DE2253089A1 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 9,10SECO-OESTRAN DERIVATIVES - Google Patents
PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 9,10SECO-OESTRAN DERIVATIVESInfo
- Publication number
- DE2253089A1 DE2253089A1 DE2253089A DE2253089A DE2253089A1 DE 2253089 A1 DE2253089 A1 DE 2253089A1 DE 2253089 A DE2253089 A DE 2253089A DE 2253089 A DE2253089 A DE 2253089A DE 2253089 A1 DE2253089 A1 DE 2253089A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- seco
- general formula
- dione
- free
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9,10-Seco-Östran-Derivaten der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of 9,10-seco-estran derivatives of the general formula I.
(D,(D,
η die Zahlen 1 oder 2,η the numbers 1 or 2,
R-, eine niedere Alkylgruppe,R-, a lower alkyl group,
R2, R* und R- ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe oder eineR 2 , R * and R- represent a hydrogen atom, an alkoxy group or a
Acyloxygruppe,
X eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie,Acyloxy group,
X is a free or ketalized carbonyl group or a free,
veresterte oder.verätherte Hydroxymethylengruppe und Y eine Carbonylgruppe oder eine Dialkoxymethylengruppe bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist,esterified or etherified hydroxymethylene group and Y mean a carbonyl group or a dialkoxymethylene group, which is characterized by
409820/1110409820/1110
.2- SCHERNGAG. 2 - SCHERNGAG
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIthat a compound of the general formula II
(II),(II),
worin n, R, und X die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit einem ω-Halogenacetophenon der allgemeinen Formel IIIwherein n, R, and X have the abovementioned meaning, in the presence of basic catalysts with an ω-haloacetophenone of the general formula III
(III),(III),
COCH9ZCOCH 9 Z
worin Rp, R, und R. die obengenannte Bedeutung besitzen und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,wherein Rp, R, and R. have the abovementioned meaning and Z is a Represents chlorine, bromine or iodine atom,
zu den 6-Oxo-9,10-seco-ö'stran-Derivaten der allgemeinen Formel Ito the 6-oxo-9,10-seco-ö'strane derivatives of the general formula I.
kondensiertcondensed
und diese gewünschtenfalls mit Alkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren in die 6,6-Dialkoxy-9,10-seco-östran-Derivate der allgemeinen Formel I überführt.and if desired with alcohols in the presence of acidic catalysts converted into the 6,6-dialkoxy-9,10-seco-estran derivatives of the general formula I.
Die Erfindung betrifft ferner die als Verfahrensprodukte erhaltenen 9»10-Seco-östran-Derivate der allgemeinen Formel IaThe invention also relates to those obtained as process products 9 »10-seco-oestran derivatives of the general formula Ia
409820/1110 ~ 3 ~ 409820/1110 ~ 3 ~
SCHERINGAGSCHERINGAG
(Ia),(Ia),
worin E1, Rp, R,, R-, X nnd Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen.where E 1 , Rp, R ,, R-, X and Y have the same meaning as in formula I.
Als niedere Alkylgruppen R-i kommen vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht. Geeignete Alkylgruppen sind · "beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und- Butylgruppe.Alkyl groups are preferably included as lower alkyl groups R-i 1 "to 4 carbon atoms into consideration. Suitable alkyl groups are · "for example the methyl, ethyl, propyl and butyl groups.
Die Reste R2, R- und R, können ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe sein. Als Alkoxygruppen kommen für diese Reste vorzugsweise Alkoxygruppen in Betracht, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise genannt seien: die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe. Als Acyloxygruppen kommen für die Reste R2, R„ und R, vorzugsweise solche Gruppen in Beträcht, deren Acylrest sich von einer aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ableitet. Als Acyl oxy gruppen seien beispielsweise genannt: die Acetoxy-', Propionyloxy-, Butyryloxy-, Trimethylacetoxy-, Hexanoyloxy-, Cyclöpentylcarboxy- oder Benzoyloxygruppe. ·The radicals R 2 , R- and R- can be a hydrogen atom, an alkoxy group or an acyloxy group. Suitable alkoxy groups for these radicals are preferably alkoxy groups whose alkyl group has 1 to 4 carbon atoms, for example: the methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy or tert-butyloxy group. Acyloxy groups for the radicals R 2, R 1 and R 4 are preferably those groups whose acyl radical is derived from an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic carboxylic acid having 2 to 8 carbon atoms. Examples of acyl oxy groups are: the acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, trimethylacetoxy, hexanoyloxy, cyclopentylcarboxy or benzoyloxy group. ·
A0 9820/1110A0 9820/1110
— 4 — Patentabteilung- 4 - Patent Department
