können als gutes Antiglaucoma-Mittel,
zur Behandlung von Bronchialasthma und als allgemeines sympathomimetisch.es Mittel verwendet .werden, das auf die
postganglionische adrenergische Nervenendstruktur einwirkt und diese entnervt und das eine gesteigerte Absorptionsrate
besitzt, gleichzeitig aber die Schwierigkeiten bekannter Verbindungen vermeidet.
Der neue 3 ,/i~dipivalyl-oV-[(methylamino)methyin benzyl -Alkohol
der Formel 1, der auch üblicherweise 1-(3,4—dipivalylphenyl)
-2-(methylamino)ethanol oder 3,4— dipivalyl-1-£i-hydroxy-2
(methylamino)ethyl] Benzen genannt wird, wird dadurch hergestellt,
daß zuerst einC^-halo-3?4~dihydroxyacetophenon mit
stoichiometrischen Anteilen, gewöhnlich mit einem Auszug eines niederwertigen Alkylamin, zusammengebracht und zur Reaktion
gebracht wird; z.B 1 bis 30 oder mehreren molekularen
Äquivalenten des Alkylamins für jede reaktive Halogenhälfte in dem {X-halo-354—dihydroxyacetophenoen, das als Eeaktant
anwesend ist. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur von ungefähr 10 0C
bis ungefähr 75 C5 üblicherweise bei der Raumtemperatur von
ungefähr 25 0C und bei atmosphärischem Druck oder einem Druck
von 1 bis etwa 10 Atmosphären ausgeführt. Die Reaktion beginnt, sobald die Reaktanten in Kontakt kommen. Es ist jedoch ganz
allgemein zu empfehlen, die Reaktion über eine Zeit von 10 Minuten bis zu 4-8 Stunden auszuführen, um aus den Ausgangsmaterialien
das entsprechende Produktot-niederwertiges alkylamino-3,4-dihydroxyacetophenon
zu erzeugen.
Dann werden die Hydroxyl-Gruppen dieses Produktes in den
Positionen C3 und £4 des Aryl-Ringea?s verestert durch Reaktion
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eines acylierenden Mittels mit der Hydroxyl-Gruppe in einem organischen Medium. Die acylierenden Mittel, die zur Veresterung
der Hydroxyl-Grüppen geeignet sind, enthalten Anhydride, gemischte Anhydride, die Chloride der zugeordneten
Alcanoid-Säuren und ähnliche Mittevl. Die Acylation wird durch
Zusammenbringen und Reaktion von Hydroxyl-Grüppen mit Säurechloriden-pivalyl-Chloiden
ausgeführt, und zwar in Anwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 5 C bis 100 C,
gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur, und einem Druck von
1 Atmosphäre oder größer, und zwar etwa für die Dauer von
2 bis 24- Stunden. Die Reaktanten sind in äquivalenten Mengen
anwesend oder im Überfluß z.B. 1 bis 10 Mol Säurechlorid auf
1 Mol Hydroxyl-Reaktant. Das acylierte Produkt wird durch Trennung mit einem organischen Lösungsmittel wiedergewonnen,
der eine konventionelle organische Ausscheidung und Wiederausflockung mit einem wasserhaltigen Mittel folgt, um das
Produkt, das CX-niederwertige Alkylamino-3,4— dipivalyl
acetophenon, zu erhalten.
Die aliphatische Seitenketten-Ketofunktion durch durch die
entsprechende Alkohol-Gruppe ganz allmählich und in gutem Ergebnis durch die katalytische Wasserstoffanreicherung des
(X-niederwertigen Alkylamino-3,4--<iipivalyl-acetophenons. Die
Wasserstoffanreicherung wird in Anwesenheit eines Nobel-Metallkatalysators,
z.B. Platin, Palladium, Rhodium, Platinoxyd oder ähnlichem, durchgeführt. Die Zurückführung des Ketons in
einer Wasserstoffumgebung geschieht üblicherweise bei 20 bis 180 Atmosphären Druck, bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen
zwischen 20 0C und 75 0C. Die katalytische Wasserstoffanreicherung
wird normalerweise in einem PARR-Behälter durchgeführt. Das Karbonyl kann auch durch andere bekannte Verfahren, z.B.
durch Metall-Hydrid-Reduktion, zurückgeführt werden (vgl. auch MODERN SYNTHETIC REACTIONS" von House H.O. Seiten 1 bis 22,
1965, herausgegeben von W.A. Benjamin, Inc. New York).
