DE2315399B2 - L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2methylcyclohexyldiester und seine Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Süßstoffzubereitungen - Google Patents
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2methylcyclohexyldiester und seine Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende SüßstoffzubereitungenInfo
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
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- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
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Description
j
A —CH-X
A —CH-X
CH, O
I ' Il
CH — C
HN
Il
ο
Il
CH2—C
Λ' —CH C
Il
ο
in denen A und A- für eine geschützte Aminogruppe
stehen, B eine geschützte Carboxylgruppe und X eine aktivierbare Carboxylgruppe ist, umsetzt.
3. Süßstoff'.ubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
oder seine physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.
4. Süßstoffzubereitungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie den L-Asparagyl-ami-
nomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
oder seine physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit einem Träger in einer Menge von etwa 0,01 bis 10 Gew.-% der Gesamtzubereitung enthalten, wobei die Menge der physiologisch unbedenklichen Salze als Diester gerechnet ist.
oder seine physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit einem Träger in einer Menge von etwa 0,01 bis 10 Gew.-% der Gesamtzubereitung enthalten, wobei die Menge der physiologisch unbedenklichen Salze als Diester gerechnet ist.
Die Erfindung betrifft als neues Dipeptid den L-Asparagylaminomalonsäuremethyl^-methylcyclohexyldiester
und seine physiologisch unbedenklichen Salze, die sämtlich als Süßstoffe geeignet sind. Das
Dipeptid hat die Formel
CII1
CII-CH,
COOII
CII,
O-CH
CO
CH1-CH,
I I.-N-ClI -CONIl ~ CIl-COOClI,
Es wurde gefunden, daß
1) das erfindungsgemäße Dipeptid
6600mal so süß ist wie Saccharose,
6600mal so süß ist wie Saccharose,
ClI2
(I)
wenigstens
2) das Dipeptid einen sehr angenehmen süßen Geschmack und nicht den bitteren Nachgeschmack
aufweist, den bekannten Süßstoffe (z. B. Saccharin-Natrium) hervorbringen,
3) die 2-Methylcyclohexylgruppe wesentlich für die
Süßkraft des Dipeptids ist und
4) das Dipeptid (I) unbedenklich als Süßstoff verwendet werden kann.
Der Erfindung liegen die vorstehenden Feststellungen zu Grunde.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß das neue Dipeptid (I) und seine physiologisch unbedenklichen
Salze, ein Verfahren zur Herstellung des Dipeptids (I) und seiner Salze, als Süßmittel dienende Zubereitungen,
die das Dipeptid (1) oder seine Salze enthalten.
Das Dipeptid (I) wird nach einem Verfahren hergestellt, das auf dem Gebiet der Peptidsynthese an
sich bekannt ist. Typische Beispiele sind nachstehend dargestellt:
CH2
A — CH-X
(H)
(H)
CH, O
! Il
CH — C
oder
HN
CH2 — C
oder
\ κ
C
C
O
(III)
(III)
Λ' —CH C
Il
ο
ο
(IV)
CIl,
H2N-CiI
coo-χ H
COOCH,
(V)
I l-'nllcriuing der Schut/.gruppc(n)
■4-
Verbindung (I)
Λ,A' = gcschül/lc Aminogruppc.
B = geschützte Carboxylgruppe.
X = aklivierbarc Carboxylgruppe.
B = geschützte Carboxylgruppe.
X = aklivierbarc Carboxylgruppe.
Die Verbindung (I) wird beispielsweise hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II), (III) oder (I V) mit
der Verbindung (V) und Entfernung der Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen von den erhaltenen Verbindungen.
Die Schutzgruppe der geschützten Amiriogruppe A oder A' in der Forme! (II) oder (IV) ist eine Gruppe, die
zum Schluß durch Entblockierungsreaktionen entfernt werden kann. Eine Anzahl solcher entfernbarer
Schutzgruppen ist auf dem Gebiet der Peptidsynthese entwickelt worden, und diese Schutzgruppen können
zweckmäßig beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden. Als Beispiele von Schutzgruppen
der geschützten Aminogruppe sind die Benzyloxycarbonylgruppe, tert.-Butyloxycarbonylgruppe, p-Chlorbenzyloxycarbonylgruppe,
tert-Amyloxvcarbonylgruppe
und Formylgruppe zu nennen. Ferner ist als Gruppe A' eine Gruppe der Formel Y · NH2- zu nennen, in der Y
eine starke Säure, z. B. eine anorganische Säure (z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff) oder eine
organische Säure (z. B. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure)
ist.