Die Gruppe X kann eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe bedeuten. Als geeignete ketalisierte Carbonylgruppen X seien beispielsweise genannt: die 1,2-Äthylendioxy-methylengruppe, die 1,3-Propylendioxy-methylengruppe, die 2,3-Butylendioxy-methylengruppe, die 2*,2'-Dimethyl-l',3'-propylendioxy-methylengruppe, die 2,4-Pentylendioxy-methylengruppe oder die 1,2-Phenylendioxy-methylengruppe. Als veresterte Hydroxymethylengruppen X können vorzugsweise solche Gruppen verwendet werden, deren Esterreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen. Als geeignete Esterreste seien beispielsweise genannt: der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Trimethylacetoxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy- oder Benzoyloxyrest. Geeignete verätherte Hydroxymethylengruppen X sind vorzugsweise Alkoxymethylengruppen oder Aralkoxymethylengruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder Aralkoxyrest. Als geeignete Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien beispielsweise genannt: der Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, Isopropyloxy- oder Benzyloxyrest.The group X can be a free or ketalized carbonyl group or mean a free, esterified or etherified hydroxymethylene group. Suitable ketalized carbonyl groups X are, for example called: the 1,2-ethylenedioxy-methylene group, the 1,3-propylenedioxy-methylene group, the 2,3-butylenedioxy-methylene group, the 2 *, 2'-dimethyl-l ', 3'-propylenedioxy-methylene group, the 2,4-pentylenedioxy-methylene group or the 1,2-phenylenedioxy-methylene group. The esterified hydroxymethylene groups X which can preferably be used are those groups whose ester radicals have 1 to 10 carbon atoms own. Examples of suitable ester radicals include: acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, trimethylacetoxy, Pentanoyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy or Benzoyloxy radical. Suitable etherified hydroxymethylene groups X are preferably alkoxymethylene groups or aralkoxymethylene groups 1 to 10 carbon atoms in the alkoxy or aralkoxy radical. As suitable Examples of alkoxy or aralkoxy radicals are: methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, tert-butyloxy, isopropyloxy or benzyloxy radical.
Die Gruppe Y kann eine Carbonylgruppe oder eine Dialkoxymethylengruppe sein. Geeignete Dialkoxymethylencruppen sind solche Gruppen, deren Alkoxyreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen. Als Dialkoxymethylengruppen seien beispielsweise genannt: die Dimethoxymethylen-, die Diäthoxy-methylen-, die Dipropyloxy-methylengruppe und die Dibutyloxy-methylengruppe.The group Y can be a carbonyl group or a dialkoxymethylene group be. Suitable dialkoxymethylene groups are those groups whose alkoxy radicals each have 1 to 4 carbon atoms. as Examples of dialkoxymethylene groups are: the dimethoxymethylene, diethoxymethylene and dipropyloxymethylene groups and the dibutyloxymethylene group.
409820/1110 " 5 "409820/1110 " 5 "
-s- SCHERINGAG-s- SCHERINGAG
Für den ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als basische Katalysatoren bevorzugt Alkalialkoholate sekundärer oder tertiärer Alkohole, Alkalihydride, Alkaliamide oder quartäre Ammoniumbasen. Als basische Katalysatoren seien beispielsweise genannt: Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumisopropanolat, Natrium-tert.-butylat, Kalium-tert.-butylat, Lithiumamid, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Trimethylbenzylammoniumhydroxyd. Für diesen Reaktionsschritt ist es vorteilhaft, mindestens 1 Mol basischen Katalysator pro Mol Acetophenon der Formel ZII anzuwenden, um den.bei der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden.For the first reaction step of the process according to the invention, alkali metal alcoholates are preferably used as basic catalysts secondary or tertiary alcohols, alkali hydrides, alkali amides or quaternary ammonium bases. The basic catalysts are, for example named: sodium hydride, sodium amide, sodium isopropoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium amide, Tetramethylammonium hydroxide or trimethylbenzylammonium hydroxide. For this reaction step, it is advantageous to use at least 1 mol use basic catalyst per mole of acetophenone of the formula ZII, to bind the hydrogen halide released during the reaction.
Die Anlagerung der Halogenacetophenone wird in inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise polare Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, 2f,2#~Dimethoxy-diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, sekundäre oder tertiäre Alkohole, wie Isopropanol, Butanol-(2) oder tertiär-Butanol oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methy!acetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid. Andererseits ist es aber auch möglich, für diese Reaktion Lösungsmittelgemische aus den obengenannten Lösungsmitteln und relativ unpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, anzw/enden.The addition of the halogen acetophenones is carried out in inert solvents. Suitable solvents are, for example, polar ethers such as 1,2-dimethoxyethane, 2 f , 2 # ~ dimethoxy diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, secondary or tertiary alcohols such as isopropanol, butanol (2) or tertiary butanol or dipolar aprotic solvents, such as dimethylformamide, N-methyl acetamide, N-methylpyrrolidone or hexamethyl-phosphoric acid triamide. On the other hand, however, it is also possible to use solvent mixtures of the abovementioned solvents and relatively non-polar solvents, such as benzene or toluene, for this reaction.
