DE2251095C3 - 1,4-methano- and 1,4-ethano-tetrahydronaphthyloxypropanols, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents
1,4-methano- and 1,4-ethano-tetrahydronaphthyloxypropanols, processes for their preparation and pharmaceuticals containing themInfo
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Description
worin χ = 1 oder 2, R1 ein Wasserstoffatom oder cine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Verbindungen.wherein χ = 1 or 2, R 1 is a hydrogen atom or an acetyl, propionyl or benzoyl group and R 2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
2. 1 - tert. - Butylamino - 3 - (8' - hydroxy -1 ',4'-äthano - l',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy)-2-propanol und die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Verbindung.2. 1 - tert. - Butylamino - 3 - (8'-hydroxy -1 ', 4'-ethano - 1 ', 2', 3 ', 4' - tetrahydronaphth - 5 '- yloxy) -2-propanol and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
3. Verfahren zur Herstellung der 1,4-Methano- und 1,4-Äthanotetrahydronaphthy loxy-propanole nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise3. Process for the preparation of 1,4-methano- and 1,4-ethanotetrahydronaphthy loxy-propanols according to claim 1 and 2, characterized in that in a known manner
(a) von einer Verbindung der allgemeinen Formel II(a) of a compound of the general formula II
4545
(ID(ID
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 111 oder IV(b) a compound of the general formula III or IV
(UI)(UI)
OCH1-CH-CH1-ZOCH 1 -CH-CH 1 -Z
' I'I.
OH
OR1 OH
OR 1
(IV)(IV)
O — CH,- CH- CH,O - CH, - CH- CH,
worin χ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Z ein Halogenatom ist und R1 eine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2NR2, worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 eine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe ist, verseift, und, falls erwünscht, erhaltene Amine der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein pharmazeutisch brauchbares Salz umwandelt und/ oder ein erhaltenes Gemisch optischer Isomerer in die verschiedenen Isomeren aufspaltet. wherein χ has the meaning given above, Z is a halogen atom and R 1 is an acetyl, propionyl or benzoyl group, reacts with an amine of the general formula H 2 NR 2 , in which R has the meaning given above, and if desired , the compound of the formula I obtained, in which R 1 is an acetyl, propionyl or benzoyl group, is saponified and, if desired, the amines of the general formula 1 obtained are converted into a pharmaceutically acceptable salt by reaction with a suitable acid and / or obtained mixture of optical isomers split into the various isomers.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Wirkstoff nach Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Träger- oder Verdünnungsmitteln.4. Medicament, characterized by the content of an active ingredient according to claim 1 or 2 in addition to common carriers or diluents.
OCH, -CH-CH, -NHR,OCH, -CH-CH, -NHR,
OHOH
Die Erfindung betrifft neue Amine mit Betabiocker Wirksamkeit. Sie betrifft weiterhin Verfahren zu: Herstellung dieser Verbindungen und diese als Wirk stoff enthaltende Arzneimittel.The invention relates to new amines with beta-blocker activity. It also concerns procedures related to: Production of these compounds and medicinal products containing them as active ingredient.
In der britischen Patentschrift 12 63 035 sind Amin der allgemeinen FormelIn British Patent 12 63 035 are amine the general formula
6060
worin χ und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R3 eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist. den Rest R, abspaltet und, falls erwünscht, die erhaltene Hydroxyverbindung der Formel 1, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, verestert oder (CH2),wherein χ and R 2 are as defined above and R 3 is an alkyl group or an aralkyl group. the radical R, splits off and, if desired, the resulting hydroxy compound of the formula 1, in which R 1 is a hydrogen atom, esterified or (CH 2 ),
R 4·R 4
4-OCII2CH(OH)CH2Nr2R-4-OCII 2 CH (OH) CH 2 Nr 2 R-
beschrieben, worin jede der Gruppen R und R1, din which each of the groups R and R 1 , i.e.
