DE2228473A1 - Cyclopenta-and cyclohexa-benzopyrans - useful as steroid inters - Google Patents

Abstract

Cpds of formula (I): (where R1 and R3 are alkyl; n = 1 or 2; A-B is CH-CH2 or C=CH; X is opt. esterified or etherified OH and Y is H or X + Y is oxo; W is (CH2)3ZR4, (CH2)2CH=CV-R5, (CH2)3COOR6 or (CH2)3CN; V is halogen; Z is ketalised CO or opt. esterified or etherified CHOH; R4 and R5 are alkyl; R6 is alkyl, aryl or aralkyl) are inters in the total synthesis of pharmacologically active steroids.

Description

Neue Benzopyran-Derivate In der Deutschen Patentanmeldung P 21 30 053.8 werden Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I worin R1, R2 und R3 jeweils eine niedere Alkylgruppe, n die ganzen Zahlen 1 oder 2, X eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxyiaethylengruppe und -eA-B- die Gruppierungen oder bedeuten, beschrieben.New benzopyran derivatives In the German patent application P 21 30 053.8, benzopyran derivatives of the general formula I are wherein R1, R2 and R3 each represent a lower alkyl group, n the integer 1 or 2, X a carbonyl group or a hydroxyethylene group and -eA-B- the groupings or mean, described.

Ferner wird in dieser Patentanmeldung ein Verfahren zur Herstellung dieser Benzopyran-Derivate beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung dr allgemeinen Formel III in der R1, 112, R3 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzen, in Gegenwart saurer Katalysatoren cyclisiert, gewünschtenfalls die nichtkonjugierte Ketogruppe reduziert und/oder eine in -A-B- vorhandene Doppelbindung hydriert.In addition, this patent application describes a process for the preparation of these benzopyran derivatives, which is characterized in that a compound dr general formula III in which R1, 112, R3 and n have the same meaning as in formula 1, cyclized in the presence of acidic catalysts, if desired the nonconjugated keto group is reduced and / or a double bond present in -AB- is hydrogenated.

Die vorliegende Erfindung ist eine weitere Ausbildung der obengenannten Erfindung.The present invention is a further embodiment of the above Invention.

Sie betrifft neue Benzopyran-Derivate die sich dadurch von den Substanzen des Hauptpatentes unterscheiden, daß sie anstelle des Substituenten R2, der eine Alkylgruppe darstellt, einen Substituenten W tragen, der die Gruppierungen -(CH2)3-Z-R4, -(CH2)3COOR6 oder -(CH2)3CN darstellt, worin Y ein Halogenatom, Z eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe, R4 und R5 eine niedere Alkylgruppe und R6 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten.It relates to new benzopyran derivatives which differ from the substances of the main patent in that, instead of the substituent R2, which represents an alkyl group, they carry a substituent W, which contains the groups - (CH2) 3-Z-R4, - (CH2) 3COOR6 or - (CH2) 3CN is where Y is a halogen atom, Z is a ketalized carbonyl group or a free, esterified or etherified hydroxymethylene group, R4 and R5 are a lower alkyl group and R6 is an alkyl, aryl or aralkyl group.

Somit betrifft die Erfindung neue Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel II worin R R3, n und - die obengenannte Bedeutung besitzen und W die Gruppierungen -(CH2)3-Z-R4, -(CH2)3COOR6 -(CH2)3CN darstellt, worin Y ein Halogenatom, Z eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte, oder verätherte Hydroxymethylengruppe R4 und R5 eine niedere Alkylgruppe und R6 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten.The invention thus relates to new benzopyran derivatives of the general formula II wherein R R3, n and - have the abovementioned meaning and W the groupings - (CH2) 3-Z-R4, - (CH2) 3COOR6 - (CH2) 3CN is where Y is a halogen atom, Z is a ketalized carbonyl group or a free, esterified or etherified hydroxymethylene group, R4 and R5 are a lower alkyl group and R6 is an alkyl, aryl or aralkyl group.

Als niedere Alkylreste R1, R3, R4 und R5 kommen vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht.The lower alkyl radicals R1, R3, R4 and R5 are preferably alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms.

Geeignete Alkylreste sind zum Beispiel: der ethyl-, Äthyl-, Propyl- oder 1 Butylrest. Besonders bevorzugte Alkylreste sind der Methyl- und Äthylrest.Suitable alkyl radicals are, for example: the ethyl, ethyl, propyl or 1 butyl radical. Particularly preferred alkyl radicals are the methyl and ethyl radicals.

Als Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe R5 kommen vorzugsweise Reste mit l-bis 10 Kohlenstoffatomen in Betracht.The alkyl, aryl or aralkyl group R5 are preferably radicals with 1 to 10 carbon atoms.

