DE2265052A1 - NEW SUBSTITUTED XANTHON CARBONIC ACID AMIDE - Google Patents

Description

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DlpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dip!.-lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDELDlpL-lng. P. WIRTH Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dip! - lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD Dr. D. GUDEL

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281134 β FRANKFURTAM MAIN281134 β FRANKFURTAM MAIN

287014 GR. ESCHENHEIMER STHASSE 287014 GR. ESCHENHEIMER HATE

SK/ SKSK / SK

Case PA-510-Div,Case PA-510-Div,

Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillvieu) Avenue Palo Alto, Ca. ·/ USASyntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillvieu) Avenue Palo Alto, Ca. / USA

Neue substituierte Xanthoncarbonsäureamide (Ausscheidungsanmeldung aus P 22 34 255) New substituted xanthone carboxamides (registration registration from P 22 34 255)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Xanthancarbonsäureamide und auf die sie enthaltenden Präparate sowie auf VerfahrenThe present invention relates to new substituted xanthan carboxamides and to the preparations containing them, as well as to processes

zur Verwendung dieser Verbindungen als wesentlichen Bestandteil bei der .Behandlung von Symptomen in Verbindung mit allergischen Erkrankungen, wie z.B. Asthma.to use these compounds as an essential ingredient in the .Treatment of symptoms related to allergic diseases, such as e.g. asthma.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich einmal auf neue C-5 und C-? substituierThe present invention relates once to new C-5 and C-? substitute

te Xanthon—2—carbonsäureamide Ote xanthone-2-carboxamides O

der folgenden Formeln: R Oof the following formulas: R O

COX .COX.

,cox, cox

(B)(B)

in welchen η für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht, fl niedrig Alkyl bedeutet, wenn η einen Wert von 1 hat, und R für niedrig Alkylin which η is an integer of 1 or 2, fl is lower alkyl when η has a value of 1, and R is lower alkyl

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Hydroxy, Amino, Mono-niedrig-alkylamino oder Di-niedrig-alkylamino steht, wenn η einen Wert von 2 hat, sou/ie X für NR¹R" steht, iuobei R¹ und R" jeweils für H oder einen niedrigen Alkylrest stehen.Hydroxy, amino, mono-lower-alkylamino or di-lower-alkylamino, when η has a value of 2, so / ie X stands for NR ¹ R ", where R ¹ and R" each stand for H or a lower alkyl radical .

Von der vorliagenden Erfindung werden somit umfaßt 1) die C-5 und C-7 niedrig alkylsulfinylsubstituierten Xanthon-2-carbonsäure-The present invention thus encompasses 1) the C-5 and C-7 lower alkylsulfinyl-substituted xanthone-2-carboxylic acid

amide der folgenden Formelnamide of the following formulas

O OO O

ι IJ JL coxι IJ JL cox

COXCOX

wobei R¹ jeueils für niedrig Alkyl steht und X wie oben definiert ist;
2) die C-5 und C-7 niedrig alkylsulfonylsubstituierten Xanthon-2-carbonsäureamide der folgenden Formelnwhere R ^{1 is} each lower alkyl and X is as defined above;
2) the C-5 and C-7 lower alkylsulfonyl-substituted xanthone-2-carboxamides of the following formulas

COXCOX

O=S=OO = S = O

(E)(E)

(F)(F)

in djalchsn R jeweils niedrig Alkyl bedeutet und X wie oben definiert ist;in djalchsn R in each case denotes lower alkyl and X is as defined above;

3) die C-5 und C-7 sulfosubstituierten /anthon-2-carbonsäure amice aer folgenden Formeln:3) the C-5 and C-7 sulfo-substituted / anton-2-carboxylic acid amice aer the following formulas:

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COX'COX '

COXCOX

(H)(H)

in welchen R jeweils für Wasserstoff steht und X wie obenin which R in each case stands for hydrogen and X as above

definiert ist;is defined;

4) die C-5 und C-7 sulfamoyl-, N-mono-niedrigalkylsulfamoyl- und N₁N-^iniedrig-alkylsulfamoylsubstituierten Xanthon-S-carbonsäureverbiridungen der folgenden Formeln:4) the C-5 and C-7 sulfamoyl, N-mono-lower alkylsulfamoyl and N ₁ N- ^ inlow-alkylsulfamoyl-substituted xanthone-S-carboxylic acid compounds of the following formulas:

O 4, ftO 4, ft

COX (^R >2^N"COX ( ^R > 2 ^N "

(J)(J)

in ujelchen R jeweils Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeutet und X ujie oben definiert ist.in each case R denotes hydrogen or lower alkyl and X ujie is defined above.

Die vorliegende Erfindung richtet sich weiter auf ein Verfahren zur Behebung von Symptomen in Verbindung mit allergischen Erkrankungen, wie sie sich durchThe present invention is further directed to a method of rectification of symptoms related to allergic diseases as they manifest themselves

Antigen-Antikörper (Allergie) Reaktionen ergeben. Bei der Behebung bzw. Erleichterung dieser Symptone dient das erfindungsgemäße Verfahren dazu, beiAntigen-antibody (allergy) reactions result. When eliminating or The method according to the invention serves to alleviate these symptoms

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Verabreichung in wirksamer Menge die Wirkungen der allergischen Reaktion zu inhibieren. Ohne an irgendeinen theoretischen VVirkungsmechanismus gebunden
werden zu wollen wird angenommen, daß das erfindungsgemäße Verfahren durch
Inhibierung der Freigabe und/oder der Wirkung toxischer Produkte, wie Histamin, 5-Hydroxytryptamin, "slow releasing substance" (SRS-A) usw., wirkt, die
als Ergebnis einer Kombination aus spezifischen Antikörper und Antigen (allergische Reaktion) gebildet werden. Diese Eigenschaften machen die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung verschiedener allergische Zustände.Administration in an amount effective to inhibit the effects of the allergic reaction. Without being tied to any theoretical mechanism of action
to want it is believed that the inventive method by
Inhibition of the release and / or the effects of toxic products such as histamine, 5-hydroxytryptamine, "slow releasing substance" (SRS-A) etc., which
formed as a result of a combination of specific antibodies and antigen (allergic reaction). These properties make the compounds according to the invention particularly suitable for the treatment of various allergic conditions.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkungen allergischer Reaktionen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formeln:The present invention thus relates to a method for inhibiting the effects of allergic reactions, which is characterized in that an effective amount of a compound of the formulas:

COXCOX

COXCOX

*obei η für eine ganze Zahl von 0 oder 1 steht; R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η 1 ist, oder R steht für niedrig Alkyl, Hydroxy, ^ino, r-iono-niedrig-alkylamino oder Di-niedrig-alkylemino, wenn η 2 ist; und λ wie oben definiert ist, varabreicht.* if η is an integer of 0 or 1; R is lower alkyl means, when η is 1, or R stands for lower alkyl, hydroxy, ^ ino, r-iono-lower-alkylamino or di-lower-alkylemino, if η is 2; and λ is as defined above.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Entspannungsmittel der glatten Muskulatur ("smooth muscle relaxants¹¹}, z.B. Bronchialdilatoren, und eignen sich daher bei der Behandlung von Zuständen, in welchen solche Mittel indiziert sind, wie z.B. bei der Behandlung von Bronchiokonstriktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Vasodilatoren und eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, bei welchen diese Mittel indiziert sind, wie bei renalen und kardialen Störungen,The compounds according to the invention are also smooth muscle relaxants ¹¹ , for example bronchial dilators, and are therefore suitable in the treatment of conditions in which such agents are indicated, such as in the treatment of bronchoconstriction. The compounds according to the invention are also Vasodilators and are therefore suitable for the treatment of diseases in which these agents are indicated, such as renal and cardiac disorders,

Die vorliegende Erfindung richtet sich drittens auf pharmazeutische Präparate zur Inhibierung der Wirkungen allergischer Reaktionen, die eine wirksame MengeThird, the present invention is directed to pharmaceutical preparations to inhibit the effects of allergic reactions, use an effective amount

einer Verbindung der folgenden Formeln Oa compound of the following formulas O

-COX-COX

S(O)SO)

in welchen η eine Zahl von 0 oder 1 ist; R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η einen Wert von 1 hat und R für niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, Mono-niedrigalkylamino oder Di-niedrig-alkylamino steht, wenn η einen Wert von 2 hat, /* wobei sich die Präparate in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger befinden.in which η is a number of 0 or 1; R means lower alkyl when η has a value of 1 and R is lower alkyl, hydroxy, amino, mono-lower alkylamino or di-lower-alkylamino if η has a value of 2 / * the preparations being in admixture with a pharmaceutically acceptable, non-toxic carrier.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutischen Präparates derselben gemäß obiger Definition nach einem der üblichen, bekannten Verfahren einzeln ader in Kombination mit einer oder mehreren erfindungsgemäßen Ver /* und X Lüie oben definiert ist,In carrying out the method of the invention, an effective amount will be used a compound according to the invention or a pharmaceutical preparation thereof as defined above by one of the customary, known processes individually vein in combination with one or more ver according to the invention / * and X Lüie is defined above,

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bindungen oder anderen pharmazeutischen Mitteln, wie Antibiotika, hormoneile Mittel usw., verabreicht. Die Verbindungen oder Präparate können somit oral, örtlich, parenteral oder durch Inhalation und in flüssiger, fester oder gasförmiger Form einschließlich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen verabreicht werden, wie im folgenden noch genauer beschrieben wird. Die Verabreichung kann bei kontinuierlicher Therapie in einzelnen Dosen oder ad libitum als Therapie mit einer einzigen Dosis erfolgen. In den bevorzugten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt, wenn eine Befreiung von bzw_k eine Erleichterung der Symptome besonders notwendig ist oder möglicherweise bevorsteht; das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch als kontinuierliche oder prophylaktische Behandlung erfolgen.bonds or other pharmaceutical agents such as antibiotics, hormonal agents, etc. The compounds or preparations can thus be administered orally, topically, parenterally or by inhalation and in liquid, solid or gaseous form including tablets, suspensions and aerosols, as will be described in more detail below. Administration can be in single doses in continuous therapy or ad libitum as single dose therapy. In the preferred embodiments, the method according to the invention is carried out when relief from or _k relief of the symptoms is particularly necessary or may be imminent; however, the method according to the invention can also be carried out as a continuous or prophylactic treatment.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sowie unter Berücksichtigung von Ausmaß oder Schwere des zu oehandelnden Zustandes, des Alters des Patienten usw.- Faktoren, die der Fachmann durch Routine-Versuche feststellen kann - kann die wirksame Dosis erfindungsgemäß über einen weiten Bereich variieren. Gewöhnlich liegt die wirksame Menge zwischen etwa 0,005-100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,01-100 mg/kg Kürpergewicht pro Tag. Anders ausgedrückt beträgt die wirksame Menge gewöhnlich etwa 0,5—7000 mg pro Patient pro Tag.In view of the above, as well as taking into account the extent or Severity of the condition to be treated, the age of the patient, etc. - factors, which the person skilled in the art can determine through routine experiments - the effective dose according to the invention can vary over a wide range. Usually lies the effective amount between about 0.005-100 mg / kg body weight per day, preferably between about 0.01-100 mg / kg body weight per day. Expressed differently the effective amount is usually about 0.5-7000 mg per patient per day.