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppcn mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, AHcansulfonarnidogrupuen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyigruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formel R4R5NSO2— sind, worin die Reste R4 und Rj. die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formelcan be the same or different, hydrogen atoms, halogen atoms, alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, nitro groups, substituted or unsubstituted amino groups, A-Cansulfonamido groups with 1 to 6 carbon atoms, alkylthio groups with 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfinyl groups with 1 to 6 Carbon atoms or alkylsulfonyi groups with 1 to 6 carbon atoms or groups of the formula R 4 R 5 NSO 2 -, in which the radicals R 4 and Rj., Which can be identical or different, are hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or groups of the formula
CH3(CH2I11CON(R6)-CH 3 (CH 2 I 11 CON (R 6 ) -
bedeuten, worin η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und R<, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen: .v für 1 oder 2, R2 für ein Wasserstoffalom, eine Alkylgruppc mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Bcnzylgruppe und R, für ein Wasscrstofiatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe stehen; des weiteren sind die pharmazeutisch geeigneten Salze dieser Amine beschrieben. Diese Verbindungen haben eine verbesserte Betablocker-Wirkung.denote, in which η represents 0 or an integer from 1 to 6 and R <represents a hydrogen atom or a methyl group: .v for 1 or 2, R 2 for a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group and R, represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a benzyl group; the pharmaceutically suitable salts of these amines are also described. These compounds have an improved beta-blocker effect.
Es wurde nunmehr gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 1It has now been found that compounds of the general formula 1
2525th
(D(D
OCH2 — CH — CH2 — NHR2 OHOCH 2 - CH - CH 2 - NHR 2 OH
3535
4040
worin χ 1 oder 2, R, ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppc und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Verbindungen ebenfalls Betablocker-Wirksamkcit besitzen und dazu einen in überraschendem Maß verbesserten therapeutischen Index haben. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle möglichen Stcrcoisomcren dieser Verbindungen und Gemische derselben.wherein χ 1 or 2, R, a hydrogen atom or an acetyl, propionyl or benzoyl group and R 2 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, as well as the pharmaceutically acceptable salts of these compounds also have beta-blocker activity and a surprisingly improved one have therapeutic index. The present invention also encompasses all possible stereochemicals of these compounds and mixtures thereof.
Die Alkylgruppen können verzweigt oder geradkettig sein.The alkyl groups can be branched or straight-chain.
Wegen ihrer besonders guten Eigenschaften sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen (insbesondcrcdielsopropyl-odcrtcrt.-Butylgruppelist.Because of their particularly good properties, those compounds of the formula 1 are particularly preferred in which R 1 is a hydrogen atom and R 2 is an alkyl group having 3 or 4 carbon atoms (in particular isopropyl or tert-butyl groups.
Beispiele für geeignete Salze sind diejenigen anorganischer Säuren (z. B. der Salzsäure) und organischer Säuren (z. B. der Fumar- und Zitronensäure).Examples of suitable salts are those of inorganic acids (e.g. hydrochloric acid) and organic acids Acids (e.g. fumaric and citric acid).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannterThe inventive method for preparing the compounds of general formula 1 is thereby characterized in that one is known per se
4545
(a) von einer Verbindung der allgemeinen Formel 11(a) of a compound of the general formula 11
OR,OR,
(II)(II)
OCH2 — CH — CH2 — NHR2
OHOCH 2 - CH - CH 2 - NHR 2
OH
worin χ und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben und R3 eine Alkylgruppe (die verzweigt oder geradkettig sein kann) oder eine
Aralkylgruppc ist, den Rest R3 abspaltet und, falls erwünscht, die erhaltene Hydroxyverbindung
der Formel 1, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, in an sich bekannter Weise verestert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 111 oder IVwherein χ and R 2 have the meaning given above and R 3 is an alkyl group (which can be branched or straight-chain) or an aralkyl group, splits off the radical R 3 and, if desired, the resulting hydroxy compound of the formula 1, in which R 1 is a hydrogen atom is, esterified in a manner known per se or
(b) a compound of the general formula III or IV
(IU)(IU)
OCH2-CH-CH2-ZOCH 2 -CH-CH 2 -Z
OH
OR1 OH
OR 1
5555
60 (IV) 60 (IV)
OCH2-CH-CH2
OOCH 2 -CH-CH 2
O
worin χ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Z ein Halogenatom ist und R| cine Acetyl·, Propionyl- oder Benzoylgruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2R2, worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 cine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe ist, verseift, und falls erwünscht, erhaltene Amine der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein pharmazeutisch brauchbares Salz umwandelt und/oder ein erhaltenes Gemisch optischer Isomerer in die verschiedenen Isomeren aufspaltet.wherein χ has the meaning given above, Z is a halogen atom and R | cine acetyl, propionyl or benzoyl group, with an amine of the general formula NH 2 R 2 , in which R 2 has the meaning given above, and, if desired, the compound of formula I in which R 1 cine acetyl, Propionyl or benzoyl group is saponified and, if desired, amines of the general formula I obtained are converted into a pharmaceutically acceptable salt by reaction with a suitable acid and / or a mixture of optical isomers obtained is split into the various isomers.
