DE2342479A1 - Ribonucleoside 5'-nitrates - prepd. by O-nitration of 2',3'-di-O-acyl-ribonucleosides or ribonucleoside 2',3'-ketals - Google Patents

Ribonucleoside 5'-nitrates - prepd. by O-nitration of 2',3'-di-O-acyl-ribonucleosides or ribonucleoside 2',3'-ketals

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DE2342479A1 DE19732342479 DE2342479A DE2342479A1 DE 2342479 A1 DE2342479 A1 DE 2342479A1 DE 19732342479 DE19732342479 DE 19732342479 DE 2342479 A DE2342479 A DE 2342479A DE 2342479 A1 DE2342479 A1 DE 2342479A1
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Abstract

Ribonucleoside 5'-nitrates of formula (I) (where R is (Ia) or (Ib) in which R1 is O or NH, R2 is H, CH3, F, Cl, Br, I or NO2, R3 is H, OH, NH2, F, Cl, Br, or I, R4 is OH, NH2, 1-4C alkoxy, or mono- or di(1-4C alkyl) amino, and R5 is H, F, Cl, Br, I or No2; and Y and Z are H oR is not >7 C acyl or Y + Z is CR6R7 in which R6 and R7 are H, 1-4C alkyl or 6-10C aryl and one of R6 and R7 may also be 2-8C dialkylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino) and their physiologically innocuous salts (e.g. 5'-0-nitro-adenosine) are new cpds. which may be prepd. by treating a cpd. of formula (II), (where W and X are is not >7C acyl or W + X is CR6R7) with an O-nitrating agent (pref. an acyl nitrate, a nitronium salt or N2O5) in practically anhydrous medium at - 70 to +30 degrees C . and opt. selectively hydrolysing the 5'-nitrate obtd. (I) reduced the oxygen requirement of heart muscle and increase tolerance to anoxia; they are therefore useful in the treatment of e.g. coronary insufficiency. Since the nitrate ester function is relatively stable towards acidic and alkaline hydrolysis but can readily be displaced by other nucleophilic reagents, (I) are also useful as intermediates in pyrimidine and purine nucleoside chemistry.

Description

Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung DarmstadtMerck patent limited liability company Darmstadt

22. August 197322nd August 1973

Ribonucleosid-5'-nitrate
und Verfahren zu ihrer HerstellungRibonucleoside-5'-nitrates
and methods of making them

Die Erfindung betrifft die neuen Rxbonucleosid-5'-nitrate der allgemeinen Formel 1The invention relates to the new Rxbonucleosid-5'-nitrates of the general formula 1

worinwherein

O9NO jO 9 NO j

OY OZOY OZ

oderor

Y und Z jeweils H, Acyl mit bis zu 7 C-Atomeh oder zusammen R6R7C*= ,
R1 =0 oder =NH,Y and Z each H, acyl with up to 7 carbon atoms or together R 6 R 7 C * =,
R 1 = 0 or = NH,

R2 H, CH3, P, Cl, Br, J oder NO2, - R3 H, OH, NH2, F, Cl5 Br oder J,R 2 H, CH 3 , P, Cl, Br, J or NO 2 , - R 3 H, OH, NH 2 , F, Cl 5 Br or J,

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

R OH, NH2, Aikyloxy, Monoalky!amino oder Dialkyl-R OH, NH 2 , aikyloxy, monoalky! Amino or dialkyl

amino mit jeweils 1-4 C-Atomen in den Alkylgruppen, amino with 1-4 carbon atoms in each of the alkyl groups,

R5 H, F, Cl, Br, J oder NO0 undR 5 H, F, Cl, Br, J or NO 0 and

R und R gleich oder vei'schieden sein können und H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Ax'yl mit 6-10 C-Atomen, einer dieser Reste auch Dialkylamino mit 2 bis 8 C-Atomen, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino
bedeuten,R and R can be identical or different and H, alkyl with 1-4 carbon atoms, ax'yl with 6-10 carbon atoms, one of these radicals also dialkylamino with 2 to 8 carbon atoms, pyrrolidino, piperidino or Morpholino
mean,

sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze,as well as their physiologically harmless salts,

Die Verbindungen 1 wirken auf den Herzmuskel, indem sie dessen Sauerstoffbedarf herabsetzen und die Anoxietoleranz verbessern. Sie können somit als Arzneimittel verwendet werden und eignen sich z.B. zur therapeutischen Behandlung der Coronar~In.suffizienz. Da die Nitratesterfunktion der erfindungsgemäßen Verbindungen einerseits gegen saure und alkalische Hydrolyse relativ stabil ist, andererseits leicht durch andere nucleophile Reagenzien verdrängt werden kann, eignen sich die Substanzen ferner als Zwischenprodukte für Synthesen in der Pyrimidiu- und Purinnucleosid-Chemie.The compounds 1 act on the heart muscle by reducing its oxygen demand and reducing anoxia tolerance to enhance. They can thus be used as medicaments and are suitable, for example, for therapeutic treatment the coronary insufficiency. Since the nitrate ester function of the Compounds according to the invention on the one hand against acidic and alkaline hydrolysis is relatively stable, on the other hand it can easily be displaced by other nucleophilic reagents, the substances are also suitable as intermediates for syntheses in pyrimidine and purine nucleoside chemistry.

Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindungen der Formel ]L und ihre physiologisch unbedenklichen Salze. Insbesondere sind Gegenstand der Erfindung die 5'-Nitrate der freien Ribonucleoside (Formel 1, Y= Z = H), die im folgenden als "Verbindungen la" bezeichnet wex'den.The invention thus relates to the compounds of the formula] L and their physiologically acceptable salts. In particular, the invention relates to the 5'-nitrates of the free ribonucleosides (formula 1, Y = Z = H), which in the hereinafter referred to as "connections la".

Die Verbindungen la können durch O-Nitrierung der zugrundeliegenden Nucleoside erhalten v/erden, z.B. durch Einwirkung von rauchender Salpetersäure bei -70°. Dabei entstehen jedoch in der Regel Gemische aus la und den entsprechenden 3',5'~ Di~0-nitro~nucleosiden, aus denen die Mono-Nitrate lsi durch verlustreiche fraktionierte Kristallisation oder chromatographische Verfahren abtrennbar sind. Die Ausbeuten an Mono-The compounds la can by O-nitration of the underlying Nucleosides are obtained, e.g. by exposure to fuming nitric acid at -70 °. In doing so, however, arise usually mixtures of la and the corresponding 3 ', 5' ~ di ~ 0-nitro ~ nucleosides, from which the mono-nitrates lsi Lossy fractional crystallization or chromatographic processes can be separated. The yields of mono-

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

nitraten Ia1 sind daher bei der direkten O~Nitrierung unbefriedigend.nitrates Ia 1 are therefore unsatisfactory in direct O-nitration.

Es wurde nun gefunden, daß man die Nitrate la in x'eineia Zustand und hohen Ausbeuten erhalten kann, indem man 2',S1-disubstituierte Ribonucleoside der allgemeinen Formel 2It has now been found that the nitrates la can be obtained in the x'eineia state and in high yields by adding 2 ', S 1 -disubstituted ribonucleosides of the general formula 2

OW OXOW OX

W und X - jeweils Acyl mit bis zu 7 C-Atomen oderW and X - each acyl with up to 7 carbon atoms or

fi 7
zusammen RRC*=:fi 7
together RRC * =:

bedeuten undmean and

R, R und R die oben angegebene Bedeutung habeu,R, R and R have the meaning given above,

mit einem O-Nitrierungsmittel in praktisch wasserfreiem Medium bei Temperaturen zwischen -70 und +30° behandelt und die so erhaltenen 5'-Nitrate (nachstehend als "Ib" bezeichnet) der 21,3'-disubstituierten Ribonucleoside anschließend selektiv hydrolysiert.treated with an O-nitrating agent in a practically anhydrous medium at temperatures between -70 and + 30 ° and then selectively hydrolyzed the 5'-nitrates (hereinafter referred to as "Ib" ) of the 2 1 , 3'-disubstituted ribonucleosides obtained in this way.

Die hierbei als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen Ib (= Formel 1, Y - W, Z β X) gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.The compounds Ib (= formula 1, Y - W, Z β X) obtained here as intermediates are also part of the subject matter of the invention.

Es ist überraschend, daß bei der O-Nitrierung von 2 unter den angegebenen Bedingungen keine Entacetalisierung bzw. Hydrolyse der 2f,3'-0-Acylate erfolgt; man hätte erwartenIt is surprising that in the O-nitration of 2 under the specified conditions no deacetalization or hydrolysis of the 2 f , 3'-O-acylates takes place; one would have expected

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müssen, dafd diese Reaktionen mindestens teilweise als unerwünschte Nebenreaktionen ablaufen.must, that these reactions at least partially as unwanted side reactions take place.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ferner ein Verfahren zur Herstellung von Ribonucleosid-51-nitraten der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2',3'-disubstituiertes Hibonucleosid der angegebenen Formel 2 mit einem O-Nitrierungsmittel in praktisch wasserfreiem Medium bei Temperaturen zwischen -70 und +30° behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 5'-Nitrat (Ib) anschließend selektiv hydrolysiert.The invention accordingly also provides a process for the preparation of ribonucleoside-5 1 -nitrates of the formula 1, characterized in that a 2 ', 3'-disubstituted hibonucleoside of the formula 2 given is mixed with an O-nitrating agent in a practically anhydrous medium at temperatures between -70 and + 30 ° and optionally the 5'-nitrate (Ib) obtained is then selectively hydrolyzed.

In den angegebenen Formeln bedeutet R vorzugsweise H, .In the formulas given, R preferably denotes H,.

ο · 4 ·ο 4

R ist vorzugsweise H oder NHL, R ist vorzugsweise OH oder NHL. R ist vorzugsweise H oder Br. W und X bedeuten vorzugsweise die in der Nucleosid-Chemie üblichen Schutzgruppen, insbesondere Jeweils-Acetyl oder Benzoyl oder zusammen fsopropyliden oder Benzyliden, ferner z.B. Alkanoyl wie Propionyl, Butyryl, Valeryl, Capronyl oder Heptanoyl, Alkyiiden wie Methylen, Aethyliden, Propyliden, 2-Butyliden, 3-Pentyliden, 4-Heptyliden, 5-Nonyliden, Amino-alkyliden wie Dimethylaminomethylen, Dimethylaminoäthyliden, Diäthyl >-aininomethylen, Di-n-butylöiainoiaethylen, Pyrrolidinoraethylen, Piperidinomethylen oder Morpholinomethylen, Alkyloxy ist insbesondere Methoxy, ferner auch z.B. Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy. Monoalkylamina-bedeutet vorzugsweise Methylami no, ferner z.B. auch Aethylaiaino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino oder isobutylamino, Dialkylamino steht vorzugsweise für Dimethylamine, ferner z.B. auch für Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-nbutylamino. R is preferably H or NHL, R is preferably OH or NHL. R is preferably H or Br. W and X are preferably the protective groups customary in nucleoside chemistry, in particular acetyl or benzoyl or together fsopropylidene or benzylidene, also, for example, alkanoyl such as propionyl, butyryl, valeryl, capronyl or heptanoyl, alkyls such as methylene , Ethylidene, propylidene, 2-butylidene, 3-pentylidene, 4-heptylidene, 5-nonylidene, amino-alkylidene such as dimethylaminomethylene, dimethylaminoethylidene, diethyl > - aininomethylene, di-n-butylöiainoiaethylene, pyrrolidinoraethylene, piperidinomethylene or morphloxy is especially methoxy , also, for example, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy. Monoalkylamino preferably denotes methylamino, furthermore, for example, also ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino or isobutylamino, dialkylamino preferably denotes dimethylamines, furthermore, for example, diethylamino, di-n-propylamino or di-n- butylamino.

