DE2241566C3 - 1-curly bracket on 1-square bracket on 3- (p-fluorophenylthio) -1-propenyl, square bracket on-4-piperidyl-curly bracket on-2-oxo-benzimidazoline - Google Patents
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Description
illill
und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.and its pharmaceutically acceptable salts.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. cij.murch gekennzeichnet, daß man in an sich bekja,inter Weise ein 3-p-Fluor-2. A process for the preparation of the compounds according to claim 1. cij.murch characterized in that one in itself bekja, inter way a 3-p-fluoro
\ ■ \ ■
(IU)(IU)
ην-;ην-;
umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.reacted and optionally converted the reaction product into an acid addition salt.
Die Erfindung betriff! I -; l-|3-(p-F!uorpheny!thio)-l-propenyl]-4-piperidyli-:-oxo-benzimidazolin der Formel 1The invention concerns! I -; 1- | 3- (p-F! uorpheny! thio) -l-propenyl] -4-piperidyli -: - oxo-benzimidazoline of the formula 1
VS CH2CH = CH-HVS CH 2 CH = CH-H
NHNH
dessen pharmazeutisch !-erträgliche Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.its pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation of these compounds.
2-oxo-bcnzimidazülin der Formel IH2-oxo-benzimidazuline of the formula IH
Das erfindungsgemifci! Herstellungsverfahren ist dadurch «ckennzeichnel. 1 :laß man in an sich bekannterThe inventive! Manufacturing process is thereby «marked. 1: let one be known in itself
Diese Verbindungenfsind als antipsychotische, beruhigende, analgctischl. antikonvulsive, antihypcrlensive und antiinflamrjis torische Mittel wertvoll.These compounds are thought to be antipsychotic, calming, analgesic anticonvulsant, antihypcrlensive and anti-inflammatory agents valuable.
Weise ein 3-p-Fluorpläeiiiylthio-l-propenylhalogenid der allgemeinen Forme? 11Way is a 3-p-Fluoroplaeiiiylthio-1-propenyl halide the general form? 11th
H-NH-N
>—S-K1H2CH=CH-Z> —SK 1 H 2 CH = CH-Z
(II)(II)
in der Z ein Halogenatojm bedeutet, mit 1 -(4-Piperidyl)-(111) in which Z is a halogen atom, with 1 - (4-piperidyl) - (111)
umsetzt und erforderlichenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon überführt.converts and, if necessary, the reaction product obtained into a pharmaceutically acceptable one Acid addition salt converted therefrom.
Die als Ausgangsmajterialien gemäß der Erfindung eingesetzten Propenylhalogcnide der allgemeinen Formel U lassen sich Teich; nach üblichen Verfahren entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung herstellen:The propenyl halides of the general formula used as starting materials according to the invention U can pond; Prepare according to the usual method according to the following reaction equation:
SH f Z — CH1CH == CH — ZSH f Z - CH 1 CH == CH - Z
Dell ydrohalouenierungsmitlelDell cleaning agents
CH2CH=CH-ZCH 2 CH = CH-Z
Der Rest Z besitzt j hierbei die vorstehend angegebene Bedeutung. \ The radical Z here has the meaning given above. \
Die Umsetzung wird|gi:rnäß der Erfindung bei einer Temperatur zwischen I) i' und dem Siedepunkt des in Anwesenheit oder {Abwesenheit eines geeigneten DehydrohalogenierunEisruiittels verwendeten Lösungsmittels in einem inerter organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, xfrlul. Dimethylformamid, Pyridin. Methanol, Ätharfol, n-Propanol, Isopropanoi, n-Butanol oder Gemisfcren hiervon durchgeführt.The implementation is according to the invention in a Temperature between I) i 'and the boiling point of the in the presence or absence of a suitable Dehydrohalogenation ice cubes using the solvent used in an inert organic solvent such as benzene, toluene, xfrlul. Dimethylformamide, pyridine. Methanol, etharfol, n-propanol, isopropanol, n-Butanol or Gemisfcren carried out thereof.
