DE2242918A1

DE2242918A1 - Neue 4-amino-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine

Info

Publication number: DE2242918A1
Application number: DE19722242918
Authority: DE
Inventors: Jun Jackson Boling Hester
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-09-15
Filing date: 1972-08-31
Publication date: 1973-03-22
Also published as: FR2154511A1; NL7212455A; JPS4836199A

Description

ttCHTSANWXlTE -

DR. JUR. DlPL-CHEM. WALTER BE»

ALFRED !Γ-:-PFEMEX OQ Α,,π"

DR. JUR. ΰΙ'"..-α',:Μ. H-J. WOLFF *^y· ^AU9·

DR. JuR. HAMS C::R. BEIL

FRANKFURT AM MAIH-HOCHST

Unsere Nr. 18 o71

The Upgohn Company Kalamazoo, Mich.., Y. St.A.

Neue 4-Amino-s-triazolo/~4,3~a7/"~1,47tenzodiazepine,

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue 4-Amino-6-phenyl-4H- und 6H-s-triazolo/~4,3-a7/""i ,^"benzodiazepine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und bei diesem Verfahren auftretende Zwischenprodukte.

'Me neuen Verbindungen und das Verfahren ihrer Herstellung können wie folnt illustriert werden:

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IHa

nib

■J 09817/12 4 P

In den obigen Formeln bezeichnet 'R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 Ms Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyklischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen in Form von Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, Fluor, Chlor, Brom, einen Alkylthiorest mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition, einen Alkoxyrest mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyan-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Irifluormethyl- oder einen Dialkylaminore st, dessen Alkylgruppe obiger Definition entspricht, während R_?, R,,, R- und R₁-Wasserstoffatome, Alkylreste gemäß obiger Definition, Fluor, Chlor, Brom, Nitro-, Cyan-, Imino-, Trifluormethyl- und Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkanoylaminogruppen, deren Kohlenstoffanteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, oder ν^::Uialky!aminogruppen darstellen, deren Alkylrest der obigen Definition entspricht; R¹ bezeichnet einen Alkylrest gemäß obiger Definition.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die N-Acylderivate HIc IHd der Verbindungen der Formeln IHa und IHb, ferner deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Formel I in einem Lösungsmittel mit einer starken Base und dann mit 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin behandelt unter Bildung des Aminoesters II. Dieser wird mit einer Base hydrolysiert, worauf angesäuert wird zwecks Bildung der freien Carbonsäure, die spontan decarboxyliert unter Bildung einer Verbindung der Formel IHa oder IHb, je nach der verwendeten Base (HIa mit Bariumhydroxyd, gefolgt von Schwefelsäure, IHb mit Natriumhydroxyd, gefolgt von üalzsäure).

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Die Acylierung der Amine IHa und IHb mit einem Kohlenwasserstoffcarbonsäureanhydrid ergibt bei Anwendung konventioneller Verfahren die entsprechenden Amide.

Als Beispiele für niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen werden der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest genannt.

Cycloalkylreste mit 3 bis β Kohlenstoffatomen umfassen des Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Oyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreet.

Die Kohlenstoffkette der"Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- und Dialky!aminogruppen umfaßt 1 bis 3 Kohlenstoffe, sie wird als niedrige Alkylgruppt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen definiert.

Ein Alkoxyrest kann somit ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxy-, ein Alkylthiorest, ein Methylthio-^ ithylthio-, Propylthio- oder Isopropylthio- und ein Dialkylaminorest ein Dimethylamine^ Diäthylamino-, Dipropylamino- oder Dlisopropylaminorest sein.

Zu den Alkanoylaminoresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gehört der Formamido-, Acetamido- und Propionamidoreat.

Zu den heterocyklisch-aromatischen Ringsystemen gehören der Thienyl-, Pyrrolyl-, Isopyrrolyl-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3-, 1,3_t4- und 1,2,4-Triazinyl-, 1,2,3,4- und 1,2,3,5-Oxatriazolyl-, 1,2,3,4- und 1,2,3,5-Thiatriazolyl-, 2H-, 1H- und 5H-Tetrazolyl-, 1,2,3-, 1,2,4- .und 1,2,5-Thiadiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazqyl-, 1,4,3,5-Üxathiadiazinyl-, 1,4,2 ₁ 5-Dioxadiazinyl-, 1,4,2,5-Dithiadiazinyl-, as-, s- und vZ-Tetrazinyl-, 1,4,3-

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Oxathiazinyl-, 1,4,2-Dioxazinyl-, 1,4,2-Dithiäzinyl-, 4H-1,2,4-Oxadiazinyl-, 2H-1,2,3-Thiadiazinyl-, 2H-1,2- und 4H-1,4-Oxazinyl- und 211-1,2- und 4H-1,4-Thiazinylrest.

Der aromatische Ringsuhstituent, d.h. R., kann durch Reste gemäß folgender Tabelle . wiedergegeben werden:

Puryl Thienyl Pyrrolyl

Isopyrrolyl Pyrazolyl 1,2,3-Triazolyl N

N^ 'O^ L N

1,2,4-Triazolyl Oxazolyl Thiazolyl

Isothiazolyl 1,2,3-0xadiazolyl 1,2,4-0xadiazolyl M 0

Π +U

1,2,5-Oxadiazolyl 1,3,4-Oxadiazolyl Pyridyl

Pyridazinyl Pyrimidinyl Pyrazinyl

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N_nN

1,3,5-Triazinyl 1,2,4-Triazinyl 1,2,3-Triazinyl

3 2

N J

4 3

N N

•^5St>

1,2,3,4-Oxatriazolyl 1,2,3,5-Oxa-3 triazolyl

ΐ Ν·=3

NH

N 1 2

1,2,3,4-Thiatriazolyl

4 3 N—

Hn !J

^ h 9

1 1 I^

,2,3,5-Thiatriazolyl 2H-Tetrazolyl 1H-Tetrazolyl

4 3	4 3	4 3
N _—N	i———N	N—T₁
L ^N		5 S^2
1	1	1
5H-Tetrazolyl	1,2,3-Thiadiazolyl	1,2,4-Thiadiazolyl
4 I 5		4 I 3
If⁴I NN	pn I^ /N
1	5 0 2 1	1
,2,5-Thiadiazolyl	Isoxazolyl	Isothiazolyl 4
4 I 3 I—TN	5^S_S3
U U	I	6^ 0^2

Imidazolyl

1,4,3,5-0xathiadiazinyl 1,4,2,5-1'ioxadi-

azinyl

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4 5 S 5

-»-ι if

1,4,2,5-Bithiadi- as-Te-fcrazinyl ¹

azmyj. s-Tetrazinyl

if

¹ 1 1 ² '

-Tetrazinyl 1,4,3-OxatMazinyl 1,4,2-Dioxazinyl

S ι * 1 ^fc

4H-1,2,4-Oxadiazi- ₂H-1,2,3-Thiadi.

1,4,2-Dithiazinyl ^nyl azinyl

1 ₁ ^

2H-1,2-Oxazinyl 4H-1,4-Oxazinyl 2H-1,2-Thiazinyl

S'

4H-1,4-Thiazinyl

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Me erfindungsgemäß vorgesehenen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel IHa und IHb sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate und dgl., die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel HIa oder IHb mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden pharmakologisch verträglichen Säure erhalten werden.

Die sedierende Wirkung von ^Amino-e-chlor-i-methyl-ö-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7Z*"i »4,7l>enzodiazepin wird durch folgende Tests an Mäusen nachgewiesen:

Kamintest: (Med. Exp. 4_, 145 (196t) ): Die wirksame intraperitoneale Dosis für 5o% der Mäuse (ED₅ ) beträgt 6,3 mg/kg. Der Test bestimmt die Fähigkeit von Mäusen, innerhalb 3o Sekunden in einem vertikalen Glaszylinder hochzuklettern und diesen zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies der Mäuse nicht.

Schalentest: Mäuse in Petrischalen (Durchmesser 1o cm, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern sehr rasch aus den Schalen , wenn sie unbehandelt sind. Bleiben die Mäuee mehr als 3 Minuten in den Schalen, so besteht Hinweis auf Tranquilisierung. Die ED,- entspricht der Dosla der Testverbindung, bei der 5o# der Mäuse in der Schale ver bleiben. Die ED- (intraperitoneale Verabreichung) beträgt für obige Verbindung 4,5 mg/kg.

Podest-Test: Die unbehandelte Maus verläßt das Podest in weniger als einer Stunde und klettert auf den Boden des atandardkäfigy zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest. Die EDc₀ beträgt bei intraperitonealer Verabreichung 4_t5 mg/kg.

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Nikotin-Antagonismus-Test: Gruppen von jeweils 6 Mäu-sen wird die Teetverbindung (4~Amino-8-chlor-1 -methyl-6~phenyl=4H-striazolo/~4,3-a7/~"i ,47benzodiazepin) injiziert. 3o Minuten später erhalten die Tiere einschließlich unbehandelter Vergleichstiere eine Injektion von 2 mg/kg Nikotinsalicylat. Die Vergleichstiere zeigen Über Stimulierung, d.h.» (1) fortlaufende Zuckungen, gefolgt (2) tonischen Extensorkrämpfen und (3) dem Tod. Bei einer intraperitemealen Dosis von o,36 mg/kg der Testverbindung werden 5o$ der Mäuse gegen (2) und hei o,63 mg/kg gegen (3) (ED₅₀) geschützt.

