DE2234257A1

DE2234257A1 - Neue heterocyclische substituierte xanthoncarbonsaeureverbindungen

Info

Publication number: DE2234257A1
Application number: DE2234257A
Authority: DE
Inventors: John H Fried; Ian T Harrison; Jurg R Pfister
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1972-05-17
Filing date: 1972-07-12
Publication date: 1973-12-06
Also published as: ZA724759B; BE799580A; ES435565A1; US3835158A; AU460222B2; IL39888A0; NO135826B; SE387947B; FR2184573A1; AT325044B; GB1393414A; AT325045B; IL39888A; JPS4924964A; GB1393413A; ES404794A1; NL7209623A; AU4446172A; AT325039B; FR2184573B1

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR.V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P.WEINHOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN 2234257

CE. ESCHENHEIMER STRASSE 39 · . ·

SK/SK PA-555 Syntex Corporation

Apartado Postal 7386 Panama / Panama

Neue heterocyclischs substituierte Xanthoncarbonsäureverbindungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische substituierte Xanthoncarbonsäureverbindungen und auf die sie enthaltenden Präparate sowie auf Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als wesentlichen Bestandteil bei dsr Behandlung von Symptomen in Verbindung mit allergischen Manifestationen, wie z.B. Asthma. ^

Die vorliegende Erfindung bezieht sich einerseits auf heterocyclische substituierte Xanthoncarbonsäureverbindungen der folgenden Formeln:

309849/1236

*^(CH2>n

COOH

ο.

(C)

COOH

.COOH

(B)

(D)

00H

und auf die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben.

¹I

9849/1236

in welchen R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht; X Oxy, Thio, SuIfinyl oder Sulfonyl bedeutet; η einen Wert von 1 oder 2 hat; Y für Oxy oder Thio steht; und Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung ist.

Unter die vorliegende Erfindung fallen somit die C-? substituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben, in welchen der Substituent.aus 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydrothienyl, 1~0xo-2-tetrahydrathienyl, 1,-i-DiQxo-2— tetrahydrothienyl, 2-TetrahydrDpyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 1-0xo-2-tetrahydrothiopyranyl. und 1,1-Dioxo-2-tetrahydrothiopyranyl der obigen Formel (A) und aus 2-Furyl und 2-Thienyl der obigen Formel (B) sowie.aus 5-0xo-2-tetrahydrofuryl und 5-0xo-4H-2-furyl der obigen Formel (c) und aus 5-0xo-2H-2-furyl der obigen Formel (D) ausgewählt J₇St, sowie die entsprechenden niedrigen alkyl-(R)-substituierten' Derivate derselben.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich zweitens auf ein Verfahren zur Behebung bzw. Erleichterung von Symptomen in Verbindung mit allergischen Manifestationen ι wie sie durch Antigen-Antxkörper—Reaktionen (Allergien) verursacht werden. Bei der Erleichterung dieser Symptome dient das erfindungsgemäße Verfahren bei Verabreichung in wirksamer Menge zur Inhibierung" der "Wirkungen der allergischen Reaktion. Ohne an irgendeinen theoretischen Wirkungsmecha— nismus gebunden werden zu wollen arbeitet das erfindungsgemäße Verfahren vermutlich durch Inhibierung der Freisetzung und /oder der Wirkung toxischer Produkte, wie Histamin, 5-Hydroxytryptamin, "slow releasing substance" (SRS-A) usw., die aufgrund einer Kombination von spezifischen Antikörper und Antigen (allergische Reaktion) gebildet werden. Diese Eigenschaften machen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung verschiedener allergischer Zustande besonders geeignet.

309849/12 36

Dieser Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkungen allergischen Reaktionen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer der obigen Verbindungen (A, B, C und D) und der pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Ester, · Amide und Salze derselben oder ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Produkt mit einer der genannten Säuren, Ester, Amide oder Salze als wesentlichen Bestandteil verabreicht.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich drittens auf pharmazeutische Präparate zur Inhibierung der Wirkungen allergischer Reaktionen, die eine wirksame Menge einer Verbindungen der obigen Formel (A, B, C und D) und der pharmazeutisch annehmbaren Ester, Amide und Salze derselben in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht—toxischen Träger umfassen.

Die vorliegenden Erfindungen sind auch Entspannungsmittel der glatten Muskulatur ("smooth muscle relaxants"), z.B. Bronchialdilatoren, und eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen, in welchen solche Mittel indiziert sein können, wie z.B. bei der Behandlung von Bronchokonstriktion. Weiterhin sind die erfindungsgemaßen Verbindungen Vasodilatoren, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, bei welchen solche Mittel indiziert sein können, wie z.B. bei renalen und kardialen Störungen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens wird eine wirksame Menge der oben genannten erfindungsgemaßen Verbindung oder eines pharmazeutischen Präparates derselben nach üblichen und tolerierbaren Verfahren einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen oder anderen pharmazeutischen Mitteln, wie Antibiotika, Hormone usw.,'verabreicht.

3 0 9 8 k 9 / 12 3 6

Folglich können diese Verbindungen oder Präparate örtlich, parenteral, durch Inhalation und vorzugsweise oral in Form fester, flüssiger oder gasförmiger Dosen einschließlich Tabletten, Suspensionen ·und Aerosolen veratereicht werden, wie im folgenden noch genauer beschrieben. Die Verabreichung kann in einer kontinuierlichen Therapie mit jeweils Einzeldosen oder ad libitum als einzige Dosis verabreicht werden. In den bevorzugten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren angewendet, wenn die Erleichterung der Symptome besonders notwendig oder möglicher.weise .sehr bald notwendig wird; das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch als kontinuierliche oder prophylaktische Behandlung durchgeführt werden.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sowie unter Berücksichtigung des Ausmaßes oder der Schwere der zu behandelndän Erkrankung, dem Alter des Patienten usw. - wobei diese Faktoren vom Fachmann durch Routine-Versuche bestimmbar sind kann die wirksame Dosis erfindungsgemäß über einen weiten Bereich variieren. Gewöhnlich liegt eine wirksame Menge zwischen etwa 0,005-100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,01-100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Mit anderen Worten heißt dies, daß eine wirksame Menge erfindungsgemäß gewöhnlich zwischen etwa 0,5-7000 mg pro Tag pro Patient liegt.

Geeignete pharmazeutische Träger zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate können Feststoffe, Flüssigkeiten oder Gase Sein. Die Präparate können somit in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen usw. vorliegen. Die Träger können aus den verschiedenen Ölen einschließlich solchen aus Erdölen oder tierischen, pf!anzusehen oder synthetischen Ursprungs, wie z.B. Erdnußöl,

3 0 9 8 4 9/1236

Sojabohnenol, Mineraöl, Sesamöl usw. ausgewählt werden. Die bevorzugten flüssigen Träger sind Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glykole, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, Magertrockenmilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol usw. Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung sind in "Remingtons Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin beschrieben. Diese Präparate enthalten in jedem Fall eine wirksame Menge der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten Menge eines Trägers," um die zur Verabreichung an den Patienten entsprechende Dosierung herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Inhibitoren der Wirkungen allergischer Reaktionen, die durch für eine solche Wirksamkeit kennzeichnende Tests gemessen werden; diese betreffen die passive kutane Anaphylaxe, wie sie im wesentlichen z.B. von J. Goose et al in "Jmmunolgy" J6, 749 (1969) beschrieben wird.

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden:

309849/1236

REAKTIONSFOLGE A

OOR

(D

(CH₀)

2'n

,..-Cl ,CCl

(2) (3)

OOR

COOR

(5)

COOR (7)

(8)

309649/1*236

(6)

(A-I)

0OR'

Cl

COOR

(9)

(11)

COOR

30QBL j /) 23G

(9)

^COOR

(10)

(ID

"(CII₀)

2'n

(A-3)

OOH

(A-4)

3 O 9 u ■■ WI236

In den obigen Formeln haben R und η jeweils die obige Bedeutung; R steht für niedrig Alkyl, vorzugsweise Mehtyl, und Ms ist Mesyl (Methylsulfonyl).

