DE2303247A1 - Verfahren zur herstellung von stoffgemischen fuer medizinische oder nahrungsmittelzwecke - Google Patents
Verfahren zur herstellung von stoffgemischen fuer medizinische oder nahrungsmittelzweckeInfo
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Description
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEf/. ÄLEK VON KREISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTlNG
KÖLN 1, DEiCHMANNHAUS
Köln, den 23. Januar 1973 AvK/Ax
Roelof Wilke Liebenberg, Pierneef Park, Johannesburg,
Transvaal (Südafrikanische Republik).
Verfahren zur Herstellung von Stoffgemischeη
für medizinische oder Kahrungsmittelzwecke
Die Erfindung "betrifft die Herstellung von Stoffgemischen
für medizinische Zwecke und für Nahrungsmittel, insbesondere monomolekulare Dispersionen oder monomolekulare
Schichten von medizinisch aktiven Substanzen, z.B. Sterin- und Steroidglykosiden.
Sterin- und Steroidglykoside sind von pharmakologischer
und biologischer Bedeutung in der Medizin und werden im Falle von ungiftigen Glykosiden in der Nahrungsmittelindustrie
verwendet. Die zwischenmolekularen Bindungskräfte in kristallinen oder amorphen Glykosidaggregaten
machen den Entzug einzelner Moleküle vor jeder biologischen Verwertung sehr schwierig wenn nicht unmöglich.
Zur maximalen Ausnutzung und Wirksamkeit müssen oder sollten daher diese Glykoside in monomolekular disper-
-gierte Formen gebracht werden. Es ist daher wichtig, Molekülaggregate von Sterin- oder Steroidglykosiden aufzubrechen
und sie in einem Medium als isolierte Einheiten oder in geschlossenen monomolekularen Schichten zu
verteilen. Dies schließt natürlich nicht die Herstellung wahrer Lösungen ein.
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~ 2 —
Gegenstand der Erfindung ist.die Herstellung eines Stoffgemisches
für medizinische Zwecke oder für Nahrungsmittel nach einem Verfahren, bei dem man ein aktives Ingrediens,
z.B. Steryl- oder Steroidglykosid, in monomolekular dispergierter Form entweder im wesentlichen als Einzelmoleküle
oder als monomolekulare Schichten auf einem oder mehreren Adsorptionsmitteln und/oder Absorptionsmitteln
oder in einer Emulsion dispergiert» Bei einer bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung wird das aktive Ingrediens
in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und dann einem Absorptionsmittel oder Adsorptionsmittel oder einer Emulsion
in einer vorbestimmten Menge zugesetzt, worauf das Lösungsmittel gegebenenfalls abgedampft wird»
Maximale Trägerwirksamkeit für Feststoffe wird erreicht,- ■
indem die Oberfläche aller Feststoffteilchen mit einer monomolekularen Schicht des verwendeten Glykosids bedeckt
wird. Wenn die Teilchenabmessungen und die Dichte eines
solchen Adsorptionsmittels oder Trägers und die adsorbierte Fläche des Glykosidmoleküls bekannt sind, kann das Gewichtsverhältnis
von Träger zu Glykosid mit Hilfe der folgenden Formel berechnet werden:
g Glykosid/g Träger = χ S χ Ι χ 1
Hierin bedeuten
"Molekulargewicht" das Molekulargewicht des adsorbierten
Glykosids
JR = 6,022 χ 1025 (Zahl der Moleküle in 1 g-Molekül)
S = Oberfläche eines Adsorptionsmittel- oder Trägerteil-
chens von mittlerer Größe in cm V = Volumen eines Adsorptionsmittel- oder Trägerteil—
chens von mittlerer Größe in cm
d = Dichte des Adsorptionsmittels oder Trägers in g/cm
A = Fläche von t adsorbiertem Glykosidmolekül, die mit dem Adsorptionsmittel oder Träger in Berührung ist,
2
in cm .
in cm .