Geeignete pharmazeutische Träger zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate können Feststoffe, Flüssigkeiten oder Gase sein. So können die Präparate die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvers, Formulierungen mit Depot-Wirkung, Lösungen, Suspensionen, Elixiren, Aerosolen usw. annehmen. Die Träger können aus den verscniedenen Ölen einschließlich solchen ^aus Erdöl·, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprung=, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw., ausgewählt werden, nasser, Kochsalzlösung, wässrige DextroseSuitable pharmaceutical carriers for the production of the preparations according to the invention can be solids, liquids or gases. The preparations can take the form of tablets, pills, capsules, powders, formulations with a depot effect, solutions, suspensions, elixirs, aerosols, etc. The carriers can be selected from the various oils including those ^of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc., wet, saline, aqueous dextrose

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und Glykole sind die bevorzugten flüssigen Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, Magertrockenmilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol usw. Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung sind in "Remingtons Pharmaceutical Sciences" von E.Vi/. Martin beschrieben. Diese Präparate enthalten in jedem Fall eine wirksame Menge der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten Menge des Trägers, um die zur Verabreichung an den Patienten geeignete, richtige Dosierung herzustellen.and glycols are the preferred liquid carriers, especially for injectables Solutions. Suitable pharmaceutical extenders include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, Silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glyceryl monostearate, Sodium Chloride, Skimmed Dry Milk, Glycerin, Propylene Glycol, Water, Ethanol etc. Suitable pharmaceutical carriers and their formulation are described in "Remingtons Pharmaceutical Sciences" by E.Vi/. Martin described. These preparations in each case contain an effective amount of the active compound together with a suitable amount of the carrier in order to be administered Establish appropriate, correct dosage for the patient.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Inhibitoren der Wirkungen allergischer Reaktionen, wie dies durch entsprechende Tests auf eine derartige Wirksamkeit gemessen wurde; diese die passive kutane Anaphylaxe betreffenden Tests sind im wesentlichen z.B. von J. Goose et al "Immunology" J6, 749 (1969) beschrieben.The compounds according to the invention show effectiveness as inhibitors of the Effects of allergic reactions as measured by appropriate tests for such efficacy; this is passive cutaneous anaphylaxis relevant tests are essentially e.g. by J. Goose et al "Immunology" J6, 749 (1969).

Die den neuen Amicen zugrunde liegenden Xanthoncarbonsäuren können gemäß der im folgenden angegebenen Reaktionsfolge hergestellt werden.The xanthone carboxylic acids on which the new amics are based can according to the reaction sequence given below getting produced.

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- 8 Reaktionsfolge A - 8 Reaction sequence A

HaloHalo

(D(D

COOR-COOR-

COOR"COOR "

R⁶OR ⁶ O

OHOH

(2)(2)

(6)(6)

-> R^DO-j-> R ^D Oj

(3) COOR"(3) COOR "

0OH0OH

509882/0927509882/0927

(5)(5)

(6)(6)

(9)(9)

(10)(10)

(16)(16)

COORCOOR

(R⁷)₂NCO(R ⁷ ) ₂ NCO

COOII 0COOII 0

(R⁷)-NCS(R ⁷ ) -NCS

"«■"« ■

(8)(8th)

(V)(V)

COOR-COOR-

0OR"0OR "

5 0 9882/09275 0 9882/0927

(9)(9)

- 10 -- 10 -

(10)(10) (12)(12)

(ID(ID

(13)(13)

(16)(16)

(17)(17)

(1S)(1S)

■ COOFT■ COOFT

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(16)(16)

(17)(17)

(18)(18)

Dabei haben R₁R₁R und R die obige Bedeutung; R , R und R stehen je-Here, R ₁ R ₁ R and R have the above meaning; R, R and R each stand

5 7
weils für niedrig Alkyl, wobei R und R vorzugsweise Methyl bedeuten; R steht für Wasserstoff oder niedrig Alkyl; und Halo bedeutet Brom, 'Chlor, Fluor oder Jod, vorzugsweise Brom.5 7
because for lower alkyl, where R and R are preferably methyl; R represents hydrogen or lower alkyl; and halo denotes bromine, chlorine, fluorine or iodine, preferably bromine.

Mit Bezug auf die obige Reaktionsfolge wird ein o- oder p-substituiertes (OR ) Phenol (2) mit einer 1,3-Dicarbo(niedrig)-alkoxy-4-halogenbenzolverbindung (1) in Anwesenheit von Cuprooxid, wahlweise in einem organischen flüssigen Reaktionsmeriium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff usw., zur Bildung der entsprechenden 1,3-0icarbo(niedrig)-alkoxy-4-(o— oder p-substituiertenphenyloxy)-benzolverbindung (3) kondensiert.With reference to the above sequence of reactions, an o- or p-substituted (OR) Phenol (2) with a 1,3-dicarbo (lower) alkoxy-4-halobenzene compound (1) in the presence of cuprous oxide, optionally in an organic liquid reaction medium, preferably an organic amide such as dimethylacetamide, Dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, etc., to form the corresponding 1,3-0icarbo (lower) alkoxy-4- (o- or p-substituted phenyloxy) benzene compound (3) condensed.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie die oben genannten oder einer Mischung aus mehreren so'lchen Medien. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 60-220°C, vorzugsweise, etwa 120-2DC C. Die Reaktionszeit liegt zwischen etwa 2-24 Stunden und reicht zur Beendigung der Reaktion aus.The reaction is preferably carried out in an inert organic reaction medium, such as those mentioned above, or a mixture of several such media Media. The reaction temperature is between about 60-220 ° C, preferably about 120-2DC C. The reaction time is between about 2-24 hours and is sufficient to terminate the reaction.

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Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol des substituierten Phenols pro Mol Dicarbo(niedrig)-carboxyhalogenbenzol pro einem halben Mol Cuprooxid. Die zu verwendenden Mengen der Reaktionsteilnehmer sind jedoch nicht entscheidend, und ein gewisser Anteil der gewünschten Verbindung (3) wird unter Verwendung irgendwelcher Verhältnisse erzielt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-3 Mol der substituierten Phenolverbindung mit etwa 1-1,2 Mol Dicarbo(niedrig)-carboxyhalogenbenzolverbindung in Anwesenheit von etwa 0,5-0,6 Mol Cuprooxid. Das inerte organische, gegebenenfalls anwesende Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.The reaction consumes the reactants on a 1 mole basis substituted phenol per mole of dicarbo (lower) carboxyhalobenzene per half a mole of cuprous oxide. However, the amounts of reactants to be used are not critical, and a certain amount of the compound desired (3) is achieved using any ratios. In the preferred embodiments, the reaction is carried out by reacting about 1-3 moles of the substituted phenolic compound with about 1-1.2 moles of the dicarbo (lower) carboxyhalobenzene compound in the presence of about 0.5-0.6 moles of cuprous oxide. The inert organic reaction medium, which may be present, is used in amounts of solvent used.

Danach wird die erhaltene Verbindung (3) basisch zum entsprechenden 1,3-Dicarb— oxy-4—(o— oder p-substituierten-phenyloxy)-benzol (4) hydrolysiert. Es können die üblichen basischen Hydrolysebedingungen angewendet werden. Gewöhnlich erfolgt die Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids bei etwa 50-90 C. für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit, die zwischen etwa 15-60 Minuten liegt, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Reaktionsmediums, wie z.B. die in derartigen organischen chemischen Reaktionen üblicherweise verwendeten Verbindungen, z.B. wässrige Alkanollösungen. Obgleich 2 Mol Basis pro Mol Verbindung (3) erforderlich sind, sind die verwendeten Mengen zur Erzielung der gewünschten Hydrolyse nicht entscheidend. Vorzugsweise werden etwa 3-5 Mol Base pro Mol der Verbindung (3) verwendet, und das gegebenenfalls anwesende Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.Thereafter, the compound (3) obtained is basic to the corresponding 1,3-dicarb- oxy-4- (o- or p-substituted-phenyloxy) -benzene (4) hydrolyzed. It can the usual basic hydrolysis conditions are used. Usually done hydrolysis using an alkali metal hydroxide at about 50-90 C. for a time sufficient to complete the reaction, which is between about 15-60 minutes, preferably in the presence of an inert organic Reaction medium, such as the compounds commonly used in such organic chemical reactions, e.g. aqueous alkanol solutions. Although a 2 mole basis per mole of compound (3) is required, they are used Amounts are not critical to achieving the desired hydrolysis. Preferably about 3-5 moles of base are used per mole of compound (3), and the reaction medium which may be present is used in amounts of solvent used.

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Dann wird die so erhaltene Disäureverbindung (4) mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise Polyphosphorsäure (PPA) zur entsprechenden 5- oder 7-substituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindung (5) cyclisiert. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise, jedoch wahlweise, in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie sie in organischen chemischen Reaktionen üblich sind, z.B. Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Benzol, Toluol usw. Die Reaktion erfolgt weiter bei Temperaturen zwischen etwa 60-180 C. für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit, die zwischen etwa 15-90 Minuten liegt.Then the thus obtained diacid compound (4) is treated with phosphoryl chloride, Thionyl chloride, sulfuric acid, hydrogen fluoride or, preferably, polyphosphoric acid (PPA) to the corresponding 5- or 7-substituted xanthone-2-carboxylic acid compound (5) cyclized. The reaction is preferably, but optionally, carried out in an inert organic reaction medium such as those in organic chemical reactions are common, e.g. dimethyl sulfoxide, suIfolan, benzene, Toluene, etc. The reaction continues at temperatures between about 60-180 ° C. for a time sufficient to complete the reaction, which is between about 15-90 minutes.