In der obigen Fieaktionsfolge wird ein Xanthen—2-carboxylat (1) mit einem 4—Chlorbutyrylchlorid oder einem 5-Chlorpentanoylchlorid (2) und Aluminiumchlorid unter bekannten Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen zur Bildung des entsprechenden 7-Acylxanthen-2-carboxylates (3) umgesetzt. Die Carbonylgruppe der- Acylgruppe wird dann unter üblichen Bedingungen, z.B. mit Natriumborhydrid, reduziert und liefert die entsprechende Chlorhydrinverbindung (4). Diese wird, z.B. mit einem Alkalimetallhydrid, in organischem Lösungsmittel zur Bildung der 7-(2-Tetrahydrofuryl.J- oder 7—(2-Tetrahydropyranyl)-xanthen— 2-carboxylatverbindung (5) cyclisiert. Die letztgenannte Verbindung wird gewöhnlich z.B. mit Collins-Reagenz zur entsprechenden Xanthonverbindung (6) oxidiert, die mit einer. Base in üblicher Weise zu den erfindungsgemäßen Säuren (A-1) hydrolysiert wird.

Das Chlorhydrin (4) kann auch durch Behandlung mit Methylsulfonylchlorid in einer Base unter bekannten Bedingungen zur entsprechenden fj.esylverbindung (7) umgewandelt werden. Dann wird die Mesylxanthenverbindungverbindung (7) in obiger Weise zur entsprechenden Xanthonverbindung (8) oxidiert. Die letztgenannte Verbindung wird z.B. mit einem Alkalimetallhydrosulfid in einem organischen Lösungsmittel zum 7-(2-Tetrahydrothienyl)~ oder 7~(2-Tetrahydro~ thiopyranyl)-xanthon-2-carboxylat (9) cyclisiert, das mit einer Base zu den erfindungsgemäßen Säuren (A-2) hydrosiert wird.

30 9;; · / ·"2 3 6

Die Verbindungen (9) können auch zu den 1-Oxo- und 1,1-Dioxoverbindungen (10) und (11) oxidert und diese zu den e'rfindungsgemaßen Säuren (A-3) bzw. (A-4) hydrolysiert werden. Die Durchführung der Oxidation mit einer Persäure, wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure, Perphthaisäure usw., liefert die 1-Oxouerbindungen (10), die in oben beschriebener Weise hydrolysiert werden können. Erfolgt die Oxidation mit überschüssigem Wasserstoffperoxid, so erhält man die Verbindungen (11)., die in oben beschriebener • Weise hydrolysiert werden können. .

In diesen Oxidationsstufen, und insbesondere bei Verwendung einer Persäure, kann eine Mischung der Produkte (lO) und (11) erhalten werden." Diese Mischung kann gegebenenfalls in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie, zur Isolierung der oxidierten Produkte getrennt werden.

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können nach dem folgenden Reaktions-

schema hergestellt werden: ' ■

REAKTIONSFOLGE B

(13)

CCl

(12)

(15)

0 9 8 4 0/1236

(13)

COOH

(B-I).

(15)

N/

(B-2)

Dabei haben R und R jeweils die obige Bedeutung.

Gemäß obiger Reaktionsfolge wird ein Xanthen~2-carboxylat (1) mit dem Butyrylchloridketoh. oder -aldehyd (12) und Aluminiurnchlorid unter bekannten. Friedel-Crafts-Bedingungen zur entsprechenden Addukt (13) umgesetzt. Diese Verbindung kann durch Behandlung mit Säure, z.B. Chlorwasserstoff in Essigsäure, zur 2-Furylverbindung (14) cyclisiert werden, die in obiger Weise oxidiert und

30984 9/-1238

dann zur erfindungsgemäßen Säure (B-1) hydrolysiert werden kann. Die Cyclisation der Verbindung (13) mit Phosphorpentasulfid z.B. in Benzol oder Pyridin liefert die 2-Thienylverbindung (15)^ die in obiger Weise oxidiert und dann zur erfindungsgemäßen Säure (B-2) hydrolyisert werden kann.

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können auch wie folgt hergestellt werden:

REAKTIONSFOLGE C

(16)

(20)

Hai

COOR

. 'COOR

(21)

(22)

-MgBr

(17)

Br

OCH,

(18)

(19)

30984'·)/ 1*2-36

OOR

(22)

0OH

(B-3)

,1

Dabei haben R, Y und R die obige Bedeutung, und Halo steht für Brom, Chlor, Fluor oder Jod, vorzugsweise für Brom.

In der obigen Reaktionsfolge wird das Grignard-Reagenz (17) nach an sich bekannten Verfahren aus Verbindung (16) hergestellt. Das Grignard-Reagenz wird dann riit p-Bromanisol (18) in Tetrahydrofuran umgesetzt und liefert das Addukt (19), das mit Pyridinhydrochlorid zum p-hetero-substltuierten Phenol (20) demethyliert werden kann. Das so hergestellte Phenol (gO) wird mit dem 4-Halogen-1,3-dicarboalkoxybenzol (21) in Anwesenheit von Cuprooxid, wahl— weise in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-MethylpyHolidon,

309849/ 1 236

Tetramethylharnstoff usw, kondensiert und liefert das entsprechende Diphenylätherderivat (22}.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium der oben aufgeführten Art oder in geeigneten Mischungen aus mehreren solcher Medien. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen etwa B0-22Q C, vorzugsweise zwischen etwa 120-200 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 2-24 Stunden durchgeführt.

Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol der Verbindung (20) pro Mol Verbindung (21) pro einem halben Mol Cuprooxid. Die Mengen der verwendeten Reaktionsteilnehmer sind jedoch nicht entscheidend, und es wird etwas gewünschte Verbindung (22) bei Anwendung irgendwelcher Verhältnisse erhalten. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-3 Mol Verbindung (21) mit etwa 1-1,2 Mol Verbindung (20) in Anwesenheit· von etwa 0,5-0,6 Mol Cuprooxid, Das gegebenenfalls anwesende inerte organische Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.

Danach wird die erhaltene Verbindung (22) mit einer.Base in oben beschriebener Weise zur entsprechenden Dicarbonsäure (23) hydrolysiert.

Dann wird die so hergestellte Disäureverbindung (23) mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise Polyphosphorsäure (PPA) zur entsprechenden, 7—substituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindung (8-3) cyclisiert. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise, jedoch wahlweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium einschließlich der für organische chemische Reaktionen verwendeten Verbindungen, wie Üimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol usw.· Die Reaktion wird bei" Temperaturen

309849/1238

zwischen etwa 60-180 C. für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 15-90 Minuten durchgeführt.

Obgleich die Reaktion cie Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol Verbindung (23) pro Mol Cyclisierungsmittel verbraucht, erfolgt die Umsetzung mit irgendwelchen Verhältnissen der Reaktionsteilnehmer; in den bevorzugten Ausführungsformen wird die Reaktion jedoch unter Verwendung von etwa ■ 20-50 Mol Cyclisieruncsmittel pro Mol Ausgangsverbindung (23) durchgeführt.'

Bestimmte erfindungsgeTnäfie Verbindungen können gemäß der folgenden Reaktionsfolge hergestellt wercen:

.REAKTIONSFOLGE D

(D

+ C

OOR

(26)

(25)

(27)

309849/ T236-

COOR

(26)

' (27)

COOH

(D-I)

Dabei haben R und Z jeweils die obige Bedeutung.

(C-I)

Gemäß obiger Reaktionsfolge wird ein Xanthen-2-carboxylat (1) mit Bernsteinsäur earhydrid (24) zur entsprechenden 7-Acylxanthen-2~carboxylatsäure (25) behandelt. Diese Verbindung kann in beschriebener Weise, z.B. mit Natriumborhydrid, zum Alkohol (26) reduziert und dieser durch Behandlung mit Säure zum xanthen-gesättigten Lacton (27; Z = Einfachbindung) umgesetzt werden. Eine ähnliche Behandlung der Acylverbindung (25) mit Säuren liefert das ungesättigte Xanthenlacton (27; Z = Doppelbindung). Die so erhaltene,Verbindung (27) kann in obiger Weise oxidiert und hydrolysiert werden und liefert die erfindungsgemäßen 7-Lactonxanthon-2-carbonsäuren (C-1). Diese Verbindung (Z= Doppelbindung) kann mit einer Base zu der isomeren 7-Lactonxanthon-2~carbonsäure-(D-1) isomerisiert werden.

