DE2303247A1 - Verfahren zur herstellung von stoffgemischen fuer medizinische oder nahrungsmittelzwecke - Google Patents

Verfahren zur herstellung von stoffgemischen fuer medizinische oder nahrungsmittelzwecke

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Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEf/. ÄLEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTlNG
KÖLN 1, DEiCHMANNHAUS
Köln, den 23. Januar 1973 AvK/Ax
Roelof Wilke Liebenberg, Pierneef Park, Johannesburg, Transvaal (Südafrikanische Republik).
Verfahren zur Herstellung von Stoffgemischeη für medizinische oder Kahrungsmittelzwecke
Die Erfindung "betrifft die Herstellung von Stoffgemischen für medizinische Zwecke und für Nahrungsmittel, insbesondere monomolekulare Dispersionen oder monomolekulare Schichten von medizinisch aktiven Substanzen, z.B. Sterin- und Steroidglykosiden.
Sterin- und Steroidglykoside sind von pharmakologischer und biologischer Bedeutung in der Medizin und werden im Falle von ungiftigen Glykosiden in der Nahrungsmittelindustrie verwendet. Die zwischenmolekularen Bindungskräfte in kristallinen oder amorphen Glykosidaggregaten machen den Entzug einzelner Moleküle vor jeder biologischen Verwertung sehr schwierig wenn nicht unmöglich. Zur maximalen Ausnutzung und Wirksamkeit müssen oder sollten daher diese Glykoside in monomolekular disper- -gierte Formen gebracht werden. Es ist daher wichtig, Molekülaggregate von Sterin- oder Steroidglykosiden aufzubrechen und sie in einem Medium als isolierte Einheiten oder in geschlossenen monomolekularen Schichten zu verteilen. Dies schließt natürlich nicht die Herstellung wahrer Lösungen ein.
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~ 2 —
Gegenstand der Erfindung ist.die Herstellung eines Stoffgemisches für medizinische Zwecke oder für Nahrungsmittel nach einem Verfahren, bei dem man ein aktives Ingrediens, z.B. Steryl- oder Steroidglykosid, in monomolekular dispergierter Form entweder im wesentlichen als Einzelmoleküle oder als monomolekulare Schichten auf einem oder mehreren Adsorptionsmitteln und/oder Absorptionsmitteln oder in einer Emulsion dispergiert» Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das aktive Ingrediens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und dann einem Absorptionsmittel oder Adsorptionsmittel oder einer Emulsion in einer vorbestimmten Menge zugesetzt, worauf das Lösungsmittel gegebenenfalls abgedampft wird»
Maximale Trägerwirksamkeit für Feststoffe wird erreicht,- ■ indem die Oberfläche aller Feststoffteilchen mit einer monomolekularen Schicht des verwendeten Glykosids bedeckt wird. Wenn die Teilchenabmessungen und die Dichte eines solchen Adsorptionsmittels oder Trägers und die adsorbierte Fläche des Glykosidmoleküls bekannt sind, kann das Gewichtsverhältnis von Träger zu Glykosid mit Hilfe der folgenden Formel berechnet werden:
g Glykosid/g Träger = χ S χ Ι χ 1
Hierin bedeuten
"Molekulargewicht" das Molekulargewicht des adsorbierten
Glykosids
JR = 6,022 χ 1025 (Zahl der Moleküle in 1 g-Molekül) S = Oberfläche eines Adsorptionsmittel- oder Trägerteil-
chens von mittlerer Größe in cm V = Volumen eines Adsorptionsmittel- oder Trägerteil— chens von mittlerer Größe in cm
d = Dichte des Adsorptionsmittels oder Trägers in g/cm A = Fläche von t adsorbiertem Glykosidmolekül, die mit dem Adsorptionsmittel oder Träger in Berührung ist,
2
in cm .