Sowohl die Umwandlung in Salze als auch die Auftrennung des Gemisches optischer Isomerer kann nach dem Fachmann bekannten üblichen Methoden erfolgen.Both the conversion to salts and the separation of the mixture of optical isomers can be carried out by customary methods known to the person skilled in the art take place.
Die Verbindungen der allgemeinen Forme!!! können, wie in der britischen Patentschrift 12 63 035 beschrieben, erhalten werden. Geeignete Mittel zur Spaltung der Athergruppc unter Abspalfmg des Restes Rj sind Lewissäuren (z. B. Bortribromid und Aluminirimtrichlorid) oder Pyridinhydrochlorid; ist R3 eine Benzylgruppe, kann diese durch katalytische Hydrierung abgespalten werden.The connections of the general form !!! can be obtained as described in British Patent 12 63 035. Suitable agents for splitting the ether group with splitting off of the radical Rj are Lewis acids (e.g. boron tribromide and aluminum trichloride) or pyridine hydrochloride; if R 3 is a benzyl group, this can be split off by catalytic hydrogenation.
Die Reaktion (b) kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Toluol oder Dioxan.The reaction (b) can be carried out in the presence or absence of a solvent. Suitable solvents are toluene or dioxane.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 111 können durch Umsetzung einer Verbindung der a!lmeinen Formel VThe compounds of general formula III can by reacting a compound of the general formula V
Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse sind in
nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.Connections compared. The results are in
reproduced in the following table.
-'-1O -UJUl V-V. ■ J IV U ,, tr „v.
-'- 1O -UJUl VV.
(V)(V)
worin R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen ,Formel VIwherein R 4 has the meaning given above, with a compound of the general formula VI
Z-CH2-CH-CH2 OZ-CH 2 -CH-CH 2 O
(Vl) Antagonismus 1
gegen die durch
Isoproterenol
bewirkte Tachycardic (Vl) antagonism 1
against the through
Isoproterenol
caused tachycardic
Myocardkon- 1
traktion senkende Wirksamkeit Myocardial con- 1
traction-reducing effectiveness
Anästhätische I
WirksamkeitAnesthetic I
effectiveness
Aktivität auf die 1
glatter. Muskeln
der BronchienActivity on the 1st
smoother. Muscles
the bronchi
0.650.65
0.5
0.50.5
0.5
0.400.40
0,1
0,250.1
0.25
worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.wherein Z has the meaning given above, getting produced.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel !V können aus Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Behandlung mit einer Base, z. B. Natriumhydroxid, Nalriumhydrogencarbonat oder Natriummethylat hergestellt werden.The compounds of the general formula I V can be selected from compounds of the general formula III by treatment with a base, e.g. B. sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate or sodium methylate getting produced.
