DE2263715B2 - Verfahren zur herstellung von ethambutol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von ethambutol

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DE2263715B2 DE19722263715 DE2263715A DE2263715B2 DE 2263715 B2 DE2263715 B2 DE 2263715B2 DE 19722263715 DE19722263715 DE 19722263715 DE 2263715 A DE2263715 A DE 2263715A DE 2263715 B2 DE2263715 B2 DE 2263715B2
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Societa Farmaceutici Italia SpA, Mailand (Italien)
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Description

Ethambutol, die internationale Kurzbezeichnung (Freiname) für ( + )-2,2'-(Äthylendiimino)-di-butan-l-ol, ist ein seit 1961 bekanntes Produkt (J. Am. Chem. Soc. 83, 1961, Seite 2212) mit einer bemerkenswerten antituberkulären Wirkung.
In der wissenschaftlichen und der Patentliteratur sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von Ethambutol beschrieben worden; z. B. von R. G. Wilkinson et al. in J. Am. Chem. Soc. 83,1961, Seite 2212, in der USA.-Patentschrift 31 76 040 (American Cyanamid) und in der japanischen Patentschrift 165/65 (Kaken Kagaku).
Die in diesen Patentschriften beschriebenen und beanspruchten Verfahren zur Herstellung von 2,2'-(Äthylendiimino)-di-butan-l-ol bestehen im wesentlichen entweder darin, daß man 2-Amino-l-butanol in großem Überschuß mit einem Dihalogenäthan umsetzt, oder daß man 2-Amino-l-butanol mit Glyoxal unter reduzierenden Bedingungen kondensiert. Trotz des starken Überschusses an 2-Amino-l-butanol wird die Hauptreaktion, die zu 2,2'-(Äthylendiimino)-di-butanl-ol führt, immer von unerwünschten Nebenreaktionen begleitet; da das Amin primär ist, werden Piperazine, Aziridine und lineare Kondensationsprodukte (Polymes re) gebildet, und da auch eine Alkoholgruppe anwesend ist, die ebenfalls reagieren kann, entstehen Äther und Morpholine.
In diesem Fall ergibt die Synthese daher ein Endprodukt in niedriger Ausbeute im Gemisch mit
ίο unerwünschten und oft toxischen Produkten.
Aus der Literatur ist bekannt, daß 2,2'-(Äthylendiimino)-di-butan-l-ol in racemischer und in »meso«-Form neben der antituberkulären Wirkung eine potentielle Toxizität für den Sehapparat besitzt (z. B. R. C a r r et al,
,.-, Arch. Ophthal. 67, 1962, Seite 566 und 68, 1962, Seite 718).
Das Endprodukt, das nach den in allen obengenannten Patentschriften beschriebenen und beanspruchten Verfahren hergestellt wird, wobei von racernischem
2-Amino-l-butanol ausgegangen wird, tritt immer in racemischen oder »meso«-Formen auf. Offensichtlich schränkt diese Tatsache die ausgedehnte Verwendung dieser Produkte ein. Ferner ist die durchschnittliche Ausbeute all dieser Verfahren ziemlich niedng und daher nicht sehr wirtschaftlich.
Es wurde nun ein neues und wertvolles Verfahren zur Hersteilung von Ethambutol in hohen Ausbeuten, wobei weder Nebenprodukte noch die racemisch!.' Form entstehen, gefunden, bei dem von l,2-Epoxy-3-buten,
d. h. einem Produkt der chemischen Grundindustrie, das viel leichter zugänglich ist als 2-Amino-l-butanol, ausgegangen wird und bei dem eine technische leicht durchführbare Reaktionsfolge angewendet wird. Damit ist auch das Endprodukt insgesamt leichter zugänglich geworden.
Das bislang meist eingesetzte 2-Amino-butan-l-ol kann gewonnen werden, indem man von 1-Nitro-propan, welches technisch durch Nitrieren von niederen Kohlenwasserstoffen in der Dampfphase hergestellt wird, ausgeht. Dies ist ein sehr gefährliches Verfahren, welches Vorsichtsmaßnahmen und geeignete Anlagen erfordert.
1-Nitro-propan wird dann mit Formaldehyd umgesetzt, wobei man ein Gemisch aus 2-Äthyl-2-nitropropan-l,3-diol und 2-Nitro-l-butanol erhält, das dann durch Destillation in einer besonderen Anlage, die infolge der Gefährlichkeit des Verfahrens notwendig ist, aufgetrennt wird, worauf man das letztere Produkt anschließend zu 2-Amino-1 -butanol reduziert.