Antagonismus als Strychnin (als Sulfat): Die wirksame Dosis ED₁- "beträgt für 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-striazolo^~4,3-a7^~1,4_7benzodiazepin bei oraler Verabreichung 32 mg/kg. Beim Test wird an Gruppen von jeweils 6 Mäusen die TestverMndung oral verabreicht, 3o Minuten später erfolgt intraperitoneale Verabreichung von 3 mg/kg Strychninsulfat. An den nach 4 Stunden Überlebenden erkennt man die Aktivität der Verbindung als Muskelentspanner und Krampflöser. Eine Dosis von 3 mg/kg Strychninsulfat ist normalerweise für alle Vergleichstiere tödlich«,

Auch die Zwischenprodukte der Formel II sind wirksame Tranquilizer und iJedativa, jedoch weniger wirksam, wie aus der folgenden Tabelle I ersichtlich:

Tabelle I

ED₅₀ (mg/kg)

K Sch P Ni

4-Amino-8-chlor-methyl-6-phenyl-4H^s-triazolo-/~~4,3-a// 1,4_7benzodiazepin-
-carbonsäureäthylester 71 32 25 4,5

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- 1ο -

K = Kamintest

Sch = Schalentest

P = Podest-Test

Ni = Nikotin-Test (3)

Als pharmazeutische Zubereitungen sind für die neuen stoffe solche zur oralen, parenteralen,und rektalen Verwendung vorgesehen, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien und dgl. Als Träger oder Füllstoffe können geeignete Verdünnungsmittel wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Galciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können Öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl und dgl. eingesetzt werden. Ferner kann ein Zusatz von Süßstoffen, Farbstoffen und Aromen erfolgen.

Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Weizenmehl und dgl. hergestellt werden.

Als Tranquilizer werden die Verbindungen der Formeln IHa und IHb in Dosen von o,2 bis 5o mg/kg oral oder als injizierbare Präparate verwindet, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, wie diese beispielsweise während des Transports der Tiere auftreten.

Für die Zwischenprodukte der Formel II liegen die Dosen höher, nämlich bei 5 bis 2oo mg/kg.

Zur Erzielung von schnellerem Wachstum, besserer Futterausnützung und verbesserter Gewichtszunahme, sowie erhöhter

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Eisaer- und Milchproduktion bei Geflügel und Vieh können Futtermittel hergestellt werden, die 1 Ms 1oo g einer Verbindung IHa oder IHb pro 9o7 kg des Putters enthalten.

Me Herstellung der Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens (Pormel i) wird in den folgenden Präparaten illu-. striert.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Ester I in Lösung mit einer starken Base behandelt» Als Lösungsmittel können Dimethylformamid, Diäthy!formamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd, Dioxan, Diglyme, Tetrahydrofuran und dgl. dienen. Als Base verwendet man ein Alkalimetallalkoxyd oder -hydrid, z.B. Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat, Kalium- oder Natriumhydrid oder dgl. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung mit einer Base bei -1o bis 2o°C während eines Zeitraums von 5 bis 3o Minuten. Das Gemisch kann bei Raumtemperatur (2o bis 3o°C) 1/2 bis 3 Stunden stehen gelassen werden und wird dann auf -1o bis 15 G abgekühlt, ehe das 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin zugesetzt wird. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Hydroxylamin-tJberschuß von 5 bis 2o% (Molverhältnis). Das Reaktionsgemisch wird dann noohmals 1/2 bis 3 Stunden stehen gelassen, nach beendeter Umsetzung wird die Verbindung II isoliert und nach Standardmethoden, z.B. durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisation und dgl. gereinigt.

Die Verbindung II wird dann gleichzeitig hydrolysiert und decarboxyliert. Die Behandlung der Verbindung II mit 1/3-»"*- . -wässriger Natriumhydroxydlösung in einem Lösungsmittel, ZvB. einem niedrigen Alkanol, bei Raumtemperatur und anschliessende Neutralieierung des Gemischs mit verdünnter Schwefelsäure führt zur Verbindung IHa. Behandelt man die Verbindung II

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mit einer höheren Basenkonzentration, z.B. mit 1n- bis 5n-Natrium- oder Kaliumhydroxyd, so erhält man nach Neutralisierung mit Salzsäure die Verbindung der Formel Illb.

Die Behandlung der Verbindung II mit einer Base wird vorzugsweise bei Raumtemperatur während einer Reaktionszeit von 1/2 bis 3 Stunden in Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol durchgeführt. Die Behandlung (Neutralisierung) der resultierenden Salzlösung mit einer Mineralsäure, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dgl., benötigt nur Minuten. Zur Isolierung der Produkte Ilia oder IHb werden konventionelle Maßnahmen angewandt, beispielsweise werden Salze wie Bariumsulfat äbfiltriert oder durch Extraktion entfernt, die weitere Aufarbeitung erfolgt durch Chromatographieren, Umkristallisieren und dgl.

Die Behandlung einer Verbindung IHa oder IHb mit einem Säurehalogenid, z.B. mit Acetylchlorid, in Pyridin oder mit einem Säureanhydrid führt zum entsprechenden Amid, das in konventioneller Weise isoliert werden kann, beispielsweise durch Abdampfen der Lösungsmittel, Extraktion, Chromatographieren, Kristallisieren und dgl.

Präparat 1

2'-Benzoyl-4'-chloracetanilid.

8113 g (1»o37 Mol) Acetylchlorid werden unter Rühren zu einer lösung von 2oo,o g (o,864 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 68,4 g (o,864 Mol) Pyridin in 4 1 trockenen Ä'thers zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und mit 5oo ml Wasser behandelt. Die Schichten werden getrennt, die Ätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat

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getrocknet und eingeengt. Beim Kristallisieren des'Rückstands aus Äthylacetat-Skellysolve B-Hexanen erhält man 124₉o g 2'-Benayl-4'-chloracetanilid vom IY 114-115°C ferner wurden zwei weitere Fraktionen dieser Verbindung erhaltenι 67,8 g vom F. 113,5-114,5°G und 33,ο g vom Έ. 113-114°C

Präparat 2

6-Chlor-4-phenyl-2(iH)~chinolin.

Es wurde nach dem Verfahren von A₀E. Drukker und 0.1.

Judd, J., Heterocyclic Chem-, 3, 359 (1966) (Umsetzung von 2'-Benzoyl-5¹-chloracetanilid mit Natriumhydroxyd) gearbeitet, Ausbeute Π^σ/>. Zwei weitere Herstellungen sind von S.G. Bell, T.S. bulkowski, G. Gochman und S.J. Childress, J. Org.

Chem. 27, 562 (1962) bzw. G.A. Reynolds und CR. Hauser,

J. Amer., Ghem. £>oc. 72, 1852 (I95o) besehrieben worden.

Präparat 3

2,6-Dichlor-4-phenylchinolin.

Es wurde nach dem Verfahren von Ä.E. Drukker und CI. Judd, J. Heterocyclic Chem. 3, 359 (1966) gearbeitet, Ausbeute 62$.

Präparat 4

o-Chlor-Z-hydrazino^-phenylchinolin.

Ein Gemisch aus 2,7 g (o,o1 Mol) 2,6-l)ichlor-4-phenylchinolin

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und 6,8 g Hydrazinhydrat wurde unter Rühren in stickstoffatmosphäre 1 Stunde am Rückfluß gekocht und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in v/armem Wasser suspendiert, der Peststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat-Skellysolve B umkristallisiert, dabei erhielt man 1,81 g (67^) 6-Chlor-2-hydrazino-4-phenylchinolin vom Schmelzpunkt 156,5 bis 157⁰C
Anal. Ber. für C_iKH._oClN_x:

C: 66,79; H: 4,49; Gl: 13,15; N: 15,58. Gef.: C: 67,15; ii: 4,65; 01: 13,19; N: 15,32.

Präparat 5

7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo/~4,3-a7 -chinolin.

Ein Gemisch aus 1,4 g (o,oo52 Mol) 6-Ghlor-2-hydrazino-4-phenylchinolin, o,925 g (o,oo57 Mol) Triäthylorthoacetat und 1oo ml Xylol wurde unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden 4o Minuten am Rückfluß gekocht. V/ährend dieser Reaktionszeit wurde das bei der Reaktion entstandene Äthanol durch eine kurze, mit Glaswendeln gepackte Säule abdestilliert. Das Gemisch wurde dann im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol-Äthylacetat kristallisiert, dabei erhielt man 1,o2 g 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-striazolo/~"4,3-a7chinolin vom F. 253,5 bis 255°C und o,26 g vom F. 253,5-255⁰C, (83,9$ Ausbeute). Die Analysenprobe wurde aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert, Schmelzpunkt 252,5-253,5°C.
Anal. Ber. für C₁₇H₁₂ClN₅:

G: 69,5o; II: 4,12; Cl: 12,o7; N: 14,31. Gef.: G: 69,39; H: 4,o2; Cl: 12,1o; N: 14,49.

Präparat 6

5->Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon (Oxydation von 7T-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo/~4,3-a7-chinolin).

