DE2341307A1 - Benzo (g) indole-3-carboxylic acid cpds. - prepd. from 1,4-naphthoquinones and enamines - Google Patents

Abstract

Benzo g indole-3-carboxylic acid derivs. of formula (I) (where R1 and R2 are alkyl, cycloalkyl aral, aralkyl, alkoxyaryl or haloaryl, R3 is alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy or aralkoxy, R5 is acyloxy, And Rx is H, alkyl, aryl, alkoxy, OH, acyl, halogen, or halo-substd. alkyl or aryl) e.g. 5-acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1H-benzo g -indole-3-carboxylic acid ethyl ester, are prepd. by reacting acyloxy-naphthoquinones of formula (II) with enamines of formula (III) in a solvent (the condensation being accompanied by migration of the acyl group of R5 to the hydroxyl group resulting from the adjacent oxo group) and if desired converting the resulting cpd. into its derivs. by acylation or saponification. Known similar cpds. have e.g. hypotensive and psychopharmacological activity.

Description

Verfahren awr/HerStellung^©«. Acyloxy-hydroxy-indol-Process awr / Manufacture ^ © «. Acyloxy-hydroxy-indole-

Verbindungenlinks

Es ist bekannt, Acyloxy-hydroxy-indol~Verbindungen, z. B. den 1,2-Dimethyl-4~hydroxy-5-acetoxy-3~indol-carbonsäure-It is known to use acyloxy-hydroxy-indole ~ compounds, e.g. B. the 1,2-dimethyl-4-hydroxy-5-acetoxy-3-indole-carboxylic acid

äthylestern durch Umsetzen von N-Methyl-ß-amino-crotonsäureäthylester mit p~Benzochinon und einer Carbonsäure herzustellen. Die Reaktion erzielt Ausbeuten von etwa 40 %. Die Verbindungen besitzen pharmakologische z. B. hypotensive und ρsychopharmakologisehe Wirkung.To produce ethyl esters by reacting N-methyl-ß-amino-crotonic acid ethyl ester with p ~ benzoquinone and a carboxylic acid. The reaction achieves yields of about 40 %. The compounds have pharmacological z. B. hypotensive and psychopharmacological effects.

Es wurde nun gefunden, daß man Acyloxy-hydroxy~indol-Verbindungen der nachstehenden Formel IIt has now been found that acyloxy-hydroxy-indole compounds of formula I below

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worin IL7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxyaryl, RgJ Halogenarylwhere IL7 is alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyaryl, RgJ haloaryl

R~ Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxyl, Aryloxyl oder AralkoxylR ~ alkyl, aryl, aralkyl, alkoxyl, aryloxyl or Aralkoxyl

R,- Acyloxy1.R, - acyloxy1.

R H, Alkyl, Aryl, Alkoxyl, Hydroxyl, Acyl, Halogen, durch Halogen substituierte Alkyl- und Arylgruppen, wie ζ. B. Trifluormethyl oder -tolylR H, alkyl, aryl, alkoxyl, hydroxyl, acyl, halogen, halogen-substituted alkyl and aryl groups, like ζ. B. trifluoromethyl or -tolyl

bedeuten können, dadurch herstellen kann, daß Acyloxynaphthochinone der Formel II, worin R₁- und R_x die vorstehend erwähnte Bedeutung haben können, mit Enaminen der nachstehenden Formel III, worin R₁, R₂ und R, die oben aufgeführte Bedeutung besitzen können, gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema in einem Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht werden:can mean, can be prepared by the fact that acyloxynaphthoquinones of the formula II, in which R ₁ - and R _x can have the meaning mentioned above, with enamines of the following formula III, in which R ₁ , R ₂ and R, can have the meanings given above, be reacted in a solvent according to the following reaction scheme:

Λ/Λ /

C--OC - O

HN IHN I

UlUl

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und die gebildete Acyloxy-hydroxy-indol-Verbindung gewünscht enf alls durch Acylieren oder Verseifen in an sich bekannter Weise in Derivate derselben überführt wird.and the acyloxy-hydroxy-indole compound formed is desired if necessary, is converted into derivatives thereof by acylation or saponification in a manner known per se.