Obgleich die Reaktion die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol Verbindung (4) pro Mol Cyclisierungsmittel verbraucht, kann die Reaktion mit beliebigen Verhältnissen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden. In den bevorzugten Ausführungsformen werden jedoch etwa 20-50 Mol Cyclisierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung (4) verwendet.Although the reaction reacts on the basis of 1 mole of compound (4) consumed per mole of cyclizing agent, the reaction can be carried out with any proportions of reactants. In the however, preferred embodiments use about 20-50 moles of cyclizing agent per mole of starting compound (4).

Die 5— und 7-niedrig Alkoxyxanthon-2-carbonsäureverbindungen (5; R = niedrig Alkyl) werden kann durch Behandlung mit Bromwasserstoff- ader Jodwasserstoffsäure und Essigsäure in die entsprechenden 5- und 7-Hydroxyverbindungen (5; R = Wasserstoff) umgewandelt. Diese Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 100-160 G. Dann werden die so erhaltenen 5- und 7-Hydroxysäureverbiadungen verestert (R ) und ergeben die Verbindungen [6). Diese Reaktion erfolgt mit ätherischen Diazoalkan, wie Diazomethan und Diazoäthan, oder mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure bei Rückfluß.The 5- and 7-lower alkoxyxanthone-2-carboxylic acid compounds (5; R = lower alkyl) can be converted into the corresponding 5- and 7-hydroxy compounds (5; R = hydrogen) by treatment with hydrogen bromide or hydroiodic acid and acetic acid. This reaction takes place at temperatures between about 100-160 G. The 5- and 7-hydroxy acid compounds thus obtained are then esterified (R) and give the compounds [6) . This reaction is carried out with ethereal diazoalkane, such as diazomethane and diazoethane, or with the desired lower alkyl iodide in the presence of lithium carbonate at room temperature or with the desired lower alkanol in the presence of a trace of sulfuric acid at reflux.

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Dann werden die Hydroxysäureester (6) mit einem Dialkylthiocarbamoylchlorid, wie Dimethylthiocarbamoylchlorid, in Anwesenheit einer Base, wie ein Alkalimetallhydrid, und in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid der oben mit Bezug auf Reaktion (1 + 2 —^ 3) genannten Art zur Bildung der Produkte (7) behandelt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 20-100 C., vorzugsweise zwischen 60-80 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 1-6 Stunden liegt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1,1-1,5 Mol Dialkylthiocarbamoylchlorid pro Mol Verbindung (6).Then the hydroxy acid ester (6) with a dialkylthiocarbamoyl chloride, such as dimethylthiocarbamoyl chloride, in the presence of a base such as an alkali metal hydride, and in an organic liquid reaction medium, preferably an organic amide of those mentioned above with respect to reaction (1 + 2 - ^ 3) Kind to the formation of the products (7) treated. The reaction takes place at temperatures between about 20-100 C., preferably between 60-80 C, for a A sufficient time to complete the reaction, which is between about 1-6 hours. In the preferred embodiments, the reaction is carried out by reaction from about 1.1-1.5 moles of dialkylthiocarbamoyl chloride per mole of compound (6).

Dann werden die erhaltenen Verbindungen (7) durch Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 200-250 C, vorzugsweise von etwa 220-230 C₁ für eine Dauer zwischen etwa 1-8 Stunden und in Anwesenheit eines organischen Mediums, wie Sulfolan, Nitrobenzol, Triäthylenglykol usw., das vorzugsweise in Lösungs— mittelmengen verwendet wird, zur Verbindung (8) umgelagert.The compounds (7) obtained are then reacted at a temperature of about 200-250 C, preferably about 220-230 C ₁ for a period of between about 1-8 hours and in the presence of an organic medium such as sulfolane, nitrobenzene, triethylene glycol etc., which is preferably used in amounts of solvent, rearranged to compound (8).

Die Verbindungen (8) werden anschließend durch basische Hydrolyse, wie sie oben zur Herstellung der Verbindungen (4) aus Verbindungen (3) beschrieben wurde, in die entsprechenden 5- und 7-Mercaptosäureverbindungen (9) umgewandelt. Die 5- und 7-niedrig-Alkylthioäther-ester—verbindungen (10) werden dann wie oben (z.B. 5 —^ 6) oder durch Umsetzung der Verbindungen (9) mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, und einem organischen flüssigen Reaktionsmedium der oben beschriebenen Art hergestellt. Die Reaktion erfolgt bei etwa 20-80 C, vorzugsweise etwa 50-6G°G., für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 2-16 Stunden liegt.The compounds (8) are then subjected to basic hydrolysis as they described above for the preparation of compounds (4) from compounds (3), converted into the corresponding 5- and 7-mercapto acid compounds (9). The 5- and 7-lower alkylthioether ester compounds (10) are then as above (e.g. 5 - ^ 6) or by reacting the compounds (9) with a lower alkyl halide in the presence of a base such as potassium carbonate and an organic liquid reaction medium of the type described above manufactured. The reaction takes place at about 20-80 C, preferably about 50-6G ° G., for a time sufficient to complete the reaction, which is between about 2-16 hours.

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AC _ AC _

Die Hydrolyse des Esters (10) in oben beschriebener Weise (z.B. 3 —^ 4) liefert die 5- und 7-(niedrig-Alkylthio)-säureverbindungen (11).The hydrolysis of the ester (10) in the manner described above (e.g. 3 - ^ 4) gives the 5- and 7- (lower-alkylthio) acid compounds (11).

Die Verbindung (10) kann mit einer Persäure, wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure, Perphthalsäure usw., zur Verbindung (12) oxidiert werden, die in oben beschriebener Weise zu den entsprechenden 5- und 7-niedrig-Alkylsulfinylsäureverbindungen (14) hydrolysiert werden kann. Die Oxidation erfolgt vorzugsweise in flüssigem Reaktionsmedium, wie ein chlorierter Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Methylenchlorid und.Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 0-60 C₁ vorzugsweise zwischen etwa 20-30 C., für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 1—6 Stunden liegt. In den bevorzugten Ausführungs— formen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-1,1 Mol Persäure.The compound (10) can be oxidized with a peracid, such as peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, p-nitroperbenzoic acid, perphthalic acid, etc., to give the compound (12), which in the manner described above gives the corresponding 5- and 7-lower-alkylsulfinyl acid compounds ( 14) can be hydrolyzed. The oxidation is preferably carried out in a liquid reaction medium, such as a chlorinated hydrocarbon, for example chloroform, methylene chloride and carbon tetrachloride. The reaction takes place at temperatures between about 0-60 C ₁ preferably between about 20-30 C., which is sufficient for the end of the reaction time between about 1-6 hours. In the preferred embodiments, the reaction is carried out by reacting about 1-1.1 moles of peracid.

Die Verbindungen (10) können auch mit überschüssigem «Vasserstoffperoxid zu den Verbindungen (13) oxidiert werden, die dann in oben beschriebener Weise zu den 5- und 7-niedrig-Alkylsulfonylsäureverbindungen (15) hydrolysiert werden können. Die Peroxidoxidation erfolgt vorzugsweise in einem flüssigen Reaktionsmedium, wie z.B. eine niedrige Carbonsäure, wie Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktion erfolgt weiter bei Temperaturen zwischen etwa 20-100^DC, vorzugsweise zwischen etwa 80-90 C., für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 30 Minuten und etwa 3 Stunden liegt. In den bevorzugten Ausführungsfarmen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 5-10 Mol Wasserstoffperoxyd pro Mol Verbindung (10).The compounds (10) can also be oxidized with excess hydrogen peroxide to give the compounds (13), which can then be hydrolyzed in the manner described above to give the 5- and 7-lower alkylsulphonic acid compounds (15). The peroxide oxidation is preferably carried out in a liquid reaction medium, such as, for example, a lower carboxylic acid such as acetic acid and propionic acid. The reaction is continued at temperatures between about 20-100 ^D C, preferably between about 80-90 C., which is located and about 3 hours for sufficient completion of the reaction time between about 30 minutes. In the preferred embodiments, the reaction is carried out by reacting about 5-10 moles of hydrogen peroxide per mole of compound (10).

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In diesen Oxidationsstufen, und insbesondere bei Verwendung einer Persäure, kann eine Mischung der Produkte (12) und (13) erhalten werden, die gegebenenfalls in üblicher Weise, wie durch Chromatographie, zur Isolierung der oxidierten Produkte getrennt werden kann.In these oxidation states, and especially when using a peracid, a mixture of products (12) and (13) can be obtained, optionally can be separated in the usual way, such as by chromatography, to isolate the oxidized products.

Die obigen Oxidationsstufen können auch mit Ausgangsverbindungen (11) durchgeführt werden und liefern die entsprechenden Produkte (14) oder (15) ohne die Notwendigkeit einer zweiten Hydrolysestufe.The above oxidation stages can also be carried out with starting compounds (11) and deliver the corresponding products (14) or (15) without the need for a second stage of hydrolysis.

Die Verbindungen (9) können auch mit überschüssigem Chlor unter sauren Bedingungen zur Bildung der Verbindungen (16) behandelt werden. Diese Reaktion erfolgt bei einem pH-Wert von etwa 1 durch Verwendung von Salzsäure, wahlweise in Essigsäurelösung. Die Reaktion erfolgt weiter bei Temperaturen zwischen etwa 20-100 C₁ vorzugsweise zwischen etwa 50-60 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 2-12 Stunden beträgt.The compounds (9) can also be treated with excess chlorine under acidic conditions to form the compounds (16). This reaction takes place at a pH of about 1 using hydrochloric acid, optionally in acetic acid solution. The reaction is carried out further at temperatures between about 20-100 C _1, preferably between about 50-60 C, for a time sufficient to complete the reaction, which is between about 2-12 hours.

Dann wird die Verbindung (16) mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise unter wässrigen Bedingungen und bei Temperaturen zwischen etwa 20-100^DC, vorzugsweise zwischen etwa 80-90 C, für eine Dauer von etwa 1-2 Stunden umgesetzt und liefert die 5- und 7-sulfo-substituierten Säureverbindungen (17).Then the compound (16) is reacted with a base such as an alkali metal hydroxide, preferably under aqueous conditions and at temperatures between about 20-100 ^D C, preferably between about 80-90 C, for a period of about 1-2 hours and provides the 5- and 7-sulfo-substituted acid compounds (17).