Eine Suspension von 2,94 g (o,o1 Mol) 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo_i/~4,3-a7chinolin in 11o ml Aceton wurde unter Rühren in einem Eisbad gektih.lt und langsam mit einer Lösung "behandelt, die durch Zugabe von 2 g Katriumperjodat unter Rühren zu einer Suspension von 2oo mg Rutheniumdioxyd in 35 ml Wasser erhalten worden war. Das Gemisch färbte sich bei der Zugabe dunkel. Im Verlauf der nächsten 15 Minuten wurde noch weiteres Natriumperjodat (8 g) zugesetzt. Das Eisbad wurde dann entfernt und das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt. Sodann wurde weiteres Natriumpergodat (4g) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Std. gerührt und filtriert, Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 1oo g Silikagel mit 1o$ Methanol:9o$ Äthylacetat chromatographiert, wobei Fraktionen von je 5o ml aufgefangen wurden. Das Produkt wurde in den Fraktionen 1o bis 2o eluiert, beim Kristallisieren aus itthylacetat erhielt man o,4o5 g 5-Chlor-2-(3-methyl-4H-1_t2,4-triazol-4-yl)-benzophenon vom F. 168-169,5⁰C und o,291 g vom F. 167,5-169°C (23,4$ Ausbeute), Die Analysenprobe schmolz bei 168 C. Anal. Ber. für C₁₆H₁₂₅

C: 64,54? H: 4,06; Cl: 11,91; W: 14,11. Gef.: Ci 64,56; H: 4,35; Cl: 11,97; 11,93; N: 14,29.

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Präparat 7

Oxydation von 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo/""4_f 3-a7~ chinolin.

Eine Suspension von 2,94 g (o,o1 Mol) 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl· s-triazolo^"~4,3-a7chinolin und 2oo ml Aceton wurde in einem Eisbad gekühlt und im Verlauf von 15 Minuten wurde eine Lösung zugetropft, die aus 2oo mg Rutheniumdioxyd, 4 g Natriumperjodat und 35 ml Wasser zubereitet worden war. Man beobachtete eine schwach exotherme Reaktion, das Gemiech färbte sich dunkel. Nach 1o Minuten wurden 29 ml einer Lösung von 12 g Natriumperjodat in 7o ml Wasser im Verlauf von 1o Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann wurde die restliche Natriumperjodatlösung (41 ml) im Verlauf der nächsten 3 Stunden zugegeben. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt, um das Aceton zu entfernen. Das resultierende wässrige Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 15o g Silikagel mit 2$ Methanol/98^ Chloroform chromatographiert, wobei Fraktionen von je 6o ml aufgefangen wurden. Zurückgewonnenes Ausgangsmaterial wurde durch die Fraktionen 11 biB 14 eluiert, beim Kristallisieren aus Methanol/Wethylenchlorid ernielt man daraus o,o69 g einer Substanz vom Schmelzpunkt 251,5-253,5⁰C. Ein Gemisch aus zwei Produkten wurde sodann in den Fraktionen 15-39 eluiert. Beim Kristallisieren dieses Gemische aus Äthylacetat erhielt man 618 mg (2o,8?S) 5-Chlor-2-(3-methyl~4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon vom F. 165,5-168⁰C. Der Rückstand der Mutterlaugen ergab beim Kristallisieren aus Methanol o,126 g einer Substanz vom Schmelzpunkt 1o8-112°C und o,588 g vom Schmelzpunkt 1dl, 5 bis 1o5,5°C (Zersetzung), d.h. in 19,9$iger Ausbeute das Methanolsolvat des 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-

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methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldeh.yda, Die Analysenpro "be schmolz bei loo-Ιοί,5⁰C

Anal. Ber. für G₁₇H₁₂₅₂

G: 62,68; H: 3,71; Cl: 1o,89; H: 12,9ο.

Gef.: C: 59,37; H; 4,89; Cl: 9,75; N: 11,3ο.

MeOH: 9,347°; H₉O: o,4o$. Korr. für MeOH und H₉Os

C: 61,9o; H: 4,06; Cl: 1o,8o; N: 12,52.

Erwärmt man das Sglvat in einem Exikator mit 15 mmHg 72 Stunden auf 7o C, so erhält man den reinen 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol~3-carboxaldehyd_e

Präparat 8

Oxydation von 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo/ 4,3-a7-chinolin.

In eine gerührte, eiskalte Lösung von 31,1 g (o,1o6 Mol) 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo2f°4,3-a7chinolin in 75o ml Methanol und 5oo ml Methylenchlorid wird ein kräftiger Ozonstrom in Sauerstoff 12 Stunden lang eingeleitet, Das resultierende Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird zu einer eiskalten Lesung von 47,5 g Natriumiodid und 63 ml Essigsäure in 2oo ml V/asser zugegeben.Die Lösung wird durch Zugabe von Natriumthiοsulfat entfärbt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mit hethylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 1,5 kg Silikagel chromatographiert, wobei Fraktionen von 175 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 1 bis 128 werden mit V/o Methanol / 99$ Chloroform und die Fraktionen 129-168 mit 59ε Methanol/ 95> Chloroform eluiert. Die erste Verbindung wird in den

3098 1 ?/12Λ0

- Ίο -

Fraktionen 49-6ο eluiert, sie wird aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert, dabei erhält man o,76 g 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo/"4,3-a7chinolin-4(5H)-on vom P. 229,5-231⁰C (Zersetzung) und o,535 g vom F. 228⁰C (Zersetzung). Die Analysenprobe schmolz bei 232-233°C. Anal. Ber. für C₁₇H₁₂₃

C: 65,92; H: 3,91; Cl: 11,44; N: 13,57. Gef.: C: 65,46; H: 3,72; Cl: 11,48; N: 13,59.

Wiedergewonnenes Ausgangsmaterial wurde in den Fraktionen 66-78 eluiert; beim Kristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol erhielt man o,737 g dieser substanz vom Schmelzpunkt 251-253,5°C, Ein Gemisch aus den beiden restlichen Produkten wurde in den Fraktionen 73-168 eluiert. Die Kristallisation dieses Gemischs aus Äthylacetat ergab das 5-Chlor-2-(3-niethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon, und zwar 1o,8 g vom F. 166,5-167,5⁰C, o,987 g vom F. 166-167°C und 2,52 g vom F. 164-165,5°C (45,37* Ausbeute). Die Kristallisation der Mutterlauge aus Methanol ergab 5,62 g vom F. 14o-141,5 C, 1,23 g vom F. 1oo,5-1o2,5°C (Zersetzung) und 1,o4 g vom F. 1o5-137,5°C, d.h. 2o,8$ Ausbeute an 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd.

Präparat 9

5-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon.

Ein Gemisch aus 2,98 g (o,o1 Mol) 5-Chlor-2-(3-methyl-4-H-1,2,4-triazol -4-yl)-benzophenon, 3 g Paraformaldehyd und I00 ml Xylol wurde unter stickstoff in einem bei 125 C gehaltenen Bad 7 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde dann im

309812/1240

Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde an 15o g Silikagel mit 3% Methanol/97% Chloroform chromatographiert, wobei Fraktionen von 5o ml aufgefangen wurden. Das Produkt wurde in den Fraktionen 2o "bis 44 eluiert. Diese Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde aus Äthanol/Äthylacetat kristallisiert, dabei erhielt man 1,64 g vom F. 138-142⁰C, 0,316 g vom F. 138,5-141°® und o,431 g vom F. 139-141°C, somit 72,8% Ausbeute an 5-Chlor-2-/"3-(hydroxymethyl)-5-methyl— 4H-1,2,4-triazol~4~yl7benzophenon. Die Analysenprobe schmolz bei 138-139°C

Anal. Ber. für C₁₇H₁₅₂

C: 62,3o; H: 4,3oj Cl: 1o,81; N: 12,82; Gef.: C: 62,23; Hi 4,22; Cl: 1o,82; W: 11,73.

Präparat 1o

5-Chlor-2-_</~3-(l3rommethyl)-5-methyl-4H-1_s2,4-triazol-4-yl7* benzophenon.

Eine lösung von 328 mg (o,oo1 Mol) 5-Chlor»2-/"3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1 ^^-triazol^-yiyhenzophenon in 5 ml trockenen, kohlenwasserstoff-stabilisierten Chloroforms-wurde in einem Eisbad gekühlt und mit o,1 ml Phosphortribromid behandelt. Die farblose Lösung wurde im Eisbad. 55 Minuten lang, bei Raumtemperatur (22 bis 24°C) 5 Stunden lang gehalten. Die resultierende gelbe lösung wurde dann in ein. Gemisch aus Eis und verdünnter Natriumcarbonatlösung gegossen, das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat kristallisiert, dabei erhielt man das 5-Chlor-2-/~3-(brommethyl)-5-methyl-

309812M240

4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in I'orm einer Fraktion von 0,285 g vom F. 2oo-24o°0 (Zersetzung) und einer Fraktion von 0,030 g vom F. 2oo-24o°C (Zersetzung). Die Analysenprobe schmolz bei 2oo-24o°C.

Anal. Ber. für C₁₇H₁₅₅

• C: 52,26; H: 3,35; Br: 2o,46; CIi 9,08; N: 1o,76. Gef.: C: 52,13; 52,45; H: 3,77; 3,66; Br. 2o,44; Cl: 9,2o; N: 1o,43.

Präparat 11

5-Öhlor-2-/"3-(diormethyl)-5-methyl-4H-1_f2,4-triazol-4-yl7-benzophenon.