Die effektive Oberfläche der Glykosidmoleküle (d.h. die adsorbierte Fläche des Moleküla, Glied A in der vorstehenden
Gleichung) wird ermittelt durch Messen der Oberfläche von maßstabsgerechten Modellen dieser Verbindungen. Beispielsweise
haben ß-Sitosteryl- oder Cholesteryl-ß-glucoside
eine ungefähre ß-Oberflache von 200 %Z (200 χ 1θ"16
cm ). Sine einzelne Hexoseeinheit hat eine ungefähre flache ß-Oberflache von 60 3? (60 χ 10~16 cm2). In Abhängigkeit
vom Adsorptionsmittel oder Trägermaterial liegen folgende Verhältnisse vor:
a) Eine ganze Seite eines Glykosidmoleküls, sowohl die
Aglykon- als auch Zuckerkomponente zusammen sind adsorbiert oder
b) nur eine Seite der Zuckerkomponente ist adsorbiert oder
c) nur eine Seite des Sterin- oder Steroidaglykons ist
adsorbiert.
Wenn keine experimentellen Daten, die die Art der Glykosidadsorption
beschreiben, verfügbar sind, wird angenommen, daß das ganze Glykosid, d„h. die Zuckerkomponente und das
Aglykon, an der Trägeroberfläche adsorbiert sind.
Absorptionsmittel sind ebenfalls geeignete Träger. In diesem Fall ist die verfügbare Oberfläche ganz erheblich
größer, obwohl es schwierig wenn nicht unmöglich ist, die wirksame Oberfläche dieser als Träger verwendeten Absorptionsmittel
zu berechnen oder auch nur zu schätzen. Diese Absorptionsmittel müssen von den Verdauungssäften gelöst
oder zersetzt werden.
Emulsionen sind geeignete Dispergiermittel. Bevorzugt werden Öl-in-Wasser-Emulsionen. Hier ragt der hydrophobe
Aglykonteil in das Öltröpfchen und bewirkt vertikale Packung des Steroidmoleküls, während die hydrophile Zuckerkomponente
mit ihrer Querschnittsfläche einen Raum auf üer Oberfläche des ÖltröpfcTäens' eTnhimmT~uncT sich somit
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in Berührung mit der Wasserphase befindet (ungefähr 60 S ~
60 χ 10 cm für eine einzelne Glucose- oder Hexoseeinheit)o
Ss ist festzuhalten, daß im Falle von Dispersionen von monomolekulären Schichten in Emulsionen die Zuckerkomponenten
der Glykosidmoleküle mit etwaigen oberflächenaktiven Emulgatoren, die für die Herstellung und Stabilisierung
der Emulsion verwendet werden, für die verfügbare Oberfläche der Micelle (Öitröpfchen) konkurrieren müssen.
Darüber hinaus sind Glykosidmoleküle im Innern des Öltröpfchens (Micelle) dispergiert, und diese Moleküle
nehmen den Platz aller Moleküle ein, die der Oberfläche des Öltröpfchens entzogen werden, bis. keine Steryl- oder
Steroidglykosidmoleküle mehr im Öitröpfchen vorhanden sind.
Es kann verhindert werden, daß die Glykoside homomolekulare Aggregate bilden, indem sie mit anderen Substanzen
gelöst oder gefällt werden und das Gemisch anschließend entweder als solches oder zusammen mit einem Träger schnell
eingedampft oder getrocknet wird. Da die Glykoside bis 160 bis 200 C verhältnismäßig wärmebeständig sind, ist es
auch möglich, sie in einer geschmolzenen Substanz zu lösen. Das bei der Abkühlung erhaltene harte Produkt kann dann
gemahlen und in beliebiger geeigneter Weise allein oder in Kombination mit anderen Substanzen verwendet werden.
Auf diese V/eise wirken die Nichtglykosidsubstanzen als
Verdünnungsmittel, Lösungsmittel (feste Lösungen), Colösungsmittel
oder Emulgatoren und tragen zur leichteren Absorption der einzelnen Glykosidmoleküle bei.
