DE2330556C3 - 1 - (3-Bromo-4-hydroxymethylphenyl) -4- (4 "-bromo) -phenacyl-piperazine and process for its preparation - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2. Process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that one is carried out in a manner known per se

a) m-Bromanilin und Diäthanolamin zu m-Bromphenyl-piperazin umsetzt,a) converts m-bromo-aniline and diethanolamine to m-bromophenyl-piperazine,

b) aus dieser Verbindung mit Äthyiformiat l-(3-Bromphenyl)-4-forma]piperazin gewinnt,b) from this compound with ethyl formate l- (3-bromophenyl) -4-forma] piperazine is obtained,

c) dieses l-(3-Bromphenyl)-4-formaIpiperazin zu l-(3'-Brom-4'-formylphenyl)-4-formalpiperazin formyliert,c) this 1- (3-bromophenyl) -4-formaIpiperazine to 1- (3'-Bromo-4'-formylphenyl) -4-formalpiperazine formylated,

d) diese Verbindung zu S-Brom^-hydroxymethylphenylpiperazin reduziert undd) this compound is reduced to S-bromo ^ -hydroxymethylphenylpiperazine and

e) das erhaltene S-Brom^-hydroxymethylphenylpiperazin mit 2,4'-Dibromacetophenon zume) the obtained S-bromo ^ -hydroxymethylphenylpiperazine with 2,4'-dibromoacetophenone for

l-(3-Brom-4-hydroxy-methylphenyl)-4-{4'-brom)-phenacylpiperazin umsetzt.converting l- (3-bromo-4-hydroxymethylphenyl) -4- {4'-bromo) -phenacylpiperazine.

Die Erfindung betrifft das l-(3-Brom-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4'-brom)-phenacylpiperazin sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.The invention relates to l- (3-bromo-4-hydroxymethylphenyl) -4- (4'-bromo) -phenacylpiperazine and a Process for making this compound.

Die neue Verbindung zeigt hohe Aktivität gegen Schistosoma mansoni.The new compound shows high activity against Schistosoma mansoni.

Zum Nachweis der pharmakologischen Aktivität und Überlegenheit gegenüber einer bekannten Vergleichssubstanz gleicher Wirkungsrichtung wurde die Heilwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung l-(3-Brom-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4'-brom)-phenacylpiperazin (A) gegen reife Infektionen von S. mansoni in der Maus und in dem Hamster im Vergleich mit der Heilwirkung der bekannten Verbindung (5-Nitro-2-thiazolyl)-2-imidazolidinon (B) verglichen.To demonstrate the pharmacological activity and superiority over a known comparative substance with the same direction of action, the medicinal effect of the compound according to the invention 1- (3-bromo-4-hydroxymethylphenyl) -4- (4'-bromo) -phenacylpiperazine was used (A) Against mature S. mansoni infections in the mouse and in the hamster as compared with the curative effect the known compound (5-nitro-2-thiazolyl) -2-imidazolidinone (B) compared.

Die Behandlung bestand aus 1 oraler Dosis je Tag während 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Tiere wurden 2 Wochen später getötet und die gesamten Eingeweide wurden auf die Anwesenheit von lebenden oder toten Würmern untersucht. Die Leber, Lungen und Därme wurden dann zwischen zwei Glasplatten gepreßt und mikroskopisch auf Eier und Gewebeveränderungen, die sich infolge der Infizierung oder Behandlung ergaben, untersucht Die gesamte Belastung mit Würmern, und zwar mit toten oder lebenden, und organische Veränderungen wurden mit derjenigen der nichtbehandelten Kontrolltiere verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind unten in der Tabelle angegeben.Treatment consisted of 1 oral dose per day for 5 consecutive days. The animals were killed 2 weeks later and all entrails were examined for the presence of live or dead worms. The liver, lungs and intestines were then squeezed between two sheets of glass and microscopically for eggs and tissue changes that occurred as a result of infection or treatment found, examined the total burden of worms, whether dead or living, and organic changes were compared with that of the untreated control animals. The results of this study are in the table below specified.