Beispiele für verwendbare Dehydrohulogenierungsmittel sind beispielsweise Alkalicarbonale wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalibicarbonale wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, Alkalihydridc wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkylamine wie Trimethylamin und ähnliche Materialien.Examples of usable dehydrohulogenating agents are for example alkali carbonals such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali bicarbonals such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, Alkali hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkyl amines such as trimethylamine, and the like Materials.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I bildet Säureadditionssalze mit einer Vielzahl von an-The compound of the formula I according to the invention forms acid addition salts with a large number of other
organischen oder organischen Säuren, wie Sai/säure. ßromwasscrstolTsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure. Oxalsäure. Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure. Apfelsäure. Ameisensäure oder Essigsäure.organic or organic acids, such as sai / acid. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Nitric acid, tartaric acid, salicylic acid, p-toluenesulfonic acid. Oxalic acid. Maleic acid, fumaric acid, succinic acid. Malic acid. Formic acid or acetic acid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegenüber den Verbindungen der schweizerischen Patentschrift 4 88 708 deutlich überlegen, wie sich aus den folgenden Vergleichsversuchen ergibt.The compounds according to the invention are compared to the compounds of the Swiss patent 4 88 708 clearly superior, as can be seen from the following comparison tests.
Es wurden folgende Test verfahren angewandt:The following test procedures were used:
Apomorphin-AntagonismusApomorphine antagonism
Die Versuchsverbindungen wurden subkutan jeweils an Gruppen von drei männlichen Wistar-Raüen im Gewichx von 190 bis 240 g verabfolgt. Eine Stunde nach der Verabfolgung der Verbindung erhielt iede Ratte eine intravenöse Injektion von 1,25 mg kg Körpergewicht an Apomorphin-Hydrochlorid. Nach 5, 10 und 20 Minuten wurden die Tiere von einem Beobachter während einer Minute beobachtet, der die erteilte Behandlung nicht kannte. Das Ausbleiben der typischen Nagebewegungen unmittelbar nach der Injektion des Apomorphins wurde als Verbindungseffekl (poitiver Effekt) bewertet. Der durch eine Probit-Analyse bestimmte ED50-Wert ist die Dosis in mg/kg Körpergewicht, der bei subkutaner Verabfplgung positive Effekte bei 50% der untersuchten Tiere ergab.The test compounds were administered subcutaneously to groups of three male Wistar dogs weighing between 190 and 240 g. One hour after the administration of the compound, each rat received an intravenous injection of 1.25 mg kg body weight of apomorphine hydrochloride. After 5, 10 and 20 minutes, the animals were observed for one minute by an observer who was unaware of the treatment given. The absence of the typical gnawing movements immediately after the injection of the apomorphine was assessed as a connection effect (positive effect). The ED 50 value determined by a probit analysis is the dose in mg / kg body weight which, when administered subcutaneously, resulted in positive effects in 50% of the animals examined.
Akute Toxizität (LD50)Acute toxicity (LD 50 )
Die akute Toxizität (LD50) wurde durch orale Verabfolgung bestimmt. Jede Gruppe bestand aus drei Mäusen. Der LD50-Wert wurde durch Probit-Analysc nach 10 Tagen der Beobachtung berechnet. Die Werte sind in folgender Tabelle I zusammengefaßt.The acute toxicity (LD 50 ) was determined by oral administration. Each group consisted of three mice. The LD 50 value was calculated by probit analysis after 10 days of observation. The values are summarized in Table I below.
50 Apo-50 apo-
morphin-morphine
Anta-Anta-
"iinismus"iinism
ED51,ED 51 ,
!subkutan)!subcutaneous)
(p. O. I(p. O. I
LD51, ED5,,LD 51 , ED 5 ,,
i0i0
600600
6060
Verbindung gemäß
der schweizerischen
Patentschrift 4 88 708Connection according to
the Swiss
U.S. Patent 4,88,708
l-[3-(p-Fluorben-l- [3- (p-fluorobenzene-
zoyl)-propyl]-zoyl) propyl] -
4-( 1 -hydroxyäthyl)-4- (1-hydroxyethyl) -
piperazinpiperazine
Es ergibt sich aus der vorstehenden Tabelle, daß die erfindungsgemäße Verbindung einen äußerst starken Antiapomorphineffekt zeigt, so daß diese Verbindung als antipsychotisches Mittel äußerst wertvoll ist. Sie ist in dieser Hinsicht den Verbindungen der schweizerischen Patentschrift 4 88 708 um mehr als das lOfache überlegen.It can be seen from the table above that the compound of the present invention is extremely strong Anti-apomorphine effect shows that this compound is extremely valuable as an antipsychotic agent. she is in this respect the compounds of the Swiss patent 4 88 708 by more than tenfold think.