Ein weiterer Nachteil des Einsatzes von 2-Amino-lbutanol zur Herstellung von Ethambutol ist die Schwierigkeit, den Überschuß an dem für die Reaktion benötigten Reagens wiederzugewinnen, da es mit Wasser mischbar ist, während das im erfindungsgemä-Ben Verfahren verwendete l,2-Epoxy-3-buteri dank seiner Wasserunlöslichkeit leicht wiedergewonnen werden kann.
Aufgrund der Zwischenstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind auch die einzelnen ungesättigten Zwischenprodukte zur Ethambutolherstellung erstmals zugänglich geworden, die im folgenden Schema angegeben sind, wie 2-Chlor-3-buten-l-ol-chlor-formamit (II), das entsprechende N-Benzylurethan (III), 4-Vinyl-3-benzyl-oxazoIidin-2-on (IV), 2-BenzyIamino-3-buten-l-ol (V) und (+ )-2,2'-(N,N'-Dibenzyl-ät:.ylendiimino)-di-3-buten-l-ol (VI), alles Verbindungen, die in der Literatur bisher nicht beschrieben sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
von Ethambutol geht von l,2-Epoxy-3-buten (I) aus, welches ein aus dem Großprodukt Butadien leicht gewinnbares industrielles Produkt ist, das zunächst mit Phosgen zu 2-Chlor-3-buten-l-ol-chlor-formiat (II) reagiert, welches sodann mit einem Benzylamin
R-C6H4-CH2NH2
umgesetzt wird, um ein 2-Chlor-3-buten-l-ol-N-benzylurethan (III) herzustellen; wenn dieses Produkt mit einem Alkalihydroxid behandelt wird, entsteht 4-Vinyl-3-benzyl-oxazolidin-2-on (IV), aus dem man bei erhöhten Temperaturen und in Anwesenheit eines
Überschusses an Alkalihydroxid 2-Benzylamino-3-buten-l-ol (V) erhält, das dann in seine optischen Antipoden getrennt wird. Der( + )-2-ßenzylamino-3-buten-l-ol-Antipode wird mit einem Äthanderivat wie z. B, 1,2-Dihalogenäthan oder 1,2-Ditosyloxyäthan zum (+ )-2,2'-(N,N'-Dibenzyl-äthyleri-diimino)-di-3-buten-I-öl (Vl) kondensiert, welches durch katalytische Hydrierung ( + )-2,2'-(Äthylendiimino)-butan-1-ol, d.h. Ethambutol, ergibt.
Das folgende Schema verdeutlicht das erfindtingsgemüße Verfahren:
CH2 = CH-CH CH
= CH—CH —CH2O-CO-NH-CH2-C6H4-R Cl
(HD
CQCU
"-> CH2-CH-CH-Ch2O-CO-CI
Cl (11)
NaOH
CH7 = CH-CH CH2
NaOH im
in der
Überschuß
Wärme
R-C6H4-CH2-N
(IV)
CO
CH2=CH-CH-CH2OH Trennung der optischen Antipoden
R-QH4-CH2-NH
(V)
( + )V und (-)V
( + JCH2=CH-CH-CH2OH X-CH2-CH2-X ( + )CH2=CH—CH-CH2OH
I » I
R-C6H4-CH2-NH N-CH2-C6H4-R
( + )V CH2
C«,
N-CH2-C6H4-R katalytische |
Ethambutol (VII) < CH2=CH-CH-CH2OH
Reduktion
(VI)
in welchem R Wasserstoff, Methyl, Halogen, Nitro oder Amino und X z. B. Halogen bedeuten.
l,2-Epoxy-3-buten (I), das Ausgangsprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens, ist eine Flüssigkeit, deren Siedepunkt bei 66°C liegt. Dieses Produkt wird entweder unverdünnt oder in einem Lösungsmittel
gelöst unter Rühren bei Temperaluren von -40 bis -20nC zu 1 bis 2 Äquivalenten an flüssigem Phosgen oder Phosgen, das in einem Lösungsmittel, wie aliphatischen oder zyklischen Äthern, z. B. Diälhyläther, Dioxan,Tetrahydrofuran oder in halogenieren Kohlen- s Wasserstoffen, z. B. Methylcnchlorid. oder Dichloröthan gelöst ist, in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, oder analogen Verbindungen, zugegeben.