Geprüfte DosierungTested dosage

Verbindung mg/kg WegCompound mg / kg path

Anzahl der Durchschnittliche Anzahl der zurücküberleben- gebliebenen Würmer je autopsiertem den Tiere TierNumber of the average number of surviving worms per autopsy the animals animal

Oogramm-Oogram

Änderungmodification

(positiv/negativ)(positive / negative)

normalnormal verkümmert totstunted dead

AktivitätsgradActivity level

Wirkung inEffect in der Mausthe mouse 5/55/5
3/53/5
4/54/5 00
15,015.0
29,029.0 1,31.3
0,30.3
0,30.3 21,221.2
00
00 positivpositive
negativnegative (A)(A)
(B)(B)
SalzlösungSaline solution 50 χ 5 oral50 χ 5 orally
20 χ 5 oral20 χ 5 orally
1,0 ml χ 5 oral1.0 ml χ 5 orally Wirkung inEffect in dem Hamsterthe hamster 5/55/5
5/55/5 4,04.0
4,64.6 2,02.0
1,21.2 13,613.6
3,63.6 positivpositive
negativnegative (A)(A)
(B)(B) 100x5 oral100x5 orally
100x5 oral100x5 orally 5/55/5 14,614.6 0,20.2 00 SalzlösungSaline solution 1,0 ml χ 51.0 ml χ 5

sehr aktiv inaktiv Infektionskontrollenvery active inactive infection controls

sehr aktiv aktiv in 3 inaktiv in 2 Infektionskontrollenvery active active in 3 inactive in 2 infection controls

Aus den obenstehenden Tabellen geht hervor, daß die Verbindung (B) gegen S. mansoni in der Maus und in dem Hamster bei 20 mg/kg χ 5 in Vs der überlebenden Mäuse inaktiv war, während im Vergleich dazu die erfindungsgemäße Verbindung (A) bei Vs Tieren, welche den Versuch bei einer Dosis von 50 mg/kg χ 5 überlebten, sehr wirksam war. Nach der Autopsie enthielten die Mäuse, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt worden waren, normale Würmer(0), lebende, verkümmerte Würmer (7) und toteThe tables above show that compound (B) is effective against S. mansoni in the mouse and in the hamster at 20 mg / kg χ 5 in vs of the survivors Mice was inactive, while in comparison, the compound (A) according to the invention in Vs animals, which survived the experiment at a dose of 50 mg / kg χ 5, was very effective. After the autopsy the mice treated with the compound of the invention contained normal Worms (0), live worms, stunted worms (7) and dead ones Würmer in der Leber, den Lungen und den Därmen (106). Dagegen enthielten die drei überlebenden Tiere aus den Versuchen mit der Verbindung (B) nach der Autopsie normale Würmer (45), lebende verkümmerte Würmer (1) und tote Würmer (0).Worms in the liver, lungs and intestines (106). In contrast, the three surviving animals from the experiments with compound (B) after Autopsy normal worms (45), live stunted worms (1), and dead worms (0).

Auch der Vergleichsversuch gegen S. mansoni in den Hamstern zeigte, daß die Verbindung (A) mit Vs bei 100 mg/kg χ 5 sehr aktiv war, während die Verbindung (B) aktiv in 3 und inaktiv in 2 bei 200 mg/kg χ 5 war.The comparison test against S. mansoni in the Hamsters showed that the compound (A) was very active with Vs at 100 mg / kg χ 5, while the compound (B) was active in 3 and inactive in 2 at 200 mg / kg χ 5.

Die ED₅₀-Werte betragen bei der Maus 50 mg/kg χ 5The ED ₅₀ values in the mouse are 50 mg / kg χ 5

für die erfindungsgemäße Verbindung (A) und 50 mg/ ke χ 5 für die Vergleichsverbindung (B) und beim Hamster 100 mg/kg χ 5 für die erfindungsgemäße Verbindung (A) bzw. 100 mg/kg χ 5 für die Vergleichsverbindung (B). for the compound (A) according to the invention and 50 mg / ke χ 5 for the comparison compound (B) and at Hamsters 100 mg / kg 5 for the compound (A) according to the invention or 100 mg / kg 5 for the comparison compound (B).

Die LDso-Werte der erfindungsgemäßen Verbind; g /a\ betragen bei der Maus 10 g/kg und die der Vergleichsverbindung (B) 750 mg/kg.The LD 50 values of the compound according to the invention; G / a \ in the mouse are 10 g / kg and that of the comparison compound (B) is 750 mg / kg.