Beispiel 1
Herstellung von ß-Sitosteryl-ß-D-glucosid auf Talkum
Theoretisches: Talkum ist ein wasserhaltiges Magnesiumsilicat, das in unregelmäßig geformten blättrigen und
schuppigen Aggregaten vorkommt. Auf Grund seiner- hydrophob/organophilen
Natur ist Talkum ein idealer Träger für Steryl- und Steroidglykoside, da die stark polare Zucker-
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komponente nicht zu stark, wenn überhaupt, absorbiert wird, Talkum hat eine Dichte von 2,8.
Weitere Dimensionen, die angegeben oder berechnet wurden, sindi
Talkum, Blättchengrößeϊ 3 bis 5 Vl hoch, maximale Länge
Gesamte ß-Fläche von 1 Sitosterylglucosidmolekül:
200 χ 10~16 cm2
Molekulargewicht von Sitosterylglucosidi 576
Für Teilchen von maximaler Größe:
Teilchenvolumeni (5xl35xi35xlO~12) cm5 = 9,11^xIO"0 cm5
Teilchenoberflächeί (5 x'i35 x 4) + (135 x 135 x 2)10~8cm5
3,915 x 10~4 cm2.
Für Bedeckung als monomolekulare Schicht erforderliches Glucosidgewicht: 7,34 x 10""* g/g.
Teilchen von durchschnittlicher Größe (angenommene Größe etwa 50 JU im Quadrat und 3fl hoch):
(Eine tatsächliche elektronenmikroskopische Untersuchung des verwendeten Talkums bestätigte, daß die durchschnittliche
Teilchengröße 22,5 bis 50u im Quadrat beträgt.)
Teilchenvolumen 7,5 χ 10 cm
Teilchenoberfläche 5,6 χ 10~5 cm2
Erforderliches Glucosidgewicht
für Bedeckung in mon'omolekularer .
Schicht 1,275 x 10~4 g/g
Bei Talkumteilchen mit durchschnittlicher Größe erfordern somit 170 g Talkum 21,67 mg ß-3itosteryl-ß-glukosid zur
Erzielung maximaler Bedeckung mit einer monomolekularen Schicht.
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ß-Sitosterylglucosid 20 mg
Talkum 170 g
Äthanol 160 ml
Gelatinekapseln 1000
Das ß-Sitosteryl-ß-glucosid wird in Äthanol, das am Rückfluß
erhitzt wird, gelöst. Die heiße Lösung wird dem Talkumpulver zugesetzt, und die gebildete Aufschlämmung
wird bei erhöhter Temperatur unter ständigem Rühren eingedampft» Das erhaltene Pulver wird erneut gemahlen und
in Gelatinekapseln gefüllt (Nr02, Parke, Davis & Co.);
Jede Kapsel enthält . · ■
ß-Sitosteryl-ß-glucosid 0,02 mg
Talkum ' 17Q mg
a) Die Menge an ß-Sitosteryl-ß-glucosid pro Kapsel kann zwischen 0,010 und 0,0217 mg liegen» Es wurde gefunden,
daß kleinere Mengen eine geringere Wirkung haben. Größere Mengen als 0,0217 mg verursachen die Bildung
von Glucosidaggregaten und verschlechtern daher die Ausnutzung des verwendeten Glucoside.
b) Es wurde gefunden, daß die berechnete Oberfläche eines
Adsorptionsmittels häufig kleiner ist als die experimentell bestimmte Fläche,
c) An Stelle von ß-Sitosteryl-ß-glucosid können beliebige andere Steryl- oder Steroidglykoside verwendet werden,
vorausgesetzt, daß Änderungen der Oberfläche des Moleküls entsprechend berücksichtigt werden.
