DE2262553A1

DE2262553A1 - 4- eckige klammer auf 1'-alkyl-5'nitroimidazolyl-2'-methylen-imino eckige klammer zu - tetrahydro-1,4-thiazin-1,1dioxide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2262553A1
Application number: DE2262553A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Raether; Erhardt Dr Winkelmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-12-21
Filing date: 1972-12-21
Publication date: 1974-06-27
Also published as: US3884913A; NL7317189A; JPS4988884A; FR2211255A1; BE808997A

Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

vormals Meister Lucius & Brüning 2 262

Aktenzeichen: HOE ?2/F 391

Datum: 2o. Dezember 1972

4-(1'-Alkyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxide und Verfahren zu ihrer Herstellung

l-Alkyl-5-nitroimidazolyl-2-formyl-hydrazone sind nach DOS 1 595 928 als Wirkstoffe gegen Protozoenerkrankungen bekannt.

1- (2 · -Hydroxyäthyl) ^-methyl-^-nitroinjidasol (Metronidazol) wird zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Ainöbiasis angewendet.

Gegenstand der Erfindung sind k-(l'-Alkyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-tetrahydro-1,^-thiazin-l,1-dioxide der Formel I

I V-CH=N-N SO

Ν^κ

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthyl-gruppe und R_ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Methoxytnethyl-gruppe bedeuten.

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Die neuen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte und den erwähnten 5-Nitroimidazolen überlegene Wirkung ge;gen Trichomonaden und Amöben.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 4- ( 1' -Alkyl- 5 ' -nitroimidazolyl-2 ' -!«ethylenimino)-tetrahydro-1,'i-thiazin-1, 1-dioxiden der Formel I,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man l-Alkyl-5-rtitroimidazöl-2-aldehyde der Formel II oder ihre funktionellen Derivate

cH=O

wobei R die genannte Bedeutung besitzt, mit 'l-Amino-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxiden der Formel III

H₂N-N SO₂

^R2

wobei R die genannte Bedeutung besitzt, umsetzt·

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in äquimolaren Mengen. Sie wird vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel
durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man in einer alkoholischen oder wäßrigen Lösung oder einer Mischung. Die Wahl und das
Verhältnis der Lösungsmittel richtet sich nach der Löslichkeit der Verbindungen. Als Alkohole kommen beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol in Betracht. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Ö und 100 C liegen» zwecktnäßigerweise.

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arbeitet man bei 6O-8O C. Ein geringer Zusatz von Säure, beispielsweise Salzsäure oder Essigsäure, als Koridensationskatalysator ist vorteilhaft. Die Reaktionszeiten betragen je nach den angewandten Reaktionsbedingungen wenige Sekunden bis einige Minuten. Die Verfahrenserzeugnisse fallen meist in kristalliner Form von hoh'er Reinheit an und werden auf übliche Weise durch Absaugen isoliert. Gegebenenfalls kann eine Reinigung durch Umkristallisieren aus einem geeigneten .Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.

Die k-(1'-Alkyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-tetrahydro-1 , 4-thiazin-l , 1-dioxide eignen sich zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen beim Menschen und Tier,, wie sie z.B. durch Infektionen mit T. vaginalis und E. histolytica hervorgerufen werden. Die neuen Verfahrenserzeugnisse können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung erfolgt üblicherweise in Form von Tabletten oder KaPSeIn₁ die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes mit einem gebräuchlichen Zusatz von Verdünnungs- und Streckmitteln enthalten. Für die lokale Anwendung können Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet werden.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich neben einer sehr guten Verträglichkeit durch eine sichere, dem bekannten Präparat Metronidazol überlegene Wirkung gegen Trichomonaden und Amöben aus, wie aus der folgenden Tabelle zu ersehen ist.

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Wirkungsbeispiel :

Die Prüfung gegen Trichomonas foetus erfolgt im allgemeinen an Albino-Mäusen (NMRI) beiderlei Geschlechts aus eigener Koloniezucht. Das Gewicht der Tiere beträgt zwischen 10 und 12 g.

Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wäßrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Tylose-Suspension. Insgesamt werden zwei Einzeldosen appliziert, die erste zwei Stunden vor und die zweite zwei Stunden nach der Infektion. Pro Prüfsubstanz und Dosierung werden jeweils h Mäuse verwandt.