Enthalten die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II als Substituenten X eine freie Hydroxy-methylengruppe, dann ist es zurIf the starting compounds of the general formula II contain a free hydroxymethylene group as a substituent X, then it is for
409820/1110 ~6~409820/1110 ~ 6 ~
-e- SCHERINGAG-e- SCHERINGAG
Erzielung hoher Ausbeuten zweckmäßig, diese vor der Umsetzung mit Vinyläthern "umzusetzen. Man erhält dann intermediär- Verbindungen der Formel II, in denen der Substituent X eine (1-Äthoxy-äthyl)-oxymethylengruppe darstellt. Diese Gruppe wird dann nach erfolgter Reaktion bei der Aufbereitung der Reaktionsmischung wieder hydrolysiert. To achieve high yields, it is advisable to react these with vinyl ethers before the reaction. Intermediate compounds are then obtained of the formula II, in which the substituent X is a (1-ethoxy-ethyl) -oxymethylene group represents. This group is then hydrolyzed again when the reaction mixture is prepared after the reaction has taken place.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsv/eise bei einer Reaktionstemperatur von - 50° C "bis + 50° C durchgeführt.The first stage of the process according to the invention is preferred carried out at a reaction temperature of - 50 ° C "to + 50 ° C.
Für den Fachmann ist es überraschend, daß bei der Kondensation der Verbindungen der Formel II mit den Ilalogenacetophenonen die 6-0xo-9,10-seco-östran-Derivate der Formel I in hohen Ausbeuten erhalten werden, denn es ist bekannt, daß die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den entsprechenden Phenäthylhalogeniden nur zu sehr geringen Ausbeuten an 9»10-Seco-östran-Dorivaten führt (J. Chem. Soc, 1970, 10 - 18).For the person skilled in the art it is surprising that during the condensation Compounds of the formula II with the Ilalogenacetophenonen the 6-0xo-9,10-seco-estran derivatives of formula I can be obtained in high yields, because it is known that the condensation of compounds of the general formula I with the corresponding phenethyl halides only to very low yields of 9 »10-seco-oestran-dorivaten leads (J. Chem. Soc, 1970, 10-18).
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe Y eine freie Carbonylgruppe ist, können gewünschtenfalls anschließend mit niederen Alkoholen ketalisiert werden und man erhält Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe Y eine Dialkoxymethylengruppe ist. Diese Ketalisierung erfolgt vorzugsv/eise in der Weise, daß man die Verbindungen mit Alkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren umsetzt. Geeignete Alkohole sind niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlen-Compounds of the general formula I in which the group Y is a free carbonyl group can, if desired, then with lower alcohols are ketalized and compounds of the formula I are obtained in which the group Y is a dialkoxymethylene group. This ketalization is preferably carried out in such a way that the Reacts compounds with alcohols in the presence of acidic catalysts. Suitable alcohols are lower alcohols with 1 to 4 carbon
- 7 -409820/1110- 7 -409820/1110
_ 7 _ ■ SCHERINGAG_ 7 _ ■ SCHERINGAG
stoffatomen, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol. Geeignete saure Katalysatoren sind zum Beispiel Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder !Perchlorsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Lewissäuren, wie Bortrifluorid oder Phenole, wie ρ-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol. Besonders gut gelingt die Ketalisierung, wenn man dem Reaktionsgemisch zusätzlich noch ein wasserbindendes Mittel, wie zum Beispiel wasserfreies Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Calziumsulfat zusetzt. Andererseits eignen sich als wasserbindende Mittel auch sehr gut die Oi'thoameisensäureester oder Aceton-dialkylketale der Alkohole, welche man für die Ketalisierung verwendet. Die Ketalisierung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen - 20 C und + 50 0C durchgeführt. . -material atoms, such as methanol, ethanol, propanol or butanol. Suitable acidic catalysts are, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or perchloric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, Lewis acids such as boron trifluoride or phenols such as ρ-nitrophenol or 2,4-dinitrophenol. The ketalization is particularly successful if a water-binding agent, such as, for example, anhydrous sodium sulfate, magnesium sulfate or calcium sulfate, is also added to the reaction mixture. On the other hand, the etho formic acid esters or acetone dialkyl ketals of the alcohols which are used for the ketalization are also very suitable as water-binding agents. The ketalization is performed preferably at a reaction temperature between - 20 C and carried out + 50 0 C. . -
Diese Ketalisierung erfolgt überraschenderweise praktisch nur an der in 6-Position ständigen Oxogruppe, während die in 9-Position stehende Oxogruppe nicht angegriffen wird.Surprisingly, this ketalization takes place practically only at the 6-position oxo group, while the 9-position oxo group is not attacked.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie eignen sich insbesondere dazu, pharmakologisch wirksame Steroide totalsynthetisch herzustellen..The compounds prepared by the process of the invention of the general formula I are valuable intermediates. They are particularly suitable for pharmacologically active steroids completely synthetic production.