Aus diesen Versuchen geht insgesamt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber der Vergleichsverbindung als Heilmittel gegen S. mansoni-Infektionen hervor.The overall superiority emerges from these attempts of the compound according to the invention versus the comparative compound as a remedy against S. mansoni infections emerged.

Aus der DT-OS 19 42 135 sind substituierte Bis-piperazinoverbindungen bekannt, die gleichfalls gegen S. mansoni wirksam sind. Aus den Angaben in dieser ,₅ DT-OS kann man entnehmen, daß die dort beschriebenen Verbindungen weniger wirksam sind als die erfindungsgemäße Verbindung und daß die LD₅₀ bei den bekannten Verbindungen mehr als 1000 mg/kg Körpergewicht bei der Maus beträgt gegenüber einer LD₅₀ der _2C erfindungsgemäßen Verbindung bei der Maus von g/kg KörpergewichtFrom DT-OS 19 42 135 substituted bis-piperazinoverbindungen are known, which are also effective against S. mansoni. From the information in this, ₅ DT-OS it can be seen that the compounds described there are less effective than the compound according to the invention and that the LD ₅₀ for the known compounds is more than 1000 mg / kg of body weight in the mouse compared to an LD ₅₀ of the _{2C compound according to the} invention in the mouse of g / kg body weight

Die erfindungsgemäße Verbindung l-(3-Brom-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4'-brom)-phenacylpiperazin kann dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannterWeiseThe compound according to the invention 1- (3-bromo-4-hydroxymethylphenyl) -4- (4'-bromo) -phenacylpiperazine can be prepared by in a manner known per se

a) m-Bromanilin und Diethanolamin zu m-Bromphenylpiperazin umsetzt,a) m-bromoaniline and diethanolamine to m-bromophenylpiperazine implements,

b) aus dieser Verbindung mit Äthylformiat l-(3-Brom- b) from this compound with ethyl formate l- (3-bromo

phenyl)-4-^iorTny¹P'P^erazin gewinnt,phenyl) -4- ^iorTn y ¹ P'P ^erazine wins,

c) dieses l-(3-Bromphenyl)-4-formylpiperazinzu l-(3-Brom-4-formylphenyl)-4-formylpiperazin formy-c) this 1- (3-bromophenyl) -4-formylpiperazine to give 1- (3-bromo-4-formylphenyl) -4-formylpiperazine formy-

d) diese Verbindung zu 3-Brom-4-hydroxymethylphenylpiperazin reduziert undd) this compound to 3-bromo-4-hydroxymethylphenylpiperazine reduced and

e) das erhaltene S-Brom^-hydroxymethylphenylpiperazin mit 2,4'-Dibromacetophenon zum 1(3-Brom-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4'-brom)-phena- cylpiperazin umsetzt.e) the S-bromo ^ -hydroxymethylphenylpiperazine obtained with 2,4'-dibromoacetophenone to 1 (3-bromo-4-hydroxymethylphenyl) -4- (4'-bromo) -phena- cylpiperazine converts.

Die Herstellung erfolgt dabei in gleicher bzw. analoger Weise der in der DT-OS 19 42 135 beschriebenen Verfahrensweise.The production takes place in the same or analogous manner to that described in DT-OS 19 42 135 Procedure.

Die Stufe (a) bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ist die Bereitstellung von m-Bromanilin und Diäthanolamin als Reaktanten. Diese Reaktanten werden in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure, zusammen auf 150 bis 250⁰C erhitzt Der Aminreaktant liegt im allgemeinen in geringfügigem Überschuß von üblicherweise 5 bis 15%Step (a) in the preparation of the compound of the invention is to provide m-bromoaniline and diethanolamine as reactants. These reactants are acid in the presence of a strong mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, heated together to 150 to 250 ⁰ C. The amine reactant is generally in slight excess of usually 5 to 15%

Reaktion selbst exotherm ist muß von außen her gekühlt werden.The reaction itself is exothermic and must be cooled from the outside.