Die Infektion erfolgt intraperitoneal, I9 Mio. Erreger/Tier, suspendiert in 0,5 ml Kulturmedium, Merck I. Der Standard Metronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vergl. Tabelle 1).

Als Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 Mäuse verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Mäuse dienen als O-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).

6 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere, und die Untersuchung des Perxtonealexsudats auf Trichomonaden. Die vorher gestorbenen Mäuse werden der gleichen Untersuchung unterzogen.

Anhand der Erregerdichte im Peritonealexsudat am 6. Tag p.i. wird die Beurteilung der Prüfsubstanz vorgenommen. Dabei wird so vorgegangen, daß jeweils die festgestellte Erregerdichte des Prüfpräparates mit dem Standard und der Infektionskontrolle verglichen werden. Das Beurteilungsschema zur festgestellten Erregerdichte der Prüfsubstanz und des Standards ist wie folgt:

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_ 5 —

unwirksam: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert. Bewertungsziffer: 3ί ^

wirksam: a) angedeutet: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle mäßig reduziert. Bewertungsziffer: 2

b) unbefriedigend: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle deutlich reduziert. Bewertungsziffer: 1

c) Keine Erreger nachweisbar. Bewertungsziffer: 0

Tabelle 1

Präparat

Do.sis in mg/kg Maus per os

Erreger dichte' Trichomonas foetus an % Mäusen

2 χ 15Ο 2 χ 100 2 χ 50 2 χ 25 2 χ 12,5

0 0 0 0

0 0 2 2

II

2 χ Ι50 2 χ 100 2 χ 50 2 χ 25 2 χ 12,5

0 0 0 0

2 0 2 1

3 Λ y 3

Infektionskontrollen

k Λ k k

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I =. Verfahrenserzeugnis 'i-( 1' -Methyl-5' -nitroimidazolyl-

2 ' -methyl en-imino ) -tetrahydro- l,ⁱl-thiazin-l,l-dioxid

II = Vergleichspra'parat Metronidazol

Wirkungsbeispiel:

Die Prüfung gegen Entamoeba histolytica erfolgt im allgemeinen am Goldhamster beiderlei Geschlechts aus fremder Koloniezucht. Das Gewicht der Tiere beträgt im allgemeinen zwischen 50 und 60 g.

Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wäßrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Tylose-Suspension. Insgesamt werden vier Einzeldosen appliziert, derart, daß die erste zwei Stunden vor, die zweite zwei Stunden, die dritte einen Tag und die vierte zwei Tage nach der Infektion gegeben werden. Pro Prüfsubstanz werden jeweils k Hamster verwandt .

Die Infektion erfolgt intrahepatical, 130.000 Erreger/Tier, suspendiert in 0,1 ml/TTY-Medium (e.hist.-Crithidia Kultur). Der Standard Metronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vergl. Tabelle 1).

Als Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 Hamster verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Hamster dienen als 0-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).

Frühestens 6, spätestens 8 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere. Es schließt sich die Beurteilung der Leber nach dem Grad der sich ausgebildeten Lcbernekrose an. Vorher gestorbene Hamster werden der gleichen Untersuchung unterzogen. /7

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Die ermittelten Leberbefunde des Prüfpräparates und des Standards worden mit denjenigen der Infektionskontrollen verglichen. Das Beur.teilungsschema der Leberbefunde (Prüfpräparat und Standard) ist wie folgt:

unwirksam: Lebernekrosen zeigen gegenüber Infektionskontrollen keinen signifikanten Unterschied. Mögliche Bewertungsziffer: 3i 'i (selten 2).

wirksam: a) angedeutet: Lebernekrose geringer ausgebildet als bei Infektionskontrollen. Mögliche Bewertungsziffer: gehäuft 2 (selten 1).

b) unbefriedigend: Lebernekrosen im Vergleich zur Infektionskontrolle deutlich reduziert. Mögliche Bewertungsziffer: 0 (selten) überwiegend 1; 2 (selten).

c) gut: Keine Lebernekrosen vorhanden. Bewertungsziffer: 0

Tabelle 2

Präparat

Dosis in mg/kg Goldhamster per os

Leberbefunde Entamoeba histolytica (extraintestinal) an k Goldhamstern

χ 150 χ 100 χ 50 χ 25

0 0 0 0

0 0 0 1

Α09826/Ί133

/8

Ii k x 150 0000

4 χ 100 0 0 0 0

k χ 50 0 0 10

k χ 25 2 10 2

Infektions- _ J k k k

kontrollen

I = Verfahrenserzeugnis k-(1'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-