Die Reaktion findet bereits bei den oben angcgebencn niedrigen Temperaturen statt, vorzugsweise wird sie jedoch bei Zimmertemperaturen in einem Zeitraum zwischen etwa 12 und 24 Stunden zu Ende geführt.
Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wird der Überschuß an Phosgen und Lösungsmittel (falls is vorhanden) unter vermindertem Druck abgetrennt.
Das erwünschte Produkt 2-Chlor-3-buten-1-ol-chlorformiat (II) wird bei 76°C unter 28 Torr destilliert.
Diese Verbindung wird dann mit einem Benzylamin in der Kälte umgesetzt, wobei man wie übüch das entsprechende 2-Chlor-3-buten-l-ol-N-benzyl-urethan (III) erhält. Diese Umsetzung kann in einem Zweiphasensystem in Anwesenheit von Alkali unter starkem Rühren oder in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an Benzylamin als Chlorwasserstoffakzeptor erfolgen.
Das Urethan III, das in fast quantitativer Ausbeute erhalten wird, wird mit einem Äquivalent an Alkalihydroxid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in wäßrigalkoholischer Lösung behandelt. Die Umsetzung erfolgt bereits bei Zimmertemperatur, wird jedoch vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols, wobei für einige Minuten erhitzt wird, beendet. Sodann wird abgekühlt und das erwünschte Produkt, nämlich 4-Vinyl-3-benzyl-oxazolidin-2-on (IV), mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, wobei das Produkt beim Abdampfen des Lösungsmittels als öliger Rückstand isoliert wird.
Die Umwandlung von III in IV mit nahezu theoretischen Ausbeuten ist insofern ebenfalls überrasehend, als aus der Literatur bekannt war, daß Allylverbindungen von der Art der Verbindung HI normalerweise von nukleophilen Reagenüen unter Allylumlagerung substituiert werden [so werden z. B. bei der Umsetzung von a-Methyl-allylchlorid
CH2 = CH-CHCI-CH3
mit Dimethylamin und mit Trimethylamin die Verbindungen
(CHa)2N-CH2-CH=CH-CH3
(Ch3)JN-CH2-CH=CH-CH3 Cl
55
erhalten; vgl. J. Am. Chem. Soc. 73,1076,1951; 77,3061, 1955 und 79, 4793, 1957]. Durch die Umsetzung der Verbindung IV ohne weitere Reinigung in der Wärme du mit einem Überschuß an Alkalihydroxid in einer wäßrig-alkoholischen Lösung erhält man 2-Benzylamino-3-buten-1 -öl (V) in guter Ausbeute.
Wahlweise kann man durch Behandlung von ill bei erhöhten Temperaturen und in Anwesenheit eines ft.s Überschusses an Alkalihydroxid den Aminoalkohol (V) aber auch unmittelbar in guter Ausbeute erhalten.
Danach wird die Trennung in die optischen Antipoden des Aminoalkohols durchgeführt, um eins Enanüomer (-f)V zu erhalten, welches für die Portführung der Synthese benötigt wird. Diese Trennung kann nach den üblichen Verfahren zur Trennung optisch aktiver organischer Basen erfolgen, obwohl es in der Literatur nicht viele Beispiele auf dem Gebiet der ungesättigten Aminoalkohole gibt. Zufriedenstellende Ergebnisse können mit Mandelsäure oder Weinsäurederivaten, wie Dibenzoylweinsäurer. mit einem unsubstituierten oder einem durch Nitro-, Halogen-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Benzolring erzieh werden. Wenn man (+ )-Dibenzoylweinsäure einsetzt und in Äthanol-Isopropanol in der Wärme arbeitet, um das neutrale Salz von V zu bilden, wird beim Abkühlen zuerst (+ )-2-Bcnzylamino-3-buten-l -ol( + )-dibcnzoyllartrat ausgefällt.
Das andere Enantiomere, nämlich (-)-2-Bcnzylamino-3-buten-l-ol-( + )-dibenzoyltartrat, bleibt in der Lösungzurück.