30984ü/1236

Die Säureester der erfindungsgemäßen Xanthon-2-carbonsäuren erhält man durch Behandlung der Säure mit ätherischem Diazoalkan, wie Diazomethan oder Diazoäthan, oder mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure bei Rückfluß. Die Glycerinester werden hergestellt durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung mit einem entsprechend geschützten Athylenglykol 'oder Propylenglykol (z.B. Solketal) in Pyridin, und Hydrolyse der schützenden Gruppe des so gebildeten Esters mit verdünnter Säure.

Die Amide der erfindungsgemäßen Xanthon-2-carbonsäuren werden hergestellt durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak, Alkylamin, Dialkylamin, Dialkylarninoalkylamin, Alkoxyalkylamin oder Phenäthylamin.

Die Salze der erfindungsgemäßen Xanthon-2-carbonsäuren erhält man durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base. Salze solcher pharmazeutisch annehmbarer Basen sind diejenigen von Natrium, Kalium, Lithium, Ammoniak, Calcium, Magnesium, die Ferri- und Ferrosalze, Zink-, Mangano-, Aluminium- und Manganisalze, die Salze von Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, ß-(Dimethylamine)-äthanol, Triathanolmin, ß-(Diäthylamino)-äthanol, Arginin, Lysin, Histidin, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain, Athylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, von Purinen, Piperazin, Piperidin, Polyaminharzen, Coffein, Procain usw. Die Reaktion erfolgt in einer wässrigen Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten-, mit Wasser mitschbaren, organischen Lösungsmittel bei

ο
einer Temperatur von etwa 0-100 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.

0 9 8 4 3/1236

Typische, inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung zweiwertiger Metallsalze, wie die .Calcium- oder Magnesiumsalze der Sauren,' wird das freie Säure-Ausgangsmaterial mit etwa einem halben molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa ein Drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet;

In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Calcium— μπα Magnesiumsalze der Säuren hergestellt, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze der Säuren mit mindestens einem molaren Äquivalent Calcium- bzw. Magnesiumchlorid in einer wässrigen Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser-mischbaren, organischen· Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20-100 C. behandelt.

In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Aluminiumsalze der Säuren hergestellt durch Behandlung der Säuren mit mindestens einem molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriäthoxid, Aluminiumtripropoxid usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von etwa 20-115 C.

In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich die Bezeichnung "niedrig Alkyl" auf eine niedrige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen einschließlich gerader und verzweigter Gruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl und tert.-Pentyl.

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Die hier verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxische

Ester, Amide und Salze" bezieht sich auf Alkyl- oder Glycerinester; unsubstituierte, monoalkyl-, dialkyl-, dialkylaminoalkyl-, alkoxyalkyl- oder pnenäthylsubstituierte Amide und Salze gemäß obiger Definition.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind bekannt und können wie folgt hergestellt werden: Die Xanthen-2-carboxylate können gege~ benenfalls durch Reduktion der Xanthon-2-carbonsäure und anschließende Veresterung hergestellt werden. Die Säurechloridacylierungsmittel werden aus den Ausgangssäuren hergestellt, wobei letztere durch Umsetzung von 3-Carbomethoxypropionylchlorid mit der entsprechenden Dialkylcadmiumverbindung und durch Verseifung der Estergruppe erhalten WErden. Vor der Verseifung können die Ketoester mit Natriumborhydrid zur Bildung des Alkohols reduziert wer'de'n; ' und dieser wird mit Triphenylphosphin/CCl, zur Chlorverbindung behandelt, die nach Verseifung und Behandlung mit XhionylChlorid die 4-Chlorbutyryl— und -pentanoylchlorid liefert. Die 2-Bromfuran- und 2-Bromthiophenverbindungen werden hergestellt durch Bromierung der entsprechenden Alkylfurane und -thiophene. Die 1,3-Dicarbalkoxy-4-halogenbenzol-ausgangsverbindungen werden zweckmäßig durch Oxidation von 1,3-Dimethyl-4-halogenbenzol (4-Halogenm-xylol) mit Kaliumpermanganat in wässrigem tert.-Butanol und anschließende übliche Veresterung hergestellt.

Die hier verwendete Nomenklatur entspricht den Chemical Abstracts, 56, Subject Index (1962, Januar bis Juni).

309849/1236

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Bei s ρ i e 1 1_ . .

1. Eine Mischung aus 5 g Methylxanthen-2-carboxylat, 6,5-g Aluminiumchlorid, 3,5 g 4-Chlorbutyrylchlorid und 100 ecm 1,2-Dichloräthan wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden¹.gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung zu Ei's/HCl zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft •und der Rückstand mit kaltem Methanol verrieben. So erhielt man Methyl—7— (4—chlorbutyryl)-xanthen-2-carboxylat. *

2. Eine Mischung aus 3,5 g Methyl-7-(4-chlorbutyryl)-xanthen-2-carboxylat, 500 mg Natriumborhydrid, 75 ecm Tetrahydrofuran und 25 ecm Isopropanol wurde 6 Stunden bei Zimmertemperaturi gerührt. Die Reaktion wurde durch DünnschichtchrDmatographie (= thin layer chromatography = t.l.c.) überwacht. Nach dieser Zeit wurden 200 ecm 5-P/uige wässrige Essigsäure zugefügt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft und ergaben Methyl~7-(i-hydroxy-4-chlor. -butyl)-xanthen-2-carboxylat.

3. Die obigen Verfahren wurden unter Verwendung von Methylxanthen-2-carboxylat und der in der folgenden Spalte A (für das Verfahren von Absatz i) wiederholt, wodurch man nach Reduktion gemäß Absatz 2 die in Spalte B genannten Produkte erhielt.

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--22 -

Spalte A
5-Chlorpentanoylchlorid A-Chlorpentanoylchlorid 5-Chlorhexanoylchlarid 4-ChlQrhexanoylchlorid' , S-Chlorheptanoylchlorid ^—Chlorheptanoylchlorid S-Chloroctanoylchlarid ^—Chlor-ö—methylhexanoylchlorid ij-Chlor-e-methylheptanoylchlorid ^-Chloroctanoylchlorid 5-Chlornonoylchlorid ^-Chlor-ö-methylheptanoylchlorid 5-Chlor—7—methyloctanoylchlorid 4—Chlor—5—methylheptanoylchlorid S-Chlor-S-rnethyloctanoylchlorid 4-ChIOr-S,5-dimethylhexanoylchlarid 5-Chlor~6,6-dimethylheptanoylchlarid Spalte B

Methyl-7-(i-hydroxy-5-chlor-n-pentyl)-xanthen-2-carboxylat

Methyl·9-(i-hydroxy-4-chlar-n-pentyl)-xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-5-chlor-n-hexyl)-xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-(1-hydroxy~4-chlor-n-hexyl)-xa nth e n-2-carboxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-5-chlor—n-heptyl)-xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-4-chlor—n-heptyl)-xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-S-chlor-n-octyl)— xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-4-chlor-5-methyln—hexyl)-xanthen—2-carboxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-S-chlor-ö-methyln-hep ty 1 }.~xant he n-2-car boxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-^-chlor-n-octyl)-xanthBn-2-carboxylat

Methyl—7—(i-hydroxy-5-chlor—n—nonyl)— xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-A-chlor-ö-methyln-heptyl)-xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-( i-hydroxy-S-chlor^-methyln-octyl)-xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-4-chlor-5-methyln-heptyl)-xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-( 1-hydroxy-«~5-chlor-6-niethyln-octyl)-xan then-2-carboxylat

Methyl-7-(i-hydroxy-4-chlor-S,5-dimethyl-n—hexyl)—xanthen-2-carboxylat

Methyl-7-(1—hydroxy-5-chlor—6,G-dime— thyl-n-heptyl)-xanthen-2-carboxylat

30 9849/12

4-Chlornonoylchlorid Methyl-7-(1-hydraxy-4-chlar-n-nonyl)

xanthen-2-carboxylat und I

o-Chlordecanoylchlorid Methyl-7-(1-hydroxy-5-^chlor-n-decyl)

xanthe.n-2-carboxylat

Das obige Verfahren kann unter Verwendung anderer niedriger Alkylxanthen-2-carboxylatausgangsverbindungen, wie Äthylxanthen-2-carboxylat, durchgeführt werden.