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— O —
Das Wiederauflösen des Racemats kann durch konventionelle
Verfahren erfolgen, wie sie ausreichend bekannt sind (vgl. "Organic Chemistry"von Fieser und Fieser, Seiten 270 bis 281,
-1944, herausgegeben von D.G. Heath and Company, Boston und
"Organic Chemistry" von Morrison und Boyd, Seiten 231 bis 233, 1969, herausgegeben von Allyn and Boston, Inc.', Boston).
Die Bezeichnungen "pharmazeutisch verwertbar" und "ungiftige Säure-Zusatzsalze", wie sie hier verwendet werden, schließen
die ungiftigen Säure-Zusatzsalze der chemischen Verbindung liach. Formel 1 ein, die mit ungiftigen anorganischen und
organischen Säuren gebildet werden. Die Salze umfassen die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen, abgeleiteten Salze, sowie die von organischen
Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Zuckersäure, Stearinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure,
Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxysäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Sulfanilsäure,
Toluolsäure oder dergleichen.
Die pharmazeutisch verwertbaren Säure-Zusatzsalze der vorliegenden
Erfindung können aus der chemischen Verbindung nach der Formel 1 durch konventionelle chemische Verfahren gewonnen
werden. Diese Salze werden durch Eeaktion der freien Base mit stoichimetrischem Anteil oder Überschuß an gewünschtem Salz
gewonnen, welche anorganische oder organische Säuren in geeignetem Lösungsmittel oder verschiedenen Kombinationen
von Lösungsmitteln bilden. Die freie Base kann z.B. in einer gemischten wässrigen Lösung der zugeordneten Säure aufgelöst
werden und das Salz durch Standardverfahren, wie Verdampfung der Lösung, gewonnen werden. Die freie Base kann aber auch
in einer organischen Lösung, wie z.B. niederwertiger Alkohol, eingebracht werden. Ein derartiger Alkohol ist z.B. ein
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symmetrischer oder unsymmetrischer Aether, der 2 bis 10 Karbon-Atome,
ein Alkyl-Ester oder eine Mischung davon sein. Das Gemisch wird danach mit der zugeordneten Säure behandelt, um
das gewünschte Salz zu bekommen. Das Salz wird durch an sich bekannte Wiedergewinnungsverfahren gewonnen, z.B. durch
Filterung des gewünschten Salzes mittels spontaner Trennung der Lösung oder durch Zufügen eines Lösungsmittels, in dem das Salz
nicht lösbar ist und daraus wiedergewonnen werden kann.
Geeignete anorganische und organische Lösungsmittel zur Durchführung
der verschiedenen Reaktionen enthalten anorganische oder organische Substanzen, die die Eeaktanten oder das resultierende
Produkt nicht beeinträchtigen, z.B. halogenisierte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Karbontetrachlorid,
Aethylenchlorid, Aetherlösungen, wie Diaethylaether, Dimethylaether, und andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofurau,
Dioxan, Diglym, η-Hexan, Cyclooktan, Benzin, Heptan, Cyclohexan, Mischungen davon und ähnliche aliphatische, cyclopathische
und aromatische Hydrokarbon-Lösungen, Wasser, saure wässrige
Lösungen, gemischte organische und anorganische Lösungen, Aethylazetat, Propylazetat oder dergleichen.
Die folgenden Beispiele sind als repräsentative Verfahren gewählt, um den Grundgedanken der Erfindung erläutern zu können.
Diese Beispiele dürfen nicht als Beschränkung der Erfindung betrachtet werden. Andere funktionell gleichwertige Mittel
können jederzeit angewandt werden.
Die Synthese von 3,4-dipivalyl-o(-£(methylamino)methyl]benzyl-Alkohol.
Zuerst werden 0,27 Mol von oi-chloro-3',4-'-dihydroxyacetophenon
(Formel 2) in 200 ml Methylalkohol unter Erwärmung aufgelöst.