Geeignete Reste 116 sind beispielsweise: der Hethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest.Suitable radicals 116 are, for example: the ethyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, phenyl, benzyl or phenethyl radical.

Die Gruppe Z kann eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe sein. Als geeignete ketalisierte Carbonylgruppen Z seien beispielsweise genannt: die 1,2-Äthylendioxy-methylengruppe, die 1,3-Propylendioxy-methylengruppe, die 2,3-Butylendioxy-methylengruppes die.212tDimethyl-1,3t propylendioxy-methylengruppe, die 2 ,4-Pentylendioxy-methylengruppe oder die 1 ,2-Phenylendioxy-methylengruppe.The group Z can be a ketalized carbonyl group or a free, be esterified or etherified hydroxymethylene group. Ketalized as suitable Examples of carbonyl groups Z are: the 1,2-ethylenedioxy-methylene group, the 1,3-propylenedioxy-methylene group, the 2,3-butylenedioxy-methylene group, the 212t-dimethyl-1,3t propylenedioxy-methylene group, the 2,4-pentylenedioxy-methylene group or the 1,2-phenylenedioxy-methylene group.

Als veresterte Hydroxymethylengruppen Z können vorzugsweise solche Gruppen verwendet werden, deren Acylreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen, Als geeignete Acylreste seien beispielsweise genannt: der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Trimethylacetoxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy- oder Benzoyloxyrest.The esterified hydroxymethylene groups Z can preferably be those Groups are used whose acyl radicals have 1 to 10 carbon atoms, as suitable acyl radicals may be mentioned, for example: the acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, Trimethylacetoxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy or Benzoyloxy radical.

Geeignete verätherte Hydroxymethylengruppen Z sind vorzugsweise AlkoxyTlethylengruppen oder Aralkoxymethylengruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder Aralkoxyrest. Als geeignete Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien beispielsweise genannt: der Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, Isopropyloxy- oder Benzyloxyrest.Suitable etherified hydroxymethylene groups Z are preferred Alkoxy-ethylene groups or aralkoxymethylene groups with 1 to 10 carbon atoms in the alkoxy or aralkoxy radical. Examples of suitable alkoxy or aralkoxy radicals are: the methoxy, Ethoxy, propyloxy, butyloxy, tert-butyloxy, isopropyloxy or benzyloxy radical.

Als Halogenatome Y eignen sich vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.Suitable halogen atoms Y are preferably chlorine or bromine atoms.

Als weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß der Deutschen Patentanmeldung P 21 30 053.S betrifft din. vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel II, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R1, R3, n und W die obengenannte Bedeutung besitzen, gemäß dem Verfahren des Hauptpatentes in Gegenwart basischer Katalysatoren cyclisiert, gewünschtenfalls die nichtkonjugierte Ketogruppe reduziert und/oder eine in -A-B- vorhandene Doppelbinclung hydriert.As a further development of the method according to German patent application P 21 30 053.S concerns din. The present invention also provides a process for the preparation of the new benzopyran derivatives of the general formula II, which is characterized in that a compound of the general formula IV wherein R1, R3, n and W have the abovementioned meaning, cyclized according to the process of the main patent in the presence of basic catalysts, if desired the nonconjugated keto group is reduced and / or a double bond present in -AB- is hydrogenated.

Die Cycliserung der Ausgansverbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt unter dem Einfluß saurer Katalysatoren.The cyclization of the starting compounds of the general formula IV takes place under the influence of acidic catalysts.

Geeignete Katalysatoren für die Cyclisierung sind insbesondere Carbonsäuren und Phenole, wie zum Beispiel: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Monof'uoressigsäure, Trichloressigsäure, Methoxyessigsaure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Nitrobenzoesäure, Phenoxyessigsäure, Phenylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Phenol- o-, m- oder p-Kresol, o-, m- oder p-Chlorbenzol, Resorcin, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder 2,4,6-Trinitrophenol.Suitable catalysts for the cyclization are, in particular, carboxylic acids and phenols, such as: formic acid, acetic acid, propionic acid, monofluoroacetic acid, Trichloroacetic acid, methoxyacetic acid, trimethylacetic acid, cyclopentylpropionic acid, Benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, p-nitrobenzoic acid, phenoxyacetic acid, phenylacetic acid, Oxalic acid, malonic acid, succinic acid, phenol- o-, m- or p-cresol, o-, m- or p-chlorobenzene, resorcinol, p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol or 2,4,6-trinitrophenol.

Andererseits kann man für die Cyclisierung als saure Katalysatoren aber auch Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Lewissäuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid, verwenden.On the other hand, one can use as acidic catalysts for the cyclization but also mineral acids, sulfonic acids or Lewis acids, such as hydrogen chloride, Sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, methanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, Use p-toluenesulfonic acid or boron trifluoride.

Die für die Cyclisierung verwendeten Säuren oder Phenole werden vorzugsweise in katalytischen Nennen angewendet.The acids or phenols used for the cyclization are preferred used in catalytic names.

So kann man beispielsweise 0,1 mol bis 0,001 mol sauren Katalysator pro mol Ausgangsverbindung anwenden.For example, 0.1 mol to 0.001 mol of acidic catalyst can be used apply per mole of starting compound.

Die Cyclisierung wird insbesondere in aprotonischen t.ösungsmitteln durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie Diä.thyläther, Diisopropyläther, Di-n-butylather, Tetrahydrofuran, Anisol, Dimethoxy-äthan, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Tetrachloräthan, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol.The cyclization is particularly common in aprotic solvents carried out. Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, Diisopropyl ether, di-n-butyl ether, tetrahydrofuran, anisole, dimethoxyethane, hydrocarbons, such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, or chlorinated hydrocarbons, such as carbon tetrachloride, chloroform, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or chlorobenzene.

Andererseits ist es aber auch grundsätzlich möglich, als Lösungsmittel für die Cyclisierung Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, n-Propanol oder n-Butanol zu verwenden.On the other hand, it is also possible in principle as a solvent for the cyclization alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or Use n-butanol.

Bei der Durchführung der Cyclisierungsreaktion ist es zweckmäßig, den als Lösungsmittel verwendeten oder den bei der Cyclisieiung freigesetzten Alkohol durch Destillation oder Vakuumdestillation aus der Reaktionsmischung zu entfernen.When carrying out the cyclization reaction it is expedient, the alcohol used as a solvent or the alcohol released during the cyclization to be removed from the reaction mixture by distillation or vacuum distillation.

Die Cyclisierung kann sowohl bei niederer Temperatur als auch bei erhöhter Temperatur dubohgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Cyclisierung bei einer Reaktionstemperatur von 0 0C bis 150 °C.The cyclization can both at low temperature and at increased temperature. The cyclization is preferably carried out at a reaction temperature of 0 ° C to 150 ° C.

Es ist überraschend, daß die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart saurer Katalysatoren zu Verbindungen der Formel II mit -A-B- in der Bedeutung cyclisieren.It is surprising that the compounds of the formula IV in the presence of acidic catalysts give compounds of the formula II with -AB- in the meaning cyclize.

Die in den Cyclisierungsprodukte-n vorhandene nichtkonjugierte Ketogruppe kann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise zur Hydroxygruppe reduziert werden. Diese Reduktion kann man beispielsweise mit komplexen fletailhydriden, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-tri-tertiär-butoxy-aluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid durchführen. Fernerkann man zur Reduktion beispielsweise auch die Methode von Meerwein-Ponndorf verwenden, indem man die Ketone der Formel II mit,einem sekundären Alkohol, wie zur Beispiel iso-Propanol, in Cegenwart eines Aluminiumalkoholats, etwa Aluminiumisopropylat, umsetzt. Die genannten Reduktionsmittel sind insbesondere zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel II geeignet, in denen die gebildete Hydroxygruppe e -ständig ist.The non-conjugated keto group present in the cyclization products-n can, if desired, be reduced to the hydroxyl group in a manner known per se. This reduction can be done, for example, with complex fletail hydrides, such as sodium borohydride, Lithium aluminum hydride, lithium tri-tertiary butoxy aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride carry out. Furthermore, for example, the Meerwein-Ponndorf method can also be used for reduction use by combining the ketones of formula II with, a secondary Alcohol, such as isopropanol, in the presence of an aluminum alcoholate, about aluminum isopropylate. The reducing agents mentioned are in particular suitable for the preparation of such compounds of formula II, in which the formed Hydroxy group e is.

Die Verbindungen der Formel II, in denen -A-B- die Gruppierung bedeutet, können gewünschtenfalls zu Verbindungen der Formel II rit -A-B- in der Bedeutung von hydriert werden. Diese Hydrierung wird vorzugsweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt, wobei als Katalysatoren insbesondere Schwermetallkatalysatoren verwendet werden. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel: Ranea ickel-, Palladium-, Rhodium-oder Platinoxydkatalysatoren. Bei diesen Hydrierungsterfahren werden bevorzugt solche Verbindungen gebildet, bei denen das am tertiären Kohlenstoffatom eintretende Wasserstoffatom ß-ständig orientiert ist. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn man zur Hydrierung solche Verbindungen der Formel II verwendet, die in der Position 7 eine a-ständige Hydroxygruppe tragen.The compounds of the formula II in which -AB- is the grouping means, can, if desired, to compounds of the formula II rit -AB- in the meaning of be hydrogenated. This hydrogenation is preferably carried out with catalytically activated hydrogen, heavy metal catalysts in particular being used as catalysts. Suitable catalysts are, for example: Ranea nickel, palladium, rhodium or platinum oxide catalysts. In these hydrogenation processes, those compounds are preferably formed in which the hydrogen atom entering at the tertiary carbon atom is β-oriented. This is particularly the case when compounds of the formula II are used for the hydrogenation which have an a-position hydroxyl group in the 7-position.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Benzopyran-Deriv-ate der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie eignen sich insbesondere dazu, pharmakologisch wirksame Steroide total synthetisch herzustellen.The benzopyran derivatives produced by the process according to the invention of formula II are valuable intermediates. They are particularly suitable for to produce pharmacologically active steroids totally synthetically.

Das nachfolgende Formelschema zeigt eine Anwendungsmöglichkeit von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit X in der Bedeutung einer Hydroyxmethylengruppe und -A-B- in der Bedeutung einer Gruppe, im Rahmen der Steroidtotalsynthese. The following equation shows a possible application of compounds of the general formula II with X meaning a Hydroxyethylene group and -AB- meaning a Group, in the context of total steroid synthesis.

In diesem Formelschema haben n, R1, R3 und W die obengenannte Bedeutung.In this equation, n, R1, R3 and W have the meanings given above.

Dieser Syntheseweg kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Die Verbindungen der Formel II' werden in Äthanol gelöst, unter Zusatz von katalytischen Mengen Salzsäure 30 Minuten lang bei Haumtemperatur aufbewahrt und man erhält die Verbindungen der Formel V. Es ist nicht erforderlich, die Verbindungen der Formel V zu isolieren, sondern man kann das erhaltene Reaktionsgemisch mit überschüssigem Natriummethylat versetzen, anschließend etwa 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzen und erhält die Verbindungen der Formel VI. Die Weiterverarbeitung der Substanzen der Formeln Vund VI zu pharmakologisch wirksamen Steroiden ist bekannt.This synthesis route can be carried out, for example, as follows: The compounds of formula II 'are dissolved in ethanol, with the addition of catalytic Amounts of hydrochloric acid are kept at room temperature for 30 minutes and the Compounds of the formula V. It is not necessary to use the compounds of the formula V to isolate, but you can the reaction mixture obtained with excess Add sodium methylate, then reflux for about 2 hours and receives the compounds of the formula VI. The further processing of the substances of the formulas V and VI for pharmacologically active steroids is known.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können auf folgendem Weg synthetisiert werden: 0 R1 0 R1 C112) n W-C0CH=CH2 0 - X w-COCIS=CH2 t W-C0CiI2Cll2Cl (VII) (VIII) 0 R1 (CH2)n o W 3 < R30 (IV) - (In diesem Formelschema besitzen R1, R3, W und n die obengenannte Bedeutung).The starting compounds for the process according to the invention can be synthesized in the following way: 0 R1 0 R1 C112) n W-C0CH = CH2 0 - X w-COCIS = CH2 t W-COCiI2Cll2Cl (VII) (VIII) 0 R1 (CH2) n O W. 3 < R30 (IV) - (In this formula scheme, R1, R3, W and n have the meanings given above).

Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV kann beispielsweise unter folgenden Reaktionsbedingungen erfolgen: Eine Verbindung der Formel VII wird in absoluten Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,2 Äquivalenten Natriumhydrid versetzt und solange unter Riickfluß erhitzt, bis die Wasserstoffbildung beendet ist. Dann kühlt man die Mischung auf 10 °C bis 30 OC, versetzt sie mit einem Vinylketon der Formel SCOCH=CH2, rührt die Mischung 24 bis 48 Stunden lang, arbeitet wie üblich auf und erhält eine Verbindung der Formel VIII. The preparation of the compounds of the formula IV can, for example take place under the following reaction conditions: A compound of the formula VII is in absolute tetrahydrofuran dissolved, with 0.2 equivalents of sodium hydride added and heated under reflux until the formation of hydrogen ceased is. The mixture is then cooled to 10 ° C. to 30 ° C. and a vinyl ketone is added the formula SCOCH = CH2, stir the mixture for 24 to 48 hours, works as usual and receives a compound of the formula VIII.

Ein weiteres Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel VIII ist beispielsweise folgendes: Eine Verbindung der Formel VII wird in absolutem Dimethoxyäthan gelöst, mit 1,2 Äquivalenten Natriumhydrid versetzt und solange unter Rückfluß erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist Dann kuhlt man die Mischung auf -200C bis -50 OG ab, versetzt sie mit einem ß-Chlorketon der Formel WCOCH2CH2C1, rührt die Mischung 1 bis -5 Stunden lang bei tiefer Temperatur (-