Die effektive Oberfläche der Glykosidmoleküle (d.h. die adsorbierte Fläche des Moleküla, Glied A in der vorstehenden Gleichung) wird ermittelt durch Messen der Oberfläche von maßstabsgerechten Modellen dieser Verbindungen. Beispielsweise haben ß-Sitosteryl- oder Cholesteryl-ß-glucoside eine ungefähre ß-Oberflache von 200 %Z (200 χ 1θ"16 cm ). Sine einzelne Hexoseeinheit hat eine ungefähre flache ß-Oberflache von 60 3? (60 χ 10~16 cm2). In Abhängigkeit vom Adsorptionsmittel oder Trägermaterial liegen folgende Verhältnisse vor:
a) Eine ganze Seite eines Glykosidmoleküls, sowohl die Aglykon- als auch Zuckerkomponente zusammen sind adsorbiert oder
b) nur eine Seite der Zuckerkomponente ist adsorbiert oder
c) nur eine Seite des Sterin- oder Steroidaglykons ist adsorbiert.
Wenn keine experimentellen Daten, die die Art der Glykosidadsorption beschreiben, verfügbar sind, wird angenommen, daß das ganze Glykosid, d„h. die Zuckerkomponente und das Aglykon, an der Trägeroberfläche adsorbiert sind.
Absorptionsmittel sind ebenfalls geeignete Träger. In diesem Fall ist die verfügbare Oberfläche ganz erheblich größer, obwohl es schwierig wenn nicht unmöglich ist, die wirksame Oberfläche dieser als Träger verwendeten Absorptionsmittel zu berechnen oder auch nur zu schätzen. Diese Absorptionsmittel müssen von den Verdauungssäften gelöst oder zersetzt werden.
Emulsionen sind geeignete Dispergiermittel. Bevorzugt werden Öl-in-Wasser-Emulsionen. Hier ragt der hydrophobe Aglykonteil in das Öltröpfchen und bewirkt vertikale Packung des Steroidmoleküls, während die hydrophile Zuckerkomponente mit ihrer Querschnittsfläche einen Raum auf üer Oberfläche des ÖltröpfcTäens' eTnhimmT~uncT sich somit
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in Berührung mit der Wasserphase befindet (ungefähr 60 S ~ 60 χ 10 cm für eine einzelne Glucose- oder Hexoseeinheit)o Ss ist festzuhalten, daß im Falle von Dispersionen von monomolekulären Schichten in Emulsionen die Zuckerkomponenten der Glykosidmoleküle mit etwaigen oberflächenaktiven Emulgatoren, die für die Herstellung und Stabilisierung der Emulsion verwendet werden, für die verfügbare Oberfläche der Micelle (Öitröpfchen) konkurrieren müssen. Darüber hinaus sind Glykosidmoleküle im Innern des Öltröpfchens (Micelle) dispergiert, und diese Moleküle nehmen den Platz aller Moleküle ein, die der Oberfläche des Öltröpfchens entzogen werden, bis. keine Steryl- oder Steroidglykosidmoleküle mehr im Öitröpfchen vorhanden sind.
Es kann verhindert werden, daß die Glykoside homomolekulare Aggregate bilden, indem sie mit anderen Substanzen gelöst oder gefällt werden und das Gemisch anschließend entweder als solches oder zusammen mit einem Träger schnell eingedampft oder getrocknet wird. Da die Glykoside bis 160 bis 200 C verhältnismäßig wärmebeständig sind, ist es auch möglich, sie in einer geschmolzenen Substanz zu lösen. Das bei der Abkühlung erhaltene harte Produkt kann dann gemahlen und in beliebiger geeigneter Weise allein oder in Kombination mit anderen Substanzen verwendet werden.
Auf diese V/eise wirken die Nichtglykosidsubstanzen als Verdünnungsmittel, Lösungsmittel (feste Lösungen), Colösungsmittel oder Emulgatoren und tragen zur leichteren Absorption der einzelnen Glykosidmoleküle bei.