Als O-Nitrierungsmittel eignen sich insbesondere Acylnitrate, vorzugsweise AcetyInitrat. Auch andere niedere Alkanoylnitrate odeV Aroy!nitrate, z.B. PropionyInitrat oder Particularly suitable O-nitrating agents are acyl nitrates, preferably acetyl nitrate. Also other lower alkanoyl nitrates or aromatic nitrates, e.g. propionyl nitrate or

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Benzoylnitrat sind als O-Nitrierungsmittel geeignet, ferner auch anorganische Acylnitrate, z.B. Phosphoryl- oder ThiophosphoryInitrate. Die Acylnitrate warden vorzugsweise in situ erzeugt, z.B. aus dem entsprechenden Anhydrid wie Acetanhydrid und rauchender Salpetersäure, Weiterhin sind als Nitrierungsmittel insbesondere Nitroniumsalze, z.B, Nitroniumtetrafluorborat, Alkylnitrate, z.B. Methylnitrat in Gegenwart von Lewis-Säuren wie BF3 oder AlCl3, oder Distickstoffpentoxid geeignet.Benzoyl nitrates are suitable as O-nitrating agents, as are inorganic acyl nitrates, for example phosphoryl or thiophosphoryin nitrates. The acyl nitrates are preferably generated in situ, for example from the corresponding anhydride such as acetic anhydride and fuming nitric acid. Furthermore, particularly suitable nitrating agents are nitronium salts, e.g. nitronium tetrafluoroborate, alkyl nitrates, e.g. methyl nitrate in the presence of Lewis acids such as BF 3 or AlCl 3 , or dinitrogen pentoxide .

Die 0-Nitrierung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Carbonsäuren wie Essigsäure, Säureanhydride wie Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid, Aether wie Diäthylather, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methyle.nchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichloräthan oder Gemische dieser Lösungsmittel. Verwendet man als O-Nitrierungsraittel ein AcyInitrat, so ist als Lösungsmittel ein Ueberschuß des entsprechenden Säureanhydrids, z.B. Acetanhydrid, bevorzugt. Verwendet man Distickstoffpentoxid, so sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform als Lösungsmittel besonders vorteilhaft, bei Verwendung von A3kyInitraten Nitromethan. The O-nitration is expediently carried out in an inert solvent. Suitable solvents are for example carboxylic acids such as ether Diäthylather, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, halogenated hydrocarbons such as Methyle.nchlorid, chloroform, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or mixtures of these solvents such as acetic acid, acid anhydrides such as acetic anhydride or propionic anhydride. If an acyl nitrate is used as the O-nitrating agent, an excess of the corresponding acid anhydride, for example acetic anhydride, is preferred as the solvent. If dinitrogen pentoxide is used, halogenated hydrocarbons such as chloroform are particularly advantageous as solvents, and nitromethane if A3kyinitrates are used.

Die Reaktionstemperaturen bei der O-Nitrierung liegen vorzugsweise zwischen -70 und +30, insbesondere zwischen 0 und +10°.The reaction temperatures for the O-nitration are preferably between -70 and +30, especially between 0 and + 10 °.

Gewünschtenfalls können die erhaltenen 5'-Nitrate :1b zu den 5'-Nitraten la hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse wird zweckmäßig nach an sich bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden ausgeführt. Man kann beispielsweise wässerige, z.B. 80 %ige Essigsäure oder wässerige, z.B. 90 %ige Trifluoressigsäure verwenden, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20 und 100°. Auch andere wässerige Säuren, z.B. wässerige Mineralsäuren wie Salzsäure oderIf desired, the 5'-nitrates obtained can: 1b to the 5'-nitrates la are hydrolyzed. This hydrolysis is expediently carried out according to methods known per se and described in the literature. One can for example aqueous, e.g. 80% acetic acid or aqueous, e.g. Use 90% trifluoroacetic acid, expediently at temperatures between 20 and 100 °. Other watery ones too Acids, e.g. aqueous mineral acids such as hydrochloric acid or

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wässerige organische Säuren v/ie Propionsäure, sind für die Hydrolyse geeignet. Es ist auch möglich, im Eintopfverfahren zu arbeiten. Hat man die O-Nitrierung beispielsweise mit einem Gemisch aus einem Säureanhydrid und Salpetersäure vorgenommen, so kann man das Reaktionsgeraisch mit Wasser versetzen oder auf Eiswasser gießen und einige Zeit rühren; dabei entsteht die zur Hydrolyse notwendige Menge Säure.Aqueous organic acids v / ie propionic acid are suitable for the hydrolysis. It is also possible in a one-pot process to work. For example, if you have O-nitration made a mixture of an acid anhydride and nitric acid, the reaction equipment can be mixed with water add or pour onto ice water and stir for a while; this produces the amount of acid required for hydrolysis.

