DE2337153A1 - 2-acyl-5-nitrothiazole - Google Patents

2-acyl-5-nitrothiazole

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DE2337153A1
DE2337153A1 DE19732337153 DE2337153A DE2337153A1 DE 2337153 A1 DE2337153 A1 DE 2337153A1 DE 19732337153 DE19732337153 DE 19732337153 DE 2337153 A DE2337153 A DE 2337153A DE 2337153 A1 DE2337153 A1 DE 2337153A1
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Germany
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nitrothiazole
substituted
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benzoyl
radical
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Hans-Joachim Dr Kessler
Eberhard Dr Schroeder
Peter Dr Strehlke
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

SCHERINGAG Patentabteilung
Berlin, den 17. Juli 1973
2-Acyl-5-nitrothiazole 1. Zusatz zur Pat entanmeldung P 22 04 364.7
Im Hauptpatent .. (Patentanmeldung P 22 04 364.7 )
werden Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben
Jl ]L_C_A (I),
QnU ^^S^ fl
A einen Furan-, einen ihlophen- oder einen Pyrrolrest, die auch durch einen oder mehrere Alkylrestß mit 1-7 C-Atomen oder einen Phenylrest substituiert sein können,
oder einen Rest der allgemeinen Formel II
bedeuten kann, wobei R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkylrest mit 1-7 C-Atomen in gerader oder
409886/13.6 7 - 2 -
WMMd: Hans Jörge« Hamann · KwI OHo Mittalateflaclieid TaIw: 181777a achb d - Telegramm·: Scheringchemie Berlin SM*: Dr. Cfcriaban Biiihn - Dr. Heinz Hanna· Poetacheck-Konto: Befiin-Weat 1175
¥araitz*aderd*a Avreichisrats: Or. Eduard v. Schwartzfcoppen •te «er «aH»»: Berlin vt* Berakamen
r: AQ CharioHmeurg fa HRB 283 M. AS Kamen S HRS 71
SCHERINGAG
_ 2 _ ρ.ι·*.£·8ι£7153
verzweigter Kette, ein Hydroxylrest, ein Alkoxyrest mit i - 7 C-Atomen, ein Phenoxyrest, ein Alkylmercaptorest mit 1-7 C-Atomen, ein Phenylmercaptorest, ein Phenyl- oder ein Phenylalkylrest und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkylrest mit 1 - 7 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette, ein Hydroxy!rest oder ein Alkoxyrest mit 1 - 7 C-Atomen sein kann.
Diese Verbindungen zeigen eine ausgeprägte antifungale Wirkung, speziell gegen Candida albicans und Dermatophyten, wie Trichophyton mentagrophytes und Trichophyton rubrum. Darüber hinaus sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch antibakteriell stark wirksam und wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Pharmazeutika.
In Weiterentwicklung des obengenannten Patentes
(Patentanmeldung P 22 04 364.7) wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A andere
als die im Hauptpatent (Patentanmeldung
P 22 04 364.7) genannten. Bedeutungen besitzt, ebenfalls die obengenannten pharmakologischen Wirkungen aufweisen.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel I*
409886/1367
SCHERINGAG Patentabteilung
A* einen Furan-, Thiophen- oder einen Pyrrolrest, die durch ein Halogenatom substituiert sind, oder einen Phenylrest, der durch 3 bis 5 Substituenten, die Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen und Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen sein können, substituiert ist, bedeutet.
Die neuen Verbindungen können in Analogie zu dem im Hauptpatent angegebenen Verfahren hergestellt werden, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel A1-H, worin A1 die oben angegebene Bedeutung hat, und ein reaktives Derivat der 5~Nitrothiazol-2-carbonsäure in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt, und
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I*, worin A1 einen Phenylrest darstellt, in. dem zumindest einer der Substituenten eine Hydroxygruppe bedeutet, ein di-, tri- oder tetrasubstituiertes Phenol mit einem reaktiven Derivat der 5-Nitrothiazol-2-carbonsäure zum Phenolester umsetzt und diesen in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umlagert.
- 4 -409886/136 7
- * - SCHERINGAG
Patentabteilung
Als Beispiele für die antifungale Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 sind in der Tabelle I die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC = minimal inhibitory concentrations) einiger Verbindungen aufgeführt. Als Vergleichssubstanzen werden das Handelspräparat Asterol^ sowie zwei aus der Literatur (J.Med.Chem. 12 /Ϊ9627 303) bekannte in 2-Stellung substituierte 5-Nitrothiazolderivate herangezogen.
TABELLE I
A1 in Formel I1
MIC Z /Ug/mlJ7 ge,gen Cand. alb. Trich. ment. Trich. rubr.
1,6
6,3
3,1
1,6
3,1
3,1
0,4
1,6
Vergleichssubstanzen: Asterol^
CH=N-NH-COCH
bl
J.Med. Chem. TP. O969)
300 50
50 50
25 12,5
409886/13 6 7
1,6
50 50
12,5
SCHERINGAG
— 5 — Patentabteilung
Auf Grund des antifungalen Wirkungsspektrums können die neuen Verbindungen als Fungizide in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie können beispielsweise zur topikalen Therapie von ffykosen eingesetzt werden. Zum therapeutischen Gebrauch können die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Zusatzstoffen in die üblichen Applikati ons formen, wie z. B. in Lösungen, Puder, Cremes, Sprays, Salben usw. überführt werden. Der Gehalt des Wirkstoffes in den lokal applizieraren Präparaten beträgt etwa 0,1 bis 10 g.
409886/1367
SCHERINGAG
Patentabteilung Beispiel 1
2-(4-Methoxy -2, ~*> , 6-trime thv 1-benzov 1) -5-nitrothiazol
1 g 5~Nitrothiazol-2-carbonsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid wird mit 85Ο mg 2,3*5-TrImethylanisol und dann mit 1,6 g Aluminiumchlorid versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 5O ml 1 h HCl gegossen und mit Essigester extrahiert. .„,Nach Trocknen der Lösung und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der kristalline Rückstand aus Methanol/ Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute: JO % ; Schmelzpunkt: 125 -. 126° C.
Beispiel 2
2-( .fr-Hydroxy-3,5"dimethyl-benzoyl)-5-nitrothiazol
Analog Beispiel l) werden S-Nitrothiazol-^-carbonsäurechlorid und 2,6-Dimethyl-phenol umgesetzt.
Ausbeute: 48 % } Schmelzpunkt: 20}° C (Äthanol/Chloroform)
Beisfiiel 3 ·
2-(4"Hydroxy-2,3,5-trlmethyl-benzoy3)-5-nitrothiazol
Analog Beispiel l) werden 5-Nitrothiazol-2-carbonsäure-• Chlorid und 2,2>6-Trimethyl-phenal umgesetzt.
409886/1361
SCHERING AG Patentabteilung
- 7 Ausbeute: 20 % ; Schmelzpunkt: 144 - 145° C (Äther).
Beispiel 4
2-(2-Fluor-3.4-dimethyl-benzoyl)-5-nitrothiazol
Analog Beispiel l) werden 5-Nitrothiazol-2-carbonsäurechlorid und l-Fluor-2,3-dimethylbenzol umgesetzt.
Ausbeute: 60 $ ; Schmelzpunkt: 139 - l4l° C (Methanol/
Chloroform)
Beispiel 5
2-.(5-Jod-2-thenoyl)-5-nitrothiazol
1 g 5-Nitrothiazol-2-carbonsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid wird mit 1,2 g 2-Jod-thiophen und 1 g Titantetrachlorid in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren wird wie im Beispiel l) aufgearbeitet·
Ausbeute: 12 % i Schmelzpunkt: 209 - 210° C
(Methanol/Chloroform)
Beispiel 6
2-(5-Brom-2-thenoyl)-5-nitrothiazol
Analog Beispiel 5) wird 1 g 5-Nitrothiazol-2-carbonsäurechlorid mit 95° mg 2-Bromthiophen umgesetzt.
Ausbeute: 15 % ; Schmelzpunkt 167 - 169° C
(Methanol/Chloroform)
409886/136 7 "8~