Beispiel 1 Herstellung von ß-Sitosteryl-ß-D-glucosid auf Talkum
Theoretisches: Talkum ist ein wasserhaltiges Magnesiumsilicat, das in unregelmäßig geformten blättrigen und schuppigen Aggregaten vorkommt. Auf Grund seiner- hydrophob/organophilen Natur ist Talkum ein idealer Träger für Steryl- und Steroidglykoside, da die stark polare Zucker-
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komponente nicht zu stark, wenn überhaupt, absorbiert wird, Talkum hat eine Dichte von 2,8.
Weitere Dimensionen, die angegeben oder berechnet wurden, sindi
Talkum, Blättchengrößeϊ 3 bis 5 Vl hoch, maximale Länge
Gesamte ß-Fläche von 1 Sitosterylglucosidmolekül:
200 χ 10~16 cm2
Molekulargewicht von Sitosterylglucosidi 576 Für Teilchen von maximaler Größe:
Teilchenvolumeni (5xl35xi35xlO~12) cm5 = 9,11^xIO"0 cm5
Teilchenoberflächeί (5 x'i35 x 4) + (135 x 135 x 2)10~8cm5 3,915 x 10~4 cm2.
Für Bedeckung als monomolekulare Schicht erforderliches Glucosidgewicht: 7,34 x 10""* g/g.
Teilchen von durchschnittlicher Größe (angenommene Größe etwa 50 JU im Quadrat und 3fl hoch): (Eine tatsächliche elektronenmikroskopische Untersuchung des verwendeten Talkums bestätigte, daß die durchschnittliche Teilchengröße 22,5 bis 50u im Quadrat beträgt.)
Teilchenvolumen 7,5 χ 10 cm
Teilchenoberfläche 5,6 χ 10~5 cm2
Erforderliches Glucosidgewicht
für Bedeckung in mon'omolekularer .
Schicht 1,275 x 10~4 g/g
Bei Talkumteilchen mit durchschnittlicher Größe erfordern somit 170 g Talkum 21,67 mg ß-3itosteryl-ß-glukosid zur Erzielung maximaler Bedeckung mit einer monomolekularen Schicht.
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Herstellung des Produkte
ß-Sitosterylglucosid 20 mg
Talkum 170 g
Äthanol 160 ml
Gelatinekapseln 1000
Das ß-Sitosteryl-ß-glucosid wird in Äthanol, das am Rückfluß erhitzt wird, gelöst. Die heiße Lösung wird dem Talkumpulver zugesetzt, und die gebildete Aufschlämmung wird bei erhöhter Temperatur unter ständigem Rühren eingedampft» Das erhaltene Pulver wird erneut gemahlen und in Gelatinekapseln gefüllt (Nr02, Parke, Davis & Co.); Jede Kapsel enthält . · ■
ß-Sitosteryl-ß-glucosid 0,02 mg
Talkum ' 17Q mg
a) Die Menge an ß-Sitosteryl-ß-glucosid pro Kapsel kann zwischen 0,010 und 0,0217 mg liegen» Es wurde gefunden, daß kleinere Mengen eine geringere Wirkung haben. Größere Mengen als 0,0217 mg verursachen die Bildung von Glucosidaggregaten und verschlechtern daher die Ausnutzung des verwendeten Glucoside.
b) Es wurde gefunden, daß die berechnete Oberfläche eines Adsorptionsmittels häufig kleiner ist als die experimentell bestimmte Fläche,
c) An Stelle von ß-Sitosteryl-ß-glucosid können beliebige andere Steryl- oder Steroidglykoside verwendet werden, vorausgesetzt, daß Änderungen der Oberfläche des Moleküls entsprechend berücksichtigt werden.
