DE2308868C3 - Process for the separation of p- [di-82-chloroethyl) -amino] -DL-phenylalanine into optical isomers - Google Patents

Description

Es ist bekannt (Truschejkina, V. B. »ßullitin experimentalnoj biologii i medizyny«, 1958, 45, S. 101 — 104; Bsrgel F. Stock I., J. Chem. Soc, 1955, 1223- 1231; Luck J. M. Cancer Res., 1957, 17, S. 1071-1076), daß dasIt is known (Truschejkina, V. B. »ßullitin experimentalnoj biologii i medizyny ", 1958, 45, pp. 101-104; Bsrgel F. Stock I., J. Chem. Soc, 1955, 1223-1231; Luck J. M. Cancer Res., 1957, 17, pp. 1071-1076) that the

p-[Di-(2-chloräthyl)amino]-DL-phenylalanin-hydrogenchlorid (Sarkolysin) in der klinischen Praxis bei der Behandlung einiger Arten von Krebsneubildungen in weitem Umfang verwendet wird. Die pharmazeutische Industrie stellt es in Form der racemischen DL-Verbindung her. Jedoch besitzt das L-Isomerc des p-[Di-(2-chlorathyI)amino]-DL-phenyIalanins bessere therapeutische Eigenschaften als das Racemat.p- [Di- (2-chloroethyl) amino] -DL-phenylalanine hydrogen chloride (sarcolysin) in clinical practice at the It is widely used to treat some types of new cancerous growths. The pharmaceutical Industry makes it in the form of the racemic DL compound. However, the L-isomer of p- [di- (2-chlorathyI) amino] -DL-phenylalanine has it better therapeutic properties than the racemate.

Es sind zwei Verfahren zur Herstellung von ι p-[Di-(2-chloräthyl)amino]-L-phenylalanin bekannt.There are two processes for the preparation of ι p- [di- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine known.

Eines dieser Verfahren besteht in der Synthese der genannten Verbindung aus L-Phenylalanin (s. F. Bergel, I. A. Stoclc J. Chcm. Soc, 1954.2409).
Ein Nachteil dieses Verfahrens ist es, daß es dieOne of these processes consists in the synthesis of the compound mentioned from L-phenylalanine (see F. Bergel, IA Stoclc J. Chcm. Soc, 1954.2409).
A disadvantage of this method is that it does

iti Verwendung eines kostenintensiven Ausgangsproduktes, nämlich des L-Phenylalanins, erfordert.iti use of a cost-intensive base product, namely L-phenylalanine.

Das zweite Verfahren besteht in der Synthese von p-[Di-chloräthyl)amino]-L-phenylalanin aus DL-Phenylalanin, wobei das Zwischenprodukt, das N-Acetyl- oder N-Phthalyl-p-nitro-DL-phenylalanin, in optische Isomere getrennt wird und dann die nachfolgenden Synthesestufen durchgeführt werden (s. F. Bergel, V. Burnop, J. A. Stock, J. Chem. Soc, 1955, S. 1223; GB-PS 7 83 292; Referative Zeitschrift für Chemie, 1960, 6164, II, inThe second method consists in the synthesis of p- [di-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine from DL-phenylalanine, whereby the intermediate, the N-acetyl- or N-phthalyl-p-nitro-DL-phenylalanine, is converted into optical isomers is separated and then the subsequent synthesis steps are carried out (see F. Bergel, V. Burnop, J. A. Stock, J. Chem. Soc, 1955, p. 1223; GB-PS 7 83 292; Referative Zeitschrift für Chemie, 1960, 6164, II, in

.'ti Russisch)..'ti Russian).

Die beiden beschriebenen Verfahren weisen den Nachteil auf, daß die Ausbeute an p-[Di-(2-chloräthyl(amino]-L-phenylalanin als Endprodukt, umgerechnet auf das optisch aktive Ausgangsprodukt, sehr niedrig ist. Außerdem kann es im Laufe zahlreicher chemischer Umwandlungen der optisch aktiven Verbindungen zu deren teilweiser Racemisierung kommen.The two processes described have the disadvantage that the yield of p- [di- (2-chloroethyl (amino] -L-phenylalanine) as the end product, converted to the optically active starting product, is very low. It can also be numerous over the course of time chemical conversions of the optically active compounds lead to their partial racemization.