Eine Lösung von 328 mg (o_too1 Mol) 5-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in 2 ml Thionylchlorid wurde im Verlauf von 40 Minuten auf eine Badtemperatur von 78°C erwärmt und 1 Stunde 25 Minuten bei 78-83⁰C gehalten. Dann wurde die Lösung abgekühlt und in Eiswaseer gegossen. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatneutralieiert und mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt* Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Skellysolve B kristallisiert, dabei erhielt man das 5-0hlor-2-/~3-(chlormethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,7benzophenon in einer Fraktion von o,24o g vom F. 144,5-147⁰C sowie o,45 g vom F. 144,5-146,5⁰C Die Analysenprobe schmolz bei 139-14o C. Anal. Ber. für C₁₇H₁₅Cl₂N₅O:

C: 58,96; H: 3,78; Cl: 2o,48; N: 12,14. Gef.: C: 59,22; Hi 3,8o; Cl: 2o,66; Ni 11,91.

309812/1240

Präparat 12

5-Chlor-2-/"3-( Dodmethyl)-5-metlayl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon.

346 mg (o,oo1 Mol) 5-Chlor-2-/~3-(chlormethyl-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-4-yl7frenzophenon wurden unter Rühren zu einer Lösung von 3oo mg (o,oo2 Mol) Natriumiodid in Aceton zugegeben und das resultierende Gemisch wurde "bei Raumtemperatur 6 Stunden 54 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Anschließend wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergab beim Kristallisieren aus Methylenchlorid/ Äthylacetat ο,227 g 5-Ghlor-2-/""3-(3odmethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7^enzophenon vom ]?. 185,5-192 G (Zersetzung), Die Analysenprobe schmolz bei 185-2oo°C (Zersetzung). Anal. Ber. für G₁₇H₁₃GlIH₅O:

C: 46,65; H: 2,99; Cl: 8,1o; I: 29,00; R: 9,60; Gef.: C: 46,78; H: 2,88; Cl: 8,59; I: 26,98; H: 9,23.

Präparat 13

8-Ghlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1 t azepin.

Eine Suspension von 391 mg (o,o1 Mol) 5-Chlor-2-/""3-(brommethyl)-5-methyl-4H-1 ^^-triazol^-ylTbenzophenon in 15 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren in einem Eisbad gekühlt und mit 12,5 ml einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol behandelt. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und 24 Stunden stehen, dann wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert,

30ÖÖ12/12A0

mit wenig Natriumbicarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat kristallisiert, dabei erhielt man o,22o g Rohprodukt vom P. 227-228,5°C. Beim Umkristallioieren dieses Materials aus Äthylacetat erhielt man das 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7-,4_7benzodiazepin in Form von o,142 g vom F. 228-229,5°G,

o,o53 g vom F. 228,5-229,5°G und o,o21 g vom F. 228-229,5°C

Die Umsetzung von 5-Chlor-2-/~"3-(chlormethyl)-5-methyl-4H-.1,2,4-triazol-4-yl,7tenzophenon mit Ammoniak in Methanol ergibt ebenfalls e-Chlor-i-methyl-o-phenyl^H-s-triazolo-/~4»3-§7/""ΐ ,4_7benzodiazepin, jedoch ist die Reaktion langsamer und benötigt mehr als 2 Tage.

Auf analoge Weise erhält man aus 782 mg (o,oo2 Mol) 5-Chlor-2-/~3-(brommethyl)-5-methyl-4ii-1 _t2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Methylenchlorid unter Kühlung in einem Trockeneis-Methanol-Bad mit wasserfreiem Ammoniak 515 mg B-Chlor-i-methyl-ophenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1 ,4_7benzodiazepin vom F. 226-227⁰C

Präparat 14

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7/"i,£7l3enzodiazepin-4-carbonsäureäthyleater.

Ein Gemisch aus 61,8 g (o,2o Mol) 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4_7benzodiazepin und 1 1 Diäthylcarbonat wird unter Rühren nacheinander mit Natriumhydrid (8,43 g einer 57$igen suspension in Mineralöl) und 2 ml Äthanol be-

handelt. Dann wird-unter Stickstoff 11/2 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 1 Biswasser behandelt, welches o,2 Mol Salzsäure₄enthält, dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, der zurückbleibende Peststoff wird mit Äthylacetat gekocht und abfiltriert. Dann wird aus Methylen« chlorid/Äthanol umkristallisiert,'dabei erhält man 35,7 g' 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s~triazolo/"~4„ 3-a7/~"i $47ke:ßzodiazepin-4-carbonsäurearylester vom F. 224-225 C (Zersetzung), Die Analysenprobe schmolz bei 223-224°C (Zersetzung).

Präparat 15

5-Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.

Eine lösung von o,357 g (o,oo21 Mol) Silbernitrat in 1,8 ml Wasser wird mit 4,1 ml In-Natriumhydroxydlösung behandelt. Zu der resultierenden Siberoxydsuspension wird unter Rühren eine warme Lösung von 326 mg 4~(2-Benzoyl~4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3=carboxaldehyd-methanolsolvat in 15 ml Methanol zugegeben, dann wird das resultierende Gemisch unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Yakuum eingeengt, um das Methanol zu entfernen, und die resultierende wässrige Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, dabei erhält man 0,162 g 5-Ohlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon vom F. 169,5-171°C

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Präparat 16

4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-3-oxim.

Ein Gemisch aus 3»26 g 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd, o,765 g (o,o11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, o,9o3 g (o,öi1 Mol) Natriumacetat, 5ο ml Äthanol und 12,5 ml Wasser wird unter Rühren in Stickst off atmosphäre 4 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht (das Produkt fällt aus der anfänglich klaren Lösung während der Rückflußzeit aus). Das-abgekühlte Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen, der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dabei erhält man 2,7 g roheJ 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-3-oxim. ..',·' . " ■■

ν 1 i. Dieses Material ergibt beim Kristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol folgende Produktfraktionen: 2,o3 g vom F. 28o-281°C (Zersetzung), o,325 g vom F. 278,5-279,5⁰C (Zersetzung) und o,154 g vomF. 276-277°C (Zers.). Die Analysenprobe schmolz bei 283,5-284⁰C (Zersetzung). Anal. Ber. für C₁₇H₁₅ClN^O₂:

C: 59,92; H: 3,84i Cl: 1o,41; N: 16,44. Gef.: C: 60,2o; H: 4,22| Cl: 9,92; N: 16,78.

Präparat 17

8-Chlor-5,6-dihydro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7-

309612/1

Ein Gemisch aus o,5oo g 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)--5-methyl-4H-1 ^^-triazol^-carboxaldehyd-^-oxim, o,2 g Platinoxyd und 5o ml Essigsäure wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung mit einem Anfangsdruck von 2,25 kg/cm 8 Stunden 52 Minuten hydriert. Dann wurde durch Celite-Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Ein Gemisch aus dem Rückstand und warmem Wasser wurde mit Aktivkohle (Darco G6o) entfärbt, in einem Eisbad gekühlt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Ghloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Äthylacetat wurde mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert. Dieses Salz wurde in die freie Base rückverwandelt, indem man es in verdünnter Natriumbicarbonatlösung suspendierte und diese mit Chloroform extrahierte. Der Extrakt wurde gewaschen (Kochsalzlösung), über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, der Rückstand ergab beim Kristall!- " sieren aus Methanol/Äthylacetat 31 mg e-Ghlor-S^-dihydro-imethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~1 ,4_7benzodiazepin.

Präparat 18 -

8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a azepin.

Ein Gemisch aus 311 mg (o,oo1 Mol) 8-Chlor-5,6-dihydro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/"~1,4_7benzodiazepin 35o mg (o,oo2 Mol) Diäthyl-azo-dicarboxylat und 1o ml trockenen Benzols wurde in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden 45 Minuten am Rückfluß gekocht, dann 18 Stunden bei Raum-

300812/1240

temperatur stehen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der haltkristalline Rückstand wurde mit Äther gewaschen und der resultierende Peststoff wurde aus Äthylacetat kristallisiert, dabei erhielt man das e-Chlor-i-methyl-o-phenyl-^H-s-triazölo· /~4»3-β7/"*1,47benzodiazepin in zwei Fraktionen: o,123 g vom P. 228,5-23o°C und o_fo53 g vom F. 223-226⁰C. Der Misch-Bchmelzpunkt der ersten Fraktion mit einer authentischen Probe zeigte keine Erniedrigung, die erste Fraktion war mit der authentischen Probe identisch.

Präparat 19

6-Chlor-4-(2,6-difluorphenyl)-2-hydrazinochinolin.

Nach der Vorschrift von Präparat 4 wird 2,6-Dichlor-4-(2,6-difluorphenyl)-chinolin mit Hydrazinhydrat unter Kochen am Rückfluß umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 2ο

7-Chlor-1-methyl-5-(2,6-dif luorphenyl )-s-triazolo/"~4,3-a7chino-* lin.

Nach der Vorschrift von Präparat 5 werden 6-Chlor-4-(2,6-difluorphenyl)-2-hydrazinochinolin und Triäthylorthoacetat in Xylol am Rückfluß gekocht, dabei erhält man die Titelverbindung .

3Ö9Ö12/1240

Präparat 21

5-ChIOr-Z¹ _>6^l-difluor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.