d) An Stelle von Talkum können beliebige andere pharmazeutisch unbedenkliche Materialien, z.B. chemisch reine Kieselsäure "Aerosil", die verschiedenen KieseIgursorten, Kreide, Cellulose, Stärke u.dgl. als Träger oder Adsorptionsmittel verwendet werden» Zur Erzielung maximaler Ausnutzung des Glykosids müssen Oberflächengröße und Volumen der einzelnen Trägerteilchen von
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durchschnittlicher Größe berechnet, bestimmt oder geschätzt werden, um die effektive Gewichtsgrenze des zu adsorbierenden Glykosids zu ermittelne
e) Eine Vergrößerung der Oberflächa kann durch Absorption erreicht werden, die poröse Träger aufweisen. Diese Träger müssen nach der Einnahme zerfallen können, um die absorbierten Glykosidmoleküle freizugeben.
f) Der behandelte Träger, das Adsorptionsmittel oder Absorptionsmittel kann in Tabletten, Suspensionen, Emulsionen oder andere Zubereitungsformen unter Verwendung geeigneter Zusatzstoffe eingearbeitet werden.
g) Zur Steigerung oder Ergänzung der Aktivität der Steryl·- oder Steroidglykoside können andere pharmazeutisch wirksame Verbindungen in jeder Verfahrensstufe vor der Fertigstellung des Endprodukts eingearbeitet werden.
Beispiel 2
Herstellung von Cholesteryl-ß-glucosid auf Kieselsäure (Aerosil)«,
Theoretisches: Aerosil ist eine pulverförmige Kieselsäure, die als Streckmittel, Gleitmittel oder Adsorptionsmittel verwendet wird. Das Produkt besteht aus kugelförmigen Teilchen mit einem Durchmesser von 4 bis 25 mu und einer Dichte von etwa 2,4. Silicate sind stärkere Adsorptionsmittel als Magnesiumsilicate, Sie geben daher adsorbierte Glykosidmoleküle weniger leicht frei als Talkum und verwandte Silicate.
Molekulargewicht von Cholesteryl-ß-gluco3id: 548 Oberfläche von 1 Cholesterylglucosid- Λ(-molekül: 200 χ 10 cm
Angenommener durchschnittlicher Teilchendurchmesser von "Aerosil": " 14 mu
Volumen von 1 Aerosil-Teilchen:
4,189 x 7,5 x 7,5 χ 7,5 χ 10~18 cm3 = 1,44 x 10"15 cm3
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Oberfläche von 1 Aerosilteilchen:
12,57 x 7,5 x 7,5 x 1O~12 cm2 = 6,16 χ 1(T10 cm2 Erforderliche Gewichtsmenge des Glykosids für
Bedeckung als monomolekulare Schicht 8,11 χ 10 g/g 50 g Aerosil kann 4-05 mg aufnehmen
Die tatsächliche elektronenmikroskopische Untersuchung der verwendeten Kieselsäure "Aerosil" ergab einen mittleren Teilchendurchmesser von 1,6 um.
Herstellung des Produkts
Cholesteryl-ß-glucosid - 400 mg
Kieselsäure MAerosil" · 50 g ·
Äthanol · · 750 ml Gelatinekapseln 1000
Das Cholesteryl-ß-glucosid wird in Äthanol, das am Rückflußkühler erhitzt wird, gelöst. Die heiße Lösung wird zum Kieselsäurepulver gegeben, und die gebildete Aufschlämmung wird bei erhöhter Temperatur unter ständigem Rühren eingedampft. Das ,erhaltene Pulver wird nach erneutem Mahlen in Gelatinekapseln gefüllt. Jede Kapsel enthält i .