Gegenstand der Erfindung ist nun das im vorstehenden Patentanspruch aufgezeigte Verfahren zur Tren-The subject of the invention is now the method shown in the preceding claim for separating

>" nung von p-[Di-(2-chlc>räthyl)amino]-DL-phcnylalanin in optische Isomere.> "tion of p- [di- (2-chlc> räthyl) amino] -DL-phcnylalanine into optical isomers.

Ein wesentlicher Unterschied /wischen sämtlichen bekannten Verfahren zur Herstellung von p-[Di-(2-chlorälhyl)amino]-pheny!alaninenanüomerenA major difference / between all known processes for the production of p- [Di- (2-chloroethyl) amino] -pheny! alanine anuomers

i^r> und dem erfindungsgemäßen Verfahren bes'cht darin, daß erfindungsgemälJ die Auftrennung des Racemats in der letzten Synthesestufe durchgeführt wird, weshalb die GesamtEusbeuten an Antipoden erheblich höher sind (60%) und die optische Reinheit ausreichend hochi ^r> and the inventive method bes'cht that erfindungsgemälJ is performed the separation of the racemate in the last stage of the synthesis, which is why the GesamtEusbeuten to antipodes are considerably higher high (60%) and optical purity sufficient

■in ist (99%). Überaus wichtig ist ferner, daß es das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht, die erwähnten Enantiomeren aus dem p-[Di-(2-chloräthyl)amino]phenylalaninracemat abzutrennen, das nach einem beliebigen Verfahren erhalten werden kann, z. B. durch ein■ in is (99%). It is also extremely important that it should Process according to the invention enables the enantiomers mentioned from the p- [di- (2-chloroethyl) amino] phenylalanine racemate separate, which can be obtained by any method, e.g. B. by a

■'i solches, bei dem die Stufe des N-Acetyl-n-nitro-DL-phenylalanins bzw. des N-Benzoyl-p-amino-DL-phenylalanins fehlt, wie z. B. nach dem von V. L. Konjuchov und Z.V. Puschkareva vorgeschlagenen Verfahren (»Medicinskaja promyschlennost SSSR, Nr. 10,49, 1961; FR-PS■ 'i such in which the stage of N-acetyl-n-nitro-DL-phenylalanine or of N-benzoyl-p-amino-DL-phenylalanine missing, such as B. after that of V. L. Konjuchov and Z.V. Pushkareva proposed procedure (»Medicinskaja promyschlennost SSSR, No. 10,49, 1961; FR-PS

w 13 60 836, »Referative Zeitschrift für Chemie«, 1965. 21H259).w 13 60 836, "Referative Zeitschrift für Chemie", 1965. 21H259).

Erfinderisch ist an dem beanspruchten Verfahren in erster Linie, daß die p-[Di-(2-chloräthyl)amino]phenylalaninenantiomeren aus dem Racemat derselben abge-What is inventive in the claimed process is primarily that the p- [di- (2-chloroethyl) amino] phenylalanine enantiomers from the racemate of the same

^r>r> trennt werden. ^{r> r} > be separated.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren kühlt man zweckmäßig zur Steigerung der Ausbeute an dem Salz des N-Formyl-p-[di-(2-chloiäIhyl)amino]-D-phenylalanin mit Brucin die äthanolische Lösung des genanntenIn the process according to the invention, cooling is expediently carried out in order to increase the yield of the salt des N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine with brucine the ethanolic solution of the above

W) Salzes nach der Abkühlung auf Zimmertemperatur zusätzlich ab, indem man sie bei einer Temperatur von 0 bis 4°C während 6 bis 12 Stunden hält.W) Salt after cooling to room temperature in addition, by keeping them at a temperature of 0 to 4 ° C for 6 to 12 hours.