Die erfindungsgemäße;. Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen folgende Wirksamkeilen:The invention ;. Compounds of the general formula I show the following effective wedges:
(a) Wirksamkeit als Antagonist gegen durch Injektion des Betaadrenorczcptorslimulators Isoproterenol in mit unter allgemeiner Anästhäsie mit Reserpin behandelten und vagotomierten Kiazciierzcuglcr Tachycardic,(a) Efficacy as an antagonist against isoproterenol by injection of the beta adrenergic stimulator in kiazciierzcuglcr treated with reserpine under general anesthesia and vagotomized Tachycardic,
(b) Wirksamkeil als Antagonist gegen die durch Isoproterenol im wachen Hund erzeugten Anstieg der Hcrzschlagzahl,(b) Active wedge as an antagonist against the increases produced by isoproterenol in the conscious dog the heart rate,
(C) Wirksamkeit auf die Konzentration des isolierton(C) Effectiveness on the concentration of the isolon
Myocards,
(d) lokalanästhälische Wirksamkeit,Myocards,
(d) local anesthetic effectiveness,
(c) Wirksamkeil auf den isolierten glatten Muskel der Bronchien.(c) Active wedge on the isolated bronchial smooth muscle.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen die bei der Stimulierung der adreneruischen Belarezeplorcn verursachten Änderungen sowie die Wirksamkeit aiii die Kontraktion des isolierten Myocards wurden mit den enlspreehenden Wirkungen «■n bekannten Verbindung Propranolol und der in der britischen Patentschrift 12 63 035 beschriebenen 1 - tert. - Butylamino - 3 -(8' - hydroxy -1 ',4' - äthano-1 ',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol hat eine deutliche spezifische Wirkung auf die Betaadrenorezeptoren des Herzens, während unerwünschte Nebenwirkungen, die allen bekannten Betabiockern eigen sind (wie Senkung der Myocardkontraktion und tonische Aktivität auf die Bronchialmuskcln) deutlich niedriger sind. Außerdem hat diese Verbindung einen therapeutischen Index, der selbst noch besser als der des l-lsopropylamino-3-(l',4'-äthano-I ',2',3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-2-propanols ist. Die vorstehend berichteten pharmakologischen Daten wurden durch klinische Tests am Menschen bestätigt. Die erlindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihres guten Antagonismus gegen die Aktivierung der sympathetischen Bclaadrcnorczcptorcn für die Behandlung der Tachycardic (z. B. hyperkinetisches Syndrom, Thyroloxikosc. paroxysmische Tachycardie), Angina Pocloris und myocardialcn Ischacmie im allgemeinen, von arteriellem Hochdruck und Angstzuständen wertvoll.The effectiveness of the compounds according to the invention against those in stimulating the adrenergic Belarezeplorcn caused changes as well as the effectiveness aiii the contraction of the isolated Myocards have been shown to have the relevant effects of the known compound propranolol and the in the British patent 12 63 035 described 1 - tert. - Butylamino - 3 - (8 '- hydroxy -1', 4 '- ethano-1 ', 2', 3 ', 4' - tetrahydronaphth - 5 '- yloxy) - 2 - propanol has a distinct specific effect on the beta adrenoreceptors of the heart, while undesirable side effects common to all known beta blockers are peculiar (such as lowering the myocardial contraction and tonic activity on the bronchial muscles) are significantly lower. Also, this compound has a therapeutic index that is itself still is better than that of l-isopropylamino-3- (l ', 4'-ethano-1', 2 ', 3', 4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy) -2-propanol. The pharmacological data reported above have been confirmed by human clinical tests. The compounds according to the invention are due to their good antagonism against activation the sympathetic Bclaadrcnorczcptorcn for the treatment of tachycardic (e.g. hyperkinetic Syndrome, thyroloxikosc. paroxysmic tachycardia), angina pocloris and myocardialcn Ischacmia in general, valuable from arterial hypertension and anxiety.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise peroral oder parenteral verabreicht.The compounds of the invention are preferred administered orally or parenterally.
Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei pcroraler Verabreichung an Erwachsene in Dosen im Bereich von etwa 10 bis etwa 40 mg pro Dosis, vorzugsweise etwa 20 mg pro Dosis, verabreicht werden, während für die parenteralc Verabreichung eine Dosierung im Bereich von etwa 2,5 bis etwa 5 mg pro Dosis bevorzugt wird.The results of clinical studies have shown that the compounds of the invention when administered perorally to adults in doses ranging from about 10 to about 40 mg per Dose, preferably about 20 mg per dose, can be administered while for parenteral administration a dosage in the range of about 2.5 to about 5 mg per dose is preferred.
Die erfindungsgemäße Produkte als Wirkstoff enlfio hallenden pharmazeutischen Zubereitungen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Die Wirkstoffe können z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen. Tropfen oder Ampullen und Supposilorien vorliegen. Beispiele für Produkte, die als pharmakologische Trägcrsioffe oder Verdünnungsmittel für die pharmazeutischen Zubereitungen der erfindungsgemäßen Produkte dienen können, sind Talk. Geiatinc. Laktose. Stärke. Maünesiumslearat. Polyvinylpyrrolidon sowieThe products according to the invention as active ingredients enlfio echoing pharmaceutical preparations are produced using conventional methods. The active ingredients can e.g. B. in the form of capsules, tablets, pills. Drops or ampoules and supposilories are present. Examples of products used as pharmacological carriers or diluents for pharmaceutical Preparations of the products according to the invention can be used are talc. Geiatinc. Lactose. Strength. Maünesium clearate. Polyvinylpyrrolidone as well
andere ungiftige verträgliche Produkte, wie sie in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden. Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.other non-toxic compatible products as used in pharmaceutical preparations. The following examples serve to further illustrate the invention.