2'-methylen-imino)-tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxid

II = Verglexchspraparat Metronidazol

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Herstellungsbeispiele:

1) k- /l' -'Methyl-5 ' -nitroimidazolyl-methylen- ( 2 ' ) -imino7 tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxid

Zu einer Lösung von 15,5 g (0,1 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-aldehyd in IpO ml Äthanol werden auf einmal 15,0 g (0,1 Mol) ^-Amino-tetrahydro-lj^-thiazin-l,1-dioxid gelöst in 60 ml Wasser unter Zusatz von einigen Tropfen Essigsäure zugegeben und die Reaktionsmischung 10 Min. auf dem Dampfbad auf 8o C ervrärmt. Das Endprodukt fällt sofort in kristalliner Form aus, wird nach Erkalten der Lösung abgesaugt, mit etwas kaltem Wasser, Äthanol und Äther, gewaschen und getrocknet.

Man erhält 26 g k·* [l' -Methyl-5 ' -nitroimidazolyl-methylen-(2')-iminoJ-tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxid (entsprechend 91 % der Theorie) in Form eines gelben, feinkristallinen Pulvers vom Zersetzungspunkt 265 C.

Auf gleiche Weise können in guten Ausbeuten und hoher Reinheit folgende Verbindungen erhalten werden:

2) 4-/1·-(2"-Hydroxyäthyl) -5'-nitroimidazolyl-2·-methylenimino/-tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxid vom Zersp. 225 C

3) 4-(1·-Methyl-5'-nitroimidazolyl-2·-methylen-imino)-3-methyl-tetrahydro-1,4-thiazin-l', 1-dioxid vom Zersp. 256 C

4) k-(1'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-2·-methylen-imino)-3-äthyl-tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxid vom Zersp. 222 C

5) 4-(1'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-3-

methoxymethyl-tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxid vom Zersp. 215°C

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Der als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-S-nitroimidazol^- aldehyd wurde durch Oxydation des literaturbekannten 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol nach üblichen Methoden gewonnen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Amino-tetrahydro-1,kthiazin-1,1-dioxide wurden durch Umsetzung von Hydrazin-Hydrat mit Perhydro- 1 ,ⁱi-oxathiin-ⁱi ,4-dioxiden gewonnen, welche durch Kondensation von Bis-(2-Hydroxyäthyl}-sulfon mit konz. Schwefelsäure erhalten werden können.

( t :■ ]■, s·.

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Claims

- 11 Patentansprüche :

1. 4-(l^l-Alkyl-5'-nitroimidazolyl-2¹-methylen-imino)-

tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxide der Formel I

/\N
O₂N I

CH=N-N S0_

R
1

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe und R„ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Methoxymethyl-gruppe bedeuten.

2. 4;- ( 1 · -Methyl-5* -nitroimidazolyl-2 · -methylen-imino) -tetrahydro- 1,4-thiazin-l,1-dioxid

3. 4-£ΐ·-(2"-Hydroxyathyl)-5·-nitroimidazolyl-2·-methyleniminoj-tetrahydro-1,Ί-thiazin-l,1-dioxid

k. k-(I¹-Methyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-3-methyl-tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxid

5. k-(1'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-2·-methylen-imino)-3-athyl-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid

6. k-(1'-Methyl-5'-nitroimidazoly!-2'-methylen-imino)-3-methoxymethyl-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid

7· Verfahren zur Herstellung von h-(1'-Alkyl-5'-nitroimidazolyl-2¹ -methylen-imino)-tetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxiden der Formel I

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XS- CH=N-N

O₂N I /

^Rl ^R2

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe und R ein Wasserstoffatoni, eine Methyl-, Äthyl- oder Methoxymethyl-gruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man l-Alkyl-5-nitroimidazol-2-aldehyde der Formel II

CH=O

°2^N

^Rl

oder ihre funktioneilen Derivate

wobei R die genannte Bedeutung besitzt, mit 4-Aminotetrahydro-1,4-thiazin-l,1-dioxiden der Formel III

H„N-N S0_

R₂

wobei R_ die genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.

8. Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis

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9« Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Bekämpfung von Protozoen.

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