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Danach, werden 100 ml von 40 %-iger wässriger Lösung von
Methylamin langsam dazugefügt und die Mischung bei 50 bis
55 0C zwei Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird
dann zusätzlich 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Rohprodukt trennt sich als Festkörper von dem Reaktionsmedium ab und kann durch Filtrierung gewonnen werden. Danach
wird das Rohprodukt gründlich mit Aether gewaschen und in 350 ml HT-Salzsäure gelöst. Ungefähr 250 ml der wässrigen
Lösung wird aus dem Drehverdampfer entnommen und der Ver-rdampfungsrest
mit 125 ml Methylalkohol zusammengebracht und durch entfärbende Holzkohle gefiltert. Das Produkt (Formel 3)
wird als Salzsäure-Salz durch Addition von 7 Teilen von Azeton abgetrennt. Das resultierende kristalline Material wird
durch Filtrierung entfernt, bei 40 0C im Vakuum getrocknet.
Es hat einen Schmelzpunkt von ungefähr 242 0C und wird ohne
weitere Reinigung verwendet.
Anschließend werden 25,3 Gramm, 0,125 Mol, der Verbindung 3
in 250 ml Aethylazetat gelöst und 0,125 Mol Perchlorsäure als 70 %-ige wässrige Lösung langsam dazugegeben und zwar
unter ständigem Rühren. Dann wird ein Anteil von 280 ml Pivalylchlorid (Formel 4) dazugegeben und die Mischung
langsam auf die Rückflußtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird danach ungefähr 5 Stunden lang im Rücklauf
betrieben und unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wird als Perchlorat-Salz durch Hinzufüg
en von Perchlorsäure HClO^ in 500 ml Aether abgespalten. Das Produkt (Formel 5) wird getrennt und gereinigt durch Auflösung
in 75 ml Azeton und Trennung mit I50 bis 200 ml Wasser.
20 Gramm der chemischen Verbindung nach Formel 5 werden in
3OO ml 95 %-igem Aethanol in einem PARR-Reaktionsgefäß auf-
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gelöst und dann 1,5 Gramm ADAMS-Katalysator, Platindioxyd,
dazugegeben und die Mischung eine Stunde lang "bei Raumtemperatur unter Wasserstoff mit 50 psi geschüttelt. Die Mischung wird
dann gefiltert und das Aethanol in einem normalen Drehverdampfer
entfernt. Das resultierende öl wird in 200 ml Aether aufgelöst und langsam werden unter ständigem Rühren 1200 ml Aether dazugegeben.
Das Produkt (Formel 6) spaltet sich als Kristalle ab, die nach 15 bis 30 Minuten durch Filtrierung abgetrennt werden können.
Die chemische Verbindung schmilzt bei 146 bis 147 0C und- erfordert
keine weitere Reinigung mehr.
Das Racemat (!Formel 6) wird durch teilweise Kristallisation des Dibenzoyl-d-bitartrat-Salzes wie folgt wieder aufgelöst:
Zuerst werden 8,4- Gramm des Hatrium-dibenzoyl-d-bitartrates (Formel
7) in 200 ml Methylalkohol aufgelöst und die Lösung gefiltert. Dann werden 20 Gramm der chemischen Verbindung nach Formel 6 in
200 ml Methylalkohol aufgelöst, gefiltert und mit 400 ml Wasser verdünnt. Die Lösung des Natrium-dibenzoyl-d-bitartrates wird der
wässrigen Methylalkohollösung nach Formel 5 zugegeben und das gesamte Volumen auf 840 ml gebracht und zwar mit einer Mischung
von Methylalkohol und Wasser im Verhältnis 1:1. Diese Lösung wird mit dem bekannten Dibenzoyl-bitartrate-Salz des 1-dipivalylepinephrin
(Formel 8) gekocht und in Raten von 0,8 0C/
Stunde bis auf die Endtemperatur von 2,6 0C abgekühlt. Das
Produkt (Formel 8) wird durch Filtrierung abgeschieden und wieder aus der 1:1 Methylalkohol-Wasser-Mischung auskristallisiert.
Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 149 bis I50 0C und
eine spezifische Drehung bei ungefähr -25 °C. Diese Folge wird durch die nachstehenden Formeln.2 bis 8 wiedergegeben.
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ι.
- 10 -
Hi
Formel 2
+ (CH,) aC— J-Formel 3
HClO,
Formel 4
'3'3'
Formel 5
(CH,),C—
Formel 6
1—O—C—H
H-
J3C-I-C | COOH | |
Formel 7 | ||
(CH3 | ||
(CH3 | ||
Formel 8 | ||
409813/1180 | ||
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Das Eeaktionsverfahren des Beispiels 1, das zu einem
3,4-dipivalyl-<X- [(methylamino)methyl] "benzyl-Alkohol führt,
kann auch dadurch ausgeführt werden, daß von einem kommerziell verfügbaren Catechol (Formel 9) ausgegangen wird, das mit
stoxchiometrischen Anteilen, gewöhnlich ein kleiner Anteil von Chloroacetyl-Catechol (Formel 11) reagiert. Das Zwischen-Chloroacetyl-Catechol
wird dann mit Methylamin NH2CH^ (Formel
12) zusammengebracht und die danach durchgeführten Reaktionen des restlichen Verfahrens, um zu dem gewünschten Produkt zu
gelangen, sind genau so wie beim Beispiel 1. Die Anfangsreaktion des Beispiels 2 ist wie folgt:
Formel 10 Formel 11
Repeat
: T .Example i
Formel 12
Formel 12
Die neue chemische Verbindung und deren pharmazeutisch verwertbaren
Salze können pharmazeutisch und Veterinär als Antiglaucoma-Mittel,
zur Behandlung von Bronchialasthma einschließlich Heufieber und allergischer Rhinitis in einer Vielfalt von
pharmazeutischen oder Veterinären Präparaten verwendet werden. In diesen Präparaten sind die neue chemische Verbindung und
ihre nicht giftigen Salze in Form von Spritzmitteln, Lösungen, Suppositorien, Salben, Emulsionen, Gelees, Vundpflästern,
Oral- und Nasal-Inhalationsmittel, Aerosole und in anderen
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geeigneten Formen anwendbar. Die pharmazeutischen und Veterinären Präparate, die die chemische Verbindung enthalten, können
gelegentlich mit ungiftigen pharmazeutischen organischen Trägern gemischt werden oder auch mit einem ungiftigen anorganischen
Träger, gewöhnlich mit etwa 0,1 Milligramm bis zu 10 Gramm. Typische pharmazeutisch verwertbare Träger sind z.B. Wasser,
Wassergemische und wasser-mischbare Lösungen, wie niederwertige
Alkenole oder Aralkanole, Pflanzenöle, polyalkylene Glykole, Gelees auf Petroleumsbaas, Äthylzellulose, Äthylokate,
Carboloxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidone, Isopropyl-Myristate
und andere konventionell hergestellte verwertbare Träger. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht
giftige Hilfssubstanzen, wie Emulgatoren, Konservierungsmittel,
netzmittel oder dergleichen, z.B, polyaethylene Glykole 200, 300, 400 und 600, Carbowachse 1000, 1500, 4000 und 10000,
Bakterienkomponenten, wie aus vier Ammonium-Verbindungen bestehende Mittel, Phenylquecksilber-Salze, die eine KaItsterilisationseigenschaft
besitzen und die im Gebrauch nicht schädlich sind, Thiomerosale, Propylparabene, Speicherbestandteile,
wie Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumazetat, Glukonatspeichermittel und andere konventionelle Bestandteile,
wie Sorbitan-Monolaurate, Triaethanolaminoleate, Polyoxyaethylensorbitanmonopalmitylate,
Dioctylnatriumsulfosuccinate, Monothioglycerol, Thiosorbitol, Aethylendiamintetraceticsäure und
dergleichen. Zusätzlich können oohthalnische Bindemittel als Trägermedium für den vorliegenden Zweck verwendet werden,
einschließlich der konventionellen Phosphatspeicherbindemittel, Isotonic-Borsäure-Bindemittel, Isotonic-NetriumcHorid-Bindemittel,
Isotonic-Natriumborat-Bindemittel und dergleichen.