Cholesterylglucosid ■ 0,40 mg
Kieselsäure "Aerosil1' 50 mg
a) Die Menge des Cholesterylglucosids pro Kapsel kann zwischen 0,01 und 0,40 mg liegen«
b) Während die biologische oder pharmakologische Aktivität von ß-Sitosteryl- und Cholesterylglucosiden auf molekularer Basis beim Menschen ähnlich ist, können bisher noch nicht geklärte Wirkungsunterschiede bei verschiedenen Tiergattungen, Insekten usw. auftreten. Ferner können die optimalen wirksamen Mengen anderer Sireryl- oder Steroidglycoside von denen, die für die Glucoside von ß-Sitösterin und Cholesterin bestimmt wurden (0,1 "bis 2,5 mg pro Einzeldosis), verschieden sein.
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Beispiel 3
Herstellung von ß-Sitosteryl-ß-maltosid auf Maisstärke Theoretisches: Stärke ist ein verdaubares a-Polyglucosid* Maisstärke hat einen ungefähren mittleren Korndurchmesser von 13,9 μ, eine Dichte von etwa 1,5 und eine Oberfläche von'0,29 m /g (2,9 x 10^ cm ). Das Molekulargewicht von ß-Sitosterylmaltosid beträgt 738 bei einer ungefähren Größe der ß-Pläche von 2,60 χ 10~14" cm2.
Erforderliches Maltosidgewicht pro g Stärke bei Bedeckung als monomolekulare Schicht:
1) Auf Basis der Oberfläche =
738 ^9 1O17 _ ./■„ 10-4 ' ■
6,022 χ 1(rp 2,6
2) Auf der Basis von Durchmesser und Dichte 1,36 χ 10 g
Herstellung des Produkts
ß-Sitosteryl-ß-maltosid 10 mg
Äthanol nach Bedarf
Maisstärkemehl 100 g
Eine Aufschlämmung wird mit Äthanol und Stärke hergestellt und auf 600G erwärmt. Das in 50 ml siedendem Äthanol gelöste ß-Sitosterylmaltosid wird der Aufschlämmung unter gutem Rühren zugesetzt. Die Aufschlämmung wird dann bei erhöhter Temperatur unter ständigem Rühren eingedampft. Das erhaltene Produkt wird nach erneutem Mahlen in Kapseln, Tabletten oder andere Arznaiformen unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe eingearbeitet.
Beispiel 4
Herstellung von ß-Sitosteryl-ß-glucosid in einer Öl-in-
Vasser-Emulsion
Theoretisches: Das Steryl- oder Steroidglykosid wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird dann der Emulsion oder dem Emulsionsöl, falls erforderlich zusammen mit geeigneten oberflächenaktiven Verbindungen
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und emulsionsstabilisierenden Zusätzen zugegeben. Die einzelnen Glycosidmoleküle "bleiben im Öl und in den Öltröpfchen der:Emulsion gesondert.
In der Emulsion setzen sich die polaren Zuckerkomponenten der Glykosidmoleküle auf der Oberfläche der Öltröpfchen ab, wo sie für die Absorption verfügbar sind. Durch Entfernung eines Glykosidmoleküls von der Öltröpfchenoberfläcbe durch biologische Resorption o.dglo wird Platz für eine neue Glykosidzuckerkomponente auf der Oberfläche des Öltröpfehens geschaffene Dieser Prozess wiederholt sich, bis der Glyfcosidvorrat im Öltröpfchen erschöpft ist.
Herstellung des Produkts
ß-Sito&teryl-ß-glucosid Äthanol
Acaeiae-Gummi
Pulvis Tragacanthae Compositus (PuIv.Trag.Co.) Sonnenblumenöl Γ Benzoesäure
Wasser
Das Aeaeiae-Gummi und PuIv.Trag.Co. werden mit dem Sonnenblumenöl" verrieben. Das Gemisch wird auf 60 C erwärmt» Unter gutem Mischen wird eine siedende Lösung des Glucoside im Äthanol zugesetzte Hach Zugabe von 100 ml Wasser wird das Gemisch homogenisiert, wobei eine primäre Emulsion gebildet wird. Diese Emulsion wird dann mit V/asser, in dem äie Benzoesäure gelöst worden ist, auf Volumen aufgefüllt. . ..