Zur Regenerierung von Brucin dampft man zweckmäßig die Mutterlauge nach der Abtrennung desTo regenerate brucine, the mother liquor is expediently evaporated after the has been separated off

h¹) Natriumsalzes von N-Formyl-p-[di-(2-chioräthyl)ainino]-D-phenylalanin in Vakuum ein, wäscht den dabei erhaltenen festen Rückstand mit Wasser, filtriert und trocknet.h ¹ ) the sodium salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) ainino] -D-phenylalanine in vacuo, the solid residue obtained is washed with water, filtered and dried.

Das erfindungsgemaße Verfahren /ur Trennung von p-[Di-(2-chloräihyl)amino]-DL-phenylalanin in optische Isomere macht es möglich, optisch reines L-Isomeres in genügend hoher Ausbeule (bis 60%), bezogen auf N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-DL-pheny !alanin. zu ei halten.The inventive method / ur separation of p- [di- (2-chloroethyl) amino] -DL-phenylalanine into optical ones Isomer makes it possible to convert optically pure L-isomer into sufficiently high bulge (up to 60%), based on N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -DL-phenylalanine. to hold the egg.

Das p-[Di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenyla!anin erhalt man nach Zersetzung des Salzes des N-FormyI-p-[di-(2-chIoräthyl)-amino]-D-phenylalanins mit Brucin durch Natriumäthylat und Deformylierung des abgeschiedenen N-Formyl-p-[di-(2-ehloräthyl)amino]-D-phenylalanins. The p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenyla! Anine is obtained after decomposition of the salt of N-FormyI-p- [di- (2-chloroethyl) -amino] -D-phenylalanine with brucine by sodium ethylate and deformylation of the deposited N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine.

Die L-Antipode wird aus der Mutterlauge abgeschieden, die nach der Abtrennung des Salzes des N-Formyl-p-[di-(2-chloräihyl)aniino]-D-phenylalanins mit Brucin zurückgeblieben !st. Das N-Formyl-p-[di-(2-chloräthy!)amino]-L-phenyIalanin wird aus der genannten Mutterlauge über sein Natriumsalz abgeychieden. Nach der Deformylierung des erwähn'en N-Formyl-L-isomers erhält man p-[Di-(2-chioräthyI)amino]-L-phenylalanin. The L-antipode is separated from the mother liquor, after the separation of the salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) aniino] -D-phenylalanine left with brucine! st. The N-formyl-p- [di- (2-chloroethy!) Amino] -L-phenylalanine is removed from said mother liquor via its sodium salt. After deformylation of the mentioned N-formyl-L-isomer p- [di- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine is obtained.

Folgende Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. The following examples illustrate the present invention.

Beispielexample

a) N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-DL-phenylalanin a) N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -DL-phenylalanine

30,5 g p-[Di-(2-chloräthyl)amino]-DL-phenylalanin löste man in 300 ml 98%iger Ameisensäure auf. Der erhaltenen Lösung tropfte man 60 ml Essigsäureanhydrid zu, indem die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 10⁰C gehalten wird. Dann rührte man das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur während 1 Stunde, gab diesem 12 ml Eiswasser zu, rührte noch 1 Stunde und dampfte in Vakuum ein. Den Niederschlag löstp -naⁿ ' > ml Methanol, gab der Lösung Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zu und ließ über Nacht in einem Kühler stehen. Die ausgefallenen Kristalle filtrierte man ab, wusch mit kaltem Methanol oder Äthyläther und trocknete. Man erhielt 24,7 g N-Formylp-[di-(2-chloräthyl)amino]-DL-phenylalanin vom30.5 g of p- [di- (2-chloroethyl) amino] -DL-phenylalanine were dissolved in 300 ml of 98% formic acid. 60 ml of acetic anhydride were added dropwise to the solution obtained, while the temperature of the reaction mixture was kept at 10 ^° C. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1 hour, 12 ml of ice water were added, the mixture was stirred for a further hour and evaporated in vacuo. The precipitate dissolves p -na ⁿ '> ml of methanol, added water to the solution until crystallization began and left to stand overnight in a cooler. The precipitated crystals were filtered off, washed with cold methanol or ethyl ether and dried. 24.7 g of N-formylp- [di- (2-chloroethyl) amino] -DL-phenylalanine were obtained