d) An Stelle von Talkum können beliebige andere pharmazeutisch unbedenkliche Materialien, z.B. chemisch reine
Kieselsäure "Aerosil", die verschiedenen KieseIgursorten,
Kreide, Cellulose, Stärke u.dgl. als Träger oder Adsorptionsmittel verwendet werden» Zur Erzielung
maximaler Ausnutzung des Glykosids müssen Oberflächengröße und Volumen der einzelnen Trägerteilchen von
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durchschnittlicher Größe berechnet, bestimmt oder geschätzt werden, um die effektive Gewichtsgrenze des zu adsorbierenden
Glykosids zu ermittelne
e) Eine Vergrößerung der Oberflächa kann durch Absorption
erreicht werden, die poröse Träger aufweisen. Diese Träger müssen nach der Einnahme zerfallen können, um
die absorbierten Glykosidmoleküle freizugeben.
f) Der behandelte Träger, das Adsorptionsmittel oder Absorptionsmittel kann in Tabletten, Suspensionen,
Emulsionen oder andere Zubereitungsformen unter Verwendung geeigneter Zusatzstoffe eingearbeitet werden.
g) Zur Steigerung oder Ergänzung der Aktivität der Steryl·-
oder Steroidglykoside können andere pharmazeutisch wirksame Verbindungen in jeder Verfahrensstufe vor der
Fertigstellung des Endprodukts eingearbeitet werden.
Herstellung von Cholesteryl-ß-glucosid auf Kieselsäure
(Aerosil)«,
Theoretisches: Aerosil ist eine pulverförmige Kieselsäure, die als Streckmittel, Gleitmittel oder Adsorptionsmittel
verwendet wird. Das Produkt besteht aus kugelförmigen Teilchen mit einem Durchmesser von 4 bis 25 mu und einer
Dichte von etwa 2,4. Silicate sind stärkere Adsorptionsmittel als Magnesiumsilicate, Sie geben daher adsorbierte
Glykosidmoleküle weniger leicht frei als Talkum und verwandte Silicate.
Molekulargewicht von Cholesteryl-ß-gluco3id: 548 Oberfläche von 1 Cholesterylglucosid- Λ(-molekül:
200 χ 10 cm
Angenommener durchschnittlicher Teilchendurchmesser von "Aerosil": " 14 mu
Volumen von 1 Aerosil-Teilchen:
4,189 x 7,5 x 7,5 χ 7,5 χ 10~18 cm3 = 1,44 x 10"15 cm3
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Oberfläche von 1 Aerosilteilchen:
12,57 x 7,5 x 7,5 x 1O~12 cm2 = 6,16 χ 1(T10 cm2
Erforderliche Gewichtsmenge des Glykosids für
Bedeckung als monomolekulare Schicht 8,11 χ 10 g/g 50 g Aerosil kann 4-05 mg aufnehmen
Die tatsächliche elektronenmikroskopische Untersuchung der verwendeten Kieselsäure "Aerosil" ergab einen mittleren
Teilchendurchmesser von 1,6 um.
Cholesteryl-ß-glucosid - 400 mg
Kieselsäure MAerosil" · 50 g ·
Äthanol · · 750 ml Gelatinekapseln 1000
Das Cholesteryl-ß-glucosid wird in Äthanol, das am Rückflußkühler erhitzt wird, gelöst. Die heiße Lösung wird
zum Kieselsäurepulver gegeben, und die gebildete Aufschlämmung wird bei erhöhter Temperatur unter ständigem
Rühren eingedampft. Das ,erhaltene Pulver wird nach erneutem Mahlen in Gelatinekapseln gefüllt. Jede Kapsel enthält
i .