Die Schutzgruppe der geschützten Carboxylgruppe B in der Formel (II) oder (III) kann aus den zahlreichen
hierfür bekannten Gruppen ausgewählt werden. Als Beispiele solcher Gruppen sind die Benzylgruppe,
p-Nitrobenzylgruppe, p-Chlorbenzylgruppe und tert.-Butylgruppe
zu nennen.
Als aktivierte Carboxylgruppe X ist ebenfalls eine Anzahl von Gruppen bekannt, und auch hier können
diese bekannten Gruppen im Rahmen der Erfindung verwendet werden. Als Beispiele solcher aktivierter
Carboxylgruppen sind die entsprechenden Chloride, Azide, gemischten Anhydride beispielsweise mit einem
Kohlensäurcmonoalkylester und aktivierten Ester (z. B. p-Nttrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester,
N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3dicarboximid
und N-Hydroxybenztriazolester) zu nennen.
Die Reaktion zur Herstellung des Dipeptids wird im allgemeinen bei einer niedrigen Temperatur von etwa
-5° bis 100C durchgeführt. Unter gewissen Bedingungen kann jedoch auch unter Erhitzen oder bei einer
noch niedrigeren Temperatur von etwa -200C gearbeitet werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwar eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Als
Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid, ChIo-
roform und Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser.
Die Verbindung (V) wird in einer Menge verwendet, die der Verbindung (II), (III) oder (IV) ungefähr
äquimolar ist, jedoch muß dieses Verhältnis nicht genau
eingehalten werden.
Das Verfahren zur Herstellung des Dipeptids kann in Gegenwart eines Dehydratisitrungsmittels durchgeführt
werden. Geeignet sind beispielsweise Carbodiimide (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder wasserlösliche
Carbiimide). Das Dehydratisierungsmittel wird im allgemeinen in der gleichen Menge oder in der
doppelten theoretischen Menge wie das als Nebenprodukt gebildete Wasser verwendet
Wenn das nach Beendigung der Reaktion erhaltene Produkt eine oder mehrere Schutzgruppen enthält,
können diese Schutzgruppen entfernt werden, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Auf dem Gebiet
der Peptidsynthese sind für die Entfernung der Schutzgruppen eine Reihe von geeigneten Verfahren
bekannt, die auf die eine oder andere Schutzgruppe abgestellt sind. Diese Verfahren können vorteilhaft für
die Zwecke der Erfindung angewandt werden.
Zu diesen Verfahren gehört beispielsweise eine Hydrogenolyse mit Palladiumschwarz oder Palladiumkohle.
Im allgemeinen verlaufen diese Reaktionen zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch kann
auch bei niedrigeren Temperaturen unter Kühlung gearbeitet werden. Im allgemeinen werde; die Reaktionen
in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignet ajs Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser,
Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, tert.-Butanol und lsopropanol.
Nach den vorstehend beschriebenen Reaktionen kann das Produkt nach an sich bekannten Verfahren
gereinigt und isoliert werden, z. B. durch Phasenübertragung, Einengung, Chromatographie, Kristallisation und
Umkristallisation.
Die gewünschte Verbindun fällt in vielen Fällen in der freien Form an, kann jedoch auch in Form der
entsprechenden Säureadditionssalze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure oder
Bromwasserstoffsäure oder von organischen Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure
oder Ameisensäure, in Form von Alkalisalzen beispielsweise mit Natrium, Kalium oder Lithium oder
in Form von Erdalkalisalzen beispielsweise mit Calcium oder Magnesium oder in Form des entsprechenden
Ammoniumsalzes isoliert werden.