Schmelzpunkt I48°C. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 75% der Theorie. Nach der Umkristallisation aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt des genannten Produkts 150⁰C.Melting point 148 ° C. The yield of the end product is 75% of theory. After recrystallization from methanol, the melting point of the product mentioned is 150 ^° C.

b) Salz des N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin mit Brucinb) Salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine with brucine

10 g (0,03 Mol) N-Formyl-p-[di-(2-chlorälhyl)amino]-DL-phenylalanin mit Brucin löste man in 60 ml absolutem Äthanol bei einer Temperatur von 70⁰C auf. Gleichzeitig bereitete man eine Lösung von 7,1 g (0,018 Mol) Brucin in 100 ml absolutem Äthanol bei 70⁰C. Die Lösungen vermischte man und kühlte auf Zimmertemperatur während 12 Stunden ab. Das ausgefallene Salz wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 11 g Salz des N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin mit Brucin vom Schmelzpunkt 150bis 156"CJa] -58 (c= 1, Methanol). Hielt man die älhanolische Lösung des Salzes von10 g (0.03 mol) of N-formyl-p- [di- (2-chlorälhyl) amino] -DL-phenylalanine with brucine is dissolved in 60 ml of absolute ethanol at a temperature of 70 ⁰ C. At the same time, a solution of 7.1 g (0.018 mol) of brucine in 100 ml of absolute ethanol at 70 ^° C. was prepared. The solutions were mixed and cooled to room temperature for 12 hours. The precipitated salt was filtered off, washed with diethyl ether and dried. 11 g of the salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine with brucine with a melting point of 150 to 156 "CJa] -58 (c = 1, methanol) were obtained. The ethanolic solution was kept of the salt of

N-Forniyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phcnylalanin mit Brucin nach der Abkühlung auf Zimmertemperatur bei einer Temperatur von 0 bis 4°C 12 Stunden, so betrug die Ausbeute an Salz desN-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine with brucine after cooling to room temperature at a temperature of 0 to 4 ° C for 12 hours, so was the yield of salt des

N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin mit Brucin 90% der Theorie. Die Ausbeute an Salz betrug 80% der Theorie. Nach der Umkristallisation aus Methanol wies das SaI/ einen Schmelzpunkt von 157-158"CO] -b0° Cf= 1. Methanol) auf.N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine with brucine 90% of theory. The yield of salt was 80% of theory. After recrystallization from methanol, the SaI / had a melting point of 157-158 "CO] -b0 ° Cf = 1st methanol).

c) N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyI)amino]-L-phenylalanin c) N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine

Man gab zu der nach der Abtrennung des Salzes von N-Formyl-p-[di-(2-chIoräthyl)amino]-D-phenylalanin
mit Brucin erhaltenen Mutterlauge, die N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-L-phenyla!anin enthält, unter Rühren 15 ml einer 1 η-Lösung von Natriumäthylat in absolutem Äthanol. Das Gemisch wurde 30 Minuten weitergerührt. Der ausgefallene amorphe Niederschlag des Natriumsalzes von N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalanin wurde abfiltriert, mit Äthanol und Äthyläther gewaschen. Dann löste man das Salz in 50 ml Wasser auf, gab der Lösung 1.5 g Natriumchlorid zu und setzte unter Rühren 0,5 η-Salzsäure bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 3 zu. Das als Niederschlag ausgefallene N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]- --phenylalanin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.After the salt had been separated off from N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine, it was added
mother liquor obtained with brucine, which contains N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -L-phenyla! anine, with stirring 15 ml of a 1 η solution of sodium ethylate in absolute ethanol. The mixture was further stirred for 30 minutes. The amorphous precipitate of the sodium salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) -amino] -L-phenylalanine was filtered off and washed with ethanol and ethyl ether. The salt was then dissolved in 50 ml of water, 1.5 g of sodium chloride were added to the solution and 0.5 η hydrochloric acid was added with stirring until a pH of 3 was reached. The N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] - phenylalanine which precipitated out as a precipitate was filtered off, washed with water and dried.