Beispiel 5
Herstellung einer ß-Sitosteryl-ß-glucosidlösung in ß-Sitosterin auf Talkum als Träger
Theoretisches; Wenn ein Steryl- oder Steroidglykosid mit einem Überschuss seines Aglykons (1:500 und mehr) gemischt wird, verliert das Glykosid seine Identität (Dünnschicht-
100 mg ml
25 ml
40 g
10 g
120 ml
1 g
1000
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Chromatographie)o Das Glycosid bildet einen losen Komplex mit dem Aglykon, und in diesem Zustand wird das Glykosid daran gehindert, sich an andere identische Moleküle zu binden.
Herstellung des Produkts
ß-Sitosterylglucosid . 20 mg
ß-Sitosterin 10 g
Äthanol 160 ml
Talkum 170 g
Gelatinekapseln- 1000
Das ß-Sitosterin und das ß-Sitosterylglucosid werden im Atb^nol, das am Rückfluß erhitzt wird, gelöst. Die rest-., liehen Verfahrensmaßnahmen sind die gleichen, wie in Beispiel 1 beschriebene
a) Die Aktivität des hierbei erhaltenen Produkts hängt nicht von der Bildung der monomolekularen Schicht des Glueosids oder Glykosids auf dem Träger, sondern von der monomolekularen Dispersion des Glykosids im Aglykon ab.
b) Steryl- oder Steroidglykoside bilden Komplexe (molekular oder Solvatisierung) mit Überschüssen der entsprechenden Aglykone oder mit verwandten Sterinen und Steroiden.
c) Steryl- oder Steroidglykoside können mit im Überschuss verwendeten Kohlenhydraten gemischt werden, wobei ähnliche Ergebnisse, wie sie unter (a) und (b) beschrieben wurden, erhalten werden.
d) Steryl- oder Steroidglykoside können mit den verschiedensten pharmakologisch unbedenklichen Stoffen gemischt werden, z.B. mit Bioflavonoiden, Ascorbinsäure, Chelidonsäure, Inosit und Lecithinen, wobei in erster Linie die monomolekulare Verfügbarkeit dieser Glykoside ge-
s'-etf?ert wird. Die Aktivität der Glykoside "hängt von der 3098 3 2/116/»
._ -j 2 —
Bildung von Dispersionen ab, wie unter (a), (b) und (o) beschrieben.
e) Die Bemerkungen (a), (d), (e), (f) und (g) in Beispiel 1 gelten auch in diesem Fall.
Die äußerst wertvollen Eigenschaften von ß-Sitosteryl-ß-D-glucosid wurden bereits in der britischen Patentanmeldung 1 298 047 beschrieben.
3098 3

Claims (4)

Pate nt ansprüche
1) Verfahren zur Herstellung von Stoffgemischen für medizinische Zwecke oder Nahrungsmittelzwecke, dadurch gekennzeichnet, daß man als aktive Verbindung ein Sterin- oder Steroidglykosid in monomolekular dispergiertem Zustand in einer pharmazeutisch unbedenklichen Verbindung dispergiert oder löst und die Dispersion oder Lösung einem als Träger dienenden Adsorptionsmittel, Absorptionsmittel oder einer als Träger dienenden Emulsion in einer vorbestimmten Menge zusetzt, der die verfügbare Oberfläche des Trägers für die als Einzelmoleküle oder als monomolekulare Schichten zu adsorbierende oder absorbierende aktive Verbindung zu Grunde liegt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ß-Sitosteryl-ß-D-glykosid als aktives Ingrediens verwendet wird.
5).Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß pharmazeutisch unbedenkliche Verbindungen als Träger verwendet werden.
4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aglykon als pharmazeutisch unbedenkliche Verbindung, in der das Sterin- oder Steroidglykosid dispergiert oder gelöst wird, verwendet wird.
309832/1
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