Durch Behandlung von (+)-2-Benzylamino-3-butcn-1-ol-( + )-di-benzoyltartrat mit einer wäßrigen Lösung einer Base, z. B. Alkalihydroxid oder Ammoniak, in Anwesenheit eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels wird ( + )-2-Benzylamino-3-buten-1-ol freigesetzt und in die organische Schicht überführt, aus der es dann isoliert wird.
Durch Ansäuern der wäßrigen Schicht wird die (+ )-Dibenzoylweinsäure gewonnen und zurückgeführt.
Wahlweise kann auch die leichter zugängliche (-)-Dibenzoylweinsäure eingesetzt werden; dabei bleibt das ( + ^-Benzylamino-S-buten-l-oK-J-Dibenzoyltartrat in Lösung zurück, und durch Behandlung mit Alkali wird daraus ( + )-2-Benzylamino-3-buten-1-ol freigesetzt, welches mit kleinen Mengen an Racemat verunreinigt ist, das durch Umkristallisation aus Cyclohexan abgetrennt wird (die Racematbase ist schwerer löslich und wird als erste abgetrennt).
Wahlweise kann die Racematspaltung auch mit ( —)-Mandelsäure durchgeführt werden, wobei man sich den Vorteil zunutze macht, daß ( + )-2-Benzylamino-3-buten-1-ol-mandelat in Äthylacetat, Isopropanol und Aceton schwerer löslich ist als das diastereomere Salz (- )-2-Benzylamino-3-buten-l -ol-( - )-mandelat.
Der rechtsdrehende optische Antipode (+)-2-Benzylamino-3-buten-l-ol[( + )V] wird mit einem Äthanderivat wie 1,2-Dihalogenäthan oder 1,2-Ditosyloxyäthan, vorzugsweise 1,2-Dichloräthan oder 1,2-Dibromäthan, umgesetzt.
Normalerweise wird ein Überschuß an ( + )V (4 bis 5 Mol), das auch als Säureakzep»or wirkt, eingesetzt, wodurch man ein Gemisch von ( + )-2,2'-N,N'-Dibenzyläthylendiimino)-di-3-buten-l-ol (VI), weiches das zur Fortführung der Synthese benötigte Zwischenprodukt ist, und von (+ )V in Salzform erhält.
Die Reaktion kann entweder in einem Lösungsmittel oder nur durch Erhitzen der beiden Reagentien auf die Siedetemperatur eines der beiden erfolgen.
Je nachdem, welches der obengenannten Äthanderivate eingesetzt wird, arbeitet man entweder bei atmosphärischem Druck oder unter Überdruck. Wenn die Reaktion beendet ist, wird abgekühlt und das Reaktionsgemisch mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel unter starkem Rühren aufgenommen.
Die wertvolle Verbindung VI wird vom Lösungsmittel aufgenommen, während der Überschuß an ( + )V in der wäßrigen Schicht gelöst als Salz zurückbleibt und quantitativ gewonnen und zurückgeführt werden kann.
Die die Verbindung VI enthaltende Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der ölige Rückstand mit Äthanol aufgenommen und die stöchiometrische Menge an wasserfreiem gasförmigem Chlorwasserstoff zugegeben. Das Dihydrochlorid von VI wird durch Abkühlung auskristallisiert, abfiltriert, mit etwas kaltem Äthanol gewaschen und charakterisiert.
Diese Verbindung, die bisher noch nicht in der Literatur beschrieben wurde und deren physikalischchemische Eigenschaften für R=H in Beispiel 9 angegeben sind, wird im allgemeinen als Dihydrochlorid in einem Lösungsmittel, z. B. in wasserfreien oder wäßrigen niederen aliphatischen Alkoholen, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aufgelöst und in Anwesenheit eines Katalysators hydriert.
Dies kann ein Katalysator sein, wie er gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendet wird.
Im allgemeinen werden die Metalle der Gruppe VIII des Periodensystems verwendet, vorzugsweise Platin und Palladium, ihre Salze oder Oxide, als solche oder auf üblichen Trägern abgeschieden, wie Kohlenstoff oder Bariumsulfat und Calciumkarbonat. Gute Ergebnisse werden auch mit Raney-Nickel erzielt.
Das Gewichtsverhältnis von Katalysator zur Verbindung VI ist nicht entscheidend, der Katalysator kann jedoch im allgemeinen in Mengen von etwa 0,1 bis 20% eingesetzt werden.