In Stufe (d) wird das in Stufe (c) erhaltene l-(3-Brom-4-formylphenyl)-4-piP^erazin derart umgesetzt, daß die Aldehydgruppe an dem Bromphenylring reduziert wird. Üblicherweise wird durch Zugabe solcher Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Salpetersäure, zunächst ein Salz gebildet Nach der Neutralisation wird das Salz dann reduziert Eine Vielzahl von bekannten Reduktionsmitteln kann hier verwendet werden. Ein typisches reduzierendes Reagens ist Natriumborhydrid in einer Base, wie Natriumhydroxid.In step (d), the 1- (3-bromo-4-formylphenyl) -4-piPerazine ^{obtained in step (c) is reacted in} such a way that the aldehyde group on the bromophenyl ring is reduced. Usually, a salt is formed by adding acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or nitric acid. After neutralization, the salt is then reduced. A large number of known reducing agents can be used here. A typical reducing reagent is sodium borohydride in a base such as sodium hydroxide.

Die letzte Stufe (e) umfaßt die Umsetzung ^ des 3-Brom-4-hydroxymethylphenylpiperazins mit 2,4'-Dibromacetophenon in Gegenwart einer Aminbase, wie Triäthylamin, unter Bildung des gewünschten Piperazin-Endproduktes. Normalerweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Chloroform oder Benzol, durchgeführt Nachdem die Reaktanten zugegeben worden sind, wird die Reaktion normalerweise durch Erhitzen der Reaktionsmasse durchgeführt, bis sie vollständig beendet ist In typischen Fällen wird die Reaktionsmasse 1 bis 3 Stunden lang auf Rücknußtemperatur erhitzt.The last step (e) comprises the reaction of 3-bromo-4-hydroxymethylphenylpiperazine with 2,4'-dibromoacetophenone in the presence of an amine base, such as triethylamine, with formation of the desired piperazine end product. Usually this reaction is carried out in the presence of a solvent such as chloroform or Benzene, carried out After the reactants have been added, the reaction will normally carried out by heating the reaction mass until it Completely Completed In typical cases, the reaction mass is heated to reboot temperature for 1 to 3 hours heated.

Beispielexample

vor.before.

ir.ir.

Das in Stufe (a) hergestellte m-Bromphenylpiperazin wird dann in Stufe (b) mit Äthylformiat umgesetzt. Die Reaktion selbst ist exotherm. Nachdem die exotherme Reaktion nachgelassen hat, wird die Reaktionsmasse im allgemeinen '/2 bis 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 75 bis 125⁰C weiter erhitzt.The m-bromophenylpiperazine prepared in step (a) is then reacted with ethyl formate in step (b). The reaction itself is exothermic. After the exothermic reaction has subsided, the reaction mass is generally further heated ^{to a temperature of 75 to 125 ° C. for 1/2 to 4 hours.}

Das in Stufe (b) hergestellte l-(3-Bromphenyl)-4-formylpiperazin wird dann in Stufe (c) formyliert, um an dem Bromphenylring eine Aldehydgruppe in o-Stellung zu der Bromgruppe herzustellen. Eine große Vielfalt von Dialkyl- oder Arylalkylformamiden kann hier als Reaktanten verwendet werden. Bevorzugt ist Dimethylformamid. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Phosgen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur sollte verhältnismäßig niedrig sein, beispielsweise innerhalb des Bereiches von 10 bis 30°C gehalten werden. Da dieThe 1- (3-bromophenyl) -4-formylpiperazine prepared in step (b) is then formylated in step (c) to form an aldehyde group in the o-position on the bromophenyl ring to produce the bromine group. A wide variety of dialkyl or arylalkyl formamides can be used as herein Reactants are used. Dimethylformamide is preferred. The reaction is usually in the presence carried out by phosphorus oxychloride or phosgene. The reaction temperature should be proportionate be low, for example kept within the range of 10 to 30 ° C. Since the