Im einseinen kommen für die Ausgangsverbindungen vorzugsweise die folgenden Substituenten in Frage:The following substituents are preferably suitable for the starting compounds:

Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Cyclohexyl, subst. Phenyl (Cl, CE,, OCH₅, insbesondere p-Chlorphenyl; Benzyl, subst. Benzyl (Cl, CH₃, OCH₃)Methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, cyclohexyl, subst. Phenyl (Cl, CE ,, OCH ₅ , especially p-chlorophenyl; benzyl, substituted benzyl (Cl, CH ₃ , OCH ₃ )

R₂ = Methyl, Phenyl, Benzyl R₃ R ₂ = methyl, phenyl, benzyl R ₃

= Methyl, OCH,, 0C_pH_r, Phenyl, Benzyl= Methyl, OCH ,, OC _p H _r , phenyl, benzyl

Dementsprechend können insbesondere die folgenden Enamine in Betracht kommen; ,Accordingly, the following enamines in particular can be considered; ,

N-Alkyl-, N-Aryl- oder N-Aralkyl-DerivateN-alkyl, N-aryl or N-aralkyl derivatives

ß - Aminocrotonsäureesternß - aminocrotonic acid esters

ß - Aminozimtsäureestern (und -nitrilen)ß - amino cinnamic acid esters (and nitriles)

1 - Phenyl-3-amino-2buten-l-on1 - Phenyl-3-amino-2-buten-1-one

4 - Amino-3-penten-2-on4 - Amino-3-penten-2-one

Q _ Amino- -phenyl-crotonsäureestern Q _ Amino-phenyl-crotonic acid esters

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Die Acyloxy-Gruppe des Naphthochinon kann ein aliphatischer oder aromatischer Rest sein, ζ. B. Acetoxyl, Propionj^loxyl, Butyryloxyl oder Benzoyloxyl, letzteres ggf. substituiert durch Halogen, Alkyl oder Alkoxyl.The acyloxy group of the naphthoquinone can be an aliphatic or aromatic radical, ζ. B. acetoxyl, Propionj ^ loxyl, butyryloxyl or benzoyloxyl, the latter optionally substituted by halogen, alkyl or alkoxyl.

Die neue Reaktion verläuft z. B. für die Umsetzung des Acetoxynaphthochinon mit ß-Aminocrotonsäureäthylester nach folgendem Reaktionsschema:The new reaction takes place e.g. B. for the implementation of acetoxynaphthoquinone with ß-aminocrotonic acid ethyl ester following reaction scheme:

Aus den vorstehenden Strukturformeln ersieht man, daß überraschenderweise bei dieser Reaktion eine Wanderung der Acyl-Gruppe stattfindet, die nicht erwartet v/erden konnte. Dabei gelangt man zu Ausbeuten von z. T. über 60 %.From the structural formulas above it can be seen that surprisingly in this reaction there is a migration of the acyl group which could not be expected. This leads to yields of z. T. over 60%.

— 5 —- 5 -

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_ 5 —_ 5 -

Die Acyloxy-hydroxy-indol-Yerbindungen lassen sich in bekannter Weise durch Acylieren oder Verseifen in v/eitere Derivate überführen, die eine ähnliche pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Auch die so gebildeten Derivate können durch Alkylieren oder Oxydieren in v/eitere Indol-Verbindungen umgewandelt werden.The acyloxy-hydroxy-indole-Yerbindungen can be known in Way by acylation or saponification in further derivatives, which have a similar pharmacological Possess effectiveness. The derivatives thus formed can also be converted into more indole compounds by alkylation or oxidation being transformed.

Die Acylierung kann z. B. durch Behandlung mit einem aliphatischen oder aromatischen Säureanhydrid oder Säurehalogenid, ggf. in"Anwesenheit einer Base wie z. B. Pyridin oder Alkaliacetat erfolgen. Für das Verseifen kommt eine Behandlung mit Wasser oder Alkohol in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. Alkalihydroxyd oder Alkalialkoholat in Eetracht.The acylation can e.g. Example by treatment with an aliphatic or aromatic acid halide or acid anhydride, optionally in the "presence of a base such as. For example, pyridine or alkali metal take place. For the saponification treatment is with water or alcohol in the presence of a basic catalyst, eg. B. Alkali hydroxide or alkali alcoholate in consideration.