Der Wasserstoffdruck kann zwischen atmosphärischem Druck und etwa 100 Atmosphären und die Temperatur zwischen Zimmertemperatur und etwa 8O0C schwanken. Die Hydrierungsreaktion kann verfolgt werden, indem die Wasserstoffadsorption gemessen wird.
Wenn die Hydrierung bzw. Hydrogenolyse abgeschlossen ist, wird der Katalysator abfiltricrt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne von wobei man rohes Dihydrochlorid des F.thambutols erhält, welches durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol, gereinigt werden oder mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren in andere Salze umgewandelt werden kann.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 2-Chlor-3-buten-1 -ol-chlorformiat (I I)
760 g Phosgen werden in 1500 ml Dittthylüthcr kondensiert, 0,1 ml Pyridin zugegeben und 355 g l,2-Epoxy-3-buten wahrend einer Stunde unter Rühren zugetropft, wobei die Innentemperatur auf -3O0C gehalten wird. Man rührt 3 Stunden bei - 3O0C und Ittßt dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Der Überschuß an Phosgen und Äther wird im Vakuum entfernt, der Rückstand bei 28 Torr destilliert und die Fraktion, die bei 76°C übergeht, gesammelt.
Man erhält 810 g eines farblosen flüssigen Produkts.
IR-Spektrum (Film): Banden bei 1775,1150,985,940, 840,815 cm1.
Entsprechende Ergebnisse können auch ohne Zugabe von Pyridin erzielt werden, die Reaktionszeiten sind dh I
Beispiel 2
2-Chlor-3-butcn-l-ol-N-benzylurcthan(lll)
a) 313 g Natriumcarbonat werden in 1500 ml Wasser und zerstoßenem Eis aufgelöst, dann werden 332 g Benzylamin in 1500 ml Benzol zugegeben. 500 g 2-Chlor-3-butcn-l-ol-(II)-chlorformiat werden während 90 Minuten unter starkem Rühren tropfenweise zugegeben, wobei die Innentemperatur auf etwa 10 bis 15°C gehalten wird. Es wird noch eine Stunde gerührt, dann die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 686 g eines halbfesten Rückstandes an 2-Chlor-3-buten-l-ol-N-benzylurethan-(IU), dessen Schmelzpunkt bei 24 bis 25°C ίο liegt.
IR-Spektrum (CH2Cl2): Banden bei 3450, 1725, 1510 cm-':
b)50g 2-Chlor-3-buten-l-ol-chlorformiat werden einer von außen mit Eiswasser gekühlten Lösung von 64 g Benzylamin in 100 ml Chloroform bei einer Temperatur von 00C zugegeben. Nach 3 Stunden wird mit Wasser verdünnt und die Chloroformlösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 74,7 g (III) als halbfesten Rückstand.
Nachdem man das Medium alkalisch gemacht hat, kann man Benzylamin durch Extrahieren aus der wäßrigen Schicht gewinnen.
Wenn man auf dieselbe Weise vorgeht, jedoch anstelle von Benzylamin dessen Derivate der Formel
R-CbH4-CH2-NH2,
in welcher R Methyl, Halogen, Nitro oder Amino bedeutet, verwendet, kann man die entsprechenden substituierten N-Benzylurethane erhalten.
Beispiel 3
4-Vinyl-3-benzyl-oxazolidin-2-on(IV)
11,4 g an Kaliumhydroxid in 85%iger wäßrig-alkoholischer Lösung werden während einer Stunde bei Temperaturen von 40°C einer Lösung von 34 g 2-Chlor-3-butcn-l-ol-N-benzylurcthan in 40 ml Äthanol zugegeben. Man erhitzt 2 bis 3 Minuten unter Rückfluß, kühlt dann ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Mcthylcnchlorid. Der erhaltene Extrakt wird im Vakuum konzentriert. Man erhält 27,8 g eines öligen Rückstandes von 4-Vinyl-3-bcnzyloxazolidin-2-on.
<i,s IR-Spektrum (Film): Banden bei 1745, 1410, 1250 1090,1060,765,705 cm '.
Wenn man in derselben Weise vorgeht, jedoch andere Derivate des 2·αιΙθΓ-3^ιιΙοη-1-οΙ·Ν^(ίηζνΙυΓοΙηαη8 wie in Beispiel 3 beschrieben, einsetzt, erhält man die entsprechenden Oxazolidinone, deren Benzyirest in dci 3-Stcllung substituiert ist.