Beispiel 2 .

1. Eine Mischung aus.3,5 d Methyl-7-(1-hydroxy-4~chlor-n-butyl)-xanthen-2-carbDxylat, 1,2 g Natriumhydrid und 70 ecm Dimethylformamid wurde 12 Stunden unter Stickstoff bei 75 C. gerührt. Die Reaktion wurde durch t.l.c. überwacht. Die Reaktionsmischung wurde angesäuert,,, mit Äthylacetat extrahiert und auf Kieselsäure (CH₂Cl₂) chromatographiert und ergab Methyl-7-(2--tetrahydrofuryl)-xanthen-2-carboxylat.

2. 3,6 d Methyl-7-(2~tetrahydrofuryl)-xanthsn-2-carboxylat wurde bei Zimmertemperatur mit Collins-Reagenz (hergestellt in' situ aus 8 g Chromoxid und 15 ecm Pyridin in 250 ecm Methylenchlorid) unter Rühren für 1,5 Stunden oxidiert. Die Reaktionsmischung wurde durch Tonerde filtriert und aus Aceton: Hexan umkristallisiert und ergab Methyl-7-(2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carboxylat.

3. , 1,5 g Methyl-7-(2-tetrahydrafuryl)-xanthon-2-carboxylat_f 75 ecm Äthanol und 15 ecm 2N~Natriumhydroxid wurden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, filtriert und angesäuert. Das produkt wurde durch Absaugfiltration isoliert und neutral gewaschen (Äthanol:Wasser) und lieferte 7-(2-Tetrahydrofuryl)-xanthon 2-carbonsäure. >

309849/1236

Die obigen Verfahren wurden unter Verwendung der Produkte von Spalte B, Absatz 3

Beispiel 1/wiederholt und lieferten nach Cyclisation, Oxidation und Hydro-

lyse wie in Absatz 1 bis 3 oben die folgenden Produkte; 7-(2-Tetrahydropyranyl)-xanthan-2-carbonsäure 7-(5-Methyl-2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(6-Methyl-2-tetrahydropyranyl) -xanthon-2~carbonsäure 7-(5-Äthyl-2-tetrahydofuryl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(ß-Äthyl-2-tetrahydrppyranyl)-xanthan-2-carbonsäure 7-(5-n-Propyl-2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(6-n-Propyl-2-tetrahydropyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-Isoprapyl-2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbonsäure ?-( e-Isopropyl^-tetrahydropyranyl) -xanthon-2-carbonsäure 7-(5-n-Butyl-2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(ß-n-Butyl-2-tetrahydropyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7—(5-Isobutyl-2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2—carbonsäure 7-(6-Isobutyl-2-tetrahydropyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7—(5-sek,-Butyl-2—tetrahydrofuryl)—xanthon-2-carbonsäure 7—(6—ssk,-Butyl-2~tetrahydropyranyl)—xanthon-2—carbonsäure 7—(5—tert.-Butyl—2—tetrahydrofuryl)—xanthon-2—carbonsäure 7—(6—tert.—Butyl-2-tetrahydrOpyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-n-Pentyl-2i-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbonsäure und 7-(ß-n-Pentyl-2-tetrahydropyranyl)-xanthon-2-carbonsäure

309849/1236

Beispiel 3

1. Zu einer Mischung aus 4,6 g Methyl-7-(i-hydroxy-4-chlor-n-butyl}-xanthon-2—carboxylat, 3,5 dem Triäthylamin und 125 ecm Methylenchlorid, die auf 0 C. gehalten wurde, wurden 1,2 ecm Methylsulfonylchlorid in 15 ecm Methylenchlorid tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugeführt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und die Extrakte eingedampft; so er-.hielt man Methyl-7-(1-metnylsulfonyl-oxy-4-chlor-n-butyl)-xanthen-2-carboxylat. ' -

2. Eine Mischung aus 5,0 g Methyl-7-(i-methylsulfonyloxy-4-chlor-n-butyl)-xanthen—2-carboxylat in 25 ecm Methylenchlorid wurde zu einer Lösung aus Collins-Reagenz (hergestellt in-situ aus 10,0 g Chromsäure und 16 ecm Pyridin in 250 ecm Methylenchlorid) zugefügt und die erhaltene Mischung 2 Stunden bei 0 C. und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde sie durch Tonerde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft; so erhielt man Methyl-7-(1-methylsulfonyloxy-4-chlor-n-butyl)-xanthon-2-carboxylat.

3. Eine Mischung aus 4,4 g Methyl-7~{ i-Ttiethylsulfonyloxy-4-chlor-n-butyl)-xanthon-2-carboxylat, 800 mg Natriumhydasulfid und 100 ecm Dimethylformamid wurde 30 Minuten hei 0 G. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und das Produkt aus Aceton:Hexan umkristallisiert j so erhielt man Methyl—7-(2-tetrahydrathienyl)~xanthon-2-carboxylat.

4. Eine Mischung aus Methyl-7-(2-tetrahydrothienyl)~xanthon-2-carboxylat, 10 ecm 2N-Natriumhydroxid und 90 ecm Äthanol wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, filtriert, abgekühlt und angesäuert und ergab 7-(2-Tetrahydrothienyl)-xanthan-2-carbonsäure.

98 4 3/ 1.2 3 6

5. Die obigen Verfahren wurden unter Verwendung der Produkte von Spalte B

Absatz 3

von Beispiel 1/wiederholt und lieferten nach Mesylierung, Oxidation, Cyclisation und Hydrolyse wie in den obigen Absätzen 1 bis 4 die folgenden Produkte:

7~(2~Tetrahydrothiopyranyl)-xanthon--2-carbonsäure 7-(5-Methyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-^Methyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure *7-(5-Äthyl-2-tetrahydrothienyi)-xanthon~2-carbonsäure 7-(6-Äthyl-2~tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-n-Propyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(6-n-Propyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure ■ ' 7-(5-Isopropyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(6-Isopropyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-n-Butyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-[6ⁱ-n~Butyl~2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-Isabutyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(ß-Isobutyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(S-sek.-Butyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-[ß-sek.-Butyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-tert.-Butyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(6-tert.-Dutyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xarithan-2-carbonsäure 7-(5-n-Pentyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure und 7-(6-n-Pentyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure.

3 0 9 8 U ·)/ 1 2 3 6

Beispiel

1. Zu einer Mischung aus 2,0 g Methyl-7-(2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2— carboxylat in 50 ecm Methylenchlorid, die auf DC, gehalten wurde, wurde eine Lösung aus 1,02 g m-Chlorperbenzoesäure in 30 ecm Chloroform eingetropft. Die erhaltene Lösung wurde durch Tonerde (CHpCIp) filtriert und aus Chloroform: Äthanol umkristallisiert und ergab Methyl-7-(i-oxo-2-tetrahydrothienyl)~ xanthon-2-carboxylat. ' .

2. Eine.Mischung aus 400 mg Methyl-7-(1-oxo-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carboxylat, 50 ecm Äthanol und 5 ecm IN-Natriumhydroxid wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, angesäuert und abgekühlt; so erhielt man die 7—(1—Oxo—2—tetrahydrothienyl)—xanthon-2—carbonsäure.

3. Die obigen Verfahren 1 und 2 wurden mit den Methylestern der Produkte von Absatz 5, Beispiel 3 (hergestellt gemäß Absatz 1 bis 3 von Beispiel 3) wiederholt und lieferten die folgenden Verbindungen:

7-(1-QxQ-2~tetrahydrothiapyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7~[ 1-0xo-5-methyl-2-tet'rahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-( 1-Qxo-6~methyl-2-tetrahydrothiopyranyl)~xanthQn-*2-carbonsäure 7-( 1-0xo-5-äthyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthQn->2-carbonsäure 7—( i—Oxo-6—äthyl—2-tetrahydr'othiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(1-0xo-5-n-propyl·-2-tetrahydrothieny!5-xanthon-2-carbonsäure •7-(i-Oxo-ö-n-propyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-( 1-0xo-5-isopropyl-2-tetrahydrothienyl)~xanthon-2-carbonsäure 7-(i-0xo-6-isopropyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-( i-Oxo-ö-n-butyl^-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(1-0xc-6-n-butyl~2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-( 1-0xo-5-isobutyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure

3 0 9 8 A 97 1 2 3 6

7-(1-0xo-6-isobutyl-2-tetrahydrothiopyranyl)~xanthon~2-carbonsäure 7-(1-0xo-5-sek.-butyl~2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(1-0xo-6-sek.-butyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(1-0xo-5-tert.-butyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(1-0xo~6-tert.-butyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(1-Qxo-5-n-pentyl-2--tetrahydrothienyl}-xanthon-2-carbonsäure und 7—(1~0xo-6-n-pentyl—2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon—2-carbonsäure. Beispiel 5_

1. Zu einer Lösung aus 1,Bg Methyl-7-(2-t'etrahydrothienyl)-xanthon-2-carboxylat in 120 ecm Essigsäure wurden 15 ecm 30-%iges Wasserstoffperoxid zugefügt und die erhaltene Mischung 30 Minuten auf einem Wasserdampfbad (80-90 C.) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 ecm Wasser verdünnt und abgekühlt und lieferte Methyl-7-(1,1-dioxo-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carboxylat.