Zum Nachweis der technischen Überlegenheit der Verbindungen gemäß der Erfindung gegenüber dem aus der BE-PS 6 26 307 bekannten »Benperidol« wurde folgender Vergleichsversuch ausgeführt.To demonstrate the technical superiority of the compounds according to the invention over the "Benperidol" known from BE-PS 6 26 307 was carried out as follows.
Weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 g wurden in getrennte Metallkäfige gebracht und einem auf 22 Stunden festgelegten Nahrungsentzug unterworfen, wobei ihnen Standard-Pellets in unbestimmtem Ausmaß zwischen 10 und 12 Uhr vormittags und 2 bis 4 Uhr nachmittags angeboten wurden. Wasser wurde den Tieren stets frei zur Verfugung gestellt. Jede Ratte wurde vor und nach der Freßzeit gewogen, um die Gewichtszunahme zu bestimmen. Der Nahrungsverbrauch in Gramm je 2 Stunden und die Fäkaiausscheidung (Anzahl von Pellets je 22 Stunden nach jeder Freßperiode) wurden ebenfalls bestimmt. Nach einigen Wochen der Durchführung dieses Nahrungsentzugplanes erreichten die täglichen Werte von den nachstehend genannten 3 Parametern überraschenderweise konstante Maximalwerte, während das vor der Nahrungsaufnahme bestimmte Körpergewicht anfing, allmählich und langsam zuzunehmen. Zu diesem Zeitpunkt wurden Gruppen mit 3 Ratten gebildet, um die Drogenwirkung zu untersuchen. Nach 2 Kontrolltagen wird die Droge einer Gruppe von entsprechend vorbehandelten Ratten '2StUiIdC vor der üblichen Fütterungsperiode von 2 Stunden subkutan verabreicht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt. Female Wistar rats weighing 250 g were placed in separate metal cages and subjected to food deprivation set at 22 hours, taking them standard pellets in indefinite Extent between 10 a.m. and 12 p.m. and 2 a.m. to 4 p.m. Water was always freely available to the animals. Each rat was before and after the feeding time weighed to determine weight gain. Food consumption in grams per 2 hours and fecal excretion (number of pellets every 22 hours after each feeding period) were also determined definitely. After several weeks of implementing this food deprivation plan, the daily reached Values of the following 3 parameters surprisingly constant maximum values, while body weight determined before food began to increase gradually and slowly. At this time, groups of 3 rats were formed to examine the effect of the drug. After 2 days of control, the drug is given to a group of appropriately pretreated rats '2StUiIdC before the usual feeding period of Administered subcutaneously for 2 hours. The results obtained are shown in Table II below.
Apomorpliin-Antnuon
snius I »'-Test* I
(SC)Apomorpliin-Antnuon snius I '' test * I
(SC)
I PO)I PO)
Verbindung gemäß ErfindungCompound according to the invention
-S-CH2CH = CH-N >—N UH 0,85 mg/kg 0,85 mg/kg-S-CH 2 CH = CH-N> -N UH 0.85 mg / kg 0.85 mg / kg
4,25 mg/kg —4.25 mg / kg -
200 mg/kg200 mg / kg
Fortsetzungcontinuation
BenperidolBenperidol
>— CO—CH,CH,CH,—N > - CO-CH, CH, CH, -N
*) Anorexie Aktivität I lit-Test l.
= Starke Anore.xie-AktiviU'il.
= Keine Anorcxic-Akliviiäl.*) Anorexia activity I lit test l.
= Strong anorexia activity.
= No anorcxic acliviiäl.
N NH 0.03ms;kg 0.03 mil kg ir 200 mg kgN NH 0.03ms; kg 0.03 mil kg ir 200 mg kg
Die Prüfung auf Apomorphin-Antagonismus und LD50 erfolgte wie oben angegeben.The test for apomorphine antagonism and LD 50 was carried out as indicated above.