(a) Herstellung von m-Bromphenylpiperazin Zu einer gerührten Mischung von 210 g Diäthanolamin und 309,4 g m-Bromanilin wurden langsam 400 ml 48%igen, wäßrigen Bromwasserstoffs gegeben. Die Reaktanten wurden auf 200⁰C erhitzt, während Wasser abdestilliert wurde. Es wurden ungefähr 300 ml Wasser aufgefangen. Das Erhitzen wurde bei 200 bis 210⁰C (Innentemperatur) 4 bis 6 Stunden lang fortgesetzt, danach war sämtliches Wasser entfernt Das Gemisch wurde aut 110 bis 12O⁰C abgekühlt und in 1200 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde gerührt, bis alle Stoffe in Lösung waren. Danach wurde so viel 50%ige Natriumhydroxidlösung zugefügt, bis ein pH-Wert von 11 bis 12 erhalten wurde. Die Lösung wurde dann mit 3 Anteilen Benzol (jeweils 200 ml) extrahiert Die Benzolauszüge wurden mit 5 Anteilen Wasser (jeweils 100 ml) gewaschen. D?nach wurden die Benzolauszüge über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde durch Filtrieren entfernt und das sich ergebende Lösungsmittel unter Atmosphärendruck destilliert. Der Rückstand wurde dann bei vermindertem Druck destilliert Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 120 bis 125⁰C bei 0,2 mm Quecksilber. Der Brechungsindex des Produktes betrug(a) Preparation of m-bromophenylpiperazine To a stirred mixture of 210 g of diethanolamine and 309.4 g of m-bromoaniline was slowly added 400 ml of 48% strength aqueous hydrogen bromide. The reactants were ^{heated to 200 °} C. while water was distilled off. Approximately 300 ml of water was collected. The heating was continued at 200 ° to 210 ⁰ C (internal temperature) for 4 to 6 hours, then was removed all water The mixture was cooled and AUT 110 to 12O ⁰ C was poured into 1200 ml of water. The aqueous solution was stirred until all of the substances were in solution. Sufficient 50% sodium hydroxide solution was then added until a pH of 11 to 12 was obtained. The solution was then extracted with 3 parts of benzene (200 ml each). The benzene extracts were washed with 5 parts of water (100 ml each). The benzene extracts were then dried over anhydrous magnesium sulfate. The magnesium sulfate was removed by filtration and the resulting solvent was distilled under atmospheric pressure. The residue was then distilled under reduced pressure. The product had a boiling point of 120 to 125 ^° C. at 0.2 mm of mercury. The refractive index of the product was

N I^s = 1,6187.N I ^s = 1.6187.

Die oben beschriebene Umsetzung verläuft nach folgender Gesamtgleichung:The implementation described above is based on the following overall equation:

Br-Br-

BrBr

(HOCH₂CH₂J₂NH(HIGH ₂ CH _{2 I 2} NH

NH + 2H₂ONH + 2H ₂ O

(b) Herstellung von l-(3-Bromphenyl)-4-formylpiperazin (b) Preparation of 1- (3-bromophenyl) -4-formylpiperazine

Das m-Bromphenylpiperazin-Zwischenprodukt der Stufe (a) wurde in einer Menge von 120,5 g zu einerThe intermediate m-bromophenylpiperazine of step (a) was made into a in an amount of 120.5 g

gerührten Lösung von 66,6 g Äthylformiat gegeben. Während der Zugabe wurde das Gemisch heiß. Nachdem die anfängliche Umsetzung nachgelassen hatte, wurde die Reaktionsmasse 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt Danach wurde das Material unter vermindertem Druck destilliert. Der Siedepunkt des Produktes, l-(3-Bromphfcnyl)-4-formylpiperazin, betrug 172 bis 178⁰C bei 0,15 mm Quecksilber. Der Brechungsindex des Produktes N " war 1,6200.added stirred solution of 66.6 g of ethyl formate. The mixture became hot during the addition. After the initial reaction subsided, the reaction mass was heated on a steam bath for 2 hours. Thereafter, the material was distilled under reduced pressure. The boiling point of the product, l- (3-Bromphfcnyl) -4-formylpiperazine, was 172-178 ⁰ C at 0.15 mm mercury. The refractive index of the product N " was 1.6200.

(c) Herstellung von l-(3'-Brom-4'-formylphenyl)-(c) Preparation of l- (3'-bromo-4'-formylphenyl) -