Cholesterylglucosid ■ 0,40 mg
Kieselsäure "Aerosil1' 50 mg
a) Die Menge des Cholesterylglucosids pro Kapsel kann
zwischen 0,01 und 0,40 mg liegen«
b) Während die biologische oder pharmakologische Aktivität
von ß-Sitosteryl- und Cholesterylglucosiden auf molekularer Basis beim Menschen ähnlich ist, können bisher
noch nicht geklärte Wirkungsunterschiede bei verschiedenen Tiergattungen, Insekten usw. auftreten. Ferner
können die optimalen wirksamen Mengen anderer Sireryl-
oder Steroidglycoside von denen, die für die Glucoside von ß-Sitösterin und Cholesterin bestimmt wurden
(0,1 "bis 2,5 mg pro Einzeldosis), verschieden sein.
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Herstellung von ß-Sitosteryl-ß-maltosid auf Maisstärke
Theoretisches: Stärke ist ein verdaubares a-Polyglucosid*
Maisstärke hat einen ungefähren mittleren Korndurchmesser von 13,9 μ, eine Dichte von etwa 1,5 und eine Oberfläche
von'0,29 m /g (2,9 x 10^ cm ). Das Molekulargewicht von
ß-Sitosterylmaltosid beträgt 738 bei einer ungefähren Größe der ß-Pläche von 2,60 χ 10~14" cm2.
Erforderliches Maltosidgewicht pro g Stärke bei Bedeckung
als monomolekulare Schicht:
1) Auf Basis der Oberfläche =
738 ^9 1O17 _ ./■„ 10-4 ' ■
6,022 χ 1(rp 2,6
2) Auf der Basis von Durchmesser und Dichte 1,36 χ 10 g
ß-Sitosteryl-ß-maltosid 10 mg
Äthanol nach Bedarf
Maisstärkemehl 100 g
Eine Aufschlämmung wird mit Äthanol und Stärke hergestellt und auf 600G erwärmt. Das in 50 ml siedendem Äthanol gelöste ß-Sitosterylmaltosid wird der Aufschlämmung unter
gutem Rühren zugesetzt. Die Aufschlämmung wird dann bei
erhöhter Temperatur unter ständigem Rühren eingedampft. Das erhaltene Produkt wird nach erneutem Mahlen in Kapseln,
Tabletten oder andere Arznaiformen unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe eingearbeitet.
Beispiel 4
Herstellung von ß-Sitosteryl-ß-glucosid in einer Öl-in-
Herstellung von ß-Sitosteryl-ß-glucosid in einer Öl-in-
Vasser-Emulsion
Theoretisches: Das Steryl- oder Steroidglykosid wird in
einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird dann der Emulsion oder dem Emulsionsöl, falls erforderlich
zusammen mit geeigneten oberflächenaktiven Verbindungen
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und emulsionsstabilisierenden Zusätzen zugegeben. Die
einzelnen Glycosidmoleküle "bleiben im Öl und in den Öltröpfchen
der:Emulsion gesondert.
In der Emulsion setzen sich die polaren Zuckerkomponenten der Glykosidmoleküle auf der Oberfläche der Öltröpfchen
ab, wo sie für die Absorption verfügbar sind. Durch Entfernung eines Glykosidmoleküls von der Öltröpfchenoberfläcbe
durch biologische Resorption o.dglo wird Platz für eine neue Glykosidzuckerkomponente auf der Oberfläche des
Öltröpfehens geschaffene Dieser Prozess wiederholt sich,
bis der Glyfcosidvorrat im Öltröpfchen erschöpft ist.
ß-Sito&teryl-ß-glucosid Äthanol
Acaeiae-Gummi
Pulvis Tragacanthae Compositus
(PuIv.Trag.Co.) Sonnenblumenöl Γ
Benzoesäure
Wasser
Das Aeaeiae-Gummi und PuIv.Trag.Co. werden mit dem Sonnenblumenöl"
verrieben. Das Gemisch wird auf 60 C erwärmt» Unter gutem Mischen wird eine siedende Lösung des Glucoside
im Äthanol zugesetzte Hach Zugabe von 100 ml Wasser wird das Gemisch homogenisiert, wobei eine primäre Emulsion
gebildet wird. Diese Emulsion wird dann mit V/asser, in dem äie Benzoesäure gelöst worden ist, auf Volumen
aufgefüllt. . ..