Eine Verbindung der Formel 1 kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt wer~ den. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, z.B. aliphatisch^, alicyclische, araliphatisch^, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehz'basige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäxire, Oxalsäure, Malonsäurej Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure^ Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pheny!propionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, ρ-* Toluol-., sulfonsäure, Naphthalin-mono- und-disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure.A compound of the formula 1 can be converted into the associated acid addition salt using an acid in the customary manner the. For this reaction, those acids come into consideration which provide physiologically harmless salts. So suitable organic and inorganic acids, e.g. aliphatic ^, alicyclic, araliphatic ^, aromatic or heterocyclic mono- or mehz'basige carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acids, Oxalic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, Fumaric acid ^ maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, Aminocarboxylic acids, sulfamic acid, benzoic acid, salicylic acid, pheny! Propionic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, Nicotinic acid, isonicotinic acid, methanesulfonic acid, Ethanedisulphonic acid, 2-hydroxyethanesulphonic acid, ρ- * toluene-., sulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, sulfuric acid, Nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid or phosphoric acids like orthophosphoric acid.

Die Verbindungen der Formel 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, beispielsweise Wasser,The compounds of formula 1 and their physiologically harmless Salts can be used as medicaments in a mixture with solid, liquid and / or semi-liquid excipients used in human or veterinary medicine. Organic or inorganic can be used as carrier substances Substances in question that are suitable for parenteral, enteral or topical application and those with the new Compounds do not react, e.g. water,

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pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthy!englykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.vegetable oils, benzyl alcohol, polyethylene glycols, Gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, petrolatum, cholesterol. Serve for parenteral administration in particular solutions, preferably oily or aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or implants. Tablets, coated tablets, capsules, syrups, juices or suppositories are suitable for enteral application topical application of ointments, creams or powders. The specified preparations can optionally be sterilized and / or auxiliary materials such as lubricants, preservatives, Stabilizing or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or aromatic substances.

In den nachstehenden Beispielen sind die TemperaturenIn the examples below are the temperatures

2020th

in Celsiusgraden angegeben, [a] = [aln (c~l, in Dimethylformamid) .given in degrees Celsius, [a] = [ a ln (c ~ l, in dimethylformamide).

Beispiel 1example 1

a) In 20 ml Acetanhydrid werden bei 15° unter Rühren 2,5 ml rauchende Salpetersäure so eingetragen, daß die Temperatur. 25° nicht übersteigt. Nach erfolgter Zugabe wird die erhaltene Lösung von AcetyInitrat unter kräftigem Rühren auf -30° abgekühlt und 1,53 g 2',3'-0-Isopropylidenadenosin zugefügt. Nach 1 Stunde bei -30° wird in Eiswasser, das mit Aethylacetat überschichtet ist, eingerührt. Nach mehrmaliger Extraktion der wässerigen Phase mit Aethylacetat werden die vereinigten Extrakte vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Wasser-Methanol (1:1) umkristallisiert. Man erhält 2»,3'-0-Isopropyliden-5«_0-nitro-adenosin vom P. 137 - 138°; [α] -0,5°.a) 2.5 ml of fuming nitric acid are added to 20 ml of acetic anhydride at 15 ° with stirring so that the temperature. Does not exceed 25 °. After the addition is complete, the solution obtained is made up of acetyl nitrate while stirring vigorously cooled to -30 ° and 1.53 g of 2 ', 3'-0-isopropylidene adenosine added. After 1 hour at -30 °, the mixture is stirred into ice water overlaid with ethyl acetate. After the aqueous phase has been extracted several times with ethyl acetate, the combined extracts are removed from the solvent freed and the residue recrystallized from water-methanol (1: 1). 2 ", 3'-0-isopropylidene-5" _0-nitro-adenosine is obtained from P. 137-138 °; [α] -0.5 °.

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In analoger Weise erhält man ausIn an analogous way, one obtains from

2',3'-O-Benzyliden-ad'enosin 2T,3f-0-Isopropyliden-2-hydroxy-adenosin 2f,3'~O-Isopropyliden-2-fluor-adencsin 2',3'«0~Isopropyliden-2-ehlor-adenosin 2',3'-0-Isopropyliden~2-broro-adenosin 2t,3'-0-Isopropyliden-2-jod-adenosin 2',3'-O-Isopropyliden-6-N-methy1-adenosin 2',3'-0-Isopropy1iden-6-N,N-dimethy1-adenosin 2',3'-0-Isopropyliden-8-fluor-adenosin ' 2',3'-O-Isopropyliden-8-chlor-adenosin 2',3'-0-Isopropyliden-8-brom-adenosin 2',3 f-ö~Isopropyliden~8-jod-adenosin 2f,3'~0~Isopropyliden-8rnitro-adenosin2 ', 3'-O-benzylidene-ad'enosine 2 T , 3 f -0-isopropylidene-2-hydroxy-adenosine 2 f , 3' ~ O-isopropylidene-2-fluoro-adencsine 2 ', 3' «0 ~ Isopropylidene-2-chloro-adenosine 2 ', 3'-0-isopropylidene ~ 2-broro-adenosine 2 t , 3'-0-isopropylidene-2-iodo-adenosine 2', 3'-O-isopropylidene-6- N-methy1-adenosine 2 ', 3'-0-isopropylidene-6-N, N-dimethy1-adenosine 2', 3'-0-isopropylidene-8-fluoro-adenosine ' 2', 3'-O-isopropylidene- 8-chloro-adenosine 2 ', 3'-0-isopropylidene-8-bromo-adenosine 2', 3 f -6 ~ isopropylidene ~ 8-iodo-adenosine 2 f , 3 '~ 0 ~ isopropylidene-8rnitro-adenosine