2. Das obige Produktewurde gemäß Absatz 2 von Beispiel 4 hydrolysiert und lieferte 7-(1,1-Dioxo-2~tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure.

3. Die obigen Verfahren 1 und 2 wurden mit den Methylester der Produkte von Absatz 5, Beispiel 3 (hergestellt gemäß Abastz 1 bis 3 von Beispiel 3 J wiederholt und lieferten die folgenden Verbindungen:

7-(1,1-Dioxo~2-tetrahydrothiopyranyl)~xanthon-2-carbonsäure 7—( 1, 1-Dioxo-5-methyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon—2-carbonsäure 7—(1,1-Dioxo-ß-methyl—2—tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7—{1,1-Dioxo-5-äthyl-2-tetrahydrothienyl)—xanthon—2—carbonsäure 7-( 1,1-Dioxo-6-äthyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(1,1-Dioxo-5-n-propyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure

309849/1.2 36

- 29 - . 223425?

7—(1,1-Dioxo-ß-n—propyl—2—tetrahydrothiopyranyl)-xanthan-2—carbonsäure ?-(1,1-Dioxo-5-isopropyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthDn-2-carbonsäure ?—(1,1—Dioxo-6-isopropyl—2—tetrahydrothiopyranyl}-xanthon-2-carbonsäure ?-(1,1-Dioxo-5-n-butyl-2-tetrahydrothienyl)--xanthon-2-carbDnsäure 7-( 1, 1^ioxa-6-n-butyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthDn-2-carbDnsäure 7—(1,i-Dioxo-5—isobutyl—2—tetrahydrothienyl)-xanthan-2-carbonsäure 7-( 1, 1-Dioxo^-isDbutyl-2-tetrahydrathiapyranyl)-xanthon-2--carbOn5äure ¹ 7-( 111-Dioxo-5-sek .'-butyl-2-tetrahydrpthienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7~( 1,1-Dioxo-6-sek .-butyl-2-tetrahydrothiop'yränyl)-xanthon-2-carbonsäure ' 7-(1,1-Dioxo-5-tert.-butyl-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-( 1, t-Dioxo-6-tert._/-butyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(i,1-Dioxo-5-n-pentyl-2-tetrahydrüthienyl)-xanthon-2-carbonsäure und •7-(1,1-Dioxo-6-n-pentyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure. Beispiel 6

1. Gemäß Absatz 1 von Beispiel 1 wurden Methylxanthen-2-carboxylat und 4-Oxobutyrylchlorid zusammen umgesetzt und lieferten Methyl-7-(4-oxobutyryl)-xanthen-2-carboxylat.

2. 2,4 g Methyl-7-(4-oxobutyryl)-xanthen-2-carbaxylat und 240 mg p-Toluolsulfansäure wurden 16 Stunden in 120 ecm Toluol zum Rückfluß erhitzt, wobei kontinuierlich Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen; Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus CHCl₃/AthanDl umkristallisiert und ergab Methyl-7-(2-furyl)-xanthen-2-carboxylat.

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- 30 - 223425?

3. Die oben hergestellte Verbindung wurde gemäß Absatz 2 und 3 von Beispiel 2 oxidiert und dann hydrolysiert und lieferte Methyl-7-(2~furyl)-xanthon~2-carboxylat bzw. 7-(2-Furyl)-xanthan-2-carbansäure.

4. Die obigen Verfahren wurden unter Verwendung von (im Verfahren von Absatz 1) Methylxanthen-2-carboxylat und der im folgenden in Spalte C genannten Verbindungen wiederholt und lieferten gemäß den obigen Verfahren von Absatz 1 bis 3 die entsprechenden, in Spalte D genannten Produkte:

Spalte C Spalte D

4-Oxopentanoylchlorid 4-Oxo hexanoylchlori d 4-Oxoheptanoylchlorid 4-0xo-5~met hylhexanoylchlorid 4-Dxooctanylchlorid 4-0xo-6-methylheptanoylchlorid 4-0xo-5-methylheptanoylchlorid 4-0x0-5,5-dimethylhexanoylchlorid 4-Oxononoylchlorid

Beispiel 7

7-( 5-Methyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure

7_( 5-Äthyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure

7-(5-n-Propyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure

7-( 5-Isopropyl-2-furyl) -xanthon-2-carbonsäure

7-(5-n-Butyl-2-furyl)-xanthon-2-car-bonsäure

7-(5-Isobutyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure

7-(5~sek.-B utyl-2-fury1)-xanthon-2-carbonsäure

7-(5-tert.-Butyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure

7-(5-n-Pentyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure

1. 1,65 g Methyl-7-(4-oxobutyryl)-xanthen-2-carboxylat und 2_t5 g Phosphorpentasulfid wurden 3,5 Stunden in 85 ecm Benzol zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde heiß durch Glaswolle filtriert, das Lösungsmittel abgedampft upddder Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Sd erhielt man Methyl-7-(2-thienyl)-xanthen-2-carboxylat.

309849/1236

2. Die oben hergestellte Verbindung wurde gemäß Absatz 2 und 3 von Beispiel 2 oxidiert und dann hydrolyisert und lieferte Methyl-7~(2-thienyl)-xanthan~2-carboxylat bzw. 7-(2-Thienyl)-xanthon-2-carbonsäure. ' .

3. Die obigen Verfahren wurden unter Verwendung von (in Absatz 1) Methyl-

Absatz 4

xanthen-2-carboxylat und den in Spalte C von Beispiel 6/genannten Verbindungen wiederholt und lieferten gemäß den Verfahren des obigen Absätze 1 und 2 die folgendenh Produkte:

7-(5-Methyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure
7-(5-Athyl~2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure
7-(5-n-Propyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-Isopropyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbansäure 7-(5-n-Butyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure . 7-(5-Isobutyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-sek.-Butyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-tert.-Butyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure und 7—(S-^n-Pentyl^-thienylj-xanthon^-carbonsäüre. Beispiel 8

1. 26,5 g 2-Bromfuran, in 1GO ecm trockenem Tetrahydrofuran gelöst, wurden unter Rühren zu einer Suspensien aus 4,15 g Magnesium und 3D ecm Tetrahydrofuran eingetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung' 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt und ergab eine Lösung aus Furan-2-magnesiumbromid.

2. Furan-2-magnesiumbromid (hergestellt wie oben) und 33,8 g p-Bromanisol wurden in 150'ecm Tetrahydrofuran, die 30 ecm Hexamethylphsophoramid (HMPA) enthielten, zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wurde die Mischung mit Äther extrahiert und das Produkt unter Vakuum destilliert;

309849/ 1.2 36

so erhielt man 2-(p-Methoxyphenyl)-furan.

3. 22 g 2~(p-Methoxyphenyl)-furan und Pyridinhydrochlorid wurden 6 Stunden bei 210 C. gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert und leerte 2-(p~Hydroxyphenyl)-furan.

4. Eine Mischung aus 4,3 g I.S-Dicarbomethoxy-A-brombenzol, 3,6 g 2-(p-Hydroxyphenyl)-furan, 1,1g Cuprooxid und 25 ecm Tetramethylharnstoff wurde auf 165 C erhitzt und 18 Stunden unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosbhäre auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft "und liefßrten 1_f3-Dicarbomethoxy-4-/"p-(2-furyl)-phenyloxyj—benzol.