Im 2-Methylcyclohexylrest des Dipcptids gemäß der
F.rlindung ist das Kohlenstoffatom in 2-Stellung, an das
der 2-Methylrest gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und dieser Methylrest und die
Oxycarbonylgruppe in 1-Stellung stehen in cis-trans-Beziehung zueinander. Daher gibt es vier Isomere der
Verbindung gemäß der Erfindung, nän.lich das d-cis-, das 1-cis-, das d-trans- und das 1-trans-Isomere. Beim
Ausgangsmaterial, dem Aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester,
sind ebenfalls vier Isomere möglich. Da dieser Ester im allgemeinen als Gemisch
dieser Isomeren verwendet wird, ist das Produkt ebenfalls ein Gemisch von vier Isomeren.
Durch Trennung des Isomerengemisches können jedoch diese Isomeren einzeln oder Gemische von 2
oder 3 Isomeren erhalten werden.
Der in der oben beschriebenen Weise herstellbare L-As|>aragyl-aminomalonsäuremethyI-2-methylcyclohexyldiester
ist wertvoll als Süßstoff von geringer Toxizität.
Versuch 1
L-Asparagyl-aminomaionsauremethyl-2-methyicyclohexyldiester
wurde in Wasser gelöst. Die Schwellen- -, werte wurden nach der Grenzmethode ermittelt
Dilferenzschwelle (niedrigste 0,00005%
Konzentration, bei der die Probe von destilliertem Wasser unterscheidbar
ist)
Geschmackswelle (niedrigste 0,00013%
Konzentration, bei der die Probe süß schmeckt)
Versuch 2
Unter Verwendung von 0,0010%igen und 0,0020°/oigen wäßrigen Lösungen von L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
als Vergleichsproben und wäßrigen Lösungen von Saccharose in fünf verschiedenen Konzentrationen als
Anpassungsproben wurde ein organoleptischer Test mit einer Gruppe von 50 erfahrenen Geschmacksprüfern
durchgeführt. Die folgenden äquivalenten Saccharosekonzentrationen wurden durch die Probit-Analyse
ermittelt:
Vcrglcichsprobc
Äquivalente Konzentration von Saccharose, he/ogcn auf die
Verglcichsprobe
0,0010%
0.00207,,
0.00207,,
6,6%
10,8%
10,8%
Süßkraft im Vergleich /u Saccharose
6600m a I 5400m a I
Versuche zur Ermittlung der Toxizität bei oraler Verabreichung der Dipeptidenverbindung an Mäuse
ergaben, daß diese Verbindungen ungiftig sind. Sie können in der gleichen Weise wie der übliche Süßstoff
Saccharin-Natrium als solche verwendet oder Nahrungs- und Genußmitteln zugesetzt werden.
Die zu verwendende wirksamste Menge der Dipeptidverbindungen variiert mit der Art der zu süßenden
Nahrungs- und Genußmittel, jedoch werden gewöhnlich etwa 0,00005 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf die servierten
Nahrungs- und Genußmittel, verwendet. Eine Menge über 0,2% bringt keine Steigerung der Süßkraft,
während eine Menge unter etwa 0.00005% nicht genügt, um Nahrungs- und Genußmittel zu süßen.
Es ist zu bemerken, daß die Menge der physiologisch unbedenklichen Salze des Dipeptids als Peptid gerechnet
ist.