2',S'-O-Isopropyliden-e-O-methyl-inosin 2',3'-0-Isopropyliden-uridin 2',3'-O-Isopropyliden-5-methyl-uridin 2·,3'-0-Isopropyliden~5-fluor-uridin 2*,S'-O-Isopropyliden-S-chlor-uridin 2' ,3 '-O-Isopropyliden-5-broin-uridin2 ', S'-O-isopropylidene-e-O-methyl-inosine 2 ', 3'-0-isopropylidene uridine 2 ', 3'-O-isopropylidene-5-methyl-uridine 2 ·, 3'-0-isopropylidene ~ 5-fluorouridine 2 *, S'-O-isopropylidene-S-chloro-uridine 2 ', 3' -O-isopropylidene-5-broin uridine

2',S'-O-Isopropyiiden-S-jöd-uridin '2 ', S'-O-Isopropyiiden-S-jöd-uridin'

2f,3'-0-Isopropyliden-5-nitro-uridin 21,3'-O-Isopropyliden-cytidin 2',3'-0-Isopropyliden-guanosin2 f , 3'-0-isopropylidene-5-nitro-uridine 2 1 , 3'-O-isopropylidene-cytidine 2 ', 3'-0-isopropylidene-guanosine

durch O-Nitrierungby O-nitration

21,3l-0-Benzyliden-5'-0-nitro-adenosin, F. 175-180°2 1 , 3 l -0-benzylidene-5'-0-nitro-adenosine, mp 175-180 °

(Zersetzung); [α] -49°;(Decomposition); [α] -49 °;

2',3'-0-Isopropyliden-5'-O-nitro-2-hydroxy-adenosin 2 f,3'-0-Isopropyliden-5'-O-nitro-2-fluor-adenosin 2',3'-O-Isopropyliden-5'-O-nitro-2-chlor-adenosin 2f,3'-0~-Isopropyliden-5'-0-nitro-2-brom-adenosin 2',3'-O-Isopropyliden-5'-O-nitro-2-jod-adenosin 2',3'-O-Isopropyliden-S'-O-nitro-e-N-methy1-adenosin2 ', 3'-0-Isopropyliden -5'-O-nitro-2-hydroxy-adenosine 2 f , 3'-0-Isopropylidene-5'-O-nitro-2-fluoro-adenosine 2', 3 '-O-isopropylidene-5'-O-nitro-2-chloro-adenosine 2 f , 3'-0 ~ -Isopropylidene-5'-0- nitro- 2-bromo-adenosine 2 ', 3'-O-isopropylidene- 5'-O-nitro-2-iodo-adenosine 2 ', 3'-O-isopropylidene-S'-O-nitro-eN-methy1-adenosine

509811/0918509811/0918

2 ', 3'-0-Isopropyliden-5'-0-nitro-6-N, N-diroethyi-adenosin 21,3'-0-Isopropyliden-5'-0-nitro~8-fluor-adenosin 2',3'-O-Isopropyliden-5 '-O-nitro-S-chlor-adenosin2 ', 3'-0-isopropylidene-5'-0-nitro-6-N, N-diroethyi-adenosine 2 1 , 3'-0-isopropylidene-5'-0-nitro ~ 8-fluoro-adenosine 2' , 3'-O-isopropylidene-5 '-O-nitro-S-chloro-adenosine

■ 2',3'-O-Isopropyliden-5'-O-nitro-8-brom-adenosin,■ 2 ', 3'-O-isopropylidene-5'-O-nitro-8-bromo-adenosine,