Das nachfolgende Formelschema zeigt eine Anwendungsmöglichkeit von Verbindungen der Formel I im Rahmen der Steroidtotalsynthese:The following equation shows one possible application of Compounds of the formula I in the context of total steroid synthesis:
409820/1110 ~ 8 "409820/1110 ~ 8 "
SCHERINGAGSCHERINGAG
(VI)(VI)
So kann man "beispielsweise die 9»10~Seco-östrane der Formel I in Benzol oder Toluol mit katalytischen Kengen p-Toluolsulfonsäure unter gleichzeitigem Abdestillieren des entstandenen Wassers oder Alkohols erhitzen und erhält die Verbindungen der Formel IV· Diese lassen sich in alkoholischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren unter Druck hydrieren, und man erhält die Verbindungen der Formel V.For example, the 9 »10 ~ seco-estrane of the formula I can be used in Benzene or toluene with catalytic characteristics p-toluenesulfonic acid Heat while distilling off the water or alcohol formed and obtain the compounds of the formula IV · These can be hydrogenated under pressure in alcoholic solution with hydrogen in the presence of palladium catalysts, and one obtains the compounds of formula V.
Die Verbindungen der Formel V können in Leeton bei - 10° bis 0 0C mit Chromschwefelsäure zu den Verbindungen der Formel VI oxydiert werden. Die Weiterverarbeitung von Verbindungen der Formel VI zu pharmakologisch wirksamen Steroiden ist bekannt.The compounds of formula V can in Leeton at - 10 ° to be oxidized 0 0 C with chromic acid to give the compounds of formula VI. The further processing of compounds of the formula VI to form pharmacologically active steroids is known.
409820/1110409820/1110
-9- SCHERiNGAG-9- SCHERiNGAG
*) *) ζ *5 Π P Q Patentabteilung *) *) ζ * 5 Π PQ patent department
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate the invention Procedure.
20 g lß-t-Butoxy-7aß-methyl-5t6,7,7a-tetrahydroindan-5-on löst man in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran. Der Reaktionskolben wird dann mit Argon durchgespült. Nach Zugabe von 2,35 g Natriumhydrid wird 10 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, auf - 10° abgekühlt und tropfenweise mit der Lösung von 22,5 g 3'-Methoxy-l-bromacetophenon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.20 g of lβ-t-butoxy-7ass-methyl-5- t 6,7,7a-tetrahydroindan-5-one are dissolved in 250 ml of absolute tetrahydrofuran. The reaction flask is then purged with argon. After adding 2.35 g of sodium hydride, the mixture is refluxed for 10 hours, cooled to -10 ° and a solution of 22.5 g of 3'-methoxy-1-bromoacetophenone in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise.
Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei - 10° bis 0° wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und nach Zugabe von 250 ml gesättigter Kochsalzlösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 25»1 g 3-Methoxy-17ß-tert.-butyloxy-9,10-seco-ll315(10),8(14)östratetraen-6,9-dion vom Schmelzpunkt 75 - 76,5 0O. /ä 7 20 _ - 0,9° (Chloroform; c = 1).After a reaction time of 16 hours at -10 ° to 0 °, the solvent is distilled off in vacuo and, after addition of 250 ml of saturated sodium chloride solution, extracted with ether. The ether extract is washed, dried and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography and recrystallized from diisopropyl ether to obtain 25 »1 g 3-methoxy-17-tert-butyloxy-9,10-seco-l l 3 1 5 (10) 8 (14) 6-östratetraen , 9-dione of melting point 75 to 76.5 O. 0 / ä _ 7 20 - 0.9 ° (chloroform; c = 1).
D ~D ~
Beispiel 2':Example 2 ':
11,3 g lß-t-Butoxy-7aß-äthyl-5,6,T17a-tetrahydroindan-5-on werden nach Beispiel 1 in 150 ml absolutem Dirnethoxyäthan mit 1,3 g Hatriumhydrid umgesetzt. Bei Eiskühlung wird dann innerhalb von 10 Minuten11.3 g LSS-t-butoxy-7aß-ethyl-5,6, T 1 7a-tetrahydroindane-5-one are reacted according to Example 1 in 150 ml of absolute Dirnethoxyäthan with 1.3 g Hatriumhydrid. If ice-cooled, then within 10 minutes
- 10 409820/1.110 - 10 409820 / 1.110
-ίο- SCHERINGAG-ίο- SCHERINGAG
eine Lösung von 3'-Methoxy-l-brom-acetophenon (12,4 g) in 50 ml absoluten Diinethoxyäthan zugetropft und anschließend für 16 Stunden bei Eiskühlung gerührt.a solution of 3'-methoxy-1-bromo-acetophenone (12.4 g) in 50 ml absolute diinethoxyethane was added dropwise and then for 16 hours stirred with ice cooling.
Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, und man erhält 11,9 g 3-Methoxy-17ß-tert.-butyloxy-18-methyl-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-östratetraen-6,9-dion als farbloses öl. IR-Banden bei 5,96 μ und 6,05 μ /aj21 _ - 0,2°The work-up and purification are carried out in the manner described in Example 1, and 11.9 g of 3-methoxy-17β-tert-butyloxy-18-methyl-9,10-seco-l, 3.5 (10), 8 (14) -östratetraen-6,9-dione as a colorless oil. IR bands at 5.96 μ and 6.05 μ / aj21 _ - 0.2 °
" D ~ (Chloroform; c = 1)."D ~ (chloroform; c = 1).