Beispiel 4
2■Benzylamlno■3■buten■l·ol (V)
α) Einer Lösung von 7,84 g Natriumhydroxid in 60 m Äthanol werden 10 g in etwas Äthanol aufgelöste! 4-Vinyl-3-benzyl-oxazolidin2-on zugegeben un< unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Dann win abgekühlt, mit Wusscr aufgenommen und ml Methylenchlorid extrahiert! der erhaltene Extrak
feste Rückstand wird mit etwas Cycbhcxui angerieben und abfiltricrt. Man erhält 8,01 2-Bcnzylamino-3-buten-l-ol vom Schmolzpunkt 7 bis 79" C.
IR-Spektrum (KBr): Banden bei 3280, 1060, 75( 700 cm '.
22 63 7!5
b) 67Og 2-Chlor-3-buten-1-ol-N-benzylurethan werden in eine Lösung von 456 g Natriumhydroxid in 3200 ml Äthanol gegossen, sodann wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Danach wird der Extrakt zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand mit etwas Cyclohexan angerieben. Man erhält 400 g 2-Benzylamino-3-buten-1 -öl vom Schmelzpunkt 77 bis 79°C.
Beispiel 5
(+ )-2-Benzy!amino-3-buten-1 -öl [(+ )V]
a) 172 g 2-Benzylamino-3-buten-l-ol und 185,3 g ( + )-Dibenzoylweinsäure werden in 1375 ml Äthanol und 3440 ml Isopropanol in der Wärme aufgelöst. Nachdem man abgekühlt und 6 Stunden stehen gelassen hat. erhält man 89,1 g neutrales Salz vom Schmelzpunkt 173 bis 174°C; [<%] ff +74° (c= 1, HjO); durch Auskristallisieren aus denselben Lösungsmitteln erhält man nochmals 51 g Salz mit den gleichen Eigenschaften. Dieses Salz wird in Wasser und Chloroform suspendiert, mit wäßrigem konzentriertem Ammoniak stark alkalisch gemacht und die abgetrennte organische Schicht im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 69 g ( + )-2-Benzylamino-3-buten-l-ol; Schmelzpunkt 63 bis 650CiMi!1 +34° (c=3, C-H5OH).
Durch Ansäuern der ammoniakalischen wäßrigen Schicht kann die ( + )-Dibenzoylweinsäure gewonnen und zurückgeführt werden.
b) 50 g 2-Benzylamino-3-buten-l-ol und 43 g (-)-Mandelsäure werden in 400 ml Isopropanol gelöst. Nachdem die Kristallisation begonnen hat, läßt man über Nacht bei 00C stehen. Durch Filtrieren erhält man das ( + )-2-Benzylamino-3-buten-lol-(-)-mandelat vom Schmelzpunkt 92 bis 94°C;[«] ■? -45° (C-S1C2H5OH).
Dieses Salz wird in Wasser gelöst, die stöchiometrische Menge an NaOH zugegeben, mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält ( + )-2-Bcnzylamino-3-buten-1 -öl vom Schmelzpunkt 62 bis 630C; [«] ff + 32° (c·-3, C2HiOH).
^ 10
Beispiel 6
(+ )-2,2'-(N,N'-Dibenzyl-äthy lendiimirio)-di-3-buten-1-ol-hydrochlorid (VI)
•s 15 g ( + )-2-Benzylamino-3-buten-l-ol und 4,05 g 1,2-Dibromäthan werden 2 Stunden auf 120 bis 1350C erhitzt, sodann wird abgekühlt und in 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wird nochmals mit 100 ml 0,1 N-Salzsäure
ίο gewaschen. Nachdem man die wäßrige Schicht alkalisch gemacht hat, gewinnt man 7,58 g ( + )-2-Benzylamino-3-buten-1-ol, das als solches zurückgeführt werden kann. Die organische Schicht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml Äthanol
1S aufgenommen. Die stöchiometrische Menge an wasserfreiem gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthanol wird zugegeben und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die kristalline Fällung wird abfiltriert und mit etwas kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 8,33 g ( + )-2,2'-(N,N'-Dibenzyl-äthylendiimino)-di-3-buten-1-ol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210 bis 212°C; [oc]? +15,4° (C= 5, H2O).