Nach der Vorschrift von Präparat 6 wird 7-Ghlor-1~methyl-5-(2,6-difluorphenyl)-s-triazolo^~*4,3-a7chinolin bei niedriger Temperatur mit Natriumperjodat und·Rutheniumdioxyd oxydiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 22

5-Chlor-2', 6'-dil^uor-2-/~"3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7"benzophenon»

Nach der Vorschrift von Präparat 9 wird 5-Chlor-2',6'-difluor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit Paraformaldehyd auf 125°0 erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 23

5-Chlor-2',6«-difluor-2-/""3-(brommethyl)-5-methyl-4H-1₁2,4-triazol-4-yl7benzophenon.

Nach der Vorschrift von Präparat 1 ο wird 5-Chlor»2·,6'-difluor 2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7^^enzoP^uen mit Phosphortribromid umgesetzt, wobei man die Tite!verbindung erhält.

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Präparat 24

8-Chlor-1-methyl-6-(2 , 6-difluorphenyl)-4H-e-triazolo/""4,3-a7-f 4_7benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Präparat 13 wird 5-Chlor-6'-difluor-2-/~3-(brommethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon mit einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 25

6-Chlor-4-(o-chlorphenyl)^-hydrazinochinolin.

Nach der Vorschrift von Präparat 4 wird 2,6-Dichlor-4-(o-chlorphenyl)-chinolin mit Hydrazinhydrat am Rückfluß umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 26

7-Chlor-1-methyl-5-(o-chlorphenyl)-s-triazolo/~4,J-a

Nach der Vorschrift von Präparat 5 werden 6-Chlor-4-(o-chlor phenyl )-2-hydrazinochinolin und Triäthylorthoacetat in Xylol am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Präparat 27

2' j 5-DiGhlor-2-/~3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7'benzophenon.

Nach, der Vorschrift von Präparat 6 wird 7-Chlor-1-methyl-5-(o-chlorphenyl)-s-triazolo/~4,3-a7chinolin bei niedriger Temperatur mit Natriumperjodat und Rutheniumdioxyd oxydiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 28

2',5-Dichlor-2-/"3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-ylTbenz ο phenon.

Nach der Vorschrift von Präparat 9 wird 2^f,5-Dichlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazolo-4".yl)-benzophenon mit Paraformaldehyd auf 125 G erhitzt, dabei erhält man die Titelverbindung.

Präparat 29

2',5-I)ichlor-2-_i/f"3-(brommethyl)-5-methyl-4H-1 _f 2_f4-triazol-4-yl7-benzophenon.

Nach der Vorschrift von Präparat 1o wird 2',5-Oichlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7henzophenon mit Phosphortribromid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 3ο 8-Chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1_t47-

309812/1240

- 3ο -

benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Präparat 13 wird 2¹,5-Mchior-2-/~3-("brommethyl)-5methyl-4H-1, 2,4-triazol-4-y,l7benzophenon mit einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol umgesetzt, dabei erhält man die i'it elver bindung.

Präparat 31

5-Nitro-6-propyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-2-hydrazinochinolin.

Nach der Vorschrift von Präparat 4 wird 2-Chlor-5-nitro-opropyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-chinolin mit Hydrazinhydrat bei Rückflußtemperatur umgesetzt, wobei man die Titelyerbindung erhält.

Präparat 32

6-Nitro-7-propyl-1-äthyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-s-triazolo-, 3-a7chinolin.

Nach der Vorschrift von Präparat 5 werden 5-Nitro-6-propyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-2-hydrazinochinolin und Triäthylorthopropionat in Xylol am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 33

6-Nitro-5-propyl-2-(3-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-3'-(trifluormethyl)-benzophenon.

3 0 98 12/1 24-0

Wach der Vorschrift von Präparat 6 wird 6-Hitro-7-propyl-1-äthyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-s-triazolo/~4,3-a7chinolin bei niedriger Temperatur mit Natriumperjodat und Kutheniumdioxyd oxydiert, wobei man die Titelverbindung erhalt.'

Präparat 34

6-Nitro~5-propyl-2-/"3-(hydroxyinethyl)-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol· 4-yl7-3-(trifluormethyl)-benzophenon.

Nach der Vorschrift von Präparat 9 wird 6-Nitro~5-propyl-2-(3-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-3-(trifluormethyl)-benzophenon mit Paraformaldehyd auf 125°0 erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 35

6-Nitro-5-pr opyl-2-/"3- (br omme thyl) -5-äth.yl-4H-1,2,4-tr iazol-4-yl7-3-(trifluormethyl)benzophenon.

Hach der Vorschrift von Präparat 1o wird 6-fiitro-5'-pi^>opyl~2-/~3-(hydroxymethyl)-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7"3-(trifluormethyl)-benzophenon mit Phosphortribromid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 36

7-Kitro-8-propyl-1-äthyl-6-(m-trifluormethylphenyl)-4H-s· triazolo/~"4,3-a7/'~1,

Nach der Vorschrift von Präparat 13 wird 6-Nitro-5-propyl-2-/~3-(brommethyl)-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-5-(trifluor- methyl)-benzophenon mit einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift der vorstehenden Präparate können auch andere Benzodiazepine hergestellt werden, z.B.

8-Chlor-1, 6-diphenyl-4H-s-triazolo/~"4,3-a7/""i ,£7benzodiazepin, 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~1 ,£7benzodiazepin_f 8-Trifluormethyl-1-benzyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"i,£/-benzodiazepin,

8-Chlor-1 -cyclopropyl-6- (o-f luorphenyl) -^H-s-triazolo/""4,3-a7· /"~1 _r£7benzodiazepin,

7-(Äthylthio)-1-propyl-6-(o~bromphenyl)-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/~1,£7benzodiazepin,

1o-(Trifluormethyl)-6-/~p-(propionylamino)-phenyl7-4H-striazolo/~4,3-a7/~1,47benzodiazepin,

9-Propoxy-8-brom-1-äthyl-6-/~m-(äthylsulfinyl)-phenyl7-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/~1,£7benzodiazepin, 9-Nitro-8-äthyl-1 -propyl-6-/"o- (äthylsulf inyl )-phenyl.7-4H-G-triazolo/~4,3-a7/~1,£7benzodiazepin, 1-Methyl-7-fluor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/"4_t3-a7- £~"\ ,£7benzodiazepin,

1-lGopropyl-6-(p-tolyl)-4H-s-triazolo_i/~4_>3-a7/~1,47benzodiaze-

1-Propyl-7,1o-dibrom-6-(p-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7- £~\ _f j|7benzodiazepin,

1-lthyl-8-amino-6-(p-nitrophenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7^>/"i,4.7-benzodiazepin,

1-Isopropyl-8-fluor-6-(o-cyanphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7- £~\ ,^benzodiazepin,

1-Isopropyl-9-acetamido-7-chlor-6-(m-aminophenyl)-4H-s-triazolo- £~A,3-a7/~1,47benzodiazepin,

309012/1240

7-Dimethylamino-6-/~o- (methylsulf inyl) -phenyl7-4H-s-triazolo /~4,3-a7/~1,47^enzodiazepin,

8~(Propylt]iio)-1-propyl-6-(p-ätlioxyphenyl)-4H-s-triazolo-Z~4,3-a7/~1,47^enzodiazepin,

9-Methyl-6-(o-aminophenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~"'1,47"benzodiazepin und dgl.

Präparat 37

8-Chlor-i-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7-f 4_;7l3e^:D-zodiazepiii-4-car'bonsäureäth.ylester.

Nach der Torschrift von Präparat 14 wird ein Gemisch aus 8-Chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7-/~1,47t>enzodiazepin,, Natriumhydrid und Diäthylbarbonat am Rückfluß gekocht, wobei man die TitelverMndung erhält.

Präparat 38

8-Chlor-1 -methyl-6- (o-chlorphenyl) -4H-s-triazolo/¹"4,3-a7-,47^^eiizodiazepin-4-carl)onsäuremethylester.

Nach der Vorschrift von Präparat 14 wird ein Gemisch aus 8-Chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a72f"i ,47-■benzodiazepin, Natriumhydrid und Dirnethylcartonat am Rückfluß gekocht, wobei man die Tite!verbindung erhält.