Als Beispiel für ein typisches Verfahren zur Herstellung einer ophthalmischen Mischung aus einem L~3,4-dipivalyl-ö\- C(methylamino)
methylJbenzyl-Alkoholsalz, Natriumchlorid, Chlorbutanol, Oximsulfat und destilliertem Wasser wird angegeben:
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Zuerst wird eine abgemessene Menge von Chlorbutanol in
500 ml destilliertem Wasser aufgelöst, wobei gerührt und gelegentlich erhitzt wird,- um eine Mischung zu erhalten.
Dann wird Natriumchlorid, Oximsulfat und L-3,4-dipivalyl-cK-[(methylamino)methyl3
benzyl-Alkoholbitartrat zugefügt und die Lösung umgerührt, bis sie klar ist. Danach wird destilliertes
Wasser zugefügt bis zur Litermarke und dieophthalmische Lösung
durch ein konventionelles Filter mit einer Pressgröße von 0,2 bis 0,4 Mikron gegeben. Die Lösung hat eine Lebensdauer-Stabilität
von 3 Jahren bei 4 0C und die Bestandteile sind;
L-3,4-divipalyl-iX- £(methylamino)
methyl} benzyl-Alkoholbitartrat 2,0
Natriumchlorid 8,0
Chlorbutanol · 5,0
Oximsulfat 0,1
Destilliertes Wasser s. 1 Liter
Ein zweites pharmazeutisches Präparat, das dem ersten ähnlich
ist', wird dadurch erhalten, daß der Anteil des L-3,4-dipivalyl- <λ- L(methylamino)methyljbenzyl-Alkoholbitartrat auf 10 Gramm
erhöht und 2 % Phenylaethylalkohol als Konservierungsmittel
verwendet werden.
Ein neues lyophilisiertes pharmazeutisches Präparat für die
Anrichtung unmittelbar vor der therapeutischen Anwendung wird in folgender Weise hergestellt:
Zuerst werden 4 Gramm L-3,4-dipivalyl-c(- ["(methyl amino benzyl-Alkoholbitartrat
und 8 Gramm Mannit.in 1 Liter destilliertem Wasser aufgelöst und die Lösung durch ein steriles Filter
gegeben. Dann werden 5 bis 12 cc der Lösung in Bernsteinfläschchen
gegeben und durch konventionelle Verfahren
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lyophilisiert bis der frisch, geformte Kuchen trocken ist.
Der lyophilisierte, trockene Kuchen wird mit 10 cc einer Verdünnung versetzt, die folgende Bestandteile enthält:
2 Gramm Natriumchlorid, 5 Gramm Chlorbutanol, 0,1 Gramm
Oximsulfat gemischt mit destilliertem Wasser in 100 ml der Mischung.
Der lyophilisierte Kuchen kann auf Sonderwunsch auch durch Ersatz des Mannit mit Speichermitteln durch eine Mischung
aus Natriumclorid und Natriumdihydrogenkarbonat oder eine
Mischung aus Pottascheclorid und Pottascheazetat oder Natriumazetat gebildet werden.
Präparate, die zur Inhalation geeignet sind, enthalten Bestandteile,
die für die Zerstäubungsapparate mit Blasebalg, Reservoir und Einrichtungen anwendbar sind, die nach dem
Venturi-Effekt arbeiten, unter Überdruck stehenden Verteilern, die mit Chlorofluoro-Hydrocarbon-Treibmitteln, vormikronisierte
Puder in flüssigen Treibmitteln, Flüssigkeitsdampf-Aerosole
oder dergleichen arbeiten. Ein Präparat, das für konventionelle Bestäubungsapparate geeignet ist, besteht aus
0,4 bis 0,8 %-iger Lösung von L-3,4-dipivalyl-&-L(methylamino)
methyljbenzyl-Alkoholhydrogenchlorid in einem gespeicherten Träger, der aus Natriumchlorid, Natriumeitrat, Glyzerin und
eine Spur von Konservierungsmittel. In einem Ausführungsbeispiel kann die Luft im Zerstäuber auch durch Stickstoffgas
ersetzt werden. Ein typischer Druckzerstäuber kann etwa 0,20 bis 0,50 % an Gewicht auf Gewichtsbasis an L-3>4-dipivalylc(-[(methylamino)methylj
benzyl-Alkohol in einer Mischung mit Frigen und Dichlortetrafluormethan mit einem Natriumlactat Milchsäure-Speichermittel,
ungefähr 30 bis 40 % Gewichts anteil
an Alkohol und aromatischen Duftstoffen enthalten. Andere Präparate können die neue chemische Verbindung in Fluorchlor-
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karbon schwimmend enthalten, welches Sorbitantrioleat und dergleichen enthält, damit die chemische Verbindung angewandt
werden kann.