Man erhielt 4 g des genannten Produkts vom Schmelzpunkt 135 —138"C, [x] +66⁰C (c=\. Äthanol). Die Ausbeute Stoff betrug 80% der Theorie. Nach der Umkrista-ilisation aus Methanol besaß das genannte Produkt ein Schmelzpunkt von 139-14I⁰C, [a] +70° (c= 1 Äthanol). Nach den Literaturangaben beträgt der Schmelzpunkt 139- 140'C,[a] +72° (c= 1,Äthanol).To give 4 g of the named product of melting point 135 -138 "C, [x] +66 ⁰ C (c = \. Ethanol). The yield of material was 80% of theory. After Umkrista-ilisation from methanol had the said product a melting point of 139-14I ⁰ C, [a] + 70 ° (c = 1 ethanol). According to the literature data, the melting point 139- 140'C, [a] + 72 ° (c = 1, ethanol) is.

d) p-[Di-(2-chloräthyl)amino]-L-phenylalanind) p- [di- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine

Zu 0,5 g N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-L-phenylalanin gab man 5 ml 4,5 η-Salzsäure und erhitzte das erhaltene Gemisch auf eine Temperatur von 70⁰C (bis zur vollständigen Auflösung des Produkts). Dann dampfte man die Lösung in Vakuum ein, löste den Rückstand in 10 nil Wasser auf und gab 20 ml gesättigte Natriumacetatlcsung zu. Das als Niederschlag ausgefallene p-[Di-(2-chloräthyl)amino]-L-phenylalanin wurde abfiltriert, mil Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,40 g der genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 168-170⁰C, [α] +7,4° (c= 1; 1 :i-Salzsäure). Nach den Literaturangaben beträgt [α] +7,5 ±0,5 fc= 1,33; I n-Salzsäurc). Die Ausbeute an p-[Di-(2-chloräthyl)amino]-I.-phenylalanin betrug 90%, bezogen auf5 ml of 4.5 η hydrochloric acid were added to 0.5 g of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine and the mixture obtained was heated to a temperature of 70 ^° C. (up to complete dissolution of the product). The solution was then evaporated in vacuo, the residue was dissolved in 10 ml of water and 20 ml of saturated sodium acetate solution were added. The p- [di- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine which precipitated out was filtered off, washed with water and dried. This gave 0.40 of the above compound of melting point 168-170 g ⁰ C, [α] + 7.4 ° (c = 1; 1: i-hydrochloric acid). According to the literature, [α] is +7.5 ± 0.5 fc = 1.33; I n-hydrochloric acidc). The yield of p- [di- (2-chloroethyl) amino] -I.-phenylalanine was 90%, based on

N-FormyI-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-L-phenylalanin
oder 60%, bezogen auf N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)-amino]-DL-phenylalanin. N-FormyI-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine
or 60%, based on N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) -amino] -DL-phenylalanine.

e) N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin e) N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine

4,4 g des Salzes von N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)-aniino] D-phenylalanin mit Brucin löste man in 30 ml absolutem Äthanol vom Schmelzpunkt 70°C auf. Die erhaltene Lösung kühlte man auf Zimmertemperatur ab, wonach dieser unter Rühren 6 ml 1 n-Natriumäthylatlösung in absolutem Äthanol zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten weitergerührt. Der ausgefallene amorphe Niederschlag des Natriumsalzes von N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin wurde abfiltriert, mit Äthanol und Äthyläther gewaschen. Dann loste man das Salz in 50 ml Wasser auf, gab der Lösung 1,5 g Natriumchlorid zu und setzte unter Rühren 0,5 η-Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 3 zu. Das als Niederschlag ausgefallene4.4 g of the salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) -aniino] D-phenylalanine with brucine was dissolved in 30 ml of absolute ethanol with a melting point of 70.degree. the The solution obtained was cooled to room temperature, after which 6 ml of 1N sodium ethylate solution were added while stirring was added in absolute ethanol. The mixture was further stirred for 30 minutes. Of the precipitated amorphous precipitate of the sodium salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine was filtered off, washed with ethanol and ethyl ether. The salt was then dissolved in 50 ml of water on, gave the solution 1.5 g of sodium chloride and, while stirring, 0.5 η-hydrochloric acid until one was reached pH of 3 to. That precipitated as a precipitate