F. 146-147°; [α] +6°;146-147 °; [α] + 6 °;

2', 3'-O-Isopropyliden-5'-O-nitx'o-8» jod-adenosin 2',3'-O-Isopropyliden-5'-O-nitro-8-nitro-adenosin 2'f3f-0-Isopropyliden-5t-0-nitro-inosin, F. 195-137°; [>] 44°; 2',3f-0-Isopropyliden-5'-0-nitro-uridin, F. 150-152°; [α] 4-17°; 2f ,3'-0-Isopropyliden-5'-0-nitro-6-0~inethyl~inosin 21,3*-0-Isopropyliden-5f-0-nitro-5-methyl-uridin 2',3l-0-Isopropyliden-5'-0-nitro~5~fluor-uridin 21 ,S'-O-Isopropyliden-ö'-O-nitro-S-chlor-ui-idin 2f,3'-0-Isopropyliden-5'-0-nitro-5~brom-uridin 2',3'-0-Isopropyliden-5'-0-nitro-5-jod-uridin 2'i3'-0-Isopropyliden-5f-0-nitro-5-ttitru-ui'idin 2f,S'-O-Isopropyliden-ö'-O-nitro-cytidin, F.164~166°; [a] +14°; 21,S'-O-Isopropyliden-ö'-O-nitro-guanosin,2 ', 3'-O-isopropylidene-5'-O-nitx'o-8 »iodo-adenosine 2', 3'-O-isopropylidene-5'-O-nitro-8-nitro-adenosine 2 ' f 3 f -0-isopropylidene-5 t -0-nitro-inosine, mp 195-137 °; [>] 44 °; 2 ', 3 f -0-isopropylidene-5'-0-nitro-uridine, mp 150-152 °; [α] 4-17 °; 2 f , 3'-0-isopropylidene-5'-0-nitro-6-0 ~ ynethyl ~ inosine 2 1 , 3 * -0-isopropylidene-5 f -0-nitro-5-methyl-uridine 2 ', 3 l -0-Isopropylidene-5'-0-nitro ~ 5 ~ fluorouridine 2 1 , S'-O-Isopropylidene-ö'-O-nitro-S-chloro-ui-idin 2 f , 3'-0- Isopropylidene-5'-0-nitro-5-bromo-uridine 2 ', 3'-0-isopropylidene-5'-0-nitro-5-iodo-uridine 2' i 3'-0-isopropylidene-5 f -0 -nitro-5-ttitru-ui'idin 2 f , S'-O-isopropylidene-6'-O-nitro-cytidine, m.p. 164 ~ 166 °; [a] + 14 °; 2 1 , S'-O-isopropylidene-ö'-O-nitro-guanosine,

b) 1,8 g 2'}3'-0-Isopropyliden-5f-nitro-a,denosin werden in 20 ml 80 %iger Essigsäure eine Stunde auf 80° erhitzt (oder in 20 ml 90 %iger Trifluoressigsäure 2 Stunden beib) 1.8 g of 2 ' } 3'-0-isopropylidene-5 f -nitro-a, denosine are heated to 80 ° in 20 ml of 80% acetic acid for one hour (or in 20 ml of 90% trifluoroacetic acid for 2 hours

■ 25° stehen gelassen). Danach wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert.■ left to stand at 25 °). It is then evaporated to dryness and the residue is recrystallized from methanol / water.

Man erhält 5'-0-Nitro-adenosin-monohydrat vom F. 106 - 107 ; ■[β] -22°. . -5'-0-nitro-adenosine monohydrate with a melting point of 106-107 is obtained; ■ [β] -22 °. . -

Analog erhält man aus den nach a) hergestellten Verbindungen:Analogously, one obtains from the compounds prepared according to a):

509 811/0918509 811/0918

5·-O-Nitro-2-hydroxy-adenosin 5'-0- Nitro-2-fluor-adenosin 5'-O-Nitro-2-chlor-adenosin 5 »-.O-Nitro-2-broin-adenosin 5'-0-Nitro-2-jod-adenosin 5'-0-Nitro~6~N-methyl-adenosin 5«-0-Nitro-6~N,N-dimethyl-adenosin 5'-O-Nitro-S-fluor-adenosin 5'-0-Nitro-8-chlor-adenosin 5f-0-Nitro-8-brora-adenosin 5'-O-Nitro-S-jod-adenosin 5'-Q~Nitro-8-nitro-adenosin S'-O-Hitro-inosin, F. 160-165°; [a] -39°; 5f-0-Kitro-6-0-Kiethyl-inosin S'-O-Nitro-uridin, F. 133°; [a] +16°; 5 f-0-Nitro-5-inathyl-uridiii 5«_0-Nitro-5-fluor~ui'idin 5'-O-Nitro-5-chlor~-uridin 5'-O-Nitro-S-brora-uridin 5'-O-Nitro-5-jod-urxdin 5 l-0-Nitro~5-nitro-u3?idin 5f-0-Nitro-cytidin, F. 160-161°; [a] +28°; ' ' . ■ 5'-O-Nitro-guanosin.5 · -O-nitro-2-hydroxy-adenosine 5'-0-nitro-2-fluoro-adenosine 5'-O-nitro-2-chloro-adenosine 5 "-.O-nitro-2-broin-adenosine 5 '-0-Nitro-2-iodo-adenosine 5'-0-Nitro ~ 6 ~ N-methyl-adenosine 5 «-0-Nitro-6 ~ N, N-dimethyl-adenosine 5'-O-Nitro-S- fluoro-adenosine 5'-0-nitro-8-chloro-adenosine 5 f -0-nitro-8-brora-adenosine 5'-O-nitro-S-iodo-adenosine 5'-Q ~ nitro-8-nitro- adenosine S'-O-nitro-inosine, m.p. 160-165 °; [a] -39 °; 5 f -0-Kitro-6-0-Kiethyl-inosine S'-O-Nitro-uridine, mp 133 °; [a] + 16 °; 5 f -0-nitro-5-ethyl-uridiii 5'-0-nitro-5-fluoro-ui'idin 5'-O-nitro-5-chloro-uridine 5'-O-nitro-S-brora uridine 5'-O-nitro-5-iodo-urxdin 5 l -0-nitro-5-nitro-u3? Idin 5 f -0-nitro-cytidine, mp 160-161 °; [a] + 28 °; ''. ■ 5'-O-nitro-guanosine.

Beispiel 2Example 2

Man setzt analog Beispiel la) 21,3'-0-Isopropyliden-adenosin mit einem aus Acetanhydrid und Salpetersäure erhaltenen Gemisch um. Man gießt anschließend auf Eiswasser, rührt über Nacht bei 25°, neutralisiert mit festem Natrium-hydrogencarbonat und extrahiert mehrfach mit Aethylacetat.Analogous to example la) 2 1 , 3'-0-isopropylidene-adenosine is reacted with a mixture obtained from acetic anhydride and nitric acid. It is then poured onto ice water, stirred overnight at 25 °, neutralized with solid sodium hydrogen carbonate and extracted several times with ethyl acetate.