BeispieleExamples

1) 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl--1H~ben2io jTgl indol-3-carbonsäureäthylester. 1) 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1H ~ ben2io jTgl indole-3-carboxylic acid ethyl ester.

0,1 Mol 2-Acetoxy-1,4-naphthochinon werden mit 0,1 Mol des ß-Aminocrotonsäureäthylesters in 100 ml Eisessig gemischt und 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, mit Eisessig gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Die Mutterlaugen werden im Vak. abgezogen und der Rückstand mit Alkohol zur Kristallisation gebracht und umkristallisiert.
Ausbeute 55 % d. Th.; Schmp. 260° C.0.1 mol of 2-acetoxy-1,4-naphthoquinone are mixed with 0.1 mol of the ß-aminocrotonic acid ethyl ester in 100 ml of glacial acetic acid and stirred for 24 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with glacial acetic acid and recrystallized from acetone. The mother liquors are in vac. drawn off and the residue brought to crystallization with alcohol and recrystallized.
Yield 55 % of theory Th .; M.p. 260 ° C.

- 6 509808/1077 - 6 509808/1077

2) 5-Acctoxy-4-hydroxy-1 ,2-dimethyl-benzo [gj indol-3-carbonsäureäthylester. 2) 5-Acctoxy-4-hydroxy-1,2-dimethyl-benzo [g] indole-3-carboxylic acid ethyl ester.

0,1 Hol 2~Acetoxy~1,4-naphthochinon werden mit 0,1 Mol des ß-Methylaminocrotonsäureäthylester in 100 ml Dioxan gemischt und 26 Std. zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand mit Eisessig behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und aus Aceton umkristallisiert Die Mutterlaugen werden im Vak. abgezogen und der Rückstand mit Alkohol zur Kristallisation gebracht und umkristallisiert.
Ausbeute 62 % d. Th.; Schmp. 305° C.0.1 Hol 2 ~ acetoxy ~ 1,4-naphthoquinone are mixed with 0.1 mol of the ß-methylaminocrotonic acid ethyl ester in 100 ml of dioxane and heated to the boil for 26 hours. The solvent is stripped off in vacuo and the oily residue is treated with glacial acetic acid. The precipitate formed is filtered off with suction and recrystallized from acetone. The mother liquors are in vacuo. drawn off and the residue brought to crystallization with alcohol and recrystallized.
Yield 62 % of theory Th .; M.p. 305 ° C.

3) 5-Acetoxy-4-hydro.xy-2-methyl-1~phenyl-benzo [gQ indol-3-carbonsäureäthylester. 3) 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1-phenyl-benzo [qQ indole-3-carboxylic acid ethyl ester.

Ausgangsverbindungen: ß-Anilinocrotonsäureäthylester + 2-Acetoxy-1,4-naphthochion; Umsetzung gemäß Beispiel 1 Ausbeute 52 % d. Th.; Schmp. 239° C.Starting compounds: ß-anilinocrotonic acid ethyl ester + 2-acetoxy-1,4-naphthochion; Implementation according to Example 1, yield 52 % of theory . Th .; M.p. 239 ° C.

4) 5-Acetoxy-4-hydroxy-2~methyl-1-(4-methoxyphenyl)-benzo4) 5-acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1- (4-methoxyphenyl) benzo

JJgΊ indol-3-carbonsäureäthylester.JJg Ί indole-3-carboxylic acid ethyl ester.

Ausgangsverbindungen: ß-(p-Methoxyphenyl)-aminocrotonsäureäthylester + 2-Acetoxy-1,4~naphthochinon; gemäß Beispiel 1
Ausbeute 65 % d. Th.; Schmp. 235° C.Starting compounds: ß- (p-methoxyphenyl) aminocrotonic acid ethyl ester + 2-acetoxy-1,4 ~ naphthoquinone; according to example 1
Yield 65 % of theory Th .; M.p. 235 ° C.

5) 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1-benzyl-benzo [g] indol~ 3-carbonsäureäthylester.5) 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1-benzyl-benzo [g] indole ~ 3-carboxylic acid ethyl ester.