Zu den Nahrungs- und Genußmitteln, auf die die Erfindung anwendbar ist, gehören die verschiedensten
pulverförmiger flüssigen und festen Nahrungs- und Genußmittel, denen Süßstoffe gewöhnlich zugemischt
werden. Als Beispiele sind die verschiedensten Nahrungs- und Genußmittel aus Landwirtschaft, Wasser,
Wald und tierischen Ursprungs zu nennen, z. B. alkoholische Getränke wie raffiniertes Sake, Mischsake,
Fruchtsake (einschließlich gesüßtem Fruchtsake), Bier, alkoholische Getränke westlicher Art. süßes Sake,
alkoholfreie Getränke, z. B. Fruchtsäfte und synthetische Säfte, »Lactobacillus«-Getränke. Instant-Nahrungs-
und Genußmittel einschließlich Instantsäfte, Instantkaffee, Getränke auf Basis von gepulverten roten
Bohnen, in Polyäthylen- oder anderen Kunststoffbeuteln in den Handel gebrachte Nahrungs- und Genußmittel,
z. B. Früchte in Sirup, Sirupc, in Fruchtsirupe eingelegte Nahrungs- und Genußmittel, Soy, Soßen,
Essig, Salatsoßen, Mayonnaise, Ketchup, Curryreis, Suppen, vorgemischte Würzen und Gewürze, pulverförmiges
Soy, gepulverte Sojabohnenpaste, Reiskügelchen, Reiskuchen, Brot, Konfitüren, Gebäck, japanischer Art,
Zwieback, Cracker, Warmkuchenmischung, Schokolade, Caramel, Konfekt, Kaugummi, Gelee, Pudding, Bohnenmarmelade,
kandierte Früchte und Gemüse, frische Sahne, Fruchtmarmeladen, Marmeladen, Teigwaren,
Molkereiprodukte, z. B. Milchpulver, Eiscreme, Sherbet, künstliches Fleisch, in Gläsern gefüllte Gemüse, Früchte
und andere Produkte, Nahrungsmittelkonserven, in Soy gekochte landwirtschaftliche Produkte einschließlich
Bohnen und Fleisch, die in Soy gekühlt werden, Feinschmeckerspeisen, gekochte pflanzliche landwirtschaftliche
Produkte, sauer eingelegte landwirtschaftliche Produkte, geräucherter Fisch und geräuchertes
Fleisch, Fleischprodukte wie Speck, Schinken und Wurst, Walfleischprodukte, verarbeitete Fischpasten
wie Fisch-Schinken, Fischwurst, gesalzener Seeigel und andere Meeresprodukte, Fischrogen in eingelegter
Form und in anderer Form, Trockenfisch, Tiefkühlspeisen, eingelegter Seetang oder in anderer Weise
konservierter Seetang, Pökelfleisch, gesalzene, in Soy gekochte Seealgen, in Soy gekochte Purpuralgen und
andere Seealgen, andere gekochte Nahrungs- und Genußmittel, Meeresdelikatessen, Feinschmeckerspeisen
auf Basis von Seetang, gewürzter Seetang, konservierte Nahrungsmittel des Meeres und tierischen
Ursprungs, Mischwürzen, gemischte Süßmittel, Genußmittel wie Tabak und die verschiedensten Medikamente
und pharmazeutischen Zubereitungen einschließlich Zahnpasta. Die Erfindung ist somit auf Nahrungs- und
Genußmittel jeglicher Art anwendbar.
Das Dipeptid gemäß der Erfindung und seine physiologisch unbedenklichen Salze können den Nahrungs-
u. Genußmitteln nach beliebigen üblichen Verfahren der Zubereitung von Nahrungs- und Genußmitteln,
z. B. durch Mischen, Auflösen, Einweichen. Imprägnieren, Einstäuben, Einsprühen und Einspritzen,
zugesetzt werden.
Die Zugabe der Verbindungen gemäß der Erfindung zu den Nahrungs- und Genußmitteln kann während
ihrer Zubereitung und Herstellung erfolgen. Vorzugsweise werden sie gegen Ende der Zubereitung oder
Verarbeitung zugesetzt. Mit anderen Worten, sie können in der gleichen Weise zugesetzt werden wie
Saccharin-Natrium. Beispielsweise erfolgt die Zugabe im Falle gekochter Nahrungs- und Genußmittel wie
Curry-Einbrenne vorzugsweise gleichmäßig bei Beendigung des Erhitzens oder nach dem Erhitzen.
Das Dipeptid und seine Salze haben als solche eine starke Süßkraft für Nahrungs- und Genußmittel. Häufig
ist es schwierig, die notwendige Menge der Dipeptidesterverbindung
zu wiegen, um Nahrungs- und Genußmittel wirksam zu süßen. Es ist daher erforderlich,
SüSstoffzubereitungen herzustellen, in denen die Dipeptidesterverbindung
in geeigneter Weise verdünnt ist. Eine solche Zubereitung, die bequem und praktisch zu
handhaben ist, wird hergestellt, indem wenigstens eine
Dipeptidesterverbindung einem geeigneten festen oder flüssigen Träger, der ais Hilfsstoff bekannt ist zugesetzt
wird. Als feste Träger eignen sich beispielsweise Carboxymethylcellulose. Glucose, Lactose, Dextrin und
deren Gemische. Als flüssige Träger kommen beispielsweise Wasser, Äthanol, Propylenglykol und Gemische
dieser Träger in Frage.