4,5 g 1 - Isopropylamino - 3 - (8' - methoxy - l',4'-äthano - l',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy)-propan-2-öl-hydrochlorid und 9 g Pyridin-hydrochlorid wurden unter Stickstoff 2 Stunden auf 18O0C erhitzt. Das erhaltene feste Produkt wurde mit 60 ml Wasser verdünnt, und 6 g Natriumbicarbonat wurden portionsweise zugegeben. Der Feststoff wurde sodann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. LJmkristallisation aus Äthylacetat ergab 8 g 1-lsopropylamino-3 - (8' - hydroxy -1 Ά' - äthano -1 \2',3\4' - tetrahydronaphth -5'-yloxy)-2-propanol (Fp. 134 bis 135°C). Das Hydrochlorid (Fp. 200 bis 201°C) wurde durch Auflösen der Base in Methanol, Sättigen der Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff, Verdünnen mit Diäthyiäther, Abfiltrieren des ausgefällten Feststoffes und Umkristallisation aus 90%igem Isopropanol erhalten.4.5 g 1 - isopropylamino - 3 - (8 '- methoxy - l', 4'-ethano - l ', 2', 3 ', 4' - tetrahydronaphth - 5 '- yloxy) -propane-2-oil- hydrochloride and 9 g of pyridine hydrochloride were heated under nitrogen for 2 hours at 18O 0 C. The solid product obtained was diluted with 60 ml of water and 6 g of sodium bicarbonate was added in portions. The solid was then filtered off and washed with water. Recrystallization from ethyl acetate gave 8 g of 1-isopropylamino-3 - (8 '- hydroxy -1 Ά' - ethano -1 \ 2 ', 3 \ 4' - tetrahydronaphth -5'-yloxy) -2-propanol (melting point 134 bis 135 ° C). The hydrochloride (melting point 200 ° to 201 ° C.) was obtained by dissolving the base in methanol, saturating the solution with gaseous hydrogen chloride, diluting with dietary ether, filtering off the precipitated solid and recrystallization from 90% isopropanol.
In entsprechender Weise wurden 1 - tert. - Butylamino - 3 - (8' - hydroxy -1 ',4' - äthano -1 \2',3',4' - tetrahydronaphth-5'-yloxy)-2-propanol (Fp. 151 bis 152° C) und sein Hydrochlorid (Fp. 235 bis 237° C), sowie 1 -sek.-Butylamino-3-(8'-hydroxy-1 \4'-äthanol',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol und sein Hydrochlorid (Fp. des Hydrochloride: 188 bis 1900C) erhalten.In a corresponding way 1 - tert. - Butylamino - 3 - (8 '- hydroxy -1', 4 '- ethano -1 \ 2', 3 ', 4' - tetrahydronaphth-5'-yloxy) -2-propanol (melting point 151 to 152 ° C) and its hydrochloride (melting point 235 to 237 ° C), and 1-sec-butylamino-3- (8'-hydroxy-1 \ 4'-ethanol ', 2', 3 ', 4' - tetrahydronaphth - 5 ' - yloxy) - 2 - propanol and its hydrochloride (mp of the hydrochloride: 188-190 0 C)..