Präparat 39

3Ö9Ö12/mO

1-Äthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluormethylphenyl)-4H-striazolo/""4,3-a7/~1,jl/üenzodiazepin^-carbonsäure-propylester.■

Nach der Vorschrift von Präparat 14 wird ein Gemisch aus 1-Äthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-ti"ifluormethylphenyl)-4H-striazolo/ 4,3-a7/~1,4;7benzodiazepin, Natriumhydrid und Dipropylcarbonat am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift der obigen Präparat können auch andere 4-Carbonsäureester der allgemeinen Formel I hergestellt werden, z.B.:

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo^4,3-a7/~"i ,4:7benzodiazepin-4-carbonsäure-methylester,

8-Chlor-1 -phenyl-6- (o-f luorphenyl) -4H-s-triazolo/'~4,3-a7-Z"~1,47t>enzodiazeρin-4-carbonsäure-äthylester, 7-Äthylthio-1-propyl-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7- £~] ,4_l7^enzodiazepin-4-carbonsäure-propylester, 1o-(Trifluormethyl)-6-/~p-(propionylamino)-phenyl7-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/~1 ,£7t⁾enzodiazepin-4-carbonsäure-isopropylester, 9-Propoxy-8-brom-1-äthyl-6-/~m-(äthylsulfinyl)-phenyl7-4H-

9-Nitro-8-äthyl-l-propyl-6-/~o-(äthylsulfinyl)-phenyl7-4H-s-triazolo^f" 4,3-a7/~1,47benzodiazepin-4-carbonsäure~methylester, 1,g-Dimethyl-T-fluor-o-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7-benzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester, 1-Isopropyl-6-(p-tolyl2-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~"i ,47^enzodiazepin-4-carbonüäure-äthylester,

1-Propyl-7,1o-dibrom-6-(p-chlorphenyl)-4H-s-triazolo^~4,3-a7-

,4_7^enzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester, ,1o-l)iäthyl-8-amino-6-(p-nitrophenyl)-4H-3-triazolo/~4,3-a7-,^"benzodiazepin-^-carbonsäure-äthylester,

309812/1240

,7-Diisopropyl-8-fluor-6-(o-cyanplienyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7-""1,4jft>enzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester, 1-Isopropyl-g-acetamido-7-clilor-6-(m-aminoplienyl)-4H-s-

7-Bime thylainino-e-^o-(methylsulf inyl)-phenyl7-4H-s-triazolo Z~"^/I-»3-a7/ⁱ~1,^^enzodiazepin^-carbonsäure-äthylester, 8-(Propyltliio)-1-propyl-6-(p-äthoxyplienyl)-4H-s-triazolo-

8-Ghlor-1-fl-uor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/^l~4,3-a7-/~1,47"benzodiazepin-4-cart)onsäiire-ät]iyle ster, 8,1--I)iclilor-6-(o-chlorp]ienyl)-4H-s-triazolo^f"4,3-a7/~1 »4.7-■benzodiazepin-4-car 'bon.säure-äth.yle ster, 8-Otilor-1-'brom-6-(o-clilorphenyl)-4H~s-triazolo/~4,3-a7/~1 * T3enzodiazepin-4-carT3onsäure-ätliylester_t 8-Chlor-1 -metlioxy-6- (o-clilorplienyl) -4H-s-triazolo/~"4,3-a7-

8-Chlor-1-äthyltliio-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo_i/~"4,3-a7-

8-Ätllyl-t-trifluormetl·lyl-6-(o-clllorpllenyl)-4H-s~triazolo- £~ύτ ₁ 3-a7/"~1, ^laeiizodlazepin^-car'boiisäure-äthylester, 8-Ohlor-1-cyan~6-(o-clilorp3aenyl)-4H-s-triazolo_j(r"4,3-a7- £~Λ ,47¥benzodiazepin-4-car'bonsäure-ät]iylester, 8-Clilor-1 -pyrrolidino-6- (o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo- »47t⁾6nzodiazepin-4-car'borLsäure-ätliylester^

-e- (o-clilorpkenyl)-4H-s-triazolo2f"4,3-a7-

8-Chlor-1-diäthylamino-e-Co-clalorpiaeiiyl)-4H-S- £~4,3-a7/~1,4_7l3enzodiazepin-4-cariDonsäure-ätliylester, 7,9-Dimetliyl-6-(o-aminoplienyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/""i ,4_7-■benzodiazepin-4-carlDonsä'ure-isopropylester, 8-Brora-1-(4-pyridyl)-6-(m-nitrophenyl_}_-4H-s-triazolo/"4,3-a7- £"*\ ,47"benzodiazepin-4-car"bonsäure-isopropylester, 1-Benzyl-7-metl·lyl-8-ätllylsulfinyl-6-(p-äthylsulfiIlylpllenyl)-4H-s■ triazolo_jjf"4,5-a7/~1,47faenzodiazepin-4-carbonsäure-met]iylester und dgl.

Beispiel 1

4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7-,^benzodiazepin-^-carboncäure-äthylester.

Ein eiskaltes Gemisch aus 7,62 g (o,oo2 Mol) 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a72T"i »47^Ptenzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester in 1oo ml trockenen Dimethylformaidß wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrid (o,92 g_f o,o22 Mol, 57$ige Suspension in Mineralöl) behandelt und 15 Minuten im Eisbad, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 22 bis 25 G) gehalten. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und mit 4,38 g (o,o22 Mol) O-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin (T. bheradsky, J. Heterocyclic Chem. 4, 413 (1967) ) behandelt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser suependiert , mit Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird aus Äthylacetat/Skellysolve B kristallisiert, wobei man 5,56 g 4-Afflino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo^~~4,3-a.

äthylester vom F. 192-194°C und o,53 g vom Ϊ. 191-193°O (77J6 Ausbeute) erhält. Die Analysenprobe schmolz bei 177,5-

Anal. Ber. für C₂₀H₁₈ClN₅O₂:

C: 60,68; H: 4,58; Cl: 8,96; N: 17,69; Gef.: C: 60,81; H: 4,52; Cl: 8,95; Ni 17,91.

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Beispiel 2

4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo-'

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/~'4,3-a7/~1,4_7benzodiazepin-4-carbonsäure-methylester mit Kaliummethylat "und dann mit 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin Gehandelt, wobei man die l'itelverbindung erhält»

Beispiel 3 -^^c:

4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-Z~"4,3-a7/~1 ,^benzodiazepin^-carbonsäüre-methylester.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Ghlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo_J/""4,3-a7/~"i ,47benzodiazepii 4-carbonsäure-methylester mit Natriumhydrid und dann mit 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin/₁.wQbaijaan die l'itelverbindung erhält.

Beispiel 4

4-Amino-1-äthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluormethylphenyl)-4H-s-triazolo^"~4f 3-a7/~"i ,4_7l^3enzO(3-iazepin-4-carbonsäureäthylester.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Äthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trif luormethylphenyl)-4H-s-triazolo_jl/™"4,3-a7-Z~1 »4_7benzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester mit Kaliumäthylat

309812/12^0

und dann mit O-(2,4-Mnitrophenyl)-hydroxylamin behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 5

4-Amino-1-isopropyl-9-acetamido-7-chlor-6-(m-aminophenyl)-4H-8-triazolo/""4,3-a7/~1 * ^benzodiazepin^-carbonsäure-propylester.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird SJ-Acetamido-T-chlor-iisopropyl-6-(m-aminophenyl)-4H-a-triazolo^~4,3-a7/~1,^Jtenzodiazepin-4-carbonsäure-propylester mit Kaliumpropylat und dann mit 0-( 2,4-Mnitrophenyl)-hydroxylamin behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 6

-S-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo/~4,3-a7/"*1,4,7^enzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird i-Cyclopropyl-S-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~"i ,47benzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester mit Natriumhydrid und dann mit O-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin behandelt, wobei man die bindung erhält.

Beispiel 7

4-Amino-1-(4-pyridyl)-e-brom-6-(m_nitrophenyl)-4H-s-triazolor ,^7"be^nz°diazepin-4-carbonsäure-isopropylester.

309812/1240

: . 2242318

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Brom-1-{4-pyridyl)-6« (m-nitrophenyl)-4H-s-triazolo/~4»3-a7/""i ,^Zhenzodiazepin-^- carbonsäure-isopropylester mit Natrium!sopropylat und d'ahn mit 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel '.8 ' · -

4-Amino-1-benzyl-7-methyl-8-äthyisulfOnyl-6-(p-äthylsulfinylphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1 _f£7^enzodiazepin-4-car'bönQäuremethylester. ■

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Benzyl~7-methyl-8-äthylsulfinyl-6-(p-äthylsulfinylphenyl)-4H-s-triäzolo- £~4-»3-a7/"~1,47henzodiazepin-4-car"bonöäure-methyle ster mit Kaliumhydrid und dann mit O-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin behandelt, wobei man die '-L'itelverbindung erhält.

Beispiel 9

4-Amino-8-chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/'"4| 3»a7-/ 1 ,^Tbenzodiazepin.

Eine Lösung von 3,96 g (o,o1 Mol) 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-ö-triazolo_J^~"4,3-a7_i/_i""i ,^/^enzodiazepin^-carbonsäure äthylester in 125 ml Äthanol wird unter Rühren mit 33,6 ml einer o,327n-Bariumhydroxydlösung behandelt und 1 Stunde bei .Raumtemperatur gehalten. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, der üückstand wird in Wasser gelöst und mit 1o ml 1,o37n-Schwe£elsäure neutralisiert. Das feste Bariumsulfat wird abfiltriert und mit Wasser gewaBchen. Die vereinigten

30981 2/1240

- 4ο -

Filtrate werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und die Lösung wird wieder im

Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wird aus Methanol/ Äthylacetat kristallisiert, dabei erhält man 2,o4 g 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i

diazepin vom F. 2o8°C (Zersetzung). .

Anal. Ber. für C₁₇H₁₄ClIi₅:

C: 63,o6; H: 4,36; Cl: 1o,95; N: 21,63.
Gef.: C: 62,87; H: 4,34; Cl: 1o,88; N: 21,64.

Beispiel 1o

4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-o-triazolo-,4_7benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo_/~4,3-a_7/"i ,4.7-benzodiazepin-4-carbonsäure-methylester mit Bariumhydroxyd behandelt, worauf das Gemisch mit Schwefelsäure neutralisiert wird. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 11

4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl) -^H-s-trlazolo-,4_7benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4j7i>enzodiazepin-4-carbonsäure-methylester mit Bariumhydroxyd behandelt, worauf das Gemisch mit ochwefelßäure neutralisiert wird. Dabei erhält man die 'l'itelverbindung.