Herstellung einer ß-Sitosteryl-ß-glucosidlösung in
ß-Sitosterin auf Talkum als Träger
Theoretisches; Wenn ein Steryl- oder Steroidglykosid mit einem Überschuss seines Aglykons (1:500 und mehr) gemischt
wird, verliert das Glykosid seine Identität (Dünnschicht-
100 | mg | ml |
25 | ml | |
40 | g | |
10 | g | |
120 | ml | |
1 | g | |
1000 |
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Chromatographie)o Das Glycosid bildet einen losen Komplex
mit dem Aglykon, und in diesem Zustand wird das Glykosid daran gehindert, sich an andere identische Moleküle zu
binden.
ß-Sitosterylglucosid . 20 mg
ß-Sitosterin 10 g
Äthanol 160 ml
Talkum 170 g
Gelatinekapseln- 1000
Das ß-Sitosterin und das ß-Sitosterylglucosid werden im Atb^nol,
das am Rückfluß erhitzt wird, gelöst. Die rest-., liehen Verfahrensmaßnahmen sind die gleichen, wie in Beispiel
1 beschriebene
a) Die Aktivität des hierbei erhaltenen Produkts hängt nicht von der Bildung der monomolekularen Schicht des
Glueosids oder Glykosids auf dem Träger, sondern von
der monomolekularen Dispersion des Glykosids im Aglykon ab.
b) Steryl- oder Steroidglykoside bilden Komplexe (molekular
oder Solvatisierung) mit Überschüssen der entsprechenden Aglykone oder mit verwandten Sterinen und
Steroiden.
c) Steryl- oder Steroidglykoside können mit im Überschuss
verwendeten Kohlenhydraten gemischt werden, wobei ähnliche Ergebnisse, wie sie unter (a) und (b) beschrieben
wurden, erhalten werden.
d) Steryl- oder Steroidglykoside können mit den verschiedensten
pharmakologisch unbedenklichen Stoffen gemischt werden, z.B. mit Bioflavonoiden, Ascorbinsäure, Chelidonsäure,
Inosit und Lecithinen, wobei in erster Linie die monomolekulare Verfügbarkeit dieser Glykoside ge-
s'-etf?ert wird. Die Aktivität der Glykoside "hängt von der
3098 3 2/116/»
._ -j 2 —
Bildung von Dispersionen ab, wie unter (a), (b) und (o)
beschrieben.
e) Die Bemerkungen (a), (d), (e), (f) und (g) in Beispiel 1 gelten auch in diesem Fall.
Die äußerst wertvollen Eigenschaften von ß-Sitosteryl-ß-D-glucosid
wurden bereits in der britischen Patentanmeldung 1 298 047 beschrieben.
3098 3
Claims (4)
1) Verfahren zur Herstellung von Stoffgemischen für medizinische Zwecke oder Nahrungsmittelzwecke, dadurch
gekennzeichnet, daß man als aktive Verbindung ein Sterin- oder Steroidglykosid in monomolekular dispergiertem
Zustand in einer pharmazeutisch unbedenklichen Verbindung dispergiert oder löst und die Dispersion
oder Lösung einem als Träger dienenden Adsorptionsmittel, Absorptionsmittel oder einer als Träger dienenden
Emulsion in einer vorbestimmten Menge zusetzt, der die verfügbare Oberfläche des Trägers für die als
Einzelmoleküle oder als monomolekulare Schichten zu adsorbierende oder absorbierende aktive Verbindung zu
Grunde liegt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
ß-Sitosteryl-ß-D-glykosid als aktives Ingrediens verwendet
wird.
5).Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß pharmazeutisch unbedenkliche Verbindungen als Träger verwendet werden.
4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aglykon als pharmazeutisch unbedenkliche
Verbindung, in der das Sterin- oder Steroidglykosid dispergiert oder gelöst wird, verwendet wird.
309832/1
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