Ausgangsverbindungen: ß-Benzylaminocrotonsäureäthylester + 2-Acetoxy-1,4-naaphthochinon, gemäß Beispiel 2 Ausbeute 63 % d. Th.; Schmp. 242° C.Starting compounds: ß-Benzylaminocrotonic acid ethyl ester + 2-acetoxy-1,4-naaphthoquinone, according to Example 2, yield 63 % of theory . Th .; M.p. 242 ° C.

509808/1077 ~ ⁷ "509808/1077 ~ ⁷ "

6) 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl~1~(4~chlorphenyl)-benzo •indol-3-earbonsäureäthylester.6) 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1-(4-chlorophenyl) -benzo • ethyl indole-3-carboxylate.

Ausgangsverbindungen: ß-(p-Chlorphenyl)-aminocrotonsäureäthylester + 2-Acetoxy-1,4-naphthochinon, gemäß - Beispiel 1 ' .Starting compounds: ß- (p-chlorophenyl) aminocrotonic acid ethyl ester + 2-acetoxy-1,4-naphthoquinone, according to - Example 1 '.

Ausbeute 58 % d. Th.; Schmp. 235° C.Yield 58 % of theory Th .; M.p. 235 ° C.

509808/ 1077509808/1077

Claims (7)

Patentansprüche:Patent claims: worin R und R ein Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxyaryl, Ilalogenaryl, R-. ein Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxyd, Aryloxyd oder Aralkoxyl, R₁- ein Acyloxyl und R ein H, Alkyl, Aryl, Alkoxy1, Hydroxyl, Acyl, Halogen, durch Halogen substituierte Alkyl- und Arylgruppen, wie z.B. Trifluormethyl oder -tolyl bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, dass Acyloxy-naphthochinone mit Enaminen geraäss den nachstehenden Formeln:wherein R and R are alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyaryl, ilalogenaryl, R-. an alkyl, aryl, aralkyl, alkoxide, aryloxide or aralkoxyl, R ₁ - an acyloxyl and R a H, alkyl, aryl, alkoxy1, hydroxyl, acyl, halogen, halogen-substituted alkyl and aryl groups, such as trifluoromethyl or -tolyl can, characterized in that acyloxy-naphthoquinones with enamines according to the following formulas: -τ--τ- H C = HCH C = HC HN R.HN R. R.R. IllIll 509808/107 7509808/107 7 worin R₁, R„ , R^, R_r und R die vorstehend erwähn le? Be deutung haben, in einem Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht und die gebildeten Acyloxyhydro-indol-Verbindungen gewünschtenfalls durch Acylieren oder Verseifen in an sich bekannter Weise in Derivate derselben übergeführt v/erden.wherein R ₁ , R ", R ^, R _r and R the above-mentioned le? Be significant, brought to reaction in a solvent and the acyloxyhydro-indole compounds formed, if desired, converted into derivatives thereof by acylation or saponification in a manner known per se. 2. 5-Ace toxy~4-hydroxy-2 -me thy l-lll -benzo £g] indol- 3 -carbonsäureäthylester .2. 5-Acetoxy ~ 4-hydroxy-2-methyl-III-benzo £ g] indole-3-carboxylic acid ethyl ester . 3. 5-Acetoxy-4-hydroxy-l,2-dimethyl-benzojVj indol-3-carbonsäureäthylester. -3. 5-Acetoxy-4-hydroxy-1,2-dimethyl-benzojVj indole-3-carboxylic acid ethyl ester. - 4. 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-l-phenyl-benzo£g j indol-3-carbonsäureäthylester. 4. 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1-phenyl-benzo £ g / indole-3-carboxylic acid ethyl ester. 5. 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-l-(4-methoxyphenyl)-benzo ^cfJindol-3-carbonsäureäthylester.5. 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1- (4-methoxyphenyl) -benzo ^ cfJindole-3-carboxylic acid ethyl ester. 6. 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-l-benzyl-benzo[g]indol-3-carbonsäureäthylester. 6. 5-Acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-1-benzyl-benzo [g] indole-3-carboxylic acid ethyl ester. 7. S-Acetoxy^-hydroxy^-methyl-l- (4-chlorphenyl) -benzofg] indol-3-carbonsäureäthy!ester.7. S-acetoxy ^ -hydroxy ^ -methyl-1- (4-chlorophenyl) -benzofg] indole-3-carboxylic acid ethy ester. 509808/1077509808/1077 BAD ORIGINALBATH ORIGINAL