Claims (9)

  1. SCHERINGAG
    Pate ntans prüche
    l) 2-Acyl-5-nitrothiazol der allgemeinen Formel I1
    gemäB HaUptpatent ; (Patentanmeldung
    . P 22 04 ^64.7), . ■ .
    worin
    A* einen Furan-, Thiophen- oder einen Pyrrolrest, die . durch ein Halogenatom substituiert sind, oder einen Phenylrest, der durch 5 his 5 Suhstituenten, die Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen und Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen sein können, substituiert ist, bedeutet.
  2. 2) 2-(4-Methoxy-2,2,6-trimethyl-benzoyl)-5-nitrothiazol.
  3. 3) 2-(.4-Hydroxy-3,5-dimethyl-benzoyl) -5-nitrothiazol.
  4. 4) 2-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethyl-benzoyl)-5-nitrothiazol.
    -9 409886/1367
    SCHERINGAG
    Patentabteilung
  5. 5) 2-(2-Fluor-3,4-dimethyl-benzoyl)-5-nitrothiazol.
  6. 6) 2-(5-Jod-2-thenoyl)-5-nitrothiazol.
  7. 7) 2-(5-Brom-2-thenoyl)-5-nitrothiazol.
  8. 8) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aeyl-5-nitrothiazole der allgemeinen Formel I1
    (U)
    gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung
    P 22 04 564.7),
    worin
    A1 einen Furan-, Thiophen- oder einen Pyrrolrest, die durch ein Halogenatom substituiert sind, oder einen Phenylrest, der durch 3 bis 5 Substituenten, die Halogenatome, Hydroxygruppen mit 1 - 4 C-Atomen sein können, substituiert ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel A1 - H, worin A1 die oben angegebene Bedeutung hat, und ein reaktives Derivat der S-Nitrothiazol^-carbonsäure in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators
    -10 409886/1367
    SCHERINGAG
    Patentabteilung
    - 10 -
    umsetzt, und
    To) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1, worin A* einen Phenylrest darstellt, in dem zumindest einer der Substituenten eine Hydroxygruppe bedeutet, ein di-, tri- oder tetrasubstituiertes Phenol mit einem reaktiven Derivat der 5-Nitrothiazol-2-carbonsäure zum Phenolester umsetzt und diesen in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umlagert.
  9. 9) Antifungal und antibakteriell wirkende Arzneimittel,
    gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren ■ Verbindungen der Ansprüche 1-7·
    k „.*
    409886/1367
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