Die Verbindungen (16) können mit Ammoniak, Mono-niedrigem-alkylamin oder Diniedrigem-alkylamin zur Bildung der 5- und 7-Sulfamoyl-, Mono-niedrigen-alk)1-sulfamoyl- und Ui-niedrigen-alkylsulfamoylsäureverbindungen (1b) behandeltThe compounds (16) can with ammonia, mono-lower-alkylamine or di-lower-alkylamine to form the 5- and 7-sulfamoyl-, mono-lower-alk) 1-sulfamoyl- and Ui-lower alkylsulfamoyl acid compounds (1b)

werden. Diese Reaktion erfolgt bei etwa 0-bO C, vorzugsweise zwischen etwa 20-30 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 1-6 Stunden liegt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 10-20 WoI Amin pro Mol Verbindung (1ü).will. This reaction takes place at about 0-bO C, preferably between about 20-30 C, for a time sufficient to complete the reaction, which is between about 1-6 hours. In the preferred embodiments takes place the reaction by conversion of about 10-20 WoI amine per mole of compound (1ü).

509882/0927509882/0927

Die Reaktion erfolgt weiter in einem organischen Reaktionsmedium der oben beschriebenen Art, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid usw.The reaction is carried out further in an organic reaction medium of the above type described, preferably tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide etc.

Wie oben beschrieben, sind die C-5 und C-7 Chlorosulfonylxanthon-2-carbonsäureverbindungen (l6) neue, wertvolle Zwischenprodukte.As described above, C-5 and C-7 are chlorosulfonylxanthone-2-carboxylic acid compounds (16) new, valuable intermediates.

Andere Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden:Other starting compounds can be prepared as follows will:

Reaktionsfolge BReaction sequence B

HaloHalo

(I¹)(I ¹ )

COOR"COOR "

COOR'COOR '

COOR'COOR '

COOHCOOH

(10') (14Γ, (15)(10 ') (14Γ, (15)

98 82/09298 82/092

-1B--1B-

(H¹)(H ¹ )

COOR'COOR '

(14),(15)(14), (15)

V
(12),(13) V
(12), (13)

(14),(15)(14), (15)

g
Dabei bedeutet H niedrig Alkyl.G
H is lower than alkyl.

Mit Bezug auf Reaktionsfolge B werden die Alkylthiophenole (2¹), die ansonsten den Verbindungen (2) entsprechen^ mit Verbindung (i) in obiger Weise kondensiert und liefern das Alkylthio-Addukt (3¹J. Diese Verbindung wird · dann in oben für Reaktionsfolge A beschriebener Weise zur Bildung der Disüureverbindung (4') und der (AlkylthioJ-xanthon-Z-caroonsäure (5') behandelt, die in die Sulfinyl- und Sulfonylverbindungen (12, 13, 14 und 15) umgewandelt werden können.With regard to reaction sequence B, the alkylthiophenols (2 ¹ ), which otherwise correspond to compounds (2), are condensed with compound (i) in the above manner and yield the alkylthio adduct (3 ¹ J. This compound is then used in above for Reaction sequence A treated in the manner described to form the diacid (4 ') and the (alkylthioJ-xanthone-Z-caroonic acid (5'), which can be converted into the sulfinyl and sulfonyl compounds (12, 13, 14 and 15).

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der als Zwischenprodukte geeigneten 5— und 7-Hyaroxy- und -niedrigen-Alkoxyverbindungen (5) kann wie folgt dargestellt werden:Another process for the preparation of the 5— and 7-hyaroxy and lower alkoxy compounds (5) can be represented as follows will:

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(2)(2)

Hal (19)Hal (19)

- 19 -- 19 -

Reaktionsfolge CReaction sequence C

(20)(20)

CH,CH,

(21)(21)

COOHCOOH

COOHCOOH

R OR O

(5)(5)

Dabei haben R und Halo die oben angegebene Bedeutung.Here, R and halo have the meaning given above.

Gemäß Reaktionsfolge C wird ein entsprechendes Phenol (2) mit 1,3-Dimethyl-4-halogen-(vorzugsweise —jod)—benzol (19) in oben beschriebener Weise zur Herstellung des entsprechenden 1,3-Dimethyl-4-phenyloxybenzols (20) behandelt. Diese Verbindung wird dann z.B. mit Kaliumpermanganat in wässrigem tert.— Butanol zu Verbindung (21) oxidiert. Diese Verbindung wird dann in obiger Weise zur entsprechenden Xanthon-2-carbonsäure (5) cyclisiert.According to reaction sequence C, a corresponding phenol (2) is treated with 1,3-dimethyl-4-halogen- (preferably —Jod) —benzene (19) in the manner described above for Treated preparation of the corresponding 1,3-dimethyl-4-phenyloxybenzene (20). This compound is then e.g. with potassium permanganate in aqueous tert. Butanol is oxidized to compound (21). This connection is then made in the above manner cyclized to the corresponding xanthone-2-carboxylic acid (5).

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Die Säureester der . Xanthon-2-carbonsäuren werden in oben beschriebener Weise (z.B. 5 —> 6) hergestellt. In der Sulfo-Reihe werden die Carbonsäureester vorzugsweise mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Abwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt.The acid esters of. Xanthone-2-carboxylic acids are in above as described (e.g. 5 -> 6). Be in the sulfo range the carboxylic acid esters preferably with the desired lower alkanol in Absence of an acid catalyst produced.

Die neuen Amide der Xanthon-2-carbonsäuren werden durch Behandfreien
lung der/Säuren mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung mit wässrigem Ammoniak oder einem niedrigen Alkyl- oder Di-niedrigen-alkylamin hergestellt. In der nißdrigan Alkylsulfinyl—Reihe werden die Carbonsäureamide vorzugsweise in der entsprechenden (niedrigen Alkylthio)-stufe hergestellt, an welche sich eine oben beschriebene Oxidation anschließt.The new amides of xanthone-2-carboxylic acids are free from treatment
treatment of the / acids with thionyl chloride and subsequent treatment with aqueous ammonia or a lower alkyl or di-lower alkylamine. In the nißdrigan alkylsulfinyl series, the carboxamides are preferably prepared in the corresponding (lower alkylthio) stage, which is followed by an oxidation described above.

In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich die Bezeichnung "niedrig Alkyl" auf eine niedrige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen einschließlich gerader, verzweigter und cyclischer Alsylgruppen, wie z.B. Methyl, Mthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl,In the present application, the term "lower alkyl" refers to to a lower alkyl group with 1-5 carbon atoms including straight, branched and cyclic alsyl groups, such as methyl, methyl, n-propyl, Isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl,

sowieas

sek.-Pentyl, tert.-Pentyl /Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl.sec-pentyl, tert-pentyl / cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl.

50 98 8 2/092750 98 8 2/0927

In der niedrigen Alkylsulfinyl-Reihe haben die Verbindungen ein "chirales" Zentrum« Die erfindungsgemäßen Verfahren bilden jede der d-, 1- und dl-Formen, und somit wird jede Form von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt. Gegebenenfalls können die Isomeren durch übliche Maßnahmen, wie Bildung der Alkaloidsalze der Produkte und Anwendung einer fraktionierten Kristallisation, getrennt werden.In the lower alkylsulfinyl series, the compounds have a "chiral" Center «The processes according to the invention form each of the d, 1 and dl forms, and thus every form is encompassed by the present invention. If necessary, the isomers can be removed by customary measures, such as the formation of the alkaloid salts of the products and the use of fractional crystallization, be separated.

In der vorliegenden Anmeldung wird die Nomenklatur gemäß Chem.Abstr., 56, Subject Index (1952, Januar-Juni) verwendet.In the present application the nomenclature according to Chem. Abstr., 56 , Subject Index (1952, January-June) is used.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the present invention without it to restrict.

Wer such ιWho is looking for ι

Eine Mischung aus 4,18B g 1,S-Dicarbomethoxy-A-brombenzol, 2,85 g p-Methaxyphenol, 1,32 g Cuprooxid in 20 ecm Dimethylacetamid wurde auf 160?C. erhitzt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem eine Überwachung durch t.l.c. ("thin layer chromatography" = Dünnschichtchromatagraphie) anzeigte, daß ^di^e Reaktion praktisch beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit 3:1 Uiäthyläther: Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden auf 15G g Tonerde chromatographiert und die einheitlichen Fraktionen kombiniert; so erhielt man 1,3— Dicarbomethoxy-4-(p-methoxyphenylDxy)-benzol.A mixture of 4.18B g of 1, S-dicarbomethoxy-A-bromobenzene, 2.85 g of p-methaxyphenol, 1.32 g of cuprous oxide in 20 ecm of dimethylacetamide was heated to 160.degree. heated and maintained at this temperature under a nitrogen atmosphere with stirring. After monitoring by tlc indicated ( "thin layer chromatography" = Dünnschichtchromatagraphie) that i ^{d e} reaction was practically complete, the reaction mixture was diluted with water and extracted with 3: methylene chloride: 1 Uiäthyläther. The extracts were chromatographed on 15G g of clay and the uniform fractions combined; 1,3- dicarbomethoxy-4- (p-methoxyphenylDxy) benzene was thus obtained.

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3 g 1,3-Dicarbomet'roxy-4-( ρ—methoxyphenyloxy) -benzol wurden mit 150 ecm 5-^igem Kaliumhydroxid in Methanol kombiniert, die erhaltene Misciiung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, angesäuert, abgekühlt und filtriert; so erhielt man 1,3-Dicarboxy-4-(p-methoxyphenyl—oxy)-benzol.3 g of 1,3-Dicarbomet'roxy-4- (ρ-methoxyphenyloxy) -benzene were with 150 ecm 5 ^ igem Potassium hydroxide combined in methanol, the resulting mixture 1 hour heated to reflux, acidified, cooled and filtered; 1,3-dicarboxy-4- (p-methoxyphenyl-oxy) -benzene was thus obtained.

2 g 1,3-Dicarboxy-4-(p-methoxyphenylOxy)-benzol in 20 ecm konz. Schwefelsäure wurden 1 Stunde bei 60 C. gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm Esiwasser gegossen und die erhaltene Mischung auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und dann aus Essigsäure umkristallisiert und lieferte V-Methoxyxanthon^-carbonsäure.2 g 1,3-dicarboxy-4- (p-methoxyphenylOxy) -benzene in 20 ecm conc. sulfuric acid were stirred at 60 ° C. for 1 hour. After that, the reaction mixture became Poured into 200 ecm Esiwasser and the mixture obtained on a steam bath Heated for 15 minutes. The mixture was cooled, filtered, the precipitate was washed with water and then recrystallized from acetic acid and provided V-methoxyxanthone ^ -carboxylic acid.