10 g 1 - Isopropylamino - 3 - (8' - benzyloxy) -1 ',4'-äthano - l',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy)-2-propanol wurden in 300 ml eines 99%igen 1:1-Gemisches aus Äthanol und Mcthylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde bei einem Druck von 4 bis 5 Atmosphären in Anwesenheit von 3 g 5%iger Palladiumkohle mit Wasserstoff behandelt. Nach einer Stunde war die Aufnahme von Wasserstoff (2 Mol) abgeschlossen. Das Gemisch wurde filtriert, zur Trockne eingedampft und der so erhaltene Feststoff aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 7,2 g 1-Isopropylamino - 3 - (8' - hydroxy -1\4' - äthano -1 \2',3',4'-tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol - hydrochlorid erhalten. Fp. 198 bis 200° C.10 g of 1 - isopropylamino - 3 - (8 '- benzyloxy) -1', 4'-ethano - 1 ', 2', 3 ', 4' - tetrahydronaphth - 5 '- yloxy) -2-propanol were dissolved in 300 ml of a 99% 1: 1 mixture of ethanol and methylene chloride. The solution was at a pressure of 4 to 5 atmospheres in the presence of 3 g of 5% palladium carbon treated with hydrogen. After one hour the uptake of hydrogen (2 moles) was complete. The mixture was filtered, evaporated to dryness and the resulting solid from isopropanol recrystallized. 7.2 g of 1-isopropylamino-3 - (8 '- hydroxy -1 \ 4' - ethano -1 \ 2 ', 3', 4'-tetrahydronaphth -5'-yloxy) -2-propanol hydrochloride. Mp. 198 to 200 ° C.
5 g l-Isopropylamino-3-(8'-methoxybenzonorbor- »an - 5' - yloxy) - 2 - propanol - hydrochlorid wurden in 300 ml Chloroform gelöst und bei -300C mit 10 g Bortribromid behandelt. Sodann 'ieß man die Lösung 2 Stunden bei 0°C stehen. Hiernach wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 5%iger Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit 2-200ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Isopropanol mit Chlorwasserstoff behandelt. Verdünnung der Lösung mit Diäthyiäther ergab Ausfällung von 1 - Isopropylamino - 3 - (8' - hydroxybenzonorbornan-5'-yloxy)-2-propanol-hydrochlorid. Fp. 178 bis 180° C.5 g l-isopropylamino-3- (8'-methoxybenzonorbor- "at - 5 '- yloxy) - 2 - propanol - hydrochloride was dissolved in 300 ml of chloroform and treated at -30 0 C with 10 g of boron tribromide. The solution was then allowed to stand at 0 ° C. for 2 hours. The solution was then evaporated to dryness and the residue was dissolved in 5% hydrochloric acid. The solution was refluxed for 24 hours, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with 2-200 ml of ethyl acetate. The extracts were evaporated to dryness and the residue was treated with hydrogen chloride in isopropanol. Dilution of the solution with dietary ether resulted in precipitation of 1 - isopropylamino - 3 - (8 '- hydroxybenzonorbornan-5'-yloxy) -2-propanol hydrochloride. Mp. 178 to 180 ° C.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt:The following products were manufactured in a corresponding manner:
1 - tert. - Butylamino - 3 -(8' - hydroxybenzonorbornan-5'-yloxy)-2-propanol-hydrochlorid, 1 - tert. - Butylamino - 3 - (8 '- hydroxybenzonorbornan-5'-yloxy) -2-propanol hydrochloride,
1 - sek. - Butylamino- 3 -(8' - hydroxybenzonorbornan-5'-yloxy)-2-propanol-hydrochlorid. 1 - sec. - Butylamino 3 - (8 '- hydroxybenzonorbornan-5'-yloxy) -2-propanol hydrochloride.