5,3 g lß-t-Butoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydrdndan-5-on v/erden mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran und anschließend mit ω-Bromacetophenon wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Nach Aufarbeitung, Reinigung durch Chromatographie und Unücristallisation aus Diisopropyläther erhält man 5,85 g 17ß-tert.—Butyloxy-9»10-oeco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-6,9-dion vom Schmelzpunkt 86° - 87,50C. _ - 0,5° (Chloroform; c = 1).5.3 g of lβ-t-butoxy-7ass-methyl-5,6,7,7a-tetrahydrdndan-5-one are reacted with sodium hydride in tetrahydrofuran and then with ω-bromoacetophenone as described in Example 1. After working up, purification by chromatography and crystallization from diisopropyl ether, 5.85 g of 17β-tert-butyloxy-9 »10-oeco-1,3,5 (10), 8 (14) -estratetraen-6,9-dione are obtained of melting point 86 ° - 87.5 0 C. _ - 0.5 ° (chloroform; c = 1).
10 g lß-Hydroxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetra-hydroindan-5-on löst man in 100 ml absolutem Dimethoxyäthan und fügt 6 g frisch destillierten Äthylvinyläther und 10 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rührt das Gemisch eine· Stunde lang bei Raumtemperatur.10 g of β-hydroxy-7ass-methyl-5,6,7,7a-tetra-hydroindan-5-one are dissolved in 100 ml of absolute dimethoxyethane and adds 6 g of freshly distilled Add ethyl vinyl ether and 10 mg of p-toluenesulfonic acid and stir the mixture for one hour at room temperature.
Dann destilliert man den Überschuß an Äthylvinyläther im Vakuum ab und fügt 1,7 g Natriumhydrid zu. Nach einer Reaktionszeit vonThe excess ethyl vinyl ether is then distilled off in vacuo and adds 1.7 g of sodium hydride. After a reaction time of
409820/1110409820/1110
-ii- SCHERINGAG-ii- SCHERINGAG
15 Stunden "bei 70 wird auf - 5° abgekühlt und innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 16,5 g 3f —Methoxy—1-brom-acetophenon in 50 ml" absolutem Dimethoxyäthan zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von15 hours "at 70 is cooled to -5 ° and within 20 minutes a solution of 16.5 g of 3 f -methoxy-1-bromo-acetophenone in 50 ml of" absolute dimethoxyethane is added dropwise. After a reaction time of
16 Stunden bei Eiskühlung wird vorsichtig mit In Salzsäure bis pH 3 angesäuert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.16 hours with ice cooling is carefully treated with 1N hydrochloric acid to pH 3 acidified and stirred for 30 minutes at room temperature.
Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene hellbraune Rohprodukt wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert, und man erhält 15,8 g 17ß-Hydroxy-3-methoxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-östratetraen-6,9-dion als farbloses Öl. IR:Banden bei 5,95 μ und 6,02 μ /a? 21 _ +13,5° (Chloroform; c = 1).The light brown crude product obtained after customary work-up is chromatographed on a silica gel column for purification, and 15.8 g of 17β-hydroxy-3-methoxy-9,10-seco-l, 3.5 (10), 8 (14) - are obtained oestratetraen-6,9-dione as a colorless oil. IR: bands at 5.95 μ and 6.02 μ / a? 21 + 13.5 ° (chloroform; c = 1).
D ~D ~
Sei spiel 5tBe play 5t
4,6g lß-Hydroxy-7aß-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on werden in 60 ml absolutem Dimethoxyäthan in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise zuerst mit Vinyläthyläther und dann mit ITatriumhydrid umgesetzt. Man tropft dann bei Eiskühlung und Rühren 7,9 g 3*-Methoxy-1-brom-acetophenon in 30 ml absoluten Dimethoxyäthan innerhalb von 10 Minuten zu und läßt die Mischung 16 Stunden bei Eiskühlung stehen. Dann wird mit In Salzsäure auf ρΉ 3 angesäuert, die Mischung, wie in Beispiel 4 beschrieben, aufbereitet, und man erhält 6,1 g 17ß-Hydroxy-3-methoxy-18-methyl-9,10-seco-l,3,5(10) ,8(14)-"östratetraen-6,9~dion als farbloses Öl. IR:Banden bei 5,96 μ und 6,04 μ /äj 21 +9,2° (Chloroform; e = 1).4.6g of β-hydroxy-7ass-ethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-one are reacted in 60 ml of absolute dimethoxyethane in the manner described in Example 4, first with vinyl ethyl ether and then with sodium hydride. With ice-cooling and stirring, 7.9 g of 3 * -methoxy-1-bromo-acetophenone in 30 ml of absolute dimethoxyethane are then added dropwise over the course of 10 minutes, and the mixture is left to stand with ice-cooling for 16 hours. It is then acidified to ρΉ 3 with 1N hydrochloric acid, the mixture is prepared as described in Example 4, and 6.1 g of 17β-hydroxy-3-methoxy-18-methyl-9,10-seco-l, 3 are obtained 5 (10), 8 (14) - "oestratetraen-6,9 ~ dione as a colorless oil. IR: bands at 5.96 μ and 6.04 μ / aj 21 + 9.2 ° (chloroform; e = 1) .