509811/0918509811/0918

Nach dem Trocknen und Eindampfen der Extrakte erhält man S'-O-Nitro-adenosin-monohydrat, F. 106 - 107°,After drying and evaporation of the extracts are obtained S'-O-nitro-adenosine monohydrate, m.p. 106-107 °,

Beispiel 3Example 3

a) Analog Beispiel la) erhält man durch O-Nitrierung der entsprechenden Ribonucleoside die folgenden Verbindungen:a) Analogously to example la), the O-nitration gives the corresponding ribonucleosides the following compounds:

2',3f-Di-O-acety1-5'-O-nitro-adenosin, F. 174-175°; [α] -18°; 2',3'-Di-O-propiony1-5'-O-nitro-adenosj η 2',3*-Di-O-butyry1-5'-O-nitro-adenosin 2',3 *-Di-O-valery1-5'-O-nitro-adenosin 2',3'-Di-0-caprony1-5'-O-nitro-adenpsin 2',3'-Di-0-önanthoy1-5'-O-nitro-adenosin 2',3'-Di-O~benzoy1-5'-O-nitro-adenosin 2Λ,3'-O-Methylen-51-O-nitro-adenosin 2',3'-O-Aethyliden-5♦-O-nitro-adenosin 2',3'-O-Propyliden-5'-O-nitro-adenosin 2',3'-O-2-Butyliden-5'-O-nitro-adenosin ' 2',3'-O-3-Pentyliden-S'-O-nitro-adenosin 2',3'-0-4-Heptyliden-5-0-nitro-adenosin 2l,3l-0-5-Nonyliden-5-0-nitrp~adenosin 2',3'-O-Dimethylaminomethylen-S-O-nitro-adenosin 2',S'-O-Diäthylaminomethylen-ö-O-nitro-adenosin 2',3'-O-Pyrrolidinoraethylen-S-p-nitrq-adenosin 2♦,3'-O-Morpholinoraethylen-5-O-nitro-adenosin2 ', 3 f -Di-O-acety1-5'-O-nitro-adenosine, mp 174-175 °; [α] -18 °; 2 ', 3'-Di-O-propiony1-5'-O-nitro-adenosj η 2', 3 * -Di-O-butyry1-5'-O-nitro-adenosine 2 ', 3 * -Di-O -valery1-5'-O-nitro-adenosine 2 ', 3'-Di-0-caprony1-5'-O-nitro-adenpsin 2', 3'-Di-0-önanthoy1-5'-O-nitro- adenosine 2 ', 3'-Di-O ~ benzoy1-5'-O-nitro-adenosine 2Λ, 3'-O-methylene-5 1 -O-nitro-adenosine 2', 3'-O-ethylidene-5 ♦ -O-nitro-adenosine 2 ', 3'-O-propylidene-5'-O-nitro-adenosine 2', 3'-O-2-butylidene-5'-O-nitro-adenosine '2', 3 '-O-3-pentylidene-S'-O-nitro-adenosine 2 ', 3'-0-4-heptylidene-5-0-nitro-adenosine 2 l , 3 l -0-5-nonylidene-5-0- nitrp ~ adenosine 2 ', 3'-O-dimethylaminomethylene-SO-nitro-adenosine 2', S'-O-diethylaminomethylene-ö-O-nitro-adenosine 2 ', 3'-O-pyrrolidinoraethylene-Sp-nitrq-adenosine 2 ♦, 3'-O-Morpholinoraethylene-5-O-nitro-adenosine

b) Analog Beispiel Ib) erhält man durch Hydrolyse der nach Beispiel 3a) herstellbaren Verbindungen das 5'-0-Nitroadenosin, Monohydrat, F. 106 - 107°.b) Analogously to Example Ib) is obtained by hydrolysis of the after Example 3a) compounds that can be prepared are 5'-0-nitroadenosine, monohydrate, mp 106-107 °.

Beispiel 4Example 4

Eine Lösung von 3,51 g 21,3f-Di-0-acetyl-adenosin in 30 ml Chloroform wird bei 0° mit 10 ml einer Chloroform-Lösung versetzt, die 1,6 g Distickstoffpentoxid enthält. Man läßt Minuten stehen, gießt auf Eis, trennt ab, dampft ein und erhält 2',3'-Di-0-acetyl-5t-0-nitro~adenosin, F. 174-175°; te] -18°. A solution of 3.51 g of 2 1 , 3 f -Di-0-acetyl-adenosine in 30 ml of chloroform is treated at 0 ° with 10 ml of a chloroform solution containing 1.6 g of nitrous oxide. The mixture is left to stand for minutes, poured onto ice, separated off, evaporated and 2 ', 3'-di-0-acetyl-5 t -0-nitro-adenosine, mp 174-175 °; te] -18 °.