N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,7 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 137-138⁰C, [α]· -68° (c=\, Äthanol). DieN-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine
was filtered off, washed with water and dried. This gave 1.7 g of the compound of melting point 137-138 ⁰ C, [α] · -68 ° (c = \, ethanol). the

Ausbeute betrug 70% der Theorie. Nach der Umknstal- _The yield was 70% of theory. After the Umknstal- _

!isation aus Methanoi betrug der Schmelzpunkt von Regenerierung von BrucinThe melting point of the regeneration of brucine was the melting point of the regeneration from methanoi

139_140°C,[ft] -70"Cf=I Äthanol). Die äthanolische Mutterlauge dampfte man nach der139_140 ° C, [ft] -70 "Cf = I ethanol). The ethanolic mother liquor was evaporated after the

Abtrennung des Natriumsalzes von N-Formyl-p-[di-(2 chlorathyl)amino]-D-phenylalanin in Vakuum (RestSeparation of the sodium salt from N-formyl-p- [di- (2 chloroethyl) amino] -D-phenylalanine in vacuo (remainder

F) p-[Di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin druck 12 Torr) ein. Der feste Rückstand wurde mnF) p- [Di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine pressure 12 Torr) a. The solid residue was mn

Wasser gewaschen, abfilmen und getrocknet. ManWashed with water, filmed and dried. Man

Analog dem L-lsomeren erhielt man aus N-Formyl-p- erhielt 1.85g Brucin vom Schmelzpunkt 172-174 C [di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin das p-[Di-(2- Nach der Umknstallisation aus Äthanol betrug der chloräthyl)amino]-D-phenylalanin vom Schme'ipunkt . Schmelzpunkt 177"C, [-\] -121 (c=22; CHCl₁). Die 168—IiO⁰C, [λ] -7.4 (c=\; 1 η-Salzsäure). Die Ausbeute an Brucin beträgt 77%, umgerechnei auf die Ausbeute beträgt 90% der Theorie, bezogen auf Brueinmcngc. die im Salz mit N-Formyl-p-[di-(2-chlor N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenyIalanin äthyl)amino]-D-phenylalanin enthalten ist. DerAnalogously to the L-isomer, 1.85 g of brucine with a melting point of 172-174 C [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine were obtained from N-formyl-p- from ethanol the chloroethyl) amino] -D-phenylalanine had a melting point. Melting point 177 "C, [- \] -121 (c = 22; CHCl _1).. 168-IiO ⁰ C, [λ] -7.4 (c = \ 1 η-hydrochloric acid) The yield of brucine is 77% Converted to the yield is 90% of theory, based on the amount of water in the salt with N-formyl-p- [di- (2-chloro-N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D -phenyIalanin äthyl) amino] -D-phenylalanine is contained

oder 60%, bezogen auf N-rormyl-p[di-(2-chlorälhyl)- Schmelzpunkt des Ausgangsbrudns beträgt amino]-DL-phenylalanin. i. 175-177"C[^] -12! (c= 2.2:CHCI₁).or 60%, based on N-rormyl-p [di- (2-chloroethyl) - melting point of the starting mixture is amino] -DL-phenylalanine. i. 175-177 "C [^] -12! (C = 2.2: CHCI ₁ ).