Das obige Verfahren kann mit anderen 1, iJi-Dicsrbo-niedrig-alkoxy-^-halugenausgangsverbindungen, wie 1,S-Dicarbomethoxy-^-chlor- (oder -jodj-benzol, 1 ,S-üicarboathcxy-A-fluorbsnzol, 1 , S-Dicarboäthoxy^-brombenzol usw. durchgeführt werden und liefert ähnliche Ergebnisse. Man kann das obige Verfahren auch mit einer anderen 4-niedrig-Alkoxyphsnol-ausgangsuerbindung durchführen und erhält die entsprechenden 7-niedrig-Alkoxyxanthon—2-carbonsauren, wie 7-Mthoxyxanthon-2-carbonsäure, 7-n—Propoxyxanthon2-carbonsäure, 7-Isopropoxyxanthon—2-carbonsaure, 7-n-Butoxyxanthon—2-carbonsäure, 7-Isobutuxyxanthon— 2-carbonsäure, 7-sek.-Butoxyxanthon-2-carbonsäure, 7-tert.-Butoxyxanthon-2-carbonsäure, 7—n—Pentyloxyxanthon—2—carbonsäure und 7—Cyclopentyloxyxanthon— 2-carbonsäureThe above process can be used with other 1, iJi-Dicsrbo-lower alkoxy - ^ - halogen starting compounds, like 1, S-dicarbomethoxy - ^ - chloro- (or -jodj-benzene, 1, S-üicarboathcxy-A-fluorobenzene, 1, S-dicarboethoxy ^ -bromobenzene etc. can be carried out and gives similar results. One can use the above procedure also carry out with a different 4-lower alkoxyphysnol starting connection and receives the corresponding 7-lower-alkoxyxanthone-2-carboxylic acids, such as 7-methoxyxanthone-2-carboxylic acid, 7-n-propoxyxanthone-2-carboxylic acid, 7-isopropoxyxanthone-2-carboxylic acid, 7-n-butoxyxanthone — 2-carboxylic acid, 7-isobutuxyxanthone— 2-carboxylic acid, 7-sec-butoxyxanthone-2-carboxylic acid, 7-tert-butoxyxanthone-2-carboxylic acid, 7-n-pentyloxyxanthone-2-carboxylic acid and 7-cyclopentyloxyxanthone- 2-carboxylic acid

In ähnlicher »eise werden die C-5 substituierten Verbindungen, d.h. die 5— Methoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-/Athoxyxanthan-2-carbonsaure, 5—n-Propoxyxanthon—2—carbonsäure usw., hergestellt.Similarly, the C-5 substituted compounds, i.e. the 5-- Methoxyxanthone-2-carboxylic acid, 5- / ethoxyxanthan-2-carboxylic acid, 5-n-propoxyxanthone-2-carboxylic acid etc., produced.

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Das obige Verfahren kann auch mit den entsprechenden 4-(niedrig-Alkylthio)— phenol-ausgangsverbindungen durchgeführt werden, wodurch man die entsprechenden C-5 und C-7 (niedrig-alkylthio)-substituierten Verbindungen, d.h. 7—(Methylthio)—xanthon-2—carbonsäure, 5—(Methylthio)-xanthon-2-carbansäure, 7— (Äthylthio)—xanthon—2-carbonsäure, 5—(ÄthylthioJ-xanthon^-carbonsäure, 7-(n-Propylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(n-Propylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7—(lsopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(Isopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(n-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(n-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7—(lsobutylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(lsobutylthioJ-xanthon-2-carbonsäure, 7-(sek.-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(sek.-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(tert.-Butylthio}-xanthon-2-carbonsäure, 5-(tert.-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(n-Pentylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(n-Pentylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(Cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäure und 5-(Cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäure erhält.The above procedure can also be carried out with the corresponding 4- (lower-alkylthio) - phenol starting compounds are carried out, whereby the corresponding C-5 and C-7 (lower-alkylthio) -substituted compounds, i. 7- (methylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 5- (methylthio) -xanthone-2-carbanoic acid, 7- (ethylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 5- (ethylthioJ-xanthone ^ -carboxylic acid, 7- (n-Propylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 5- (n-Propylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 7- (isopropylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 5- (isopropylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 7- (n-butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 5- (n-butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 7- (isobutylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 5- (isobutylthioJ-xanthone-2-carboxylic acid, 7- (sec-butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 5- (sec-butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 7- (tert-butylthio} -xanthone-2-carboxylic acid, 5- (tert-butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 7- (n-pentylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 5- (n-pentylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, 7- (cyclopentylthio) -xanthone-2-carboxylic acid and 5- (cyclopentylthio) -xanthone-2-carboxylic acid is obtained.

.U ersuch 2.U request 2

Versuch 1 v/urde unter Verwendung von o-Hydroxyphenol und p-Hydroxyphenol aus Ausgangsverbindungen wiederholt, wodurch man entsprechend die 5- und 7-Hydroxyxanthon—2—carbonsäure erhielt.Experiment 1 was carried out using o-hydroxyphenol and p-hydroxyphenol from starting compounds repeated, whereby the 5- and 7-hydroxyxanthone-2-carboxylic acid received.

Die Hydroxyverbindungen können auch aus den niedrigen Alkoxyverbindungen von Versuch 1 entsprechend dem folgenden Verfahren hergestellt werden. M ersuch 3The hydroxy compounds can also be prepared from the lower alkoxy compounds of Run 1 according to the following procedure. M beseech 3

Eine Mischung aus 11 g 7-Met.-ioxyxanthon-2-carbonsäure in 100 ecm konz. wässrigem Jodwasserstoff und 100 ecm Essigsäure wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, nach dieser Zeit abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet und lieferte die 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure. A mixture of 11 g of 7-met.-ioxyxanthone-2-carboxylic acid in 100 ecm of conc. watery Hydrogen iodide and 100 ecm acetic acid were refluxed for 4 hours heated, cooled after this time, diluted with water and filtered. Of the Precipitate was washed and dried to yield the 7-hydroxyxanthone-2-carboxylic acid.

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Versuch 4 Try 4

Eine Mischung aus 4 g 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 50 ecm Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus verdünnter Salzsäure und Eis gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden durch Tonerde filtirert und ergaben Methyl^-hydroxyxanthon^-carboxylatj das aus Methanol umkristallisiert werden kann.
Versuch 5A mixture of 4 g of 7-hydroxyxanthone-2-carboxylic acid, 10 g of methyl iodide and 10 g of lithium carbonate in 50 ecm of dimethylformamide was stirred for 16 hours at room temperature. After this time, the reaction mixture was poured into a mixture of dilute hydrochloric acid and ice and the mixture obtained was extracted with ethyl acetate. The extracts were filtered through clay and gave methyl ^ -hydroxyxanthone ^ -carboxylate which can be recrystallized from methanol.
Attempt 5

Zu einer Lösung aus 6,2 g Methyl^-hydroxyxanthon^-carboxylat in 100 ecm Dimethylformamid wurde 1 g Natriumhydrid zugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wurden 3 g Dimethylthiocarbamoylchlorid zugefügt und die erhaltene Mischung 6 Stunden bei 70 C. und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in 200 ecm Wasser, die 1 ecm Essigsäure enthielten, gegossen, die erhaltene Mischung wurde filtriert und der Feststoff getrocknet; so erhielt man Methyl-^-dimethylthiocarbamoyloxyxanthon-^-carboxylat.To a solution of 6.2 g of methyl ^ -hydroxyxanthone ^ -carboxylate in 100 ecm Dimethylformamide was added to 1 g of sodium hydride. The mix turned 10 Stirred for minutes at room temperature under nitrogen. Then there was 3 g of dimethylthiocarbamoyl chloride added and the mixture obtained was stirred for 6 hours at 70 ° C. and then for 16 hours at room temperature. Then the mixture became in 200 ecm of water containing 1 ecm of acetic acid poured the resulting mixture was filtered and the solid dried; methyl - ^ - dimethylthiocarbamoyloxyxanthone - ^ - carboxylate was obtained.

6 g Methyl^-dimethylthiocarbamoyloxyxanthon^-carboxylat in 150 ecm Sulfolan wurden unter Stickstoff bei 23Q C. gerührt. Nach insgesamtö Stunden unter diesen Bedingungen zeigte die t.l.c. die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde auf 60 C. abgekühlt, und es wurden langsam 150 ecm heißes Wasser zugefügt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und der abfiltrierte Feststoff mit wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man Methyl—7-(dimethylcarbamoylthioJ —xanthon—2—carboxylat.6 g methyl ^ -dimethylthiocarbamoyloxyxanthone ^ -carboxylate in 150 ecm sulfolane were stirred under nitrogen at 23 ° C. After a total of 6 hours The t.l.c. the absence of starting material. The mixture was cooled to 60 ° C., and it slowly became 150 ecm hot Water added. The mixture was then cooled and the solid filtered off washed with water and dried; methyl-7- (dimethylcarbamoylthioJ -Xanthone-2-carboxylate.

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7,5 g Methyl-7-(dimethylcarbamoylthia)-xanthon-2-carboxylat, 10 g Kaliumhydroxid und 250 ecm 80-f/_aiges wässriges Äthanol wurden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt; nach dieser Zeit wurden .250 ecm Wasser zugefügt und die Mischung mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert. Das Produkt wurde abfiltirert und getrocknet und ergab die 7-Mercaptoxanthon—2—carbonsäure.7.5 g of methyl-7- (dimethylcarbamoylthia) -xanthon-2-carboxylate, 10 g of potassium hydroxide and 250 cc of 80 f / _a strength aqueous ethanol was heated to reflux for 1 hour; after this time .250 ecm of water were added and the mixture was treated with animal charcoal, filtered and acidified. The product was filtered off and dried to give the 7-mercaptoxanthone-2-carboxylic acid.

In ähnlicher Weise wurde die 5-MertHptoxanthon-2-carbonsäure aus Methyl-5-hydroxyxanthon-2-carboxylat hergestellt.
Versuch 6Similarly, the 5-MertHptoxanthone-2-carboxylic acid was prepared from methyl 5-hydroxyxanthone-2-carboxylate.
Trial 6

Eine Mischung aus 3 g 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure in 150 ecm Dimethylformamid, 5 ecm Methyljodid und 5 ecm Kaliumcarbonat wurde 16 Stunden bei 60 C, gerührt, dann in verdünnter Salzsäure gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden auf Tonerde (Methylenchlorid) chromatographiert und ergaben Methyl-7-(methyithio)-xanthon-2-carboxylat (d.h. Methyl-7-thiomethoxyxanthon-2-carboxylat), das aus Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert werden kann.A mixture of 3 g of 7-mercaptoxanthone-2-carboxylic acid in 150 ecm of dimethylformamide, 5 ecm methyl iodide and 5 ecm potassium carbonate was 16 hours at 60 C, stirred, then poured into dilute hydrochloric acid and extracted the mixture obtained with ethyl acetate. The extracts were placed on clay (methylene chloride) chromatographed and gave methyl 7- (methyithio) -xanthone-2-carboxylate (i.e. methyl 7-thiomethoxyxanthone-2-carboxylate), which is derived from methylene chloride / Methanol can be recrystallized.