509811/0918509811/0918

Claims (11)

Patentansprüche:Patent claims: \
1. Ribonucleosid-5f-nitrate der allgemeinen Formel J_\
1. Ribonucleoside-5 f nitrates of the general formula J_ OY OZOY OZ worinwherein oderor Y und Z jeweils Hf Acyl mit bis zu 7 C-Atomen, oder zu-1 Y and Z each H f acyl with up to 7 carbon atoms, or to- 1 sammen R Rtogether R R R R: RR : =0 oder =NH,= 0 or = NH, H, CH3, F, Cl, Br, J oder NO2, R° H, OH, NH2, F, Cl, Br oder J, R OH, NH_, Alkyloxy, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-4 C-Atomen in den Alkylgruppen, R5 H, F, Cl, Br, J oder N02"und R und R gleich oder verschieden sein können und H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Aryl mit 6-1O C-Atomen, einer dieser Reste auch Dialkylamino mit 2 bis 8 C-Atomen, Pyrrolidino, Piperidino oder MorpholinoH, CH 3 , F, Cl, Br, J or NO 2 , R ° H, OH, NH 2 , F, Cl, Br or J, R OH, NH_, alkyloxy, monoalkylamino or dialkylamino with 1-4 C- each Atoms in the alkyl groups, R 5 H, F, Cl, Br, J or N0 2 "and R and R can be the same or different and H, alkyl with 1-4 carbon atoms, aryl with 6-1O carbon atoms, one of these radicals also includes dialkylamino with 2 to 8 carbon atoms, pyrrolidino, piperidino or morpholino bedeuten,mean, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.as well as their physiologically harmless salts. 2. S'-O-Nitro-adenosin.2. S'-O-nitro-adenosine. 3. 5'-0-Nitro-8-brom-adenosin. 3. 5'-0-nitro-8-bromo-adenosine. 4. 5'-O-Nitro-inosin.4. 5'-O-nitro-inosine. 5. 5»-.o-Nitro~uridin.5. 5 "-. O-Nitro-uridine. 6. δ'-O-Nitro-cytidin.6. δ'-O-nitro-cytidine. 7. 5'-0--Nitro-guanosin.7. 5'-0 - nitro-guanosine. 50981 1/091850981 1/0918 8. Verfahren zur Herstellung von Ribonucleosid-5'-nitraten der allgemeinen Formel 1· nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2'f3'-disubstituiertes Ribonucleosid der allgemeinen Formel 28. A process for the preparation of ribonucleoside-5'-nitrates of the general formula 1 · according to claim 1, characterized in that a 2 ' f 3'-disubstituted ribonucleoside of the general formula 2 OW OXOW OX worinwherein W und X jeweils Acyl mit bis zu 7 C-Atomen oderW and X each acyl with up to 7 carbon atoms or ß v
zusammen R RC<ß v
together R RC < bedeuten undmean and ß 7
R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,ß 7
R, R and R have the meaning given above, mit einem O-Nitrierungsmittel in praktisch wasserfreiem Medium bei Temperaturen zwischen -70 und +30° behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 5*-Nitrat anschließend selektiv hydrolysiert.with an O-nitrating agent in practically anhydrous Medium treated at temperatures between -70 and + 30 ° and, if necessary, the 5 * nitrate obtained subsequently selectively hydrolyzed. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als O-Nitrierungsmittel ein Acy Initrat, ein Nitronium« salz oder Distickstoffpentoxid veinrendet.9. The method according to claim 7, characterized in that the O-nitrating agent is an acy initrate, a nitronium « salt or nitrous oxide used. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch, gekennzeichnet, daß man das Acylnitrat in situ erzeugt.10. The method according to claim 8, characterized in that the acyl nitrate is generated in situ. 11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1.11. Medicament containing at least one compound of general formula 1 according to claim 1. 509811/0918509811/0918
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115641A (en) * 1976-08-06 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Ribofuranosyl-imidazole derivatives
EP1758596A2 (en) * 2004-05-26 2007-03-07 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof
US7732424B2 (en) 2005-11-30 2010-06-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
US9278991B2 (en) 2012-01-26 2016-03-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)} methyl nitrate and processes of preparation thereof
US9289383B2 (en) 2010-03-26 2016-03-22 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans
US9370530B2 (en) 2010-01-11 2016-06-21 Inotek Pharmaceuticals Corporation Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
US9522160B2 (en) 2013-03-15 2016-12-20 Inotek Pharmaceuticals Corporation Ophthalmic formulations

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115641A (en) * 1976-08-06 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Ribofuranosyl-imidazole derivatives
NO339450B1 (en) * 2004-05-26 2016-12-12 Inotek Pharmaceuticals Corp Purine derivatives such as adenosine A1 receptor agonists, preparations containing them and applications thereof
EP1758596A2 (en) * 2004-05-26 2007-03-07 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof
EP1758596A4 (en) * 2004-05-26 2007-08-01 Inotek Pharmaceuticals Corp Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof
US7423144B2 (en) 2004-05-26 2008-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine Derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof
EP2221307A1 (en) * 2004-05-26 2010-08-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof
AU2005249430B2 (en) * 2004-05-26 2011-06-23 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof
US8183224B2 (en) 2004-05-26 2012-05-22 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof
US20120264706A1 (en) * 2004-05-26 2012-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof
US8609833B2 (en) 2004-05-26 2013-12-17 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof
US7732424B2 (en) 2005-11-30 2010-06-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
US9370530B2 (en) 2010-01-11 2016-06-21 Inotek Pharmaceuticals Corporation Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
US9289383B2 (en) 2010-03-26 2016-03-22 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans
US9278991B2 (en) 2012-01-26 2016-03-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)} methyl nitrate and processes of preparation thereof
US9718853B2 (en) 2012-01-26 2017-08-01 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-YL)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-YL)] methyl nitrate and processes of preparation thereof
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