DE2241991B2

DE2241991B2 - Sydnonimin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen als einzigen Wirkstoff enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen

Info

Publication number: DE2241991B2
Application number: DE2241991A
Authority: DE
Inventors: Roger Villebon Sur Yvette Canevari; Michel Vaucresson Laubie; Gilbert Chatenay-Malabry Regnier
Original assignee: SCIENCE UNION ET CIE SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
Current assignee: SCIENCE UNION ET CIE SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
Priority date: 1971-08-26
Filing date: 1972-08-24
Publication date: 1974-11-07
Also published as: DE2241991A1; AU464368B2; AU4529272A; FR2150306A1; US3898230A; JPS5133913B2; BE788052A; CA962271A; JPS4832890A; FR2150306B1; GB1358413A; DE2241991C3

Description

N C=N-R

in der R' eine Alkoxyphenyl- oder Polyalkoxyphenylmethylgnippe, deren Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridylgruppe oder eine Pyrimidinylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel R" — CO, in der R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 3 - [4 - (Pyrimidin - 2 - yl) - piperazin -1 - yl]-N-pro jiunylsydnonimin.

3. 3 - (4 - ο - Methoxyphenylpiperazin - 1 - yl)-N-propionylsydnonimin.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der allgemeinen Formel II

R'— N N-NH₂

(II)

R — N N-NH-CH₂-CN (III)

20

in der R' die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd und Cyanwasserstoffsäure oder Chloracetonitril umsetzt, das erhaltene Aminonitril der allgemeinen Formel III

40

Die Erfindung betrifft neue Sydnonimin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Substanzen als einzigen Wirkstoff enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft Sydnonimin-Derivate der allgemeinen Formel I

R'—N Ν—Ν—

w Il -

C=N-R

in der R' eine Alkoxyphenyl- oder Polyalkoxyphenylmethylgruppe, deren Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridylgruppe oder eine Pyrimidinylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel R" — CO, in der R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Die Sydnonimine der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, erhält man nach einem an sich bekannten Verfahren, das in der USA.-Patentschrift 3 312 690 beschrieben ist und das gemäß den im folgenden angegebenen Reaktionsgleichungen abläuft:

a) R'—N^^N-NH₂

(II)
CH₂O

HCN oder
ClCH₂CN

R'—N N-NH-CH₂-CN (III)

b) R'—N N-NH-CH₂-CN

in der R' die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Natriumnitrit in Gegenwart einer anorganischen Säure umsetzt und das in dieser Weise gebildete Nitrosoaminonitril der allgemeinen Formel IV

NaNO,

HCl

R'—N N-N-CH₂-CN

NO
(IV)

R— N N-N-CH₂-CN
NO

(IV)

50

in der R' die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Hilfe einer anorganischen Säure zu einem Derivat der allgemeinen Formel I cyclisiert, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, das man gewünschteiafalls in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Acylgruppe der im Anspruch 1 angegebenen Art bedeutet, acyliert.

S. Arzneimittelzusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einzigen Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Bindemitteln oder Trägermaterialien, enthalten.

c) R'—N N-N-CH₂-CN

H +

NO

R'—N N—N—

N
\

C=N-H

Die Reaktion kann dadurch durchgerührt werden, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen Säure mit einem geringen Überschuß Natriumcyanid in Gegenwart einer wäßrigen FormalinlÖsung bei einer Temperatur zwischen O und 25° C umsetzt.

Die Reaktion b) kann in der Weise durchgeführt werden, daß man ein Aminonitril der allgemeinen Formel III in Form eines Additionssalzes mit einer

anorganischen Säure mit einem Überschuß einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit bei einer Temperatur zwischen 0 und 25° C behandelt

Die Reaktion c) kann dadurch bewerkstelligt werden, daß man ein Nitrosoaminonitril der allgemeinen Formel IV mit einem Überschuß einer methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt.

Die Sydnonimine der allgemeinen Formel I, worin R eine Acylgnippe bedeutet, erhält man nach einer an sich bekannten Verfahrensweise, die darin besteht, daß man ein Sydnonimin der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, acyliert.

Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man ein Sydnonimin der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen Säure mit einem Derivat einer geeigneten acylierenden Säure, wie z. B. einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid, einem Lacton oder einem Isocyanat, bei einer Temperatur zwischen 0 und 25° C in Gegenwart eines großen Überschusses einer tertiären organischen Base, wie z. B. Pyridin, die als Akzeptor für die im Verlauf der Reaktion gebildeten anorganischen Säuren oder Carbonsäuren dient, behandelt.

Die erfindungsgemäßen Derivate sind schwache Basen und können mit Säuren in die Additionssalze übergeführt werden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

Säuren, die man zur Bildung dieser Salze verwenden kann, sind anorganische, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure.

Die Derivate der allgemeinen Formel I und deren Additionssalze werden durch Umkristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die Schmelzpunkte wurden, wenn nicht anders angegeben, mit Hilfe einer Kapillare bestimmt.

Beispiel 1

3-[4-(Pyrimid-2-yl)-piperazin-1 -yl]-sydnonimin-dihydrochlorid

N-N

±1
N C=NH, 2HCl

Zu einer Lösung vog 15 g (0,60 Mol) N-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-N-nitrosoaminoacetonitril (F. = 97 bis 100⁰C) in 250 ml Methanol gibt man 15OmJ einer 30%igen methanolischen trockenen Chlorwasserstoffsäurelösung. Man läßt die Cyclisierung bei Raumtemperatur ablaufen und saugt nach Ablauf von 6 Stunden 10,5 g des Dihydrochlorids von 3 - [4 -(Pyrimidin - 2 - yl) - piperazin -1 - yl] - sydnonimin in Form von weißen Kristallen ab, die unter Zersetzung bei 183° C schmelzen (Ausbeute 54%).

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1 -ylJ-N-nitrosoaminoacetonitril erhält man durch Nitrosieren von [4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-amin.oacetonitril (F. = 82 bis 85° C) mit Hilfe von überschüssigem Natriumnitrit in chlorwasserstoffsaurem Medium. Die dabei eingesetzte letztere Verbindung erhält man nach einer Mannich-Reaktion, ausgehend von einer überschüssigen Lösung von Formaldehyd, Natriumcyanid und 1-Amino-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-dihydrochlorid (F. = 241 bis 244° C).

Beispiele 2 bis 4

Die Derivate, deren Substituenten und Schmelzpunkte in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt sind, wurden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. In dieser Tabelle sind ferner die Schmelzpunkte der Ausgangsprodukte angeführt.

Tabelle I

Allgemeine Formel:

R— N N-N-„ ± I

N C=NH

Beispiel Nr.	R' —	Isoliert als	F (Zers.)	F des entsprechenden Ausgangs-N-Nitroso- aminoacetonitrils (IV)	F des entsprechenden Aminoacetonitrils (ΙΙΓ
2	σ	Dihydrochlorid	192° C	82 bis 86⁰C (Base)	82 bis 86° C (Base)
3	OCH₃V^VcH₂-	Dihydrochlorid	185°C	öl	86 bis 90° C (Base)
	OCH₃ OCH₃
4	/~~V-	Monohydrochlorid	172° C	öl	188°C (Zers.) (Dihydrochlorid)
	OCH₃

Beispiel 5

3-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-N-propionylsydnonimin

N C=N-CO-C₂H₅ O

Zu e^;ner Lösung von 63,1 ml Propionsäureanhydrid in 366 ml Pyridin gibt man langsam 10 g [4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-sydnonimin, das gemäß dem Verfahren vom Beispiel 1 erhalten worden war. Nach Ablauf von 10 Minuten beobachtet man eine vollständige Auflösung des Materials. Man läßt die Mischung während 18 Stunden bei Rauratemperatur stehen und verdampft dann das Pyridin unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verdünnt und abSltriert Man erhält 10 g Kristalle, die man in 50 ml Wasser löst Nach dem AlkaUschmachen dieser Lösung wird das ausgefällte Produkt abgesaugt. Man erhält 6,5 g Kristalle, die nach der Umkristallisation aus 40 ml wasserfreiem Isopropanol 5,5 g 3-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazinl-yl]-N-propionylsydnonimin in Form von weißen Kristallen ergeben, die bei 146 bis 147° C schmelzen (Ausbeute 59%).