Eine Mischung aus 580 mg Methyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbaxylat, 30 ecm Mthanol, 5 ecm gesättiger Natriumcarbonatlösung und 5 ecm Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert; so erhielt man 7-(Methylthio)-xanthon-2-carbonsäure (d.h.A mixture of 580 mg of methyl 7- (methylthio) -xanthone-2-carbaxylate, 30 ecm Mthanol, 5 ecm saturated sodium carbonate solution and 5 ecm water became 1 Heated to reflux for an hour, cooled, acidified and the precipitate filtered off; thus there was obtained 7- (methylthio) -xanthone-2-carboxylic acid (i.e.

sie
7-Thiomethoxyxanthon—2-carbonsäure), wie/auch nach dem Alternativ-Verfahren inshe
7-thiomethoxyxanthone-2-carboxylic acid), as / also according to the alternative method in

V/ersuch 1 hergestellt worden war.Trial 1 had been established.

509882/0927509882/0927

Eine Mischung aus 0,6 g V-Mercaptoxanthon-^-carbonsäure, 2 ecm 2-Brompropan und überschüssigem Kaliumcarbonat in 50 ecm Dimethylformamid wurde 24 Stunden bei 75 C. gerührt. Verdünnte Salzsäure und Äthanol wurden zugefügt und der Feststoff abfiltriert und gewaschen. Er wurde mit Natriumcarbonat in wässrigem Methanol (30 Minuten Rückfluß) verseift. Die alkalische Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert und ergab 7—(lsopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure_f die aus Tetrahydrofuran/V\thylacetat umkristallisiert werden kann. A mixture of 0.6 g of V-mercaptoxanthone - ^ - carboxylic acid, 2 ecm of 2-bromopropane and excess potassium carbonate in 50 ecm of dimethylformamide was stirred at 75 ° C. for 24 hours. Dilute hydrochloric acid and ethanol were added and the solid filtered off and washed. It was saponified with sodium carbonate in aqueous methanol (reflux for 30 minutes). The alkaline solution was diluted with water, treated with charcoal, filtered and acidified to give 7- (isopropylthio) -xanthon-2-carboxylic acid _f which can be recrystallized from tetrahydrofuran / V \ thylacetat.

In ähnlicher Weise (und als Alternative zum Verfahren von Versuch 1) wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt: In a similar manner (and as an alternative to the procedure of Experiment 1) the following products are produced from the corresponding starting compounds:

5—(Methylthio)-xanthon-2-carbonsäure
5-(lsopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure
7-(Äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure
5-(Äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure
7-(n-Propylthia)-xanthan—2-carbonsäure
5-(n-Propylthio)-xanthon-2-carbonsäure
7—(n—Butylthio)-xanthon-2-carbansäure
5-(n-Butylthio)-xanthon—2-carbonsäure
7-(sek.-Butylthio)-xanthon—2-carbonsäure
5-(sek.-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure
7—(isobutylthio)-xanthon-2-carbonsäure
5—(lsobutylthio)-xanthon-2-carbonsäure
7-(tert.-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure5- (methylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
5- (isopropylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
7- (ethylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
5- (ethylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
7- (n-Propylthia) -xanthan-2-carboxylic acid
5- (n-Propylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
7- (n-Butylthio) -xanthone-2-carbanoic acid
5- (n-Butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
7- (sec-butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
5- (sec-butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
7- (isobutylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
5- (isobutylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
7- (tert-butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid

509882/0927509882/0927

22650622265062

5—(tert.-Butylthio—)—xanthon-2-carbonsäure
7-(n-Pentylthio)-xanthon-2-carbonsäure
5-(n-Pentylthio)-xanthon-2-carbonsäure
7-(Cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäure und
5-(Cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäure.5- (tert-butylthio) - xanthone-2-carboxylic acid
7- (n-pentylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
5- (n-Pentylthio) -xanthone-2-carboxylic acid
7- (Cyclopentylthio) -xanthone-2-carboxylic acid and
5- (Cyclopentylthio) -xanthone-2-carboxylic acid.

Versuch 7 Trial 7

764 mg Methyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carboxylat, 2 ecm SCW/oiijes Wasserstoffperoxid und 40 ecm Essigsäure wurden 90 Minuten auf einem Wasserdampfbad (80 C.) erhitzt. Die t.l.c. zeigte die Abwesenheit von Ausgangsrnaterial. Dann wurde die Mischung mit 60 ecm heißem Wasser verdünnt, abgekühlt, der Feststoff abfiltriert und getrocknet; so erhielt man Methyl-7-methylsulfonylxanthon-2—carboxylat, das aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert werden kann.764 mg of methyl 7- (methylthio) -xanthone-2-carboxylate, 2 ecm SCW / oiijes hydrogen peroxide and 40 ecm of acetic acid were heated on a steam bath (80 ° C.) for 90 minutes. The t.l.c. showed the absence of starting material. then the mixture was diluted with 60 ecm hot water, cooled, the solid filtered off and dried; this gave methyl 7-methylsulfonylxanthone-2-carboxylate, which can be recrystallized from acetic acid / water.

660 mg Methyl~7-methylsulfonylxanthon-2-carboxylat, 1 g Kaliumhydroxid und 60 ecm 80-^biges wässriges Äthanol wurden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, angesäuert und der Feststoff abfiltriert. So erhielt man 7-fv'lethylsulf onylxantha n-2—carbonsäure.660 mg methyl ~ 7-methylsulfonylxanthone-2-carboxylate, 1 g potassium hydroxide and 60 ecm of 80% aqueous ethanol were refluxed for 30 minutes. the The mixture was filtered, acidified and the solid filtered off. In this way 7-methylsulfonylxantha n-2-carboxylic acid was obtained.

In ähnlicher Weise wurde die S-Methylsulfonylxanthon^-carbonsäure hergestellt.The S-methylsulfonylxanthone ^ -carboxylic acid was prepared in a similar manner.

Nach dem abigen Verfahren wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:According to the abigen procedure, the corresponding starting compounds were obtained manufactured the following products:

7—Isopropylsulfonylxanthon-2-carbonsäure7-Isopropylsulfonylxanthone-2-carboxylic acid

5—Isopropylsulfonylxanthan-2-carbonsäure5-isopropylsulfonylxanthan-2-carboxylic acid

7-,-thylsulfanylxanthon-2-carbansäure7 -, - thylsulfanylxanthone-2-carbanoic acid

5-nthyIsulfonylxanthon-2-carbon5äure5-nthyIsulfonylxanthone-2-carboxylic acid

7-n-Propylsulfonylxanthan-2-carbonsäure7-n-propylsulfonylxanthan-2-carboxylic acid

5-n-Propylsulfonylxanthon-2-carbonsäure5-n-propylsulfonylxanthone-2-carboxylic acid

vi i ) M H r^J. / / Π O O ^F?
^ ^/ - ^ - ^. / -J Zj £ _ä vi i) M H r ^J. / / Π OO ^F ?
^ ^ / - ^ - ^. / -J Zj £ _ä

7—n-öutylsulfonylxanthan-2-carbonsäure 5-n-Butylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 7—sek.-Butylsulfonylxanthon-2-carbonsäure Ei-sek.-Butylsulfonylxanthon^-carbonsäure 7—Isobutylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 5—Isobutylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 7-tert.-ButylsulfQnylxanthon-2-carbonsäure 5-tert.-B utylsulfonylxa nt ho n-2-carbonsäure 7—n-Pentylsulfonylxanthon—2-carbonsäure 5-n-Pentylsulfonylxanthon~2-carbonsäure 7-CyclopentylsulfonylxanthDn-2-carbonsäure und S-Cyclopentylsulfonylxanthon^-carbonsäure. V..ersuch θ 927 mg Methyl-7-(methylthio)-xanthon—2-carboxylat in 60 ecm Methylenchlorid wurden auf 0 C. (Eis) gekühlt. Dann wurden 555 mg m-Chlorperbenzoesäure zugefügt und die Mischung 75 Minuten bei 0 C. gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Tonerde filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. So erhielt man Methyl-7-methylsulfinylxanthon-2-carboxylat, das aus Benzol/Heptan umkristallisiert werden kann.7-n-butylsulfonylxanthan-2-carboxylic acid 5-n-butylsulfonylxanthone-2-carboxylic acid 7-sec-butylsulfonylxanthone-2-carboxylic acid Egg sec-butylsulfonylxanthone ^ -carboxylic acid 7-Isobutylsulfonylxanthone-2-carboxylic acid 5-isobutylsulfonylxanthone-2-carboxylic acid 7-tert-butylsulfonylxanthone-2-carboxylic acid 5-tert-butylsulfonylxa nt ho n-2-carboxylic acid 7-n-Pentylsulfonylxanthone-2-carboxylic acid 5-n-Pentylsulfonylxanthone ~ 2-carboxylic acid 7-Cyclopentylsulfonylxanthone-2-carboxylic acid and S-Cyclopentylsulfonylxanthone ^ -carboxylic acid. V..ersuch θ 927 mg of methyl 7- (methylthio) -xanthone-2-carboxylate in 60 ecm of methylene chloride were cooled to 0 C. (ice). Then 555 mg of m-chloroperbenzoic acid were added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 75 minutes. The reaction mixture was then filtered through alumina and washed with methylene chloride. So received one methyl 7-methylsulfinylxanthone-2-carboxylate, which is recrystallized from benzene / heptane can be.

720 mg Methyl-7-methylsulfinylxanthon-2-carboxylat, 75 ecm Äthanol und 10 ecm 5-^/oiges Natriumhydroxid wurden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, teilweise eingedampft und angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 7~Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure, die aus Essigsäure umkristallisiert werden kann.720 mg of methyl 7-methylsulfinylxanthone-2-carboxylate, 75 ecm of ethanol and 10 ecm 5% sodium hydroxide was refluxed for 30 minutes. The mixture was cooled, partially evaporated and acidified. The precipitate was filtered off, washed and dried and gave 7 ~ methylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid, which can be recrystallized from acetic acid.