Die angewandte Dosis, entweder die einmalige oder die tägliche Dosis, kann naütrlich variieren, da die gewählte
Anwendungsart und die Größe des Eezipienten verschieden sind. Die angewandte Dosierung ist nicht dazu bestimmt, die Grenzen
festzulegen, sie wird vielmehr ausreichend, oder als Äquivalent auf molarer Basis der pharmakologisch aktiven Form gewählt,
die durch Stoffwechselmittel des aktiven Mittels produziert wird, um den gewünschten pharmakologischen und physiologischen
Effekt zu erzielen.
Die medizinische Dosis bei Warmblut-Lebewesen, einschließlich der Menschen und Primate, ist bei intramuskulöser oder Randanwendung
etwa 100 Mikrogramm in 0,1 bis 1,5 ml von 0,1 bis 0,5
%-iger ölsuspension. Die übliche intramuskulöse Dosis von 200
bis 750 Mikrogramm ist in 0,24bis 0,75 ml einer 0,1.bis
5 %-igen Lösung enthalten. Bei der Anwendung bei operativen Eingriffen an der Nase und dem Hals werden Lösungen von
0,002 bis'0,975 % verwendet. Die Dosierung für ein typisches
ungiftiges Balz, z. B. Bitartrat, ist in einer ophthalmischen Lösung etwa 0,025 bis 4 %. Die Dosis für Haustiere ist im
allgemeinen ungefähr 4 bis 10 ml bei der Rand- oder intramuskulösen
Behandlung von Pferden, bei Katzen und Hunden etwa 0,2 bis 0,6 ml.
Die unerwarteten, vorher erwähnten pharmazeutischen Eigenschaften
der neuen chemischen Verbindung und seiner ungiftigen Salze werden durch Anwendung bekannter Prüfverfahren
demonstriert. So wird der mydriatische Effekt der Verbindung,
der zur Reduzierung des intraokularen Druckes, was üblicherweise
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mit dem Antiglaucoma-Mittel verbunden ist, mit einer Gruppe von Kapseln "beobachtet, deren aktiver Teil auf die Augen
aufgebracht wird und deren Werkung nach 20 Minuten beobachtet wird. Die Prüfung wird dadurch vorgenommen, daß 0,1 % des
Volumens von isotonischer Salzlösung L-3,^- dipivalyl-o(-
£(methylamino)methyl] -benzyl-Alkoholbitartrat auf die Augen
einer gemischten Kolonie von Neuseeland-Kapseln und auf die beobachteten Augen der Tiere aufgebracht werden, indem die
Augen von ähnlichen Kapseln verwendet v/erden, die zur Kontrolle mit nicht acylierten und anders acylierten Verbindungen behandelt
sind. Das beobachtete Ergebnis zeigt bei L-3,4-~ dihydroxy-0(- [(methylamino)methyl]benzyl-Alkoholbitartrat und
bei L-3,4~diacetyl-(X- [(methylamino)methyl3benzyl-Alkoholhydroperchlorat
keine Mydriasis, bei L-3,^-dipropionyl-iX-C(methylamino)methyllbenzyl-Älkoholhydroperchlorat
und bei L-3,4~diisobulynyl-<A- f(methylamino)methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat
eine Anfangsmydriasis und bei L-3,4--dipivalyl
-o(- C(methylamino )methyl3 benzyl-Alkoholhydroperchlorat eine
starke Mydriasis.