D = D =
- 12 409820/1110 - 12 409820/1110
-12 - SCHERiNGAG-12 - SCHERiNGAG
7253089 ""·""·<·«"" 7253089 "" · "" · <· «""
Beispiel 6:Example 6:
10 g 3-Ilethoxy-17ß-tert.-butyloxy-9,lO-seco-l,5,5(lO),8(14)-östratetraen-6,9-dion werden in 100 ml absolutem Methanol und 10 ml Orthoameisensäuretrimethyleater gelöst und die Lösung auf 0 abgekühlt Dann fügt man 50 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rührt 20 Stunden unter Eiskühlung. Anschließend v/ird in 500 ml verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase v/ird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 12,3 g 3»6,6-Trimethoxy-17ß-tert.-butylo?:y-9ilO-seco-l,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als farbloses Öl. IR: Bande bei 6,04 μ, keine Bande bei 5,96 μ.10 g of 3-ilethoxy-17β-tert-butyloxy-9, 10-seco-1,55 (10), 8 (14) -estratetraen-6,9-dione are dissolved in 100 ml of absolute methanol and 10 ml of trimethyl orthoformate and the solution is cooled to 0 Then 50 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is stirred in for 20 hours Ice cooling. Then it is diluted in 500 ml of sodium bicarbonate solution poured and extracted with ether. The ether phase is washed, dried and concentrated in vacuo. 12.3 g of 3 »6,6-trimethoxy-17β-tert-butylo?: Y-9ilO-seco-1,3,5 (10), 8 (14) -estratetraen-9-one are obtained as a colorless oil. IR: band at 6.04 µ, no band at 5.96 µ.
A09820/1 1 10A09820 / 1 1 10
- 13 -- 13 -
Claims (2)
3.) 3-Methoxy-17ß-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-östratetraen-6,9-dion. Y is a carbonyl group or a dialkoxymethylene group
3.) 3-Methoxy-17β-tert-butyloxy-9,10-seco-1,3,5 (10), 8 (14) -estratetraen-6,9-dione.
5.) 17ß-tert,-Butyloxy-9,lO-seeo-l,3,5(lO),8(14)-östratetraen-6,9-8 (14) -estretetraen-6,9-dione.
5.) 17ß-tert, -Butyloxy-9, 10-seeo-1,3,5 (10), 8 (14) -östratetraen-6,9-
7.) 17ß-Hydroxy-3-metb.oxy-18-methyl-9,10-seeo-l, 3,5 (10), 8(14)-6,9-dione.
7.) 17ß-Hydroxy-3-metb.oxy-18-methyl-9,10-seeo-l, 3,5 (10), 8 (14) -
8.) 3,6,6-Trimethoxy-17ß-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-östratetraen-9—on» oestratetraen-6,9-dione.
8.) 3,6,6-Trimethoxy-17β-tert-butyloxy-9,10-seco-1,3,5 (10), 8 (14) -estratetraen-9-one »
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2253089A DE2253089C2 (en) | 1972-10-25 | 1972-10-25 | 9-Oxo-9,10, seco-oestran derivatives and processes for the preparation of these compounds and of 9-oxo-D-homo-9,10-seco-oestran derivatives |
| DK547073A DK143023C (en) | 1972-10-25 | 1973-10-09 | PROCEDURE FOR PREPARING 9,10 SECO EASTERN DERIVATIVES |
| AU61507/73A AU481411B2 (en) | 1972-10-25 | 1973-10-17 | Process forthe manufacture of 9, 10-seco-oestrane derivatives |
| ES419768A ES419768A1 (en) | 1972-10-25 | 1973-10-18 | 9,10-Secoestrane derivatives and their production |
| GB4910373A GB1450781A (en) | 1972-10-25 | 1973-10-22 | Process for the manufacture of 9,10-seco-oestrane derivatives |
| AT896173A AT326842B (en) | 1972-10-25 | 1973-10-23 | PROCESS FOR PRODUCING NEW 9,10-SECOÖSTRAN DERIVATIVES |
| IE1891/73A IE38398B1 (en) | 1972-10-25 | 1973-10-23 | Process for the manufacture of 9,10-seco oestrane derivatives |
| DD174232A DD107913A5 (en) | 1972-10-25 | 1973-10-23 | |
| US409235A US3890391A (en) | 1972-10-25 | 1973-10-24 | 9,10-Secoestrane derivatives and their production |
| CS7340A CS165964B2 (en) | 1972-10-25 | 1973-10-24 | |
| HU73SCHE448A HU167876B (en) | 1972-10-25 | 1973-10-24 | Process for producing 9-10-secoestrane derivatives |
| SE7314433A SE395007B (en) | 1972-10-25 | 1973-10-24 | WAY TO PRODUCE 9,10-SEKO-OSTRAND DERIVATIVES |
| IL43478A IL43478A (en) | 1972-10-25 | 1973-10-24 | Process for the manufacture of 9,10-seco-oestrane derivatives and some novel 9,10-seco-oestranes |
| CA184,237A CA1030151A (en) | 1972-10-25 | 1973-10-25 | Process for producing 9,10-seco-oestrane derivatives |
| BE137066A BE806516A (en) | 1972-10-25 | 1973-10-25 | 9,10-SECO-OESTRANE DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION PROCESS |