Es ist ferner möglich, das Dipeptid gemäß der Erfindung und seine Salze in Kombination mit anderen
. bekannten Zusätzen für Nahrungs- und Genußmittel zu verwenden, z. B. mit Duftstoffen und Nahrungsmittelfarben.
Diese Zusatzstoffe sind als »Träger« oder »Hilfsstoffe« im Rahmen der Erfindung anzusehen.
i" Die Herstellung des Süßstoffzubereitungen kann
nach üblichen Verfahren erfolgen. Beispielsweise werden das Dipeptid und seine physiologisch unbedenklichen
Salze durch Mischen mit dem Träger oder mit den Trägern zu festen Zubereitungen (z. B. Pulver und
ι '· Granulat) und flüssigen Zubereitungen (z. B. Lösungen
und Sirupe) verarbeitet. Die in die Zubereitungen einzuarbeitende Menge des Dipeptids und seiner
physiologisch unbedenklichen Salze beträgt gewöhnlich etwa 0,01 bis 10 Gew.-% der Zubereitung, wobei die
μ Menge des Salzes als Dipeptid gerechnet ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verhalten sich
Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Milliliter.
1) Herstellung von
Carbobenzoxyaminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
In 20 ml trockenem Äthyläther werden 2,68 g Carbobenzoxyaminomalonsäuremonomethylester gelöst.
Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 2,29 g Phosphorpentachiorid zugesetzt. Das Gemisch
wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Getrennt !liervon werden 7,0 g Pyridin zu 2.29 g
2-Methylcyclohexanol gegeben. Während mit Eis
gekühlt und gerührt wird, wird die zuerst hergestellte Säurechloridlösung innerhalb von 30 Minuten zugetropft.
Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und das als Nebenprodukt gebildete
Pyridinhydrochlorid abfiltriert. Die Ätherlösung wird dreimal mit je 30 ml einer 10%igen wäßrigen Citronensäurelösung,
dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösungund dreimal
mit je 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird
aus Petroläther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthyläther-Petroläther werden plättchenförmige Kristalle
vom Schmelzpunkt 62—64°C in einer Ausbeute von 235 g (64,7%) erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet
für Ci9H25O6N: C 62,79, H 653, N 3,85;
gefunden: C 62,66, H 6,93, N 3,86.
2) Herstellung von
Carbobenzoxy-ß-benzyl-L-asparagylaminomaJonsauremethyl-2-methylcyclohexyldiester
In 50 ml Methanol werden 2,00 g Carbobenzoxy-aminomaIonsäuremethyI-2-methylcyclohexyIdiester
gelöst. Die Lösung wird 4 Stunden der katalytischen Reduktion
mit Palladhimschwarz bei Normaldruck unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand
23 \5 399
IO
wird in 20 ml Dioxan gelöst. Getrennt hiervon werden 1,7 g Carbobenzoxy-L-asparaginsäure-/J-benzylester in
20 ml Dioxan gelöst. Zur Lösung werden 0,99 g N-Hydroxy-S-norbornen^.S-dicarboximid gegeben.
Während das Gemisch mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 1,14 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das
Gemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der als Nebenprodukt gebildete Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert. Während mi; Eis gekühlt und gerührt wird, wird das Filtrat der zuerst hergestellten
Aminlösung zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Äthyläther gelöst. Die Lösung wird
dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatiösung dreimal mit je 30 mi
1N-Salzsäure und dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem
Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein fabloscs öl in einer
Ausbeute von 2,20 g (77,4%) erhalten wird.