Der antiasthmatische Effekt der neuen Verbindung wird wie folgt demonstriert:
Zuerst werden erwachsene, männliche Guinea-Schweine dem zerstäubten Hebel von 0,2 %-igem Spray von L-3,4—dihydroxy-0<[(methylamino)methyl]}
benzyl -Alkohol ausgesetzt, der einer Salzlösung entspricht, die in 2 Minuten einer Inhalationskammer
inhaliert werden. Bei den Kontrolltieren wird nur die Salzlösung zerstäubt. Danach werden die Tiere einer histaminen
Abfrage ausgesetzt und zwar 10 Minuten nach dem Aussetzen in die verschiedenen geprüften Verbindungen. Die histamine Abfrage
besteht darin, die Tiere einem Spray mit 0,2 %-iger histaminer Diphosphatlösung auszusetzen und danach die Zeit vor dem
Einsetzen der ersten Belegung festzuhalten. Alle Verbindungen
Λ09813/1180 -17
werden auf der L-3,4-dihydroxyl-(X- [(methylamino)methyljbenzyl-Alkoholbasis
geprüft und die beobachteten Zeiten sind in der nachstehenden Tabelle"1 zusammengestellt.
Verbindung Verzögerung vor dem Einsetzen
der Belegung in Minuten
Kontrolle 1-2
L-3,4—dihydroxyl-b^- £(methylamino)
methyl] benzyl-Alkoholbitartrat . 5 »5
L-3,^-diacetyl-(λ- [(methylamino)
methyi]benzyl-Alkoholhydroperchlorat 4 L-3,4-dipropionyl-0(- [(methylamino)
methyi]benzyl-Alkoholhydroperchlorat 4 L-3,4-dipropionyl-0(- [(methylamino)
methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 5
L-3,4-diisobulyryl-ol- [(methylamino ) ,
methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 5
L-3,4-dipivalyl-o(- C(methylamino)
methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 8-10
Die verbesserte Stabilität der neuen chemischen Verbindung wird nachgeprüft und mit anderen Verbindungen verglichen,
indem die Hydrolysen-Eate in einer 4,5 pH-Azetatspeicherlösung
bei Zimmertemperatur gemessen wird und das Ergebnis in t^ /p Tagen ausgedrückt wird. Die Prüflösungen haben eine
Konzentration von 0,5 Milligramm in Millimeter und die Hydrolysen-Rate wurde mit einem Spektropathometer bei 280 m
gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. In der Tabelle ist auch die Rate der Selbstoxydation einer
0,2 %-igen Lösung bei einem pH-Wert von 4 in einem oxidativen Luftumgebungsgemisch angegeben. Diese Ergebnisse
sind als Zeit für die Farbbildung rosa zu braun angegeben, die vom ersten Aussetzen der Lösung vergeht.
- 18 40981 3/1180
- Ί8 -
Verbindung Hydrolyse Oxidation
Tage
L-3,4— dihydoxyl-ot- [(methylamino)
methyl] benzyl-Alkoholbitartrat 15
L-3,4— diacetyl-ιλ- [(methylamino)
methyl] benzyl -Alkoholhydroperchlorat 30 20
L-3,4—dipropionyl-c*- [.(methylamino )
methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 34- 35
L-3,4~diisobulyryl-o(- [.(methylamino )
methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlor at 50 35
L-3,4-dipivalyl-o<r· L(methylamino)
methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlor at 700 300
Die verbesserte Staiblität der Verbindung wird in verschiedenen biologischen Medien durch die Messung der enzymatischen
Hydrolysen-Eate bei 37 °C in verschiedenen Medien und durch die Angabe der "^y2 Lebensdauer erfaßt. Die enzymatische
Hydro lysen-Ea te wird bei einem pH-Wert von 7,5 bei einer
Konzentration von 0,5 mgr/ml der Verbindung im Medium
a) Pferdserum Cholinsterase, b) Kaninchenserum und c) menschliches Plasma gemessen. Die Ergebnisse für die Verbindungen sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Die freie Base wurde durch die Anwendung der Hochdruckflüssigkeitschromatographie/messen.