509882/0927509882/0927

- 29 In ähnlicher Weise wurde die S-Methylsulfinylxanthon^-carbonsäure hergestellt.- 29 The S-methylsulfinylxanthone ^ -carboxylic acid was prepared in a similar manner.

Nach demselben Verfahren erhielt man aus den entsprechenden Ausgangsv/erbindungen die folgenden Produkte:The same procedure gave from the corresponding starting compounds the following products:

7-Isopropylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 7-Äthylsulfinylxanthon-2-carbonsäure7-isopropylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid 5-isopropylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid 7-ethylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid

5-Äthylsulfinylxanthon-2—carbonsäure5-ethylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid

7-n-PropylsulfinylxanthDn-2—carbonsäure 5-n-Propylsulfinylxanthon~2-carbonsäure 7-n-Butylsulfi nylxanthon—2-carbonsäure 5-n-Butylsulfinylxanthon-2-carbonsäure7-n-PropylsulfinylxanthDn-2-carboxylic acid 5-n-propylsulfinylxanthone ~ 2-carboxylic acid 7-n-Butylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid 5-n-butylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid

7-sek.-Butylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5—sek.—Butylsulfinylxanthon—2—carbonsäure 7~Isobu,tylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Isobutylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 7-tert.-Butylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-tert.-Butylsulfinylxanthon—2—carbonsäure 7—n-Pentylsulfinylxanthon-2-carbonsäure Ei-n-Pentylsulfinylxanthon^-carbansäure 7-Cyclopentylsulfinylxanthon-2-carbonsäure und 5-Cyclope ntylsulfinylxantho n—2—carbo nsäure.7-sec-butylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid 5-sec-butylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid 7 ~ Isobutylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid 5-isobutylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid 7-tert-butylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid 5-tert-butylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid 7-n-Pentylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid Ei-n-Pentylsulfinylxanthone ^ -carbanic acid 7-Cyclopentylsulfinylxanthone-2-carboxylic acid and 5-cyclopentylsulfinylxanthano n-2-carbonic acid.

Die Verfahren von Uersuch 7 und θ können mit den entsprechenden Säureausgangsuerbindungen durchgeführt werden und liefern dieselben Produkte ohne Notwendigkeit der Hydrolysestufe.The methods of Uersuch 7 and θ can be used with the appropriate acid starting compounds and deliver the same products without the need for the hydrolysis stage.

509882/0927509882/0927

- 3D Versuch g- 3D experiment g

1 g 7-Mercaptoxanthan-2-carbonsäure wurde in 30 ecm Essigsäure, die 3 ecm konz. Salzsäure enthielten, unter Erwärmen gelöst. Dann wurde die Lösung mit gasförmigem Chlor gesättigt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab ?-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure.1 g of 7-mercaptoxanthan-2-carboxylic acid was dissolved in 30 ecm acetic acid, the 3 ecm conc. Containing hydrochloric acid, dissolved with heating. The solution was then saturated with gaseous chlorine and stirred overnight at room temperature. the The solution was diluted with water, the precipitate was filtered off, washed and dried and gave? -Chlorosulfonylxanthone-2-carboxylic acid.

In ähnlicher Weise wurde 5-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure aus 5-Mercaptoxanthon—2-carbonsäure hergestellt.Similarly, 5-chlorosulfonylxanthone-2-carboxylic acid was converted from 5-mercaptoxanthone-2-carboxylic acid manufactured.

Dann wurden die so hergestellten Chlorsulfonylverbindungen mit wässrigem Kaliumhydroxid behandelt und lieferten die 7—Sulfoxanthon-2-carbonsäure und 5-Sulfoxanthon-2-carbonsäure.Then the chlorosulfonyl compounds so prepared were washed with aqueous Treated potassium hydroxide and yielded the 7-sulfoxanthone-2-carboxylic acid and 5-sulfoxanthone-2-carboxylic acid.

\l ersuch 10 \ l request 10

Eine Mischung aus 1 g 7-Chlorsulfonylxanthon~2~carbonsäure, 2 ecm konz. wässrigem Ammoniak und 20 ecm Dioxan wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und der Feststoff abfiltriert und getrocknet. So erhielt man 7-Sulfamoylxanthon-2-carbonsäure.A mixture of 1 g of 7-chlorosulfonylxanthone ~ 2 ~ carboxylic acid, 2 ecm conc. aqueous ammonia and 20 ecm dioxane was left overnight at room temperature stirred, then diluted with water and the solid filtered off and dried. 7-sulfamoylxanthone-2-carboxylic acid was thus obtained.

In ähnlicher Weise wurde die S-Sulfamonylxanthon^-carbonsäure hergestellt.The S-sulfamonylxanthone ^ -carboxylic acid was prepared in a similar manner.

Wurde der Ammoniak im obigen Verfahren durch ein primäres Amin, wie Methylamin oder /thylamin, oder ein sekundäres Amin, wie Dimethyl- oder Diethylamin, ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden C-5 und C-7 N-Wono-niedrigalkylsulfamoyl- und Ν,Ν-Di-niedrig-alkylsulfamoylprodukte, wie z.B.:In the above procedure, the ammonia was replaced by a primary amine, such as methylamine or / thylamine, or a secondary amine, such as dimethyl or diethylamine, replaced, then one got the corresponding C-5 and C-7 N-Wono-lower alkylsulfamoyl- and Ν, Ν-di-lower-alkylsulfamoyl products, such as:

509882/0927509882/0927

7-Methylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure S-Methylsulfamoylxanthon^-carbonsäure 7-Äthylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure S-Athylsulfamoylxanthon^-carbonsäure 7-n-Propylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-n-PropylsulfamoylxanthDn-2-carbonsäure 7—Isopropylsulfaπloylxanthor>-2—carbonsäure 5-Isopropylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 7-D ime thylsuIfamoylxanthon-2-carboπsäure 5-DimBthylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 7-Diäthylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-D iät hylsulfamoylxa nt ho n-2-carbo nsä ure 7-Di-n-propylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-Di—n-prapylsulfamoylxanthon—2—carbonsäure 7-Diisoprapylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-Diisopropylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure usw.7-methylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid S-methylsulfamoylxanthone ^ -carboxylic acid 7-ethylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid S-ethylsulfamoylxanthone ^ -carboxylic acid 7-n-propylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid 5-n-PropylsulfamoylxanthDn-2-carboxylic acid 7 — Isopropylsulfaπloylxanthore> -2 — carboxylic acid 5-isopropylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid 7-D ime thylsulfamoylxanthone-2-carbonic acid 5-dimethylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid 7-diethylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid 5-diethylsulfamoylxa nt ho n-2-carbonic acid 7-di-n-propylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid 5-di-n-prapylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid 7-diisoprapylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid 5-diisopropylsulfamoylxanthone-2-carboxylic acid, etc.

Versuch TI Try TI

Eine Mischung aus 51,5 g 1,3-Dimethyl-4-jodbenzol (4-Jod-m-xylol), 40 g p-Methoxyphenol, 16 g Cuprooxid in 300 ecm Dimethylacetamid wurde zum Siedepunkt erhitzt und 144 Stunden unter einer Stickstoffatrnosphäre mit Rühren unter Rückfluß (190 C.) gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert; die Extrakte wurden durch 500 g Xonerde in Hexan filtriert und ergaben 1,3-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzol. A mixture of 51.5 g 1,3-dimethyl-4-iodobenzene (4-iodine-m-xylene), 40 g p-methoxyphenol, 16 g of cuprous oxide in 300 ecm of dimethylacetamide was heated to boiling point and stirred for 144 hours under nitrogen atmosphere kept under reflux (190 ° C.). Then the reaction mixture was poured into ice water poured and extracted with ether; the extracts were filtered through 500 g of alumina in hexane to give 1,3-dimethyl-4- (p-methoxyphenyloxy) benzene.

509882/0927509882/0927

Eine Mischung aus 41 g 1,3-üimethyl-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzol, 300 g Kaliumpermanganat, 500 ecm tert.-Butanol und 750 ecm Wasser wurde zum Siedepunkt erhitzt und 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das tert.-Butanol abdestilliert, die Reaktionsmischung wurde filtriert, das klare Filtrat angesäuert und der Niederschlag aus 1,3-0icarboxy-4-(p-methoxyphenyl— oxy)-benzcl durch Absaugfiltration isoliert und mit Wasser gewaschen.A mixture of 41 g of 1,3-dimethyl-4- (p-methoxyphenyloxy) benzene, 300 g Potassium permanganate, 500 ecm tert-butanol and 750 ecm water became boiling heated and kept at this temperature for 3 hours. Thereafter, the tert-butanol was distilled off, the reaction mixture was filtered, the clear Acidified the filtrate and the precipitate of 1,3-0icarboxy-4- (p-methoxyphenyl- oxy) -benzcl isolated by suction filtration and washed with water.

Das so hergestellte 1,3-Dicarboxy-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzol wurde dann wie in Versuch 1 oder 12 der 7-Methoxyxanthon-2-carbonsäure cyclisiert, die in die 7-Hydraxyxanthan-2-carbonsäure umgewandelt werden kann.The 1,3-dicarboxy-4- (p-methoxyphenyloxy) benzene thus prepared was then as in experiment 1 or 12 of the 7-methoxyxanthone-2-carboxylic acid cyclized, the can be converted into the 7-hydroxyxanthan-2-carboxylic acid.

Das obige Verfahren kann mit anderen p-niedrig-Alkoxyphenol- oder p-niedrig-Alkylthiophenol-ausgangsverbindungen durchgeführt werden und liefert·die entsprechenden Produkte, wie z.B.The above procedure can be performed with other starting p-lower alkoxyphenol or p-lower alkylthiophenol compounds are carried out and delivers the corresponding products, such as

7-(Methylthio)-xanthon-2-carbonsäure7- (methylthio) -xanthone-2-carboxylic acid

7—Athoxyxanthon-2-carbonsäure7-ethoxyxanthone-2-carboxylic acid

7— (Athylthioj-xanthon^-carbonsaure7- (Ethylthioj-xanthone ^ -carboxylic acid

7-n-Propoxyxantho n-2-carbo nsä ure7-n-Propoxyxanthano n-2-carbonic acid

7-(n-Propylthio)-xanthon—2-carbonsäure7- (n-Propylthio) -xanthone-2-carboxylic acid

7—Isopropoxyxanthon-2-carbonsäure7-isopropoxyxanthone-2-carboxylic acid

7-(Isopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure7- (Isopropylthio) -xanthone-2-carboxylic acid

7-n-Butoxyxanthon-2-carbonsäure7-n-butoxyxanthone-2-carboxylic acid

7—(n—Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure usw.,7- (n-Butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, etc.,

die jeweils in 7-Hydroxyxanthon—2-carbonsäure umgewandelt werden kunnen.each of which can be converted into 7-hydroxyxanthone-2-carboxylic acid.