| CH1507873A CH586172A5 (en) | 1972-10-25 | 1973-10-25 | |
| ZA738274A ZA738274B (en) | 1972-10-25 | 1973-10-25 | Process for the manufacture of 9,10-seco-oestrane derivatives |
| FR7338042A FR2204624B1 (en) | 1972-10-25 | 1973-10-25 | |
| NL7314655A NL7314655A (en) | 1972-10-25 | 1973-10-25 | |
| JP48120369A JPS4980055A (en) | 1972-10-25 | 1973-10-25 | |
| AR250732A AR199800A1 (en) | 1972-10-25 | 1973-10-26 | INTERMEDIATE CHEMICAL PRODUCTS FOR THE TOTAL SYNTHESIS OF STEROIDS UNPROVED OF THERAPEUTIC ACTIVITY CONSTITUTED BY NEW DERIVATIVES OF 9,10-SECO-ESTRANOS AND PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION |
| US05/570,072 US4012420A (en) | 1972-10-25 | 1975-04-21 | 9,10-Secoestrane derivatives and their production |
| US05/570,090 US3998847A (en) | 1972-10-25 | 1975-04-21 | 9,10-secoestrane derivatives and their production |
| US05/570,091 US4001302A (en) | 1972-10-25 | 1975-04-21 | 9,10-secoestrane derivatives and their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2253089A DE2253089C2 (en) | 1972-10-25 | 1972-10-25 | 9-Oxo-9,10, seco-oestran derivatives and processes for the preparation of these compounds and of 9-oxo-D-homo-9,10-seco-oestran derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2253089A1 true DE2253089A1 (en) | 1974-05-16 |
| DE2253089C2 DE2253089C2 (en) | 1983-01-13 |
Family
ID=5860375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2253089A Expired DE2253089C2 (en) | 1972-10-25 | 1972-10-25 | 9-Oxo-9,10, seco-oestran derivatives and processes for the preparation of these compounds and of 9-oxo-D-homo-9,10-seco-oestran derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3890391A (en) |
| JP (1) | JPS4980055A (en) |
| AR (1) | AR199800A1 (en) |
| AT (1) | AT326842B (en) |
| BE (1) | BE806516A (en) |
| CA (1) | CA1030151A (en) |
| CH (1) | CH586172A5 (en) |
| CS (1) | CS165964B2 (en) |
| DD (1) | DD107913A5 (en) |
| DE (1) | DE2253089C2 (en) |
| DK (1) | DK143023C (en) |
| ES (1) | ES419768A1 (en) |
| FR (1) | FR2204624B1 (en) |
| GB (1) | GB1450781A (en) |
| HU (1) | HU167876B (en) |
| IE (1) | IE38398B1 (en) |
| IL (1) | IL43478A (en) |
| NL (1) | NL7314655A (en) |
| SE (1) | SE395007B (en) |
| ZA (1) | ZA738274B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4044004A (en) * | 1968-11-22 | 1977-08-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Total steroid synthesis employing substituted isoxazole derivatives |
| US4051188A (en) * | 1971-12-24 | 1977-09-27 | Schering Aktiengesellschaft | Novel bicycloalkane derivatives and the production thereof |
| DE2832606A1 (en) * | 1978-07-21 | 1980-01-31 | Schering Ag | METHOD FOR PRODUCING 7 ALPHA METHYL OESTROGENES |
| US4882439A (en) * | 1985-09-19 | 1989-11-21 | The University Of Sheffield | Steroid intermediates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1062626A (en) * | 1962-11-08 | 1967-03-22 | John Stanley Whitehurst | Synthesis of í¸s,14-bisdehydrooestrone 3-ethers and intermediates therefor |
| US3647821A (en) * | 1970-06-17 | 1972-03-07 | American Cyanamid Co | Substituted naphthofuran compounds |
-
1972
- 1972-10-25 DE DE2253089A patent/DE2253089C2/en not_active Expired
-
1973
- 1973-10-09 DK DK547073A patent/DK143023C/en not_active IP Right Cessation
- 1973-10-18 ES ES419768A patent/ES419768A1/en not_active Expired
- 1973-10-22 GB GB4910373A patent/GB1450781A/en not_active Expired
- 1973-10-23 AT AT896173A patent/AT326842B/en not_active IP Right Cessation
- 1973-10-23 DD DD174232A patent/DD107913A5/xx unknown
- 1973-10-23 IE IE1891/73A patent/IE38398B1/en unknown
- 1973-10-24 SE SE7314433A patent/SE395007B/en unknown
- 1973-10-24 CS CS7340A patent/CS165964B2/cs unknown
- 1973-10-24 IL IL43478A patent/IL43478A/en unknown
- 1973-10-24 HU HU73SCHE448A patent/HU167876B/en unknown
- 1973-10-24 US US409235A patent/US3890391A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-10-25 ZA ZA738274A patent/ZA738274B/en unknown
- 1973-10-25 JP JP48120369A patent/JPS4980055A/ja active Pending