5. 2,76 g 1,3-DicarbDmethoxy-4-/p-(2-furyl)-phenyloxyy-benzol wurden in 50 ecm Äthanol gelöst und die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der abfiltrierte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 1,3-Dicarboxy-4-/p-(2-furyl)-phenyloxy/-benzol, das aus Äthanol;Wasser umkristallisiert wurde.

6.~ Eine Lösung aus 2,7 g 1_l3-Dicarboxy-4-/p-(2-furyl)-phenyloxy^-b.enzol in

ο
30 ecm konz. Schwefelsäure wurde auf BO C. erhitzt. Die Mischung wurde dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Eiswasser gegossen, filtriert, gewaschen und getrocknet und ergab 7-(2-Furyl)—xanthorfc-2-carbonsäure, die aus Tetrahydrofuran:Äthanol umkristallisiert wurde.

Das obige Verfahren kann auch mit anderen I.S-Carbo-niedrig-alkoxy^-halpgenausgangsverbindungen, wie 1,S-Dicarbomethoxy-A-chlor- oder -jod-benzol, 1,3-Dicarboäthoxy—4-fluorbenzol, 1,3-Dicarboäthoxy—4-brombenzol usw.,wiederholt werden und liefert ähnliche Ergebnisse.

309 8A9/123S

7. Gemäß Verfahren von Absatz .1 bis 6 oben wurde unter Verwendung von 2-Bromthiophen anstelle von 2-Bromfuran im Verfahren von Absatz 1 7-(2-Thienyl)· xanthon-2-carbonsäure hergestellt.

8,- Gemäß der obigen Verfahren von Absatz 1 bis ß wurden aus den entsprechenden 5-alkylsubstituierten 2-Bromfuranen und -Thiophenen die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-(5-Methyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure * 7-(5-Methyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-Äthyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-( 5-Äthyl-2-;thienyl) -xanthon-2-carbonsäure 7-(5-n-Propy1-2-furyl)-xanthon-2-carbansäure 7-(5-n-Propyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure * 7-[5-Isopropyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-Isopropyl-2—thienyl)-xanthon~2-carbonsäure 7-(5-n-Butyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-n-Butyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-Isobutyl2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure 7—(5-Isobutyl-2-thienyl)—xanthon-2-carbonsäure 7—(5—sek .-rButyl—2—f uryl) —xant hon—2—carbonsäure 7-( 5-sek.-Butyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-tert.-Butyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure 7-(5-tert.-Butyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure

7-(5-n-Pentyl-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure und ■ 7~(5-n-Pentyl-2-thienyl)-xanthon-2-carbonsäure.

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Beispiel 8 ' ,

1. 22 g Aluminiumchlorid wurden absatzweise bei 0 C. unter Rühren zu einer Lösung aus 12,7 g Methylxanthen-2-carboxylat in'350 ecm Dichloräthan zugegeben. Danach wurden 5,0 g Bernsteinsäureanhydrid zugefügt und die Mischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Eingießen der Mischung in Eis/HCl wurde sie mit Chloroform extrahiert und das Rohprodukt aus Äthylacetat umkristallisiert; so erhielt man Methyl-7-(3-carboxypropionyl)-xan-. then-2-carboxylat.

Zu einer Lösung aus 2,35 g Methyl^-tS-carboxypropionylJ-xanthen^-carboxylat in 80 ecm Äthanol und 20 ecm Wasser, wie 600 mg Natriumbicarbonat enthielten, wurden 500 mg Natriumborhydrid zugefügt. Nach 45 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und unter Vakuum konzentriert; so erhielt man Methyl-7-(5-oxo-2-tetrahydrofuryl)—xanthen—2-carboxylat.

3. Durch Hydrolyse gemäß Absatz 3 von Beispiel 2 wurde der Methylester des obigen Absatzes 1 in 7-(3-Carboxypropionyl)-xanthen-2~carbonsäure umgewandelt.

4. 1,8 g 7-(3-Carboxyprnpionyl)-xanthen-2-carbonsäure wurde bei 0 C. 2 Stunden in einer Lösung aus 1 ecm Perchlorsäure in 30 ecm Essigsäureanhydrid gerührt. Danach wurde langsam Wasser zugefügt. Der Niederschlag wurde durch Absaugfiltration isoliert und aus Äthylacetat umkristallisiert und lieferte 7-(5-0xo-4H-2-furyl)-xanthen-2-carbonsäure.

5. Die Produkte der obigen Verfahren von Absatz 2 und 4 wurden oxidiert und gegebenenfalls gemäß Absatz 2 und 3 von Beispiel 2 hydrolysiert und lieferten: Methyl-7-(4-oxo-2-tetrahydrofuranyl)-xanthon-2-carboxylat und dann 7-(5-0xo-2-tetrahydrofuranyl)-xanthon-2-carbonsäure und 7-(5-0xo-4H-2->furyl)-xanthon-2-carbonsäure.

■ " " 309849/1.236

6. 3,22 g 7-(5-Oxo-4H-2-furyl)-xanthon~2-carbonsäure wurde mit 1,5 g Natriummethoxid in 60 ecm Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur 2 Stunden behandelt. Danach wurde die Mischung mit verdünnter HCl angesäuert und ergab 7-(5-0xo-2H-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäure.

Beispiel 9

Eine Mischung aus 4,5 g 7-(2-Tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 75 ecm Dimethylformamid wurde bei 'Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus verdünnter Salzsäure und Eis gegossen und der erhaltene * Niederschlag abfiltriert und gewaschen; so erhielt man Methyl-7—(2-tetrahydrofuryl)—xanthon—2—carboxylat.

Das obige Verfahren wurde mit anderen niedrigen Alkyljodiden wiederholt, wodurch man die entsprechenden niedrigen Alkylsäureester erhielt, wie z.B.:

Äthyl-7—(2-tstrahydrofuryl)-xanthon-2-carboxylat n-Propyl-7-(2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbxylat IsopropyI-7-(2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carboxylat n-.Butyl—7-( 2-tetrahydrof uryl)-xanthon-2-carboxylat . · Isobutyl-7-(2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-cärboxylat sek.-Butyl—7-(2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carboxylat n-Pentyl-7-[2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carboxylat usw.

In ähnlicher Weise können andere erfindungsgemäße. Xanthon-2-carbonsäuren mit Substituenten in der C-7 Stellung, die in oben beschriebener Weise hergestellt sind, in die entsprechenden Säureester, wie z.B. Methyl-7—(2-tetrahydrothienyl)-xanthan-2-carboxylat, Äthyl-7-( 2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carboxylat, umgewandelt werden. . ;

30 98 49/12 36

Beispiel 10

Zu einer Lösung aus 10 g 7~(2-Furyl)-xanthon-2-carbonsäure in 200 ecm Äthanol wurde die theoretische Menge Natriumhydroxid, gelöst in 200 ecm 90-$igem Äthanol, zugefügt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert und lieferte Natrium-?-(2-furyl)-xanthon-2-carboxylat.

In ähnlicher Weise wurden Natrium-7-(2~tetrahydrofuryl)-xanthon~2-carbaxylat _> und Natrium-7-(2-tetrahydrothienyl}-xanthon-2-carboxylat hergestellt.

Weiterhin wurden so die Kalium- und Lithiumsalze hergestellt. Wurde das Natriumsalz durch ein entsprechendes Metallsalzreagenz, wie Calciumchlorid, Manganchlorid usw., ersetzt, so erhielt man die anderen Xanthon-2-carbonsäuresalze, wie z.B.:

Magnesium-7-(2-furyl)-xanthon-2-carboxylat Calcium~7-(2-furyl)-xanthon-2-carboxylat Äluminium-7-(2-furyl)-xanthon-2-carboxylat Ferro-7-(2-furyl)-xanthon-2-carboxylat Zink—7-(2-furyl)-xanthon-2-carboxylat Mangan-7-(2-furyl)-xanthon-2-carboxylat, Ferri—7-{2-furyl)-xanthon-2-carboxylat usw.

In ähnlicher Weise wurden die Xanthon-2-carbonsäuresalze der anderen erfindungsgemäßen, C-7 substituierten Xanthon-2-carbonsäuren hergestellt.