Beispiele 6 bis 12

Die Derivate, deren Substituenten und Schmelz-· punkte in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind, wurden gemäß dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Tabelle II

Allgemeine Formel:

R'—N N-N-

Il ± I

N C=N-CO-R" (Base)

Beispiel Nr.	R' —	R"	-C₂H₅	F.
6	(X	C₂H₅	127 bis 129°C
7	OCH₃ —^"V- CH₂- OCH₃ OCH₃	-C₂H₅	87 bis 90⁰C (Hydrat)
8	<>■		159 bis 16I⁰C
	I OCH₃	C^rx2 C/H.2 (-Ή3
9	σ	CH2 CH2 {-Ή3	132 bis 133°C
10			140bisl41°C
	OCH₃	CH₃
11	Q-	CH₃	122 bis 123⁰C
	OCH₃	CH₃
		C CH₃
12	/N \-kj7—	CH₃	140bisl41°C
	N

Die erfindungsgemäßen Derivate und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere hypotensive Eigenschaften, vasodilatatorische Eigenschaften, und wirken gegen Angina.

Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering, und die an der Maus auf intraperitonealem Weg bestimmte DL₅₀ liegt zwischen 100 und 400 mg/kg.

Die hypotensn'e Wirkung der neuen Verbindungen wurde am betäubten und nicht betäubten, normalen und hypertonischen Hund untersucht. Es wurde festgestellt, daß diese Derivate, auf intravenösem Wege oder auf oralem Wege in Dosierungen von 0,5 bis 5 mg/kg verabreicht, den Arteriendruck um etwa 20 bis mehr als 60 mm Hg vermindern. Gleichzeitig konnte eine Verminderung des Lungenblutdrucks und des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels festgestellt werden.

Wegen der oben angegebenen Eigenschaften und der geringen Toxizität können die neuen erfindungsgemäßen Derivate für therapeutische Zwecke und insbesondere zur Behandlung der Hypertension und der Angina pectoris eingesetzt werden.

Die Erfindung betrifft demzufolge auch Arzneimittelzusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Derivate zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel, wie z. B. Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Äthylcellulose oder Kakaobutter, als einzigen Wirkstoff enthalten. Die Arzneimittelzusammensetzungen können in Form von Tabletten, Gelkügelchen, Suppositorien oder Lösun gen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosierungen von 5 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg, ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.

Versuchsbericht

Zur Glaubhaftmachung des erfindungsgemäß erzielbaren technischen Fortschritts wurden pharmakologjsche Untersuchungen durchgeführt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der aus der österreichischen Patentschrift 275 514 bekannten blutdrucksenkenden Verbindung 3-(4-Methylpiperazinol-yl)-sydnonimin zu vergleichen. Hierzu wurden die Verbindungen per os an wache hypertonische Hunde mit einer Dosierung von 1 mg/kg verabreicht, worauf die Verminderung des arteriellen Blutdrucks bestimmt wurde.

Gleichzeitig wurde die akute Toxizität der bei den pharmakologischen Untersuchungen eingesetzten erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Vergleichsverbindung durch intraperitoneale Verabreichung an Mäuse bestimmt.

Die bei diesen pharmakologischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

«5 Verbindung von Beispiel	ursprüng	•	100	Toxizität	200	Hypo
	liche			E)L₅₀ mg/kg		tensive Wirkung
neue	Nume		100		200	Dosis
Numerierung	rierung		100		200	1mg/kg¹)
	1			< DL₅₀ <
20 1	5			>200		+ + +
3	6			< DL₅₀ <		+ + +
4	13		< DL₅₀ <		+ + +
*5 ⁵	16		200	+ + +
6	18	100	+ + +
8	>200	+ + +
Vergleichs		+ +
substanz²)

¹) + + +: Entspricht einer Verminderung des arteriellen Druckes

von 60 mm Hg und mehr.

+ +: Entspricht einer Verminderung des arteriellen Druckes von 40 mm Hg.

²) Vergleichssubstanz: 3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-sydnon-imindihydrochlorid-hemihydrat.

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die Vergleichsverbindung, wenn sie in einer Menge von 1 mg/kg verabreicht wird, eine Verminderung des arteriellen Blutdrucks von 40 mm Hg bewirkt, während die unter den gleichen Bedingungen verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1, 3, 4, 5, 6 und 8 eine Vermindecung des arteriellen Blutdrucks um 60 mm Hg oder mehr verursachten.

Claims

2 141 Patentansprüche:

1. Sydnonimin-Derivate der allgemeinen
mel I

For-

R'—N N-N-

(D