Diese Verbindungen können dann wie in V/ersuch 4 bis 10 zur Herstellung der entsprechenden, erfindungsgemäßen, 7-substituierten Verbindungen behandelt werden.These compounds can then be prepared as in test 4 to 10 the corresponding 7-substituted compounds according to the invention treated will.

50988 2/092750988 2/0927

2265Ü522265Ü52

Versuch 12Attempt 12

15,5 g
Eine Mischung aus/l,S-Dimethyl-^-brombenzol, 10,5 g o-Methoxphenol, 4,55 g Cuprooxid, 40 ecm Tetrarnethylharnstoff und 75 ecm N-Methylpyrrolidon wurde 96 Stunden bei 165 C. gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden auf 300 g Tonerde mit Gradienteneluisrung unter Verwendung von Hexan :/>ther chramatographiert, wodurch man 1,3~Dimethyl-4—(o-methoxyphenyloxy)-benzol erhielt.15.5 g
A mixture of / l, S-dimethyl - ^ - bromobenzene, 10.5 g of o-methoxphenol, 4.55 g of cuprous oxide, 40 ecm of tetra-methylurea and 75 ecm of N-methylpyrrolidone was stirred at 165 ° C. for 96 hours. The resulting mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts were chromatographed on 300 g of clay with gradient elution using hexane: /> ether to give 1,3-dimethyl-4- (o-methoxyphenyloxy) benzene.

Eine Mischung aus 12 g 1,3-Dimethyl-4-(o-methoxyphenyloxy)-benzol, 72 g Kaliumpermanganat, 200 ecm tert.-Butanol und 350 ecm Wasser wurde 4,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das tert.-Butanol abdestilliert und die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde angesäuert und ergab 1,3-Dicarboxy-4-(o-methoxyphenyloxy)-benzol, das aus Benzol:Heptan umkristallisiert werden kann.A mixture of 12 g 1,3-dimethyl-4- (o-methoxyphenyloxy) -benzene, 72 g potassium permanganate, 200 ecm of tert-butanol and 350 ecm of water was added for 4.5 hours Heated to reflux. Thereafter, the tert-butanol was distilled off and the reaction mixture filtered. The filtrate was acidified and gave 1,3-dicarboxy-4- (o-methoxyphenyloxy) -benzene, which can be recrystallized from benzene: heptane.

Eine Mischung aus 3 g 1,3-0icarboxy-4-(o-methoxyphenyloxy)—benzol, 75 ecm Polyphosphorsäure und 75 ecm SuIfolan wurde 2 Stunden bei 125 C. gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, filtriert und der Niederschlag gewaschen. Der Niederschlag wurde aus Essigsäure (Tierkohle} umkristallisiert und ergab 5-Methoxyxanthon-2-carbonsäure, die in 5-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure umgewandelt werden kann.A mixture of 3 g 1,3-0icarboxy-4- (o-methoxyphenyloxy) -benzene, 75 ecm Polyphosphoric acid and 75 ecm suIfolan were stirred at 125 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was then poured into water, filtered and the Washed precipitate. The precipitate was recrystallized from acetic acid (animal charcoal) to give 5-methoxyxanthone-2-carboxylic acid, which in 5-hydroxyxanthone-2-carboxylic acid can be converted.

Das obige Verfahren kann mit anderen o-niedrig—Alkoxyp'nenol- oder α-niedrig— Alkylthiophenol-ausgangsverbindungen durchgeführt werden, wodurch man die entsprechenden Proaukte erhält, wie z.B.The above process can be used with other o-lower — alkoxyp'nenol or α-low— Alkylthiophenol starting compounds are carried out, whereby the corresponding products, such as

6098 8 2/09276098 8 2/0927

_ 34 -_ 34 -

5-(Methylthio)-xanthon-2-carbonsäure5- (methylthio) -xanthone-2-carboxylic acid

S-Äthoxyxanthon-^-carbansäureS-ethoxyxanthone - ^ - carbanic acid

5-(Äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure5- (ethylthio) -xanthone-2-carboxylic acid

S-n-Propoxyxanthon-S-carbonsäureS-n-propoxyxanthone-S-carboxylic acid

5-(n-Propylthio)-xanthon-2-carbonsäure5- (n-Propylthio) -xanthone-2-carboxylic acid

S-Isopropoxyxanthon^-carbonsäureS-isopropoxyxanthone ^ -carboxylic acid

5-(lsopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure5- (isopropylthio) -xanthone-2-carboxylic acid

5-n-Butoxyxanthon-2-carbonsäure5-n-butoxyxanthone-2-carboxylic acid

5-(n-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure usw.,5- (n-butylthio) -xanthone-2-carboxylic acid, etc.,

die in die 5-Hydroxyxanthon--2-carbonsäure umgewandelt werden können.which can be converted into 5-hydroxyxanthone - 2-carboxylic acid.

Diese Verbindungen können dann wie in^rsuch 4 bis 10 zur Herstellung cer entsprechenden, erfindungsgemäßen, 5-substituierten Verbindungen behandelt werden.These compounds can then as in ^ rsuch 4 to 10 for the production of cer corresponding, 5-substituted compounds according to the invention treated will.

Bei s_p_i _e At s_p_i _e

Eine Lösung aus 10 g 7-Sulfamoylxanthon-2-carbonsciure in 50 ecm Thionylchlorid wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und ergab das entsprechende Säurechlorid, dem eine konzentrierte ätherische Ammoniaklösung zugegeben wurde. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft und ergab das 7—Sulfamoylxanthon-2-carbonsäureamid.A solution of 10 g of 7-sulfamoylxanthone-2-carboxylic acid in 50 ecm of thionyl chloride was refluxed for 1 hour. The solution was then evaporated to dryness giving the corresponding acid chloride, the one concentrated essential ammonia solution was added. The resulting solution was evaporated to give the 7-sulfamoylxanthone-2-carboxamide.

In ähnlicher jVeise können die niedrigen Aikylamide unter Verwendung von Monoalkylamin oaer Dialkylamin anstelle von Ammoniak in den obigen Verfahren hergestellt werden, wie z.B.Similarly, the lower alkylamides can be made using monoalkylamine Oaer dialkylamine prepared in place of ammonia in the above process such as

7-f;iethylsulfarnoylxanthon-2-carbonsäureamid
N-₁V!ethyl-7-n-propylsulfinylxanthon-2-carbonsaureamid N,N-üimethyl-5-Dimethylsulfamoylxanthon-2-carbonsäureamid N,r\l-üiäthyl-7-ithylsulfonylxanthon-2-carbonsäureamid N-/sthyl-7-sulfoxanthon-2-carbonsäureamid
N-n-Propyl^-propylsulfinylxanthon^-carbonsäureamid usw.7-f; iethylsulfarnoylxanthone-2-carboxamide
N- ₁ V-ethyl-7-n-propylsulfinylxanthone-2-carboxamide N, N-üimethyl-5-dimethylsulfamoylxanthone-2-carboxamide N, r \ l-üiethyl-7-ithylsulfonylxanthone-2-carboxamide N- / sthyl-7 sulfoxanthone-2-carboxamide
Nn-propyl ^ -propylsulfinylxanthone ^ -carboxamide etc.

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- 35 In der Anmeldung P 2 234 255 sind Heilmittel auf der Basis von Xanthonsäuren bziu. deren Derivaten und Testmethoden für diese- 35 In the application P 2 234 255 are remedies based on Xanthone acids bziu. their derivatives and test methods for these

beschrieben. Diese Testmethoden können auch mit den neuen Heilmitteln durchgeführt werden.described. These testing methods can also be used with the new remedies be performed.

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Claims (3)

PatentansprücheClaims 1.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:1.- Process for the preparation of compounds of the formula: coXcoX COXCOX (A)(A) (B)(B) in welchenin which η einen Wert von 1 oder 2 hat, R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η für 1 steht und R niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, Mono-niedrigalkylamino oder ui-niedrig-alkylamino bedeutet, wenn η für 2 steht und X für NR¹R" steht, wobei R¹ und R" jeweils für H oder einen niedrigen Alkylrest stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende freie Carbonsäure zuerst mit Thionylchlorid und dann mit wässrigem Ammoniak oder einem Kono- oder Dialkylamin umsetzt.η has a value of 1 or 2, R is lower alkyl when η is 1 and R is lower than alkyl, hydroxy, amino, mono-lower alkylamino or ui-lower alkylamino when η is 2 and X is NR ¹ R "stands, where R ¹ and R" each stand for H or a lower alkyl radical, characterized in that the corresponding free carboxylic acid is reacted first with thionyl chloride and then with aqueous ammonia or a cono or dialkylamine. 2.1- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylthiocarbonsäuren in die Amide überführt und anschließend in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Sulfinyl- oder SuIfonylverbinaungen oxidiert.2.1- The method according to claim 1, characterized in that one the alkylthiocarboxylic acids converted into the amides and then in a manner known per se to the corresponding sulfinyl or Sulfonyl compounds oxidized. 3.- Verbindungen der folgenden Formeln:3.- Compounds of the following formulas: (A)(A) (B)(B) 509b82/0927509b82 / 0927 in welchen η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist, R für niedrig Alkyl steht, wenn η einen Wert von 1 hat und R niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, Mono-niedrig-alkylamino ader Di-niedrig-alkylamino bedeutet, wenn η einen Wert von 2 hat_> sowie X für UR 'R" steht, luobei R' und R" jeweils für H oder einen niedrigen Alkylrest stehen.in which η is an integer with a value of 1 or 2, R is lower alkyl, when η has a value of 1 and R is lower alkyl, hydroxy, amino, mono-lower-alkylamino or di-lower-alkylamino, if η has a value of 2 _> and X stands for UR 'R ", luobei R' and R" each stand for H or a lower alkyl radical. 4,- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 3.4. Medicinal product containing a compound according to claim 3. Der Patentanujalt:The patent anujalt: //■ IcJ// ■ IcJ 509882/0927509882/0927