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Beispiel IJ ' " ■

Zu einer Mischung aus 50 ecm konz. wässrigem Ammoniak in 500 ecm Methanol wurden 20 g 7-(5-0xo-2-tetrahydrofuryl)-xanthan-2-carbonsäur'e zugefügt, die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. So erhielt man das Ammoniumsalz der 7-(5-0xo-2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbonsäure.

Eine Lösung aus 10 g 7-(2-Thienyl)-xanthon-2-carbonsäure in 50 ecm Thionylchlorid wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt,,und dann zur Trockne eingedampft; so erhielt man das entsprechende Säurechlorid, zu welchem eine konz. ätherische Ammoniumlösung zugegeben wurde. Die erhaltene Lös_ung wurde eingedampft und ergab das .Amid der 7-(2-T~hienyl)-xanthon-2--carbonsäure. )

In ähnlicher Weise können durch Verwendung von Monoalkylamin oder Dialkyl— amin anstelle van Ammoniak um obigen Verfahren niedrige Alkylamide hergestellt werden, wie z.B.: ' . ■ 7—(2-Tetrahydropyranyl)-xanthon-2-carbonsäureamid N-Methyl-7-(1-oxo-2-tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäureamid N,N-Dimethyl-7—(1,1-dioxo-2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäureamidi' N,N-Diäthyl-7-( 2-tetrahydrof uryl.j-xanthon-2-carbonsäureamid N-Äthyl-7-(2-tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäureamid N-n-Propyl-7-(5-oxo-4H-2-furyl)-xanthon-2-carbonsäureamid usw.

098Λ9/1236

B e i s p ie 1 12 " -

Zu einer Mischung aus 20 g Procain und 500 ecm wässrigem Methanol wurden 20 g 7-(2-Furyl)-xanthon-2-carbonsäure zugefügt und die erhaltene Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft; so erhielt man das Procainsalz der 7-(2-Furyl)-xanthon-2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise wurden die Lysin-, Coffein- und Argininsalze erhalten. Auch die Procain-, Lysin-, Coffein-» und Argininsalze anderer 7-substituierter Xanthon-2-carbonsäuren können so erhalten werden, wie z.B. das Procainsäure der 7-(5-Methyl-2-tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbansäure das Coffeinsalz der 7-(6-Ä'thyl-2-tetrahydropyranyl)-xanthon-2-carbonsäure das Lysinsalz der 7-(5-Methyl~2-furyl)-xanthon-2~carbonsäure das Procainsalz der 7-(5-Propyl-2-tetrahydrothienyl)-methylxanthon-2—

carbonsäure und

das Argininsalz der 7-(6-Athyl-2—thienyl)-xanthon-2-carbonsäure.

B e i s ρ ie 1 13

Im Folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.

0,44 g Natriumchlorid wurden in 80 ecm einer (9,47 g/l Wasser) Natriumhydrogenphosphatlösung gelöst. Dann wurde eine Natriumdihydrogenphosphatlösung (8,00 g/l Wasser) (20 ecm) zugegeben. Die erhaltene Lösung mit einem pH-Wert von 7,38 wurde in einem Autoklaven sterilisiert. Dieser Träger wurde dann zu festem, trockenem Natrium-7-(2-furyl)-xanthon-2-carboxylat zugefügt; so erhielt man eine zur intravenösen Injektion geeignete Formulierung, die 2,5 mg Natrium-7-⁴(2-furyl)-xanthon-2-carboxylat pro ecm Gesamtpräparat enthielt.

309849/12 3 6

7-(2-Tetrahydrathienyl)-xanthon-2-carbonsäure wurde in einem Träger gelöst, der in seiner Zusammensetzung zwischen 10:90 (GBW./Gew.) Propylenglykol:Wasser bis 50:50 (Gew./Gew.) Propylenglykol:Wasser variierte.' So erhielt man ein zur Inhalation geeignetes Aerosolpröparat.

1 Teil Natrium-7-(2-thienyl}-xanthon~2-carbonsäure wurde mit 1-10 Gew,-Teilen Lactose oder Harnstoff gemischt und ergab ein zur Verabreichung durch ,Nebulisation geeignetes Pulverpraparat.

Tableifenpräparate zur oralen Verabreichung können durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen hergestellt werden: Komponente ^

eine erfindungsgemäße Xanthon-2-carbonsäure- _n con

verbindung ■*

Polyvinylpyrrolidon __ 0,5-10

Stärke · 10-25

Lactose ' 20-75

Magnesiumstearat 0,1—1 ·

Granulierungsflüssigkeiten (z.B. wässr.Methanol, Wasser, Chloroform) · .

Beispiel 14

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden wie folgt getestet:

Normale weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 140-160 g wurden jeweils passiv intradermal durch Injektion von/reaginischem Ratten-Anti-Eialbuminserum sensibilisiert. Nach 24 Stunden wurde jede Ratte intravenös mit 1,75 ecm 0,4 % Evans blue, 1 mg Eialbumin plus 0,125 mg 7-(2-Tetrahydro—furyl)-xanthon-2-carbonsäure gereizt. Die Kontrollratten erhielten keine Xanthon-2-carbonsäure. Das dermale Blauwerden wurde nach 15-25 Minuten festgestellt. '

309849/1236

Die mit 7-(2-Tetrahydrofuryl)-xanthon-2-carbonsäure behandelten Ratter zeigten eine lOO-Jjdige Inhibierung der allergischen Reaktion, während die Kontrollratten keinerlei Inhibierung zeigten.

Das obige Verfahren wurde mit ähnlichen Ergebnissen unter Verwendung von 7-(2-Tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure wiederholt. Auch eine Wiederholung des Verfahrens mit oraler Verabreichung brachte ähnliche Ergebnisse.

Beispiel IS .

Meerschweinchen wurde eine Dosis von 100 mg pro kg Körpergewicht an 7-(2-Tetrahydrothinel}—xanthon-2-carbonsäure intraperitoneal verabreicht. Andere Meerscnvdnchen blieben als Kontrolltiere unbehandelt. Nach der Behandlung wurden die behandelten und unbehandelten Tiere dem wässrigen Sprühmaterial von 0,05-^igem Histamindiphosphat (berechnet als Base] aus einen Nebulisator ausgesetzt, bis sie einen Verlust der Fähigkeit, sich aufzurichten, zeigten. Während der Behandlung wurde die Schwere der Reaktion beobachtet. Diese reichte von etwas tieferem Atmen über tiefes Atmen bis zu präkonvulsivem Röcheln und Antaxie des Kollabierens. Die mit 7-(2-Tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure behandelten Tiere zeigten eine deutliche Widerstandskraft gegen die Reizung durch das Histaminaerosol, während alle Kontrolltiere innerhalb der Sprühdauer kollabierten.

Das obige Verfahren wurde mit ähnlichen Ergebnissen unter Verwendung von 7-(2-Tetrahydrofuryl]—isopropoxyxanthon-2-carbonsäure wiederholt.

3.09849/1.23

Die Trachea eines frisch geschlachteten Meerschweinchens wurde entfernt und zwischen den Segmenten der Knorpel · in Trachealmuskel enthaltende ' Ringe geschnitten, die zur Bildung einer um 180 alternierenden Kette aus glattem Trachsalmuskel verbunden wurden. Die so erhaltene kontinuierliche Länge an glattem Muskel wurde in ein auf 3? C. gehaltenes Gewebebad gegeben, wobei das obere Ende an. einen linearen Bewegungsleiter ("linear motion transducer") angeschlossen war, der seinerseits mit einer Aufzeichnungsvor- *richtung verbunden war. Das Ansprechen auf ein Standardmaterial, Amino-

phyllin und 7-(2-Tetrahydrafuryl}-xänthon-2-carbonsäure wurde verglichen, indem jedes Material getrennt in unterschiedlichen Mengen oder Konzentrationen in das Bad eingeführt worden war. Die Ergebnisse zeigen eine deutliche Entspannung der Trachealkette mit der Testverbindung.