Man erhält analoge Ergebnisse, wenn man anstelle von 1,2-Dibromäthan 1,2-Dichloräthanoder 1,2-Ditosyloxyäthan einsetzt.
Beispiel 7
(+ )-2,2'-(Äthylendiimino)-di-butan-1 -öl
(VII, Ethambutol)
Einer Lösung von 20 g ( + )-2,2'-(N,N-Dibenzyl-äthylendiimino)-di-3-buten-l-ol-hydrochlorid in 500 ml 90%igem Methanol wird I g 10%iges Palladium auf Holzkohle zugegeben und bei 25°C unter Atmosphä-
.vs rendruck hydriert. Nach einer Stunde wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11 g Ethambutol in Form des Hydrochlorids, das aus 90%igem Äthanol umkristal-
•l» lisiert wird, Schmelzpunkt 198 bis 2010C; [ft] ff +5,9° (C- 2, H2O).
Man erzielt analoge Ergebnisse, wenn man anstelle des Palladiumkatalysators andere Hydricrungskutulysntoren z. B. Platin, Platindioxid oder Raney-Nickcl,
•ii einsetzt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Ethambutol, gekennzeichnet durch folgende Stufen:
a) l,2-Epoxy-3-butan (I) wird mit Phosgen bei Temperaturen von etwa -4O0C bi« Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart kleiner Mengen einer Stickstoffbase, zu 2-Chlor-3-buten-1-ol-chlorformiat (I I) umgesetzt;
b) das 2-Chlor-3-buten-1-ol-chlorformiat (II) wird durch Umsetzung in der Kälte mit einem Benzylamin der Formel R-C6H4-CH2NH2, in der R für Wasserstoff, Halogen, eine Methyl-, Nitro- oder Aminogruppe steht, in an sich bekannter Weise in das entsprechende 2-Chlor-3-buten-I-ol-N-benzylurethan (III) überführt;
c) das Benzylurethan (III) wird
α) entweder durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge eine.'; Alkalihydroxids zunächst in das 4-Vinyl-3-benzyl-oxazolidin-2-on (IV) und dieses sodann durch Einwirkung eines Überschusses an Alkalihydroxid bei erhöhten Temperaturen in das 2-Benzylamino-3-buten-1 -öl (V) umgewandelt, oder
ß) (III) wird durch Umsetzung mit einem Überschuß an Alkalihydroxid in der Wärme unmittelbar in das 2 Benzylamino-3-buten-1-öl überführt;
d) das als Racemat vorliegende 2-Benzylamino-3-buten-1-ol (V) wird in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgetrennt und das rechtsdrehende Enantiomere ( + )V mit einem 1,2-Dihalogenäthan oder einem 1,2-Ditosyloxyäthan in an sich bekannter Weise zum ( f)- 2,2'-(N,N'-Dibenzyl-äthylendiimino)-di-3-buten-1 -öl (Vl) kondensiert, welches
e) nach katalytischer Hydrierung in Ethambutol übergeht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung von (+ )-2,2'-(N,N'-DibenzyI-äthylendiimino)-di-3-butenl-ol (VI) in Gegenwart von Palladium, Platin oder Raney-Nickel durchführt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4370500A (en) * 1978-11-06 1983-01-25 American Cyanamid Company Compound: d-N-(2-amino-2-phenethyl)-2-methoxyethylamine and process for preparing the same by selective crystallization
US4272455A (en) * 1979-12-26 1981-06-09 The Dow Chemical Company Production of monoalkyleneglycols, monoalkanolamines and alkylenediamine
US7652039B2 (en) 2002-05-17 2010-01-26 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US7884097B2 (en) * 2003-09-05 2011-02-08 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
WO2009136965A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Sequella, Inc. Compositions and methods comprising capuramycin analogues
US10806078B2 (en) 2017-05-12 2020-10-20 Deere & Company Control system for adjusting conditioning rollers of work vehicle
US10813287B2 (en) 2017-05-12 2020-10-27 Deere & Company Control system for adjusting swath flap of windrowing work vehicle
US10912255B2 (en) 2017-05-12 2021-02-09 Deere & Company Control system for adjusting forming shield of windrowing work vehicle
US11375663B2 (en) 2019-02-15 2022-07-05 Deere & Company Ground contour sensing system for crop mowing head
RU2712231C1 (ru) * 2019-07-30 2020-01-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Способ получения этамбутола

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