,o Beispiel 4, o example 4
55 g 5,8 - Diacetoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroäthanonaphthalin wurden in 400 ml wasserfreiem Methanol mit 10,5 ml Diäthylamin behandelt. Die Lösung wurde 48 Stunden stehengelassen und sodann bei Zimmertemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan wurden 23,5 g 5 - Hydroxy - 8 - acetoxy -1,4 -äthano -1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Fp. 90 bis 91°C) erhalten. 20 g dieses Produktes wurden 15 Stunden mit 80 ml Epichlorhydrin und einem Tropfen Piperidin auf 90° C erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wurde abgedampft und das rohe 3-Chlor-(8'-acetoxy-l',4'-äthano - l',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy)-2-propanol in 200 ml Toluol gelöst, das 50 ml Isopropylamin enthielt. Die Lösung wurde in einem verschlossenen Rohr 15 Stunden auf 100 bis 110°C erhitzt, sodann zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 10%iger Salzsäure behandelt und ungelöste Produkte abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit 3 · 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 12,2 g 1 - Isopropylamino - 3 - (8' - acetoxy-1 ',4' - äthano -1 \2',3 ',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy)-2-propanol-hydrochlorid erhalten. Fp. 186 bis 187° C. In entsprechender Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt:55 g of 5,8-diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroethanonaphthalene were dissolved in 400 ml of anhydrous methanol treated with 10.5 ml of diethylamine. The solution was left to stand for 48 hours and then at Concentrated at room temperature. The residue was diluted with water and the solid thus obtained filtered off and washed with water. After recrystallizing twice from cyclohexane were 23.5 g of 5-hydroxy-8-acetoxy-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (M.p. 90 to 91 ° C) obtained. 20 g of this product were 15 hours with 80 ml Epichlorohydrin and a drop of piperidine heated to 90 ° C. The excess epichlorohydrin was evaporated and the crude 3-chloro- (8'-acetoxy-l ', 4'-ethano - l', 2 ', 3', 4 '- tetrahydronaphth - 5' - yloxy) -2-propanol dissolved in 200 ml of toluene containing 50 ml of isopropylamine. The solution was in one closed tube heated to 100 to 110 ° C for 15 hours, then evaporated to dryness and the Treated residue with 10% hydrochloric acid and filtered off undissolved products. The filtrate was neutralized by adding sodium bicarbonate and extracted with 3 x 300 ml ethyl acetate. The United Extracts were concentrated to small volume and saturated with hydrogen chloride gas. Of the solid precipitate was filtered off, washed with ether and recrystallized from isopropanol. It 12.2 g of 1 - isopropylamino - 3 - (8 '- acetoxy-1 ', 4' - ethano -1 \ 2 ', 3', 4 '- tetrahydronaphth - 5' - yloxy) -2-propanol hydrochloride obtain. Mp. 186 to 187 ° C. In a corresponding manner, the following Products manufactured:
1 - tert. - Butylamino - 3 -(8' - acetoxy -1 ',4' - äthano-1 ',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - pro-1 - tert. - Butylamino - 3 - (8 '- acetoxy -1', 4 '- ethano-1 ', 2', 3 ', 4' - tetrahydronaphth - 5 '- yloxy) - 2 - pro-
panol-hydrochlorid,
1 - sek. - Butylamino - 3 - (8' - acetoxy -1 ',4' - äthano-1
\2',3\4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol-hydrochlorid.
,panol hydrochloride,
1 - sec. - Butylamino - 3 - (8 '- acetoxy -1', 4 '- ethano-1 \ 2', 3 \ 4 '- tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol hydrochloride. ,
52 g 5,8 - Diacetosybenzonorbornan wurden in 4-Hydroxy-8-acetoxybenzonorbornan (Fp. 69 bis 70° C) umgewandelt, das sodann wie im Beispiel 4 beschrieben mit Epichlorhydrin und Isopropylamin umgesetzt wurde. Es wurden 7,5 g 1-Isopropylamino-3-(8'-acetoxybenzonorboman-5'-yloxy)-2-propanolhydrochlorid erhalten. Fp. 165 bis 167° C. ·52 g of 5,8-diacetosybenzonorbornane were dissolved in 4-hydroxy-8-acetoxybenzonorbornane (mp. 69 bis 70 ° C) converted, then as described in Example 4 with epichlorohydrin and isopropylamine was implemented. 7.5 g of 1-isopropylamino-3- (8'-acetoxybenzonorboman-5'-yloxy) -2-propanol hydrochloride were obtained obtain. Mp. 165 to 167 ° C. ·
In entsprechender Weise wurden die folgenden Produkte erhalten:The following products were obtained in a corresponding manner:
1 - tert. - Butylamino - 3 - (8' - acetoxybenzonorbornan-5'-yloxy)-2-propanol-hydrochlorid, 1 - tert. - Butylamino - 3 - (8 '- acetoxybenzonorbornan-5'-yloxy) -2-propanol hydrochloride,
1 - sek. - Butylamino - 3 - (8' - acetoxybenzonorbornan-5'-yloxy)-2-propanol-hydroch!orid. 1 - sec. - Butylamino - 3 - (8 '- acetoxybenzonorbornan-5'-yloxy) -2-propanol-hydrochloride.