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Beispiel 12

4-Amino-1-ätllyl-7-n.itro-8-propyl-6-(m-tr±fluormetl·lylpllenyl)-4H-striazolo/""4,3-a7/~1 ,4_7benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 4-Amino-1-äthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trif luormethylphenyl )-4H-s-triazolo/""4,3-a7- £~Λ ,4_7tenzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester mit Bariumhydroxyd behandelt, worauf das Gemisch mit Schwefelsäure neutralisiert wird. Dabei erhält man die iitelverbindung.

Beispiel 13

4-Amino-1-isopropy^-9-acetamido-7-chlor-6-(m-aminophenyl)-4H-s-triazolo^~4,3-a7/"~1 ,47^enzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 4-Amino-1-isopropyl-9-acetamido-7-chlor-6-(m-aminophenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7- £~Ί ,^tenzodiazepin-^-carbonsäure-propylester mit Bariumhydroxyd "behandelt, dann wird daa Gemisch mit Schwefelsäure neutralisiert. Dabei erhält man die l'itelverbindung.

Beispiel 14

4-Amino-8-chlor-1-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 4-eyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i »47-benzodiazepin-4-carbonsäure-methylester mit Bariumhydroxyd

behandelt, dann wird das Gemisch mit Schwefelsäure neutrali-

309812/1^40

2242318

siert. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 15

4-Amino-1-(4-pyridyl)-8-brom-6-(m-nitrophenyl)-4H-striazolo/"" 4,3-a7/"~1,47benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 4-Amino-1-(4-pyridyl)-8~brom-6-(m-nitrophenyl)-4H-s-triazolo/""4_t3-a7/""i ₉£J})enzoälazepin-4-carbonsäure-isopropylester mit Bariumhydroxyd behandelt, dann wird das Gemisch mit Schwefelsäure neutralisiert, Dabei erhält man die l'itelverbindung.

Beispiel 16

4-Amino-1-benzyl-7-methyl-8-äthylsulfonyl-6-(p-äthylsulfinylphenyl)-4H-s-triazolo/~4_t5-a7/~1 ,^

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 4-Amino-1-benzyl-7-methyl-8-äthylsulfonyl-6-(p-äthylsulfinylphenyl)-4H-striazolo/"~4,3-a7/~1,4_7benzodiazepin-4-carbonsäuremethylester mit Bariumhydroxyd behandelt, dann wird das Gemisch mit Schwefelsäure neutralisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17

4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-6H-s-triazolo/~4,3-a7/~1 benzodiazepin.

309812/1240

Eine Suspension von o,792 g (o,oo2 Mol) 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"~1 ,4_7benzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester in 25 ml Äthanol wird mit 2,5 ml 1 n-Hatriumhydroxyd "behandelt und 1 Stande 5ο Minuten "bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Wasser wird mit verdünnter Salzsäure Ms pH 6,8 neutralisiert und dann im Vakuum wieder eingeengt. Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol vermischt und eingedampft, das resultierende Material wird mit Chloroform extrahiert. Das Produkt wird mit absolutem Äthanol vermischt und eingeengt, der Rückstand wird wieder mit Chloroform extrahiert. Das aus dem Chloroform-extrakt erhaltene Produkt wird zunächst aus Methanol/Äthanol und dann aus Methanol kristallisiert, dabei erhält man o,282 g 4-Amino-8-chlor-1 -methyl-6-phenyl-6H-s-triazolo/~"4,3-a7-/~1,4_7benzodiazepin vom i¹. 278-279,5°C (Zersetzung). Anal. Ber. für C₁₇H₁₄ClK₅:

C: 63,06; H: 4,36;.Cl: 1o,95; N: 21,63 Gef.:C: 62,71; H: 4,44; 01: 1o_f95; N: 21,30.

Beispiel 18

4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-6H-striazolo/"4,3-a7/~1,4_7benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 17 wird 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7- £"\ ,4_7benzodiazepin-4-carbonsäure-methylester mit 1,2n-wässriger Hatriumhydroxydlösung behandelt, dann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei man die '-i-'itelverbindung erhält.

309817/1240

2242318

Beispiel 19

4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-oH-s-triazolo-/~4_f3-a7/"~1,

Nach der Vorschrift von Beispiel 17 wird 4-Amino-8-chlor-. 1 -methyl-6- (o-chlorphenyl) -4H-s-triazqlo/~~4,3-a7/"~1 _f£/l>enzodiazepin-4-carbonsäure-methylester mit'1,2n-wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt, dann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Dabei erhält man die Titelyerbindung.

Beispiel 2o

4-Amino-1-äthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluormethylphenyl)-6H-striazolo/"~4,3-a

Nach der Vorschrift von Beispiel 17 wird 4-Amino-1-äthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluormethylphenyl)-4H-s-triazolo- ^f"4,3-a7,/f"i ,£7^enzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester mit 1,2nwässrlger Natriumhydroxydlösung behandelt, dann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Dabei er-•hält man die Titelverbindung.

Beispiel 21

4-Amino-1-isopropyl-9-acetamido-7-chlor-6-(m-aminophenyl)-6H-s-triazolo/~4,3-a7/"i _t<

jfach der Vorschrift von Beispiel 17 wird 4-Amino-1-isopropyl-9-acetamido-7-chlor-6-(m-amino phenyl )-4H-s-triazolo/"*4,3-a7-

309812/1240

£\ /Z'benzodiazepin-4-cartionsäure-propylester mit 1,2n-wässriger Natriumliydroxydlösung behandelt, dann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Dabei erhält man die Titelver bindung.

Beispiel 22

' 4-Amino-8-chlor-1-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-6H-striazolo/"4,3-a7/~1,47"benzodiazepin.

iiach der Vorschrift von Beispiel 17 wird 4-Amino-8-chlor-1-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"i _t£7-benzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester mit 1,2n-wässriger Hatriumhydroxydlösung behandelt, dann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 23

4-Amino-1 - ( 4-ijridyl) -8-br om-6- (m-ni trophenyl) -6H- s-triazolo-,4.7^enzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 17 wird 4-Amino~1-(4-pyridyl)-8-brom-6-(m-nitrophenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4.7^enzodiazepin-4-carbonsäure-isopropylester mit 1,2n-wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt, dann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 24

4-Amino-1-benzyl-7-methyl-8-äthylsulfonyl-6-(p-äthylsulfinylphenyl)-6H-s-triazolo/~4,3-a7Z~"i ,4_Tkenzodiazepin.

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Nach der Vorschrift von Beispiel 17 wird 4-Amino-1-benzyl-7-methyl-8-äthylsulfonyl-6-(p-äthylsulfinylphenyl)-4H-striazolo/~4_t 3-a7/~1,4_7benzodiazepin-4-carbonsäure-methylester mit 1,2n-wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt, dann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 25

4-Acetamido-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7- £" 7

Eine Lösung von 1 g 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-striazolo/"~4_f 3-a7Z"~1,4_7benzodiazepin in 5 ml Pyridin wird mit 1 g Acetanhydrid vermischt, dann wird das Gemisch bei 25°C 2 ütunden gerührt, 18 Stunden stehen gelassen und anschließend in Eiswasser gegossen. Beim Abfiltrieren der wässrigen Lösung erhält man das 4-Acetamid^8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo^""4_f3-a7/~1,4_7fcenzodiazepin, das durch Kristallisieren aus wässrigem Äthanol gereinigt wird.

Beispiel 26

4-Propionamido-8-chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-6H-strlazolo/~4»3-a7/~1,4_7^enzodiazepin.

Eine Lösung von 1 g 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-6H-s-triazolo^"4,3-a7/~1,^7^enzodiazepin in Pyridin wird mit Propionsäureanhydrid vermischt und das Gemisch wird bei 1o°C 4 Stunden gerührt, dann 18 Stunden stehen gelassen und in Eiswasser gegossen. Das Produkt 4-Propionamido-8-chlor-

309812/mO

i-methyl-o-Co-chlorphenylJ-SH-s-triazolo/^, 3-a7/"~1,47-benzo· diazepin wird abfiltriert und durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt.

Beispiel 27

4-Butyramido-8-ehlor-1-cyclopropy.l-6-(o-chlorphenyl)-6H-striazolo/~4,3-a7/"~1,47^enzodiazepin.

Eine Lösung von 1 g 4-Amino-8-chlor-1-cyclopropyl-6-(ochlorphenyl)-6H-s-triazolo/~4|3-a7_i/""i ,4j7benzodiazepin iⁿ · Byridin wird mit Buttersäureanhydrid vermischt und das Gemisch wird bei 1o°C 4 Stunden gerührt, dann 18 Stunden stehen gelassen und anschließend in Eiswasser gegossen. Das Produkt 4-Butyramido-8-chlor-1-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-6H-s-triazolo/~4,3-a7/"~1,4_7benzodiazepin wird abfiltriert und durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt.