3) Herstellung von
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methyI-cyclohexyldiester
In 50 ml Methanol werden 1,80 g Carbobenzoxy-/?-
benzyl-L-asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldies'er
gelöst. Die Lösung wird 2,5 Stunden der katalytischen Reduktion mit Palladiumschwarz bei
Normaldruck unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert imd das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol
gelöst und die Lösung filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand
wird trockener Äthyläther zugesetzt. Hierbei wird ein weißes Gel vom Schmelzpunkt 88—94°C in einer
Ausbeute von 0,98 g (85,8%) erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet
IUrC15H24O7N2: C 52,32, H 7,03, N 8,14;
gefunden: C 52,42, H 7,32, N 7,83.
Herstellung von
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
In 60 ml Methanol werden 3,63 g N-Carbobenzoxyaminomalonsäuremethyl-2-methyIcyclohexyldiester
gelöst Die Lösung wird der katalytische Reduktion mit einer geeigneten Menge von Palladiumschwarz in
strömendem Wasserstoff unterworfen. Das Palladiumschwarz wird abfiltriert und das Methanol unter
verminderem Druck abdestilliert wobei ein farbloses öl erhalten wird. Dieses öl wird in 50 ml Methylench'orid
gelöst Der Lösung werden 1,4OmI Triäthylamin bei -50° C zugesetzt
Getrennt hiervon werden 1,59 g L-24-Oxazolidindion-4-essigsäure,
die in üblicher Weise hergestellt worden ist, in 30 ml Methylenchlorid gelöst Nach
Abkühlung auf — 500C wird die Lösung der zuerst hergestellten Lösung zugetropft Die Reaktion wird 3
Stunden bei — 500C und dann bei Raumtemperatur über
Nacht durchgeführt. Am nächsten Morgen wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand in einer geringen Wassermenge gelöst. Die Lösung wird durch Säulenchromatographie
am lonenaustauscherharz Sephadex® G-IO gereinigt. "ι Nach Entfernung des Wassers durch Destillation unter
vermindertem Druck wird trockener Äthyläther zugesetzt, wobei sich eine Fällung abscheidet. Ausbeute
0,78 g (32%).
in Bei s pie I 3
Herstellung von
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-rnethylcyclohexyldiester
π Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise werden 3,63 g N-Carbobenzoxy-aminomaionsäuremethyi-2-methylcyclohexyldiester
katalytisch reduziert, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Dieses öl wird in 20 ml
Äthylacetat gelöst. Zur Lösung wird 1 ml einer
.'η 2,5mo!aren wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gegeben.
Getrennt hiervon werden 2,49 g N-Carbobenzoxy-L-asparaginsäureanhydrid,
das in üblicher Weise hergestellt worden ist, der zuerst hergestellten Lösung bei
20°C zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt.
j> Nach Zusatz von 30 ml Wasser zum Reaktionsgemisch
wird die wäßrige Schicht dreimal mit je 20 ml Äthyläther gewaschen und mit 1N-Salzsäure angesäuert.
Die ölige Fällung wird dreimal mit je 30 ml Äthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird über
in wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Die Analyse durch
Dünnschichtchromatographie ergibt, daß dieses Produkt aus einem Gemisch von x- und /J-Peptiden besteht.
)■> Ohne Trennung dieser Peptide wird das ölige Produkt in
60 ml Methanol gelöst und in strömendem Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschwarz bei Normaldruck
katalytisch reduziert. Das Palladiumschwarz wird abfiltriert und das Methanol unter vermindertem Druck
■4Ί abdestilliert. Dem als Rückstand verbleibenden öl
werden 50 ml trockener Äthyläther zugesetzt, wobei sich eine Fällung abscheidet. Die Ausbeute beträgt
2,62 g (76%). Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie ergibt, daß dieses Produkt ein Gemisch ist, das
■r> zu einem überwiegenden Teil aus dem α-Peptid und zu
einem kleineren Teil £:us dem ^-Peptid besteht.
Herstellung von
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
In einem Gemisch von 50 ml Äthylacetat und 10 ml Essigsäure werden 23 g Aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
gelöst Zur l-ösung werden 1,5 g Asparaginsäureanhydridhydrochlorid gegeben.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt Der
Rückstand wird aus Petroläther-Äthyläther kristallisiert, wobei Kristalle eines Gemisches des α- und
/NPeptids in einer Ausbeute von 3,6 g (95%) erhalten
werden. Die Kristalle werden in kaltem Wasser gelöst und mit Natriumhydroxyd neutralisiert, wobei sich das
«-Peptid in Form von Kristallen des Monohydrats abscheidet Ausbeute 1,8 g (50%). Schmelzpunkt
123-124-C (aus Wasser).