Die Inhibierung von reagrdschen Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten wird als repräsentativ für die Inhibierung reaginischer Antigen-Antikörper— Reaktionen beim Menschen angesehen, die während allergischer Anfälle auftreten. Der Schutz gegen durch Histaminaerosol induzierte Bronchokonstriktion und die Entspannung der isolierten Trachealkette wird als repräsentativ für die Bronchopulmonaraktivität einschließlich Brochodilatoraktivität beim Menschen angesehen. An bronchopulmonaren Störungen leidende Patienten wurden auf die Schwere der Bronchospasmen und Veränderungen der Schwere durch feststellbare . und meßbare Veränderungen der Ausatmungsfunktion untersucht. Dabei wird der puLmonare AusatmungsluftfluB, z.B. durch Instrumente, wie einen Spitzenflußmesser» quantitativ gemessen und mit dem Pulmonarvolumen vor und nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen (gemessen durch spirometrische und/oder plethysmographische Verfahren) verglichen. Die subjektive Besserung der Symptome nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte sich durch^Besserung von Dyspnoe, Keuchen, Husten und ausgeworfenem Sputum.

309849/1236

Claims

Patentansprüche

1.^Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formeln:

OOH

OOH

(B)

OOH

(C)

£00H

(D) und der pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze

derselben, in welchen

R jeweils für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht, X Oxy, Thio, SuIfinyl oder Sulfonyl bedeutet, η einen Wert von 1 oder 2 hat, Y für Oxy oder Thio steht und Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

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a) eine Verbindung der Formel (4): LLOk £0 I

:■ ei

in welcher R und η jeweils die obige Bedeutung haben und R für niedrig Alkyl steht, zum entsprechenden 7—(2-Tetrahydrofuryl)- oder 7-(2—Tetrahydropyranyl)-xanthen-2-carbonsäurealkylester cyclisiert, diesen zur entsprechenden Xanthonesterverbindung oxidiert und wahlweise zur entsprechenden 7-(2-Tetrahydrofuryl)- oder 7-(2-Tetrahydropyranyl)-xanthoi>-2-carbonsäure hydrolysiert; oder

b) eine Verbindung der Formel (4) mit Methansulfonylchlorid in einer Base zur entsprechenden Mesylverbindung behandelt, diese zum entsprechenden 7-(2-Tetrahydrothienyl)- oder 7-(2-Tetrahydrothiopyranyl)-xanthen-2-Tcarbonsäureester cyclisiert, letzteren zum entsprechenden 7—[2—Tetrahydroth.ienyl}— oder 7—(2-Tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäureester oxidiert und wahlweise anschließend zur entsprechenden 7-(2-Tetrahydrothienyl)— oder 7—(2-Tetrahydrothiopyranyl)-xanthon-2-carbonsäure hydrolysiert;

und '

c) einen 7-(2-Tetrahydrothienyl)- oder 7-(2-Tetrahydrothiopyranyl)—xanthon-2-carbonsäureester aus Stufe b) wahlweise zuri-Oxo- und 1,1-Dioxouerbindung oxidiert und anschließend wahlweise zu den entsprechenden Verbindungen der

Formel (A) hydrolysiert, in welchen X für SuIfinyl oder Sulfonyl steht und R und η die obige Bedeutung habenj oder

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-Μα) eine Verbindung der Formel (13)s

in welcher R-und R jeweils die obige Bedeutung haben, mit Säure zum entsprechenden 7—(2-Furyl)—xanthen—2—carbonsäureester cyclisiert, diesen zur entsprechenden Xanthonesterv/erbindung oxidiert und wahlweise anschließend zur entsprechenden 7-(2-Furyl)-xanthon-2-carbonsäure hydrolysiert; oder

e) eine Verbindung der Formel (13) mit PhosphorpentasuJßri zum entsprechenden 7—(2-Thienyl)-xanfhen-2-carbonsäureester cyclisiert, diesen zur entsprechenden Xanthonesterv/erbindung oxidiert und wahlweise anschließend zur entsprechenden 7-(2-Thienyl)-xanthon-2-carbonsäure hydrolysiert; oder

f) ein p-substituiertes Phenol mit einem 1,3-Dicarboalkoxy-4-halagenbenzol zum entsprechenden 1,3-Dicarboalkoxy-4~-(n~substituierten-phenyloxy)-benzol kondensiert, dieses basisch zum entsprechenden 1,S-Dicarboxy-^J— (p—substituierteri —phenyloxy)-benzol hydrolysiert und letzteres zur entsprechenden 7-substituierten Xanthon-2-carbonsäure cyclisiert, in welcher der Substituent die Formel

hat, in welcher R und Y jeweils die obige Bedeutung haben; oder g) eine Verbindung der Formel (25):

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in welcher R die obige Bedeutung hat, mit Säure zum entsprechenden 7—(5-0xo-4H-2-furyl)—xanthen-2-carbonsäureester behandelt, diesen zur entsprechenden XanthonBSterverbindung oxidiert und wahlweise zur,entsprechenden 7-(5-0xo—
4H-2—furyl)-xanthon-2-carbonsäure hydrolysiert; oder

h) eine Verbindung der Formel (25) reduziert, die reduzierte Verbindung mit Säure zum entsprechenden 7—(5-0xo-2-tetrahydrofuryl)-xanthen-2-carbonsäure— ester behandelt, diesen zur entsprechenden Xanthonesterverbindung oxidiert
und wahlweise anschließend zur entsprechenden 7-(5-0xo-2-tetrahydrofuryl)-

xanthon-2-carbonsäure hydrolysiert; und

gegebenenfalls

i) das Säureprodukt aus Stufe g)/mit einer Base zur entsprechenden 7—(5-Oxo— 2H-2-furyl)—xanthon-2-carbonsäure isdmerisiert; und . .
j) wahlweise das Produkt aus Stufe a), b), c), d), e), f), g), h) und i} in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester _t Amide und Salze umwandelt.

, 2.— Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß

a) die Ausgangsverbindungen von Stufen a) und b), Formel (4), und von Stufen d) und e), Formel (13), durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Xanthen-2-carboxylatester mit einem entsprechenden Acylchlorid und Aluminiumchlorid acyliert, wobei der Xanthen-2- """ carbylatester wahlweise durch Reduktion von Xanthon-2-carbonsäure und anschließende Veresterung hergestellt wurde; und

b) die Ausgangsphenolverbindungen von Stufe f) hergestellt werden durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Grignard-Reagenz einer Verbindung der Formel (16):

in welcher R und Y jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
bildet, das Grignard-Reagenz mit p-Bromanisol umsetzt und das erhaltene Pro dukt demethyliert; und 308849/1-2 3 6

c) die Ausgangsverbindungen von Stufe g) und h) hergestellt werden durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Xanthen-2-carboxylatester mit Bernsteinsäureanhydrid behandelt, wobei der Xanthen-2-carboxylatester wahlweise durch Reduktion von Xanthon-2-carbonsäure und anschließende Veresterung hergestellt worden ist.

309849/1236

3,— Verbindungen der folgenden Formeln:

(A)

(C)

0OH

0OH

(B)

OQEi

COOH

(D)

und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester,'.Amide und Salze derselben, in welchen

30 9 8-4 9/ 1-2 3

R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht; X Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl bedeutet, η einen Wert von 1 oder 2 hat, Y für Oxy oder Thio steht und Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung ist. 4,- Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (A).

5,— Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht.

6.— Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.

7,- Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat. · ·

B,- Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 1 hat.

9.- Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß X für Oxy steht.

10,— Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß X für Thio steht.

11.- Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (B). 12.- Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht.

13,- Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.

14.— Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Oxy steht.

15.— Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Thio steht.

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16,— Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (c). 1?.— Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (D).

18.- Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-(2-Tetrahydrafuryl)-xanthon-2-qarbonsäure.

19,- Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-(2-Tetrahydrothienyl)-xanthon-2-carbonsäure. '

20.- Die Natriumsalze der Verbindungen von Anspruch '3.

21.- Die Salze gemäß Anspruch 20, Formel (A). ·

22,- Präparat zur Inhibierung der Wirkung allergischer Reaktionen, bestehend aus einer wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Formeln:

^GOOH

(B)

309843/1*236

-SO-

OOH

OOH

(D)

und der pharmazeutisch annehmbaren Ester, Amide und Salze derselben, in welchen

R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht, X Oxy, Thio, SuIfinyl oder Sulfonyl bedeutet, η einen Wert von 1 oder 2 hat, Y für Oxy oder Thio steht und Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung bedeutet, in Mischung mit.einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger.

23.- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 3 bis 2:1.

Der Patentanwalt:

309849/Ί238