Hydrolysen-Eate bei 37 °C in verschiedenen Medien und durch die Angabe der "^y2 Lebensdauer erfaßt. Die enzymatische
Hydro lysen-Ea te wird bei einem pH-Wert von 7,5 bei einer
Konzentration von 0,5 mgr/ml der Verbindung im Medium
a) Pferdserum Cholinsterase, b) Kaninchenserum und c) menschliches Plasma gemessen. Die Ergebnisse für die Verbindungen sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Die freie Base wurde durch die Anwendung der Hochdruckflüssigkeitschromatographie/messen.
ge
- 19 -
409813/1180
Verbindung; HydroIysen-Eate t^y2 in
Sekunden Pferd Kaninchen Mensch
L-3 ,4-diacetyl-cÄ- [(methylamino)
methyl]benzyl-Alkoholhydroperchlorat 20 4-5 180
L-3 5 4-dipropionyl-c*- C (methyl amino )
methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 50 90 240
L-3, 4-dibutytyl-c*r- L(methylamino)
methyllbenzyl-Alkoholhydroperchlorat 100 160 360
methyllbenzyl-Alkoholhydroperchlorat 100 160 360
L-3,4-dipivalyl-c<-[(methylamino)
methyl} benzyl-Alkoholhydroperchlorat 600 720 1800
Die vorstehenden Beispiele und Ausführungen dienen nur zur
Darlegung der Art und Wirkungsweise der neuen chemischen Verbindung. Es sind verschiedene Modifikationen und
Ausführungsbeispiele möglich, ohne den.Grundgedanken der Erfindung zu verlassen.
4098 13/1180
Claims (10)
1.) Chemische Verbindung bestehend aus einem Glied der
Gruppe
und seiner pharmazeutisch -"erwprtbaren Säure-Zusatzsalze«
2.) Chemische Verbindung nach Anspruch 1 bestehend aus L-3»4—dipivalyl—«-||Cmethylamino)methylJbenzyl -Alkohol.
3.) Chemische Verbindung nach Anspruch 1 bestehend aus R-3,4-dipivalyl-#-£(methylamino)methy]J-Benzyl-Alkohol.
4.) Pharmazeutische Mischung bestehend aus einer Einheit einer Dosierungsmenge eines aus der Gruppe eines
3,3-dipivalyl-^f- ^methylamino)methy3jbenzyl-Alkohols
und seiner therapeutisch verwertbaren Säure-Zusatzsalze
409813/1 180
— 2 —
gewählten Gliedes gemischt mit einem pharmazeutisch verwertbaren Träger.
5.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß
die Einheit der Dosierungsmenge aus o,1 mgr -bis 1o Gramm eines 3,4-dipivalyl-««- £ (.^ethylamino) methyl]
benzyl-Alkohols gemischt mit einem ρΙίΑΏΐ^ζβμΐΐβοΙι verwertbaren
Träger besteht.
6.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
offl "/β bis 2 % eines 3,4--dipivalyl-*-
£(methylamino)methylj benzyl-Alkohols mit einem therapeutisch
verwertbaren Inhalationsträger gemischt sind.
7.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Inhalations-Mischung aus
0,1 % bis 2 "fa eines aus der Gruppe eines 3,4-dipivalyl-oc-[(methylamino)methy]J
benzyl-Alkohols und seiner ungiftigen Säure-Zusatzsalze gewählten Gliedes mit einem pharmazeutisch
verwertbaren Inhalationsträger ausgebildet ist.
8.) Pharmazeutische Mxschung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
o,25 "λ> "bis 4 % eines 3,4-dipivalyl-*-
£( methyl amino )methylj benzyl-Alkohols mit einem therapeutisch
verwertbaren ophthalmischen Träger gemischt sind.
9.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
sie als ophthalmische Mischung aus o,o1 % bis o,2 % eines aus der Gruppe eines 3,4-dipivalyl-oC-t(methylamino)methylj
benzyl-Alkohols und seiner ungiftigen Säure-Zusatzsalze gewählten Gliedes mit einem pharmazeutisch
verwertbaren ophthalmischen Trägermaterial ausgebildet ist.
10.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4, 8 oder 9» dadurch
gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch bzw. therapeutisch
verwertbare Träger ein örtlich begrenzte Aufbringungsflächenabdeckung
beibehaltendes ophthalmisch.es Trägermaterial ist.
409813/1 180
Patentanwalt
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