- 1973-10-25 CA CA184,237A patent/CA1030151A/en not_active Expired
- 1973-10-25 BE BE137066A patent/BE806516A/en not_active IP Right Cessation
- 1973-10-25 FR FR7338042A patent/FR2204624B1/fr not_active Expired
- 1973-10-25 NL NL7314655A patent/NL7314655A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-10-25 CH CH1507873A patent/CH586172A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-26 AR AR250732A patent/AR199800A1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A.A. Akhrem und Y.A. Titor, Total Steroid Synthesis, New York 1970, Seiten 302 bis 3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1030151A (en) | 1978-04-25 |
| AU6150773A (en) | 1975-04-17 |
| HU167876B (en) | 1975-12-29 |
| NL7314655A (en) | 1974-04-29 |
| IE38398L (en) | 1974-04-25 |
| US3890391A (en) | 1975-06-17 |
| DD107913A5 (en) | 1974-08-20 |
| BE806516A (en) | 1974-04-25 |
| AR199800A1 (en) | 1974-09-30 |
| GB1450781A (en) | 1976-09-29 |
| CH586172A5 (en) | 1977-03-31 |
| IL43478A (en) | 1977-05-31 |
| IE38398B1 (en) | 1978-03-01 |
| SE395007B (en) | 1977-07-25 |
| FR2204624A1 (en) | 1974-05-24 |
| FR2204624B1 (en) | 1977-08-12 |
| JPS4980055A (en) | 1974-08-02 |
| CS165964B2 (en) | 1975-12-22 |
| ES419768A1 (en) | 1976-03-01 |
| ATA896173A (en) | 1975-03-15 |
| DE2253089C2 (en) | 1983-01-13 |
| DK143023B (en) | 1981-03-16 |
| ZA738274B (en) | 1974-09-25 |
| DK143023C (en) | 1981-10-12 |
| IL43478A0 (en) | 1974-01-14 |
| AT326842B (en) | 1975-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2424498C3 (en) | Process for the preparation of 25-hydroxycholesterol | |
| DE2130053C3 (en) | Process for the preparation of cyclopenta- [f] [l] -benzopyran derivatives | |
| DE2253089A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 9,10SECO-OESTRAN DERIVATIVES | |
| DE69505761T2 (en) | Process for the production of gestodes | |
| DE2331997A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF BICYCLOALKAN DERIVATIVES | |
| DE2729817C2 (en) | Process for the preparation of dl-6a-10a-cis-1-hydroxy-3-alkyl-substituted-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] -pyran -9-ones | |
| DE2212589C3 (en) | Process for the preparation of 13 beta-R-4,9,11-gonatrienes and 13 beta-R-4,5-seco-9,11-gonadienes as intermediate products | |
| DE2253088A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 9,10SECO-OESTRAN DERIVATIVES | |
| DE2749104C2 (en) | Process for the preparation of?? 15? -Steroids | |
| DE2222544C3 (en) | New 16,17-Secoöstradi- and triene processes for their production and agents containing them | |
| DE1966921C3 (en) | 17 alpha-propadienyl-substituted 3-ketosteroids and process for their preparation | |
| DE4018828C2 (en) | Process for the preparation of C7-alpha-substituted 8alpha- and 8ß-Estra-1,3,5 (10) -trienes and C8-alpha-substituted Estra-1,3,5 (10) -trienes as well as new intermediates for this process | |
| US3998847A (en) | 9,10-secoestrane derivatives and their production | |
| DE1793032A1 (en) | Process for the preparation of homophthalic acid | |
| AT364809B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW PHENANTHRENES | |
| DE2228473C3 (en) | Process for the preparation of cyclopenta- [f] [l] -benzopyran derivatives | |
| DE1593699C3 (en) | Process for the production of 1 alpha alkoxy steroids of the Pregnan series | |
| AT271753B (en) | Process for the manufacture of new desA steroids | |
| CH557805A (en) | Oestra-1 3 5 10 7-tetraenes | |
| DE2228474A1 (en) | NEW BICYCLOALKAN DERIVATIVES | |
| CH531498A (en) | Cmpds. of formulae (I), (II) and (III):- where X = H, Cl or F R' = OH or acyloxy R2 = OH or acyloxy or with R' is alkylidenedioxy R3 = | |
| DE2130052A1 (en) | NEW BICYCLOALCANDERIVATE | |
| DE2222544B2 (en) | NEW 16,17 SECOOESTRADI AND TRIENE PROCESSES FOR THEIR MANUFACTURING AND THE EQUIPMENT CONTAINED | |
| DE1966921B2 (en) | 17 ALPHA-PROPADIENYL-SUBSTITUTED 3-KETOSTEROIDS AND METHOD FOR PRODUCING THEM | |
| DE2234018A1 (en) | TOTAL STEROID SYNTHESIS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |