DE2232122A1

DE2232122A1 - Pharmazeutisches praeparat gegen anormalen lipoid- und kohlehydratstoffwechsel

Info

Publication number: DE2232122A1
Application number: DE2232122A
Authority: DE
Inventors: Kanoo Hosoki; Kenichiro Dr Med Iwamura; Shigeru Kurooka; Yoshio Yoshimura
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-07-01
Filing date: 1972-06-30
Publication date: 1973-01-11
Also published as: NL7209045A; US3819830A; FR2143953A1; BE785661A; GB1344558A; FR2143953B1

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUi- D;;'L.-CH!:M. WALTER

PR. K^- Ci:^:..v . :'>J. WOLFP 2#;Juni 1972 BR. JUR. *,,, ö ν.: ν. £i-:iL , FRAWXFUR ί AM MArN -HOCHSf

Unsere Nr. 17 990

Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Osaka / JAPAN

Pharmazeutisches Präparat gegen .anormalen Lipoid- und Kohlehydratstoffwechsel

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat zur parenteralen Verabreichung gegen anormalen Lipoid- und Kohlehydratstoffwechsel, das durch einen Gehalt an Coenzym A (nachstehend als CoA beaeichnet) und Adenosintriphosphat (nachstehend als ATP bezeichnet) als Wirkstoffe gekennzeichnet ist.

In jüngster Zeit beschäftigen sich zahlreiche medizinisch? Publikationen mit solchen Krankheiten, die infolge von anormalem Lipoidstoffwechsel auftreten wie Pettleber und Arteriosklerose. Der anormale Lipoidstoffwechsel,der nahe verwandt ist mit dem anormalen Kohlehydratstoffwechsel,, wurde in vielen Fällen von latenter Diabetes mellitus beobachtet. Die Anormalität im Lipoidstoffwechsel, die durch anormales Ansteigen des Gesamtcholesterin-, ß-Lipcprotein- und ß-Globulinspiegels gekennzeichnet ist, liefert

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das Sympt.iom der sogenannten Hyperlipoidemie. Die Hyperlipoidemie kann nach Lipoproteinmustern in 5 Arten unterteilt werden, wie es durch Fredrickson et al (New England J. Med., Band 276, Seite 32, I967) beschrieben wird. Ihre Klassifikationen werden jetzt weitestgehend der Einfachheit halber zur Behandlung verschiedener Krankheiten., die infolge anormalem Lipoid- und Kohlehydratstoffwechsel auftreten, verwendet.

Verschiedene Medikamente wie Glutathion, die zur Behandlung dieser Krankheiten verwendet wurden, besitzen keine ausgeprägte Wirkung, und es besteht der Wunsch, wirkungsvollere Medikamente zu entwickeln.

Aufgabe der Erfindung war es deshalb, geeignete therapeu- ' tische Medikamente mit potenter Vorbeuge- und Heilwirkung gegen Krankheiten zu finden, die infolge anormalem Lipoid- und Kohlehydratwtoffwechsel auftreten.

Es wurde nun gefunden, daß die CoA und ATP enthaltenden Medikamente eine bemerkenswerte therapeutische Wirkung auf diese Krankheiten besitzen.

Das erfindungsgemäße, CoA und ATP als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Präparat wird parenteral verabreicht und läßt sich dadurch stabilisieren, daß man ihm Calciumglukonat oder Calciumascorbat als Stabilisator zusetzt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das CoA und ATP-Medikament auf parenteralem Wege an Patienten verabreicht, mit Krankheiten, die infolge von anormalem Lipoid- und Kohlehydratstoffwechsel auftreten, wie insbesondere

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Fettleber, beispielsweise Ernährungsfett leb er, alkoholische-Fettleber, diabetische Pettleber und durch Arzneimittel hervorgerufene Fettleber.

Gemäß der vorliegenden Erfindung läßt sich das CoA als freie Säure und als Salz wie einem Alkalimetallsalz, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalz,verwenden,und das ATP kann ebenfalls als freie Säure und als Salz wie einem Alkalimetallsalz, z.B. Natrium- oder Kaliumsalz, verwendet werden.

Diese CoA und ATP Medikamente werden auf parenteralem Wege verabreicht, wie beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, nachdem man sie in einem wäßrigen Medium wie Wasser, physiologische Salzlösung, Sorbitlösung, Mannitlösung oder Pufferlösungen, wie beispielsweise isotonischer Phosphatpuffer oder Acetatpuffer, gelöst hat. CoA oder ATP lassen sieh in Kombination oder getrennt aufbewahren. Sie werden gewöhnlich vorzugsweise zusammen verabreicht, nachdem man sie im gleichen Lösungsmittel gelöst hat, jedoch können sie auch getrennt verabreicht werden, nachdem man sie in verschiedenen Lösungen gelöst hat.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten CoA und ATP als die wesentlichen Wirkstoffe und liegen normalerweise in Form von lyophilisierten Produkten vor, die bei Ingebrauchnahme leicht in den Lösungen gelöst werden können. Die lyophilisierten Produkte werden leicht dadurch hergestellt, daß man CoA und ATP.in Wasser löst und anschließend lyophilisiert.

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Die CoA und ATP-Medikamente sind gegenüber Hitze und Feuchtigkeit unbeständig und verlieren dadurch nach und nach ihre Wirkung, wenn sie für längere Zeit bei Raumtemperatur gelagert werden. Jedoch ist ein Präparat, das verhältnismäßig große Mengen an CoA enthält, verhältnismäßig stabil, und das Präparat wird vorzugsweise nach der. Lyophilisierung im Kühlschrank aufbewahrt»

Bei der Suche nach beständigeren pharmazeutischen Präparaten fand man, daß solche Bestandteile, wie Calciumglukonat oder Calciumascorbat, CoA und ATP stabilisieren.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden zur Hestellung stabiler pharmazeutischer Präparate CoA, ATP und Calciumglukonat oder Calciumascorbat in Wasser gelöst, und die Lösung wird anschließend lyophilisiert. Der Mengenanteil des Stabilisators beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 4 Mol auf ein Mol CoA.

Die so erhaltenen pharmazeutischen Präparate sind sowohl gegenüber Hitze als auch Feuchtigkeitseinwirkung stabil und können deshalb für lange Zeit bei Raumtemperatur oder bei 40°C aufbewahrt werden, ohne ihre Wirkung zu verlieren.

Die erfindungsgemäßen Iräparate werden in einem wäßrigen Medium gelöst, wie beispielsweise Wasser, physiologische Salzlösung, isotonische Lösung, Sorbitlösung, Mannitlösung oder Pufferlösung, wenn sie in Gebrauch genommen werden. Der pH-Wert solcher so erhaltenen Lösungen liegt vorzugsweise zwischen etwa 3 und 7, insbesondere zwischen *f und 6, um Nebenwirkungen, wie beispielsweise Schmerzen an der Injektionsstelle, zu vermeiden. Um den pH-Wert

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einzustellen werden vorzugsweise Lösungen, wie Phosphat- oder Acetatpuffer, verwendet.

Obgleich die Dosierungen von CoA und ATP jeweils gemäß den Symptomen des Patienten bestimmt werden, liegt die Dosierung von CoA zwischen etwa 1 und 100 mg, vorsuf; *;cise etwa 5 und 200 mg/Tag, und die Dosis von ATP liegt zwischen etwa 1 und 100 mg, vorzugsweise etwa 5 v.nd hO mg/Tag bei Erwachsenen. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate können so hagestellt werden, daß sie etwa £ bis etwa 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg CoA pro T|gesdosierungseinheit und etwa 1 bis 100 mg_a ■rorzugsweise 5 bis 40 mg ATP pro Tagesdosierungseinhei".

Din erfindungsgemäßen Präparate besitzen therapeutische !{νvkung gegenüber verschiedenen ^Krankheiten, die'infolge anormalem Lipoid- und KohlehydratStoffwechsel auftreten, insbesondere gegenüber Fettleber, wie diabetische Fettleber, alkoholische Fettleber, Ernährungsfettleber und durch Arzneimittel verursachte Fettleber. Die erfindungsgemäßen Präparate sind besonders geeignet zur Behandlung der diabetischen und der alkoholischen Fettleber.

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D\e nachstehenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsforraen der Erfindung dar.

.'if

40 ng CoA und 100 mg Dinatrium-ATP wurden in 5 ml Wasser gelöst, und das Gemisch wurde keimfrei gemacht, indem man .;3 durch einen Millipore-Filter* (Hersteller: llillipore Corporation, U.S.A.) leitete. Jeweils 0,5 ml der so erhalte aen Lösung wurden in eine 2 ml-Ampulle gefüllt und iyopliilisiert, wobei ein pharmazeutisches Präparat erhalten wurde, das 4 mg CoA und 10 mg Dinatrium-ATP entnielt. In die Ampulle wurden bei Gebrauch etwa 2 ml Wasser gefüllt, um die Bestandteile zu lösen.

Beispiel 2

In 5 ml Wasser wurden 40 mg CoA und 150 mg Dinatrium-ATP rcwie anschließend 45 mg Calciumgluconat gelöst. Nach der Sterilisation wurden jeweils 0,5 ml der Lösung in die 2 ml-Ar^pulle gefüllt und lyophilisiert, wobei ein stabiles pharma- ;eutisches Präparat erhalten wurde, das 4 mg CoA und .15 mg Dir atrium-ATP enthielt.

Beispiel 3

In δ ral Wasser wurden 40 mg CoA und 150 mg Dinatrium-ATP sowie anschließend 41 mg Calciumascorbat gelöst. Nach\ der Gt-'-rilisation wurden jeweils 5 ml der Lösung in eine 2 ml-Axoulln gefüllt und lyophilisiert, wobei ein stabiles pharmazeutisches Präparat erhalten wurde.

Stabilitätocest

Die in Beispiel 2 und 3 erhaltenen stabilen pharmazeutischen Tr^-par^te wurden auf ihre Stabilität hin getestet. Als Kontrollpräparat wurde ein Gemisch aus CoA und Dinatrium-ATP ohne Stabilisator verwandt. Die zu testenden Präparate vmr'den 3 Monate lang bei 40 ⁰C in einem Inkubator aufbewahrt, und die Änderung der Wirksamkeit von CoA untl ATP wurde

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gemessen. Die Wirksamkeit von CoA wurde nach der Phosphotransacetylase-Methode (E. R. Stadtman, J. Biological Chemistry, Band 191, S. 365, 1951) und die Wirksamkeit von ATP wurde nach der Hexokinase-glucose-6-phosphat-dehydrogenase-MethodG (H. U. Bergmeyer, Methods of Enzymatic Analysis, S. 543, 1965) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Verbleibende Wirksamkeit in %

Stabilisator	Bestand	Vor Auf	Nach Aufbewahrung	1 Monat	2 Monate	3 Monate
	teil	bewahrung	95,0	95,0	93,3
Calcium-	ATP	100	95,3	96,0	91,3
gluconat	CoA	100	95,0	95,0	94,3
Calcium-	ATP	100	98,3	96,0	94,3
ascorbat	CoA	100	57,0	48,9	43,2
Kon.troll-	ATP	100	60,5	45,0	38,0
präparat	CoA	100
Beispiel 4
Klinische Versuche
Fall 1

Patient: Ein 164 cm großer, 37 Jahre alter Mann mit einem Kör-pcrcewicht von 71 kg hatte als Hauptbeschwerde allgeiriine Müdigkeit, wies aber kein Anzeichen von Gelbsucht, Anämie oder anomaler Reaktion bei Berührung der Leber auf. Die alkalische Phosphatase-Aktivität im Serum (9,4 K-A Einneiten), der kolloidale Reaktionstest, der Grundumsatz, der ^T:'rotoin-Jod-Bindetest und die Urinanalyse waren normal. Die Aktivität von GOT (50,5 Kamen-Einheiten), GPT (59,5 Kamen-

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Einheiten) und Cholineutera.se waren leicht erhöht. Der Brom-Sulphalein-Test (BSP-Test) ergab bei 30 Minuten 15,4 % unu bei 45 Minuten 6_?8 %, was auf eine verzögerte Leberexkretionc·· funktion hindeutete. Der Gesamtcholesterinspiegel (228 mg/dl), ß-Lipoproteinspiegel (5 mm) und ß-Glol>ulinspiegel (16,1 %) waren ebenfalls höher als normal. Der Blutglucosespiegcl in Ruhestellung betrug 103 mg/dl, während der Glucosetoleranz-. test nach Aufnahme von 50 g Glucose anomal war, d. h. er ergab vor Aufnahme 98 mg/dl, nach 60 Minuten maximal 180 mg/dl und nach 120 Minuten 152 mg/dl, was auf eine latente Diabetes mellitus hindeutete. Die laparoscopische Untersuchung ergab ein typisches Anzeichen für Fetthepatitis. Der Patient wurde als Fettlebertyp mit latenter¹ Diabetes und anomaler Glycolyse eingestuft, die durch erhöhtes Serumcholesterin, ß-Lipoprotein und ß-Globulin in' der Serumproteinfraktion charakterisiert sind.

Medizinische Behandlung und Ergebnisse Behandlung nur mit CoA oder nur mit ATP

Dam Patienten wurden täglich 8 mg CoA intramuskulär injiziert. Nach 4 Wochen wurde eine merkliche Abnahme das Gesamtchole-

im Serum
sterins und ß-Lipoproteins beobachtet. Die Aktivität von GOT und GPT hatte sich ebenfalls normalisiert, und der BSP-Test zeigte eine Besserung; diese Besserungen verschlechterten sich jedoch nach weiterer Verlängerung der Behandlung. Die Behandlung mit ATP (30 mg/Tag, intramuskuläre Injektion) konnte den verschlechterten Zustand nicht verbessern.

Behandlung mit CoA und ATP

täglich

Dann wurde der Patient drei Monate lang mit 8 mg CoA kombiniert mit 30 mg ATP durch intramuskuläre Injektion behandelt; im Verlauf der Zeit zeigte die Serumanalyse eine graduelle Besserung und nach drei Monaten eine vollständige Besserung. Laparoskopische und histologische Untersuchungen der Leber bestätigten, daß das Fett, das sich vor deüBehandlung in den L'jberzellen "abgelagert hatte, nach 3monatiger Behandlung mit

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dem kombinierten Präparat von CoA und ATP verschwunden war. Die Serumanalyse und die histologische Untersuchung der Leber zu diesem Zeitpunkt zeigten, daß die Fettleber völlig geheilt war. Durch periodische Diagnosen durch Serumanalyse und histologische Untersuchung wurde festgestellt, daß der Patient ein Jahr nach Beendigung der Verabreichung von CoA und ATP von den Fettleberbeschwerden völlig geheilt war. Ein Teil der Ergebnisse ist in Tabelle II zusammengefaßt .

Tabelle II

Vor der Behandlung

Behandlung

	254	3 Monate	6 Monate
Gesamtcho lesterin im Serum (mg/dl)	5,0	222	200
ß-Lipoprotein (mm)	Fettleber	4,7	2,5
Biopsie, Zustand der Leber	beachtliche Besserung	völlige Heilung

Fall 2 bis 8

Sieben männliche Patienten mit einer dem Fall 1 ähnlichen Fettleber wurden 3,5 bis 6 Monate lang täglich durch intramuskuläre Injektion des CoA- und ATP-Präparats behandelt, und die Wirkung des Präparats wurde durch Messen des Gesamtcholesterins im Serum, ß-Lipoproteins, ß-Globulins, GOT, GPT und der Cholinesterase beobachtet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen III bis. VIII wiedergegeben. Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich, wurde gefunden, daß diese Werte, die vor der Behandlung hoch waren, in allen Fällen nach der Behandlung gesenkt wurden, wodurch die Wirksamkeit des kombinierten Präparats von CoA und ATP gegen Fett-

-Ά«n r

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- ίο -

leber bestätigt wurde. Die laparoskopxsehe und histologisch-Untorsuchung der Leber der Patienten bewies ebenfalls, daß
deren Leber» die vor der Behandlung eine Fettleber war, nach

der Behandlung geheilt war.

Tabelle III (Gesamtcholesferin im Serum)

(mg/dl)

Alter der Vor der Behandlung Patienten

Behandlung

3 Monate	6 Mona*
200	200
198	183
184	182
184	175
200	176
183	175
190	185

49
30
2 9
32
39
39
39

240 205 222 210 218 196 210

Tabelle IV

(ß-Lipoprot	ein	der	Behandlung	3	(mm)	Monate	6	Monate
Alter der Patienten	Vor			Behandlung

49
30
29
32
39
39
39

3,2 3,2

2,5 4,0 5,0 3,6 3,0

2,9
2,7
2,0
2,6
3,0
2,3
2,2

2,2 2,2

2,0 1,8 2,5 2,0 2,2

BAD ORIGINAL

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Tabelle V

(ß-Globulin)

Alter der Patienten

Vor der Behandlung

Behandlung	Monat e
3 Monate 6	13,3
13,3
10,0	10,3
11,0	11.0
11,8	11,0
12,4	9,7
9,7	12,0
12,5

49 30 29 32 39 39 39

12,8 15,0 13,0 12,5 15,6 10,2 13,5

Tabelle VI

(GOT) (Kamen-Einhoit)

Alter der Patienten

Vor der Behandlung

Behandlung	Monrte
3 Monate 6	17
15	26
25	18
26	I^
30	2i
48	16
35	25
35

49 30 29 32 39 39 39

42 38 50 42 47 76 70

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Tabelle VII

(GPT)	Vor der Behandlung	3 Monate	(Kamen-Einhext)
Alter der Patienten	40	16	Behandlung
49	47	38	6 Mon ax©
30	82	34	10
29	46	20	18
32	75	66	28
39	62	25	20
39	102	52	47
39		18
		32

Tabelle VIII

(Cholinesterase)

(Δ pH)

Alter der Vor der Behandlung Patienten

49 30 29 32 39 39 39

1,05 1,35 1,20 1,60 1,15 0,90 1,10

	Behandlung
3 Monate.	6 Monate
0,90	0,90
1,00	0,90
1,05	0,90
1,35	1,05
0,80	0,60
0,70	0,80
1,10	0,90

Fall 9

Eine 2 8 Jahre alte Frau hatte Fettleberzirrhose und ze i r/t ο bei Berührung der Leber eine anomale Reaktion, wies aber¹ keine Anzeichen von Gelbsucht oder Anämie auf. Das Harnstoff urobilin war normal. Die Patientin hatte 10 Jahre lang tcl.p;-lich 100 bis 180 ml Whisky getrunken. Die Serumanalyse war

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BAD ORIGINAL

- 13 - ■

'ι wie folgt: ESR 15 mm/Std. ; Gesamtcholesterin im Serum 237 .... dl; Cholesterinester 76,3 %; ß-Lipoprotein 3,9 mm; Cholinesterase 0,94; Gesamtprotein 9,0 g/dl; Albumin/Globulin 0,9 3

_L. ß-Globulin 13,5 %.; γ-Globulin 25,6 %; BSP-Test bei 45 Minuten 8 %; GOT 6 3 Kamen-Einheiten; GPT 65 Kamen-Einheiten:

■j TTT 2,9; ZnTT 8,9; Serum-Eisen 91 Mg/dl»

Behandlung mit CoA und ATP

Die Patientin wurde 6 Monate lang täglich mit 8 ng CoA kombiniert mit 20 mg ATP durch intramuskuläre Injektion behandelt.

Die Serumanalyse war nach 3monatiger Behandlung wie folgt; Gesamtcholesterin im Serum 193,8 mg/dl; Cholesterinester 72,9 %; ß-Lipoprqtöin 2,7 mraj Cholinesterase 0,91; Gasamtprotein 8,0 g/dl; Albumin/Globulin 1,13; ß-Globulin 13,0 %.· γ-Globulin 21,3 %; BSP-Test bei 45 Minuten 6 %; GOT 30 Karren-

[■ Einheiten; GPT 10 Kamen-Einheiten; TTT 1,8; ZnTT 4,4; Serum-Eisen 103. Mg/dl.

' Die Serumanalyse war nach 6monatiger Behandlung wie folgt:

! Gesamtcholesterin im Serum 226 mg/dl; Cholesterinester 65,2 %; ß-Lipoprotein 2,5 mm; Cholinesterasa 0,88; Gesamt-

_v protein 8,8 g/dl; Albuiain/Globulin 1,36; ß-Globulin 8,9 %; γ-Globulin 18,0 %; BSP-Test bei 45 Minuten 3 %; GOT 23 Karnerv

• Einheiten; GPT 25 Kamen-Sinheiten; TTT 1,9; ZnTT 6,4; Sernir.-Eisen 120 Mg/dl.

Wie vorstehend gezeigt, ergab die Serumanalyse nach der Behandlung mit CoA und ATP eir.e wesentliche Besserung. Die laparoskopische und histologisehe Untersuchung der Leber bewies ebenfalls, daß die F^ttleber sich nach der Behandlur._o wesentlich gebessert hatte«

j fall IO

Der Patient, ein 46 t"a^"e alter Mann, hatte eine Leberfunk-

Itionsstörung i^m*i ^^igte bei Berührung der Leber eine anomal-; ■ ,. . ^J'^s'^:;v''^Vij 209882/ T206

Reaktion, wies aber kein Anzeichen von Gelbsucht oder Anäu.. auf. Das Harnstoffurobilin war normal. Der Patient hatte seit etwa seinem 20. Lebensjahr täglich etwa 900 ml japanischen Wein getrunken. Die Serumanalyse war wie folgt: ESR 11 mm/Std.;Gesamtcholesterin im Serum 207 mg/dl; Cholesterinester 75,5 %; ß-Lipoprotein 3,9 mm; Cholinesterace 0,8"+j Gesamtprotein 9,0 g/dl; Albumin/Globulin 1,09; ß-Globulin 13,2 %; γ-Globulin 22,6 %; BSP-Test bei 45 Minuten 9 %j GOT 74 Kamen-Einheiten; GPT 72 Kamen-Einheiten; TTT 5,0; .ZnTT 10,3; Serum-Eisen 24 7 Mg/dl; Blutglucosespiegel in Ruhestellung 116 mg/dl.

Behandlung mit CoA und ATP

Der Patient wurde 6 Monate lang täglich mit 8 mg CoA kombiniert mit 20 mg ATP durch intramuskuläre Injektion behandelt.

Die Serumanalyse war nach 3monatiger Behandlung wie folgt: Gesamtcholesterin im Serum 181 mg/dl j Cholesterinester 71,2 %-, ß-Lipoprotein 2,8 mm; Cholinesterase 0,66; Gesamtprotein 8,6 g/dl; Albumin/Globulin 0,78; ß-Globulin 11,4 %; Y-Globulin 27,9 %; BSP-Test bei 45 Minuten 4 %; GOT 66 Xaneft-Einhsiten; GPT 45 Kamen-Einheiten; TTT 4,4; ZnTT 11,5; .tferc»- Eisen 149 Mg/dl.

Die Serumanalyse war nach 6monatiger Behandlung wie folf;t: Gesamtcholesterin im Serum 170 mg/dl; Cholesterin"¹Ster 66,7 %; ß-Lipoprotein 2,7 mm; Cholinesterase 0,82; Gesaut" protein 8,2 g/dl;. Albumin/Globulin 1,02; ß-Globulin 12 ,'-";; γ-Globulin 21,6 %; BSP-Test bei 45 Minuten 3 %; GOT 84 llasuüi-Einheiten; GPT 56 Kamen-Einheiten; TTT 4,2; ZnTT 12,5; Serum-Eisen 146 pg/dl.

Wie vorstehend gezeigt,, ergab die Serumanalyse nach de?·» Behandlung mit CoA und APT eine wesentliche Besserung.

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Claims

Patentansprüche

11 Pharmazeutisches Präparat gegen anormalen Lipoid- und Kohlehydratstoffwechsel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Coenzym A und Adenosintriphosphat Als wesentliche Wirkstoffe.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Coenzym A und das Adenosintriphosphat jeweils im Bereich von etwa 1 bis 100 mg pro tägliche Dosierungseinheit enthält.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Iyophilisierten Produkts vorliegt.
M-. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Calciumglucoiist oder Calciumascorbat als Stabilisierungsmittel enthält.
5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das Coenzym A und das Adenosintriphosphat jeweils im Bereich von etwa 1 bis 100 mg pro tägliche Dosierungseinheit und das Stabilisierungsmittel im Bereich von etwa 1 bis 4· Mol pro Mol Coenzym A enthält.

Für:

Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Osaka, Japan

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt

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