4-formylpiperazin4-formylpiperazine

61,25 g l-(3-Bromphenyl)-4-formylpiperazin wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 138,9 g Phosphoroxychlorid in 225 ml Dimethylformamid gegeben, während die Reaktionstemperatur durch Kühlen mit einem Eiswasserbad unterhalb 20° C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf 60 bis 65° C erhitzt und 6 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf zerbrochenes Eis gegossen und durch Zugabe von 50%igem Natriumhydroxid basisch gemacht Das Gefäß wurde abgekühlt und angekratzt, um die Verfestigung der ölschicht einzuleiten.61.25 g of 1- (3-bromophenyl) -4-formylpiperazine were dissolved in 50 ml of dimethylformamide. This solution was added to a solution of 138.9 g of phosphorus oxychloride in 225 ml of dimethylformamide are added while reducing the reaction temperature by cooling with an ice-water bath was kept below 20 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture slowly increased Heated 60 to 65 ° C and held at this temperature for 6 hours. The reaction mixture was then poured onto broken ice and added Basified with 50% sodium hydroxide. The jar was cooled and scraped to remove the Initiate solidification of the oil layer.

Festes Material wurde auf einem Filter gesammelt und dreimal mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde dann in einem Vakuumofen bei 50° C getrocknet. Dieser Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 117 bis 122°C. Um dieses Produkt weiter zu reinigen, wurde es zunächst in heißem Aceton gelöst und dann mit 4 bis 5 g Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde dann filtriert Die Lösung wurde abgekühlt, damit das Produkt aus der Acetonlösung auskristaiiisieren konnte. Das 1 -(3'-Brom-4'-formylphenyl)-4-formylpiperazin-Produkt wies einen Schmelzpunkt von 121 bis 123° CSolid material was collected on a filter and washed three times with water. The solid was then dried in a vacuum oven at 50 ° C. This solid had a melting point of 117 to 122 ° C. To further purify this product, it became first dissolved in hot acetone and then treated with 4 to 5 g of activated charcoal. The hot solution was then filtered. The solution was cooled to allow the product to crystallize out of the acetone solution. The 1 - (3'-bromo-4'-formylphenyl) -4-formylpiperazine product had a melting point of 121 to 123 ° C

Es folgt die Reaktionsgleichung für die Stufen (b) undThe reaction equation for steps (b) and follows

+ H-C-OC₂H₅ + HC-OC ₂ H ₅

BrBr

Umsetzung wurde in der Weise durchgeführt, daß auf einem Wasserdampfbad so lange erhitzt wurde, bis eine homogene Lösung erhalten wurde, und da.iach zusätzliche 20 Minuten lang erhitzt wurde. Man ließ die Reaktionsmasse abkühlen und ließ sie für 48 Stunden stehen. Das feste Material wurde auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen und das sich ergebende Produkt, S-Brom^-formylphenylpiperazinhydrochlorid, das erhalten wurde, wies einen Schmelzpunkt von ungefähr 279° C (Zers.) auf. 23,7 g des obengenannten Hydrochlorid-Derivats wurden dann in 250 ml Methanol suspendiert. Hierzu wurde eine Lösung von Natriumhydroxid gegeben, die durch Zugabe von 3,08 g Natriumhydroxid zu 20 ml Wasser hergestellt worden war. Es bildete sich, wenn die Base zugesetzt wurde, eine gelbe Lösung. Diese gelbe Lösung wurde dann mit 3,8 g Natriumborhydrid im Verlauf von 3 Minuten versetzt während die Reaktionstemperatur unterhalb 10⁰C gehalten wurde. Man ließ die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührte dann 1 Stunde lang. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde dann mit zwei 25-ml-Anteilen Wasser gewaschen.The reaction was carried out by heating on a steam bath until a homogeneous solution was obtained and then heating for an additional 20 minutes. The reaction mass was allowed to cool and allowed to stand for 48 hours. The solid material was collected on a filter and washed with water and the resulting product, S-bromo-1-formylphenylpiperazine hydrochloride, which was obtained had a melting point of about 279 ° C (dec.). 23.7 g of the above hydrochloride derivative were then suspended in 250 ml of methanol. To this was added a solution of sodium hydroxide which had been prepared by adding 3.08 g of sodium hydroxide to 20 ml of water. A yellow solution formed when the base was added. 3.8 g of sodium borohydride were then added to this yellow solution over the course of 3 minutes while the reaction temperature was kept ^{below 10 ° C.} The reaction temperature was allowed to rise to room temperature and then stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was then washed with two 25 ml portions of water.

Danach wurde die Chloroformlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Chloroformlösung zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wurde in heißem Aceton aufgelöst und abgekühlt, damit das Material kristallisieren konnte. 17,5 g des Produktes (S-Brom^-hydroxymethylphenylpiperazin) wiesen einen Schmelzpunkt von 124 bis 127° C auf.Thereafter, the chloroform solution was dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off and the chloroform solution to Concentrated to dryness. The solid residue was dissolved in hot acetone and cooled to allow the Material could crystallize. 17.5 g of the product (S-bromo ^ -hydroxymethylphenylpiperazine) showed a melting point of 124 to 127 ° C.

Nachstehend wird die Reaktionsfolge (d) beschrieben:Reaction sequence (d) is described below:

4040

N ^NN—C —H + HClN ^N N-C-H + HCl

NH HClNH HCl

NH · HCl + NaBH₄ NH · HCl + NaBH ₄

O OO O

^N-CH + H-C-N(CH₃)₂ + POCl₃ ^ N-CH + HCN (CH ₃ ) ₂ + POCl ₃ CH₃OH/NaOH 55 -> HO-CH₂ CH ₃ OH / NaOH 55 → HO-CH ₂

BrBr

^SN—C—H ^S N-C-H

6060

(d) Herstellung von (3-Brom-4-hydroxymethylphenylpiperazin)(d) Preparation of (3-bromo-4-hydroxymethylphenylpiperazine)

Hier wurde das Zwischenprodukt der Stufe (c), nämlich 1 -(3'-Brom-4'-formylphenyl)-4-formylpiperazin, durch Zugabe von 120 ml 7%iger Chlorwasserstoffsäure zu 33,05 g des Piperazins angesäuert. DieHere the intermediate of step (c), namely 1 - (3'-bromo-4'-formylphenyl) -4-formylpiperazine, was acidified by adding 120 ml of 7% strength hydrochloric acid to 33.05 g of the piperazine. the

(e) Herstellung von l-(3-Brom-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4'-brom)-phenacylpiperazin(e) Preparation of 1- (3-bromo-4-hydroxymethylphenyl) -4- (4'-bromo) -phenacylpiperazine

Im speziellen Falle wurden 13,6 g 3-Brom-4-hydroxymethylphenylpsperazin in einer Lösung von 200 ml Benzol und 50 ml Chloroform aufgelöst Diese Lösung wurde mit 6 g Triäthylamin und 13,9 g 2,4'-Dibromacetophenon versetzt, und danach wurde das Gemisch Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt Dann wurden zu dem gerührten, heißen Reaktionsgemisch 100 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurdeIn the special case, 13.6 g of 3-bromo-4-hydroxymethylphenylpsperazine were used in a solution of 200 ml Benzene and 50 ml of chloroform were dissolved. To this solution, 6 g of triethylamine and 13.9 g of 2,4'-dibromoacetophenone were added, after which the mixture became Heated to reflux for hours. Then added to the stirred, hot reaction mixture Given 100 ml of water. The reaction mixture was

abgekühlt, und festes Material wurde auf einem Filter Produkt wies einen Schmelzpunkt von 167 bis 168⁰Ccooled, and solid material was on a filter Product had a melting point of 167 to 168 ⁰ C

gesammelt Das Produkt wurde dann in einem (Zers.)auf.The product was then collected in a (decomp.).

Vakuumofen bei 55° C getrocknet Das 1 -(3-Brom-4-hy ■ N achstehend wird die Gleichung für diese U msetzuniVacuum oven dried at 55 ° C The 1 - (3-bromo-4-hy ■ The following is the equation for this conversion

droxymethylphenylH-^'-bromVphenacylpiperazin- angegeben:droxymethylphenylH - ^ '- bromVphenacylpiperazine- indicated:

^BrBr

HOCH₂-Y V-N NH + BrCH₂C-/ V-BrHOCH ₂ -Y VN NH + BrCH ₂ C- / V-Br

^BrBr

HOCH₂ -/V-N N—CH₂C-YV-BrHIGH ₂ - / VN N-CH ₂ C-YV-Br

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-(3-Brom-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4'-brom)-phenacylpiperazin der FormelPatent claims:
1. 1- (3-Bromo-4-hydroxymethylphenyl) -4- (4'-bromo) -phenacylpiperazine of the formula BrBr HOCH₂ HIGH ₂ -N N—CH₂—C—<C >— Br-NN — CH ₂ —C— <C> - Br N / X Y N / X Y