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Trennung von p-[Di-(2-chloräthyl)-aminoJ-DL-phenylalanin in optische Isomere, dadurch gekennzeichnet.Process for the separation of p- [di- (2-chloroethyl) -aminoJ-DL-phenylalanine into optical isomers, characterized. a) daß man das p-[Di(2-ehIoräthyl)amino]-DL-phenylalanin mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid behandelt anschließend das gebildetea) that the p- [di (2-ehIoräthyl) amino] -DL-phenylalanine then treated with formic acid and acetic anhydride the formed N-Formyl-p-[di(2-chloräthyi)amino]-DL-phenylalanin aus dem Reaktionsgemisch abtrennt,N-formyl-p- [di (2-chloroethyi) amino] -DL-phenylalanine is separated from the reaction mixture, b) das genannte N-Formyl-p-[di(2-chlorälhyl)amino]-DL-phenylalanin in Äthanol bei einer Temperatur von 50 bis 78°C auflöst, mit einer Lösung von Brucin in Äthanol mit einer Temperatur von 50 bis 78' C bei einem stöchiometrischen Verhältnis von N-Formyl-p-[di-(2-chIoräthyI)amino]-DL-phenyIalanin zur Brucin oder bei unbedeutendem Überschuß an Brucin behandelt, die erhaltene Lösung auf Zimmertemperatur abkühlt, wobei das Salz des N-Formyl-p-[di-(2-chIoräthyI)amin]-D-phenylalanins mit Brucin als Niederschlag ausfällt, während das N-FormyI-p-[di-(2-chloräthyI)amino]-L-phenylalanin in der Mutterlauge hinterbleibt, b) said N-formyl-p- [di (2-chloroethyl) amino] -DL-phenylalanine Dissolves in ethanol at a temperature of 50 to 78 ° C, with a Solution of brucine in ethanol at a temperature of 50 to 78 ° C with a stoichiometric ratio of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -DL-phenylalanine treated for brucine or with an insignificant excess of brucine, the solution obtained Room temperature cools, the salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyI) amine] -D-phenylalanine with brucine precipitates, while the N-FormyI-p- [di- (2-chloroethyI) amino] -L-phenylalanine remains in the mother liquor, c) das letztere nach der Einwirkung von Natriumäthylat in Äthanol aus der Mutlerlauge in Form von Natriumsalz abtrennt, das genannte Natriumsalz in Wasser auflöst und mit 0,05 bis 0,5 η-Salzsäure behandelt, wobei man das N- Formyl-p-[di-(2-chlorä'hyl)amino]- L- phenylalanin als Niederschlag erhält.c) the latter after the action of sodium ethylate separates in ethanol from the Mutlerlauge in the form of sodium salt, the sodium salt mentioned Dissolve in water and treated with 0.05 to 0.5 η-hydrochloric acid, whereby the N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] - L-phenylalanine is obtained as a precipitate. d) den genannten Niederschlag in 4 bis 5 n-Salzsäure bei 60 bis 8O⁰C auflöst, dann aus der Lösung das p-[Di-(2-ch!oräthyl)amino]-L-phenylalanin abtrennt,d dissolves) the said precipitate in 4 to 5 N hydrochloric acid at 60 to 8O ⁰ C, then [ch 2-di- (! oräthyl) amino] from the solution, the p- -L-phenylalanine is separated, e) das oben genannte Salz des N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanins mit Brucin in Äthanol bei einer Temperatur von 50 bis 78°C auflöst, dann dieses Salz durch Einwirkung von Natriumäthylat in Äthanol in das Natriumsalz des N-Forniyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanins überführt, welches als Niederschlag ausfällt, diesen Niederschlag von der Mutterlauge abtrennt, in Wasser auflöst und mit 0,05 bis 0,5 η-Salzsäure behandelt, wobei man das N-Formyl-p-[di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin als Niederschlag erhält,e) the above-mentioned salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine dissolves with brucine in ethanol at a temperature of 50 to 78 ° C, then this salt by action of sodium ethylate in ethanol into the sodium salt of N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine transferred, which separates out as a precipitate, separates this precipitate from the mother liquor, dissolves in water and with Treated 0.05 to 0.5 η-hydrochloric acid, the N-formyl-p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine receives as precipitation, f) den genannten Niederschlag in 4 bis 5 η Salzsäure bei 60 bis 80⁰C auflöst und dann aus der Lösung das p-[Di-(2-chloräthyl)amino]-D-phenylalanin abtrennt.f) the precipitate mentioned dissolves in 4 to 5 η hydrochloric acid at 60 to 80 ⁰ C and then separates the p- [di- (2-chloroethyl) amino] -D-phenylalanine from the solution.