Nach der Vorschrift der Beispiele 1 bis 24 können weitere 4-Amino-triazolo-benzodiazepine hergestellt werden, beispielsweise die Verbindungen

4-Ainino-8-chlor-7-äthylthio-1 - (2-pyrimidyl) - 6- (o-f luorphenyl) 4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1 ,^Tbenzodiazepin, 4~Amino-1o-isopropyl-9-dipropylamino-i-(2-thienyl)-6-(ochlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,^Tbenzodiazepin, 4-Amino-8-fluor-7-acetamido-1-cyclobutyl-6-(m-methylthiophenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~"i ,47benzodiazepin, 4-Amino-9-isopropyl-7-äthyl-1-pheny1-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-tria^azolo/"4,3-a7/~1 ,^/^enzodiazepin,

4-Amino-7-nitro-1-propyl-6-(3,5-dinitrophenyl)-4H-s-triazolo-,4j7benzodiazepin,

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4-Amino-7,8-dicyan-1-(3-pyrazolyl)-6-(2,4-difluorphenyl)-4H-striazolo^~4,3-a7/~1,^benzodiazepin, 4-Amino-8,1o-dichlor-1-(2-pyrimidyl)-6-(o-bromphenyl)-4H-striazolo/~4,3-a7/~1,4j7t»enzodiazepin_f 4-Amino-9-diisopropylamino-1-cyclooctyl-6-(p-metyhlsulfonylphenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~1 ,4j7benzodiazepin, 4-Amino-1o-äthyl-8-äthoxy-1-cyclohexyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/~4 % 3-a7/~1 ,^benzodiazepin, 4-Amino-9-nitro-8-fluor-1-benzyl-6-(m-cyanphenyl)-4H-8-triazolo/~4,3-a7/"i f JL7t>enzodiazepin, 4-Amino-7-nitro-8-brom-1-äthyl-6-(o-chlorphenyl)-oH-s-triazolo- /~41 "5-£l£"^ »l7t>enzodiazepin, 4-Amino-7-cyan-8-chlor-1-methyl-6-(2_r4-diäthylphenyl)-6H-striazolo_iT"4,3-ä7/"i ,4_7benzodiazepin, 4-Αΐη1ηο-8τ 1o-dimethyl-9-f luor-1-cyclopentyl-6-( o-chlorphenyl )-6H-s-triazolo/~4,3-a7Z~"i ,^Jbenzodiazepin, 4-Amino-8-äthylsulfinyl-1-(1,2,3,4-thiatriazolo)-6-phenyl-6H-striazolo/"4_t3-a7/~1,4;7^enzodiazepin, 4-Amino-8-chlor-1-pyrrolidino-6-(o-chlorphenyl)-6H-ü-triazolo-

4-Amino-6-(o-cyanphenyl)-6H-s-triazolo/~4,3-a7/~"i , azepin,

4-Amino-1o-trifluormethyl-1-phenyl-6-(2,6-dichlorphenyl)-6H-s-triazolo/"4,3-a7/~1 ,^^enzodiazepin, 4-Amino-9-brom-1-propyl-6-(p-trifluormethylphenyl)-6H-atriazolo/~~4,3-a7/"~1 ,j-7^enz°diazepin, 4-AmInO-S-IsOPrOPyI-1-benzyl-6-(2,4-dicyanphenyl)-6H-striazolo/~4,3-a7/f 1,47"benzodiazepin, 4-Amino-8-dimethylamino-1-fluor-6-(2,6-diraethoxyphenyl)-6H-striazolo/~4,3-a7/~1,4_7"benzodiazepin, 4-Amino-9-acetamido-1-methoxy-6-(m-nitrophenyl)-6H-e-triazolo-/~4,3-a7/T"i ,4_7benzodiazepin, und dgl.

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Behandelt man die Verbindungen der ^xormeln Ilia oder IIIb mit einer pharmakologisch verträglichen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, loluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Oyclohexansulfaminsäure oder dgl.,so erhält man die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die analog wie die freien Basen IHa und IHb eingesetzt werden können. Die Salzbildung erfolgt in konventioneller Weise, indem man die Verbindungen der Formeln Ilia oder IHb mit einer äquivalenten Menge der jeweiligen Säure in einem geeigneten Medium, z.B. in Wasser, einem niedrigen Alkanol, Äther oder Aceton umsetzt und das Salz durch Abfiltrieren oder Abdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum , isoliert.

981271240

Claims

Patentansprüche

worin R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylrest, Ben^ylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyklischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen in i'orm von Stickstoff, Sauer-

/oder /ferner
stoff und Schwefel, Fluor, Chlor, Brom, einen Alkylthiorect mit einem Alkylanteil gemäß obiger Definition, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyangruppe, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest, eine Trifluormethylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylanteile der obigen

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Definition entsprechen, und Rp, ^R3» ^a ¹^a ^Γνκ Wasserstoff, Alkylreste gemäß obiger Definition, Fluor-, Chlor-, Bromatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Alkanoylaminogruppen, deren Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder Dialkylaminogruppen mit Alkylanteilen gemäß obiger Definition, darstellen, sowie deren 4-Amino-N-acetyl-, -N-propionyl- und -N-butyrylderivate und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IHa

IHa

in der B... Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylrest, Benzylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyklischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen in Porm von Stick-

und/
atoff, Sauerstoff oder Schwefel; Fluor, Chlor, Brom, einen Alkylthiorest, dessen Alkylgruppe der obigen Definition entspricht, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

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eine Cyangruppe, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest, eine Trifluormethylgruppe oder einen Dialkylaminorest, dessen Alkylgruppen obiger Definition entsprechen, und Rp, R», R^ und R,- Wasserstoff, β Alkylreste gemäß obiger Definition, Fluor-, Chlor-, Bromatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkanoylaminoreste, deren Kohlenstoffanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome'aufweist, oder Dialky!aminogruppen mit Aikyireaten gemäß obiger Definition, darstellen.
3. 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7·· £"λ ,4.7benzodiazepin.
4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IHb

^R4

in der R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 "bis 8 Kohlenstoffatomen,

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Phenylrest, Benzylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyklischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen in Form von Stickstoff, Sauerstorf oder Schwefel; Fluor, Chlor, Brom, einen Alkylthiorest, dessen Alkylgruppe der obigen Definition entspricht, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyangruppe, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest, eine Trifluormethylgruppe oder einen Dialkylaminorest, dessen Alkylgruppen obiger Definition entsprechen, und Rp, R,, R. und R,- Wasserstoff, Alkylreste gemäß obiger Definition, Fluor-, Chlor-, Bromatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkanoylaminoreste, deren Kohlenstoff anteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder Dialkylaminogruppen mit Alkylresten gemäß obiger Definition darstellen.
5. 4-Amino-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-6H-s-triazolo_/~"4,3-a7-
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der ^'ormel IHa

IHa

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worin Rv Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylrest, Benzylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyklischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen in Form von Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; Fluor, Chlor, Brom, einen Alkylthiörest mit einem Alkylanteil gemäß obiger Definition, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyangruppe, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest, eine Trifluormethylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylanteile der obigen Definition entsprechen, und R₂, R,, Ri und R₁- Wasserstoff, Alkylreste gemäß obiger Definition, Fluor-, Chlor-, Bromatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Alkanoylaminogruppen, deren Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder Dialkylaminogruppen mit Alkylanteilen gemäß obiger Definition, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der i'ormel I

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~⁵⁵ -

worin

R. und

die obige Bedeutung besitzen und

R¹ einen Alkylreet mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer starken Base bei einer [Temperatur zwischen -to und sl· 2o°C behandelt und das resultierende Produkt mit O-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin behandelt unter Bildung des Aminosäureesters II

COOR'

II

worin R¹,

Rp, R

obige Bedeutung besitzen,

den Ester II mit Bariumhydroxyd hydrolysiert und mit Schwefelsäure neutralisiert unter Bildung der Verbindung lila,
7» Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenneeiehnet, daß die starke Base, die vor der Behandlung mit 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin eingesetzt wird, ein Alkalimetallhydriid oder Alkalimetallalkoxyd mit einem Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

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8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel HIb

IUb

worin R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylrest, Benzylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyklischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen in Form von stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; Fluor, Chlor, Brom, einen Alkylthiorest mit einem Alkylanteil gemäß obiger Definition, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyangruppe, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest, eine Trifluormethylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylanteile der obigen Definition entsprechen, und R₂, R*, R₄ und R₅ Wasserstoff, Alkylreste gemäß obiger Definition, Fluor-, Chlor-, Bromatome, Nitro-, Cyan-, Amino-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alky!sulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Alkanoylaminogruppen, deren

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Kohlenstoff kette 1 "bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, -oder Dialkylaminogruppen mit Alkylanteilen gemäß obiger Definition, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der ^ormel I

GOOR'

in der R₁, R₂, R, und R. und R,- die obige Bedeutung besitzen und R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer starken Base bei einer Temperatur von -1ο bis 2o°G behandelt, das resultierende Produkt mit 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin behandelt unter Bildung des Aminoesters II

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Ν-

II

worin R¹, R₁, R₂, R,, R. und R₅ die obige Bedeutung besitzen, den Ester II mit Natriumhydroxyd hydrolysiert und anschließend mit Salzsäure neutraliaiert unter Bildung der Verbindung IIIb.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die vor der Behandlung mit 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin eingesetzte starke Bas^ejein Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallalkoxyd mit Alkoxydgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr. H. J. Wolff

(Re chtsanwalt)

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