E e ispiel 5
In üblicher Weise wird 1 kg Pulver, das aus 6 Gew.-°/o Mandarinensaft (Unshu-Sorte, auf 1A konzentriert), 5%
Citronensäure, 1,2% pulverförmiger Orangenwürze, 0,6% Vitamin C, 0,1% gelber Nahrungsmittelfarbe, Rest
Lactose, besteht, gleichmäßig mit 0,1 g L-Asparagylaminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
gemischt, wobei ein pulverförmiger Orangensaft erhalten wird. Dieser gepulverte Saft hat einen guten süßen
Geschmack und zeigt bei der Lagerung keine Qualitätsveränderung.
Beispiel 6
f
f
5 kg Apfel werden in üblicher Weise zu Apfelmus verarbeitet. Dann werden 1,5 kg Apfelmus, 0,ö kg einer
75%igen Sorbitlösung, 0,01 kg Natriumcarboxymethylcellulose und 0,2 g L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
in üblicher Weise zu Apfelmarmelade verarbeitet. Dieses Produkt hat eine gute Süße und guten Geschmack.
23 Gew.-Teile Kakaopaste, 17 Teile Kakaobutter, 25 Teile Saccharose. 8 Teile Sorbitpulver, 18 Teile
Vollmilchpulver, 2 Teile Lecithin als Emulgator, Aroma und sonstige Stoffe und 0,004 Teile L-Asparagylaminomclonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
werden in üblicher Weise zu einer Schokolade verarbeitet. Dieses Produkt zeigt eine gute Ausgewogenheit von
Süße und Geschmack und ist äußerst wohlschmeckend.
In üblicher Weise wird eine Eiscrememischung aus 200 g frischer Sahne, 95 g Magermilchpulver, 50 g
pulverförmigem Sorbit. 50 g Hirsegel, 2 g Sorbitanfettsäureester, 3 g Natriumalginat, 0,04 g L-Asparagylaminomalonsäuremethyl-2-rnethylcyclohexyldiester,
500 ml Wasser und einer geringen Aromamenge hergestellt. Dieses Produkt ist ausgezeichnet in bezug auf Süße und
Geschmack.
50 Gew.-Teile Dicalciumphosphat, 28 Gew.-Teile Glycerin, 1,5 Gew.-Teile Fettsäuremonoglycerid, 1.5
Gew.-Teile Natriumlaurylsulfat, 1 Gew.-Teil Carboxymethylcellulose,
0,003 Gew.-Teile L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyelohexyldiester,
eine geringe Menge Aroma und 17,5 Gew.-Teile Wasser werden in üblicher Weise gemischt und zu einer glatten
Paste geknetet. Diese Zahnpasta hat eine erfrischende jüuC UFiu SCllfficCiii gut UHu WüTZig.
Beispiel 10
In üblicher Weise werden 300 000 I.E. Vitamin A (Palmitat), 30 000 1. E. Vitamin D, 1,5 g Polyoxyäthylen-(20)-Sorbitai.menooleat,
0,1 g Orangenöl, 25 g Saccharose, 1,5 g Sorbit, 0,015 g L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyidiester
und die an 100 ml fehlende Menge an destilliertem Wasser zu einem Vitamin-A-D-Sirup gemischt. Dieses Produkt hat einen
erfrischenden süßen Geschmack und ist leicht einzunehmen.
Beispiel 11
Aus 50 Gew.-Teilen Ribose, 49,8 Gew.-Teilen Lactose
und 0,2 Gew.-Teilen L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
wird in üblicher Weise durch gleichmäßige Vermischung eine Süßstoffzubereitung hergestellt. Dieses Produkt ist etwa !Oma! so süß
wie Saccharose und hat einen ausgezeichneten süßen Geschmack.
Claims (2)
1. L- Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
und seine physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von L-Asparagylaminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldi
ester und seiner physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise AminomalonEäuremethyI-2-methylcyclohexyldiester
mit einer Verbindung der Formeln
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