Diese Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindung gemäß der Erfindung im Gegensatz zu dem bekannten Mittel Benperidol keinerlei unerwünschte Anorexie-Aktivität zeigt. Obgleich die Verbindung gemäß der Erfindung, verglichen mit Benperidol, einen schwäscheren Apomorphin-Antagonismus aufweist, ist sie somit dem bekannten Benperidol, das bei Verabreichung in wirksamer Menge den unerwünschten Nebeneffekt einer Anorexie-Aktivität zeigt und daher bei Verwendung als Arzneimittel bestimmten Beschränkungen unterliegt, überlegen.These test results show that the compound according to the invention in contrast to the known Means benperidol does not show any undesirable anorexic activity. Although the connection according to the invention, compared to benperidol, has a poorer apomorphine antagonism, it is thus the well-known benperidol, which when administered in effective amounts the undesirable Shows side effect of anorexic activity and is therefore certain when used as a medicinal product Subject to restrictions, consider.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit oral als antipsychotische, beruhigende, analgetische, antHkonvulsive, antihypertensive oder antiinflammatorische Mittel in üblichen Dosierungsformei, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Elixiere od. dgl. verabfolgt werden.The compounds according to the invention can thus be used orally as antipsychotic, calming, analgesic, anti-convulsive, antihypertensive or anti-inflammatory Agents in the usual dosage form, such as tablets, capsules, solutions, suspensions, Elixirs or the like are administered.
Eine typische Tablette enthält beispielsweise 1 bis 20% Binder, beispielsweise Traganth, 5 bis 20% Gleitmittel, beispielsweise Talcum, Magnesiumstearat u. dgl., eine Durchschnittsdosis des aktiven Bestandteils und gegebenenfalls bis zu 10% Füllstoff, beispielsweise Lactose. Die übliche orale Dosierung beträgt 1 bis 100 mg täglich.A typical tablet contains, for example, 1 to 20% binder, for example tragacanth, 5 to 20% lubricant, e.g., talc, magnesium stearate and the like, an average dose of the active ingredient and optionally up to 10% filler, for example lactose. The usual oral dosage is 1 to 100 mg daily.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. The following example serves to further illustrate the preparation of the compounds according to the invention.
Ein Gemisch aus 2,23 g l-(p-Fluorphenylthio)-3-chlor-2-propen, 2,17 g l-(4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazolin, 0,52 g Natriumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid wurde auf eine Temperatur von 80 bis 900C während 12 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Das Extrakt wurde dann unter verringertem Druck abgedampft. Der ölartige Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine warme Lösung von Oxalsäure in einer Menge äquimolar zum Reaktionsmaterial in Isopropylalkohol zugesetzt. Nach der Abkühlung wurde das ausgefällte Oxalat abfiltriert und getrocknet und das l-{l-[3-(p-Fluorphenyithio) - 2 - propenyl] - 4 - piperidyl} - 2 - oxobenzimidazolinoxalat mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 170° C (Zersetzung) erhalten. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198° C (Zersetzung).A mixture of 2.23 g of l- (p-fluorophenylthio) -3-chloro-2-propene, 2.17 g of l- (4-piperidyl) -2-oxobenzimidazoline, 0.52 g of sodium carbonate and 30 ml of dimethylformamide was added a temperature of 80 to 90 0 C heated for 12 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 100 ml of water and extracted with benzene. The extract was then evaporated under reduced pressure. The oily residue was dissolved in isopropyl alcohol, and to this solution was added a warm solution of oxalic acid in an amount equimolar to the reaction material in isopropyl alcohol. After cooling, the precipitated oxalate was filtered off and dried, and the l- {l- [3- (p-fluorophenyithio) - 2 - propenyl] - 4 - piperidyl} - 2 - oxobenzimidazoline oxalate with a melting point of 130 to 170 ° C (decomposition ) receive. Recrystallization from ethanol gave a purified product with a melting point of 196 to 198 ° C (decomposition).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6564171A JPS5511671B2 (en) | 1971-08-26 | 1971-08-26 | |
JP6564171 | 1971-08-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2241566A1 DE2241566A1 (en) | 1973-04-19 |
DE2241566B2 DE2241566B2 (en) | 1975-09-25 |
DE2241566C3 true DE2241566C3 (en) | 1976-05-06 |
Family
ID=
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