509 681/255509 681/255
2 g l-lsopropylamino-S-iS'-acetoxy-l'^'-äthano-1 ',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanolhydrochlorid wurden in 50 ml Methanol gelöst, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Einengung wurde der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 1,5 g Isopropylamino - 3 - (8' - hydroxy -1 ',4' - äthano -1 ',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol - hydiochlorid erhalten. Fp. 200 bis 2010C.2 g of l-isopropylamino-S-iS'-acetoxy-l '^' - ethano-1 ', 2', 3 ', 4' - tetrahydronaphth - 5 '- yloxy) - 2 - propanol hydrochloride were dissolved in 50 ml of methanol, which was saturated with hydrogen chloride gas. The solution was refluxed for 1 hour. After concentration, the residue was recrystallized from isopropanol. 1.5 g of isopropylamino - 3 - (8 '- hydroxy -1', 4 '- ethano -1', 2 ', 3', 4 '- tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol - hydrochloride were obtained . Mp. 200 to 201 0 C.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt:The following products were manufactured in a corresponding manner:
1-tert.-Butylamino-3-(8'-hydroxy-l',4'-äthano-1 \2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy)- 2 - propanol-hydrochlorid, Fp. 235 bis 237° C,1-tert-butylamino-3- (8'-hydroxy-1 ', 4'-ethano-1 \ 2 ', 3', 4 '- tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol hydrochloride, Mp. 235 to 237 ° C,
l-sek.-Butylamino-3-(8'-hydroxy-l',4'-äthano-1 ',2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol-hydrochlorid, Fp. 188 bis 1900C,1-sec-butylamino-3- (8'-hydroxy-1 ', 4'-ethano-1', 2 ', 3', 4 '- tetrahydronaphth - 5' - yloxy) -2 - propanol hydrochloride, m.p. 188 to 190 0 C,
1 - Isopropylamino - 3 - (8' - hydroxybenzonorbornan - 5' - yloxy) - 2 - propanol - hydrochlorid, Fp. 178 bis 180" C,1 - isopropylamino - 3 - (8 '- hydroxybenzonorbornane - 5' - yloxy) - 2 - propanol - hydrochloride, M.p. 178 to 180 "C,
1 - tert. - Butylamino - 3 -(8' - hydroxybenzonorbor-1 - tert. - butylamino - 3 - (8 '- hydroxybenzonorbor-
nan-5'-yloxy)-2-propanol und
1 - sek. - Butylamino - 3 - (8' - hydroxybenzonorbornan-5'-yloxy)-2-propanol.
nan-5'-yloxy) -2-propanol and
1 - sec. - Butylamino - 3 - (8 '- hydroxybenzonorbornan-5'-yloxy) -2-propanol.
0,98 ml Acetylchlorid wurden zu 3,1 g 1-lsopropylamino-3-(8'-hydroxyl',4'-äthanol',2',3',4'-telrahydronaphth-5'-yloxy)-2-propanol in 80 ml trockencm Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, sodann zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und filtriert und das Filtrat durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das dabei abgeschiedene öl wurde mit 3-100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden aul ein kleines Volumen eingeengt, mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und schließlich mit Diäthyläther verdünnt. Das ausgefallene 1-lsopropylamino-3-(8'-acetoxy-1',4'-äthano-1',2',3',4'-tetra hydronaphth - 5' - yloxy) - 2 - propanol - hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert Fp. 185 bis 187° C. Die in den Beispielen 4 und 5 be schriebenen Produkte wurden in entsprechender Weise hergestellt.0.98 ml of acetyl chloride was added to 3.1 g of 1-isopropylamino-3- (8'-hydroxyl ', 4'-ethanol', 2 ', 3', 4'-telrahydronaphth-5'-yloxy) -2-propanol given in 80 ml dry chloroform. The mixture was 4 hours heated to boiling under reflux, then evaporated to dryness, the residue with water treated and filtered and the filtrate neutralized by adding solid sodium bicarbonate. That included The deposited oil was washed with 3-100 ml of ethyl acetate extracted, and the combined extracts were concentrated to a small volume with gaseous Saturated hydrogen chloride and finally diluted with diethyl ether. The precipitated 1-isopropylamino-3- (8'-acetoxy-1 ', 4'-ethano-1', 2 ', 3', 4'-tetra hydronaphth-5'-yloxy) -2-propanol hydrochloride was filtered off and recrystallized from isopropanol Mp. 185 to 187 ° C. The in Examples 4 and 5 be products were manufactured in a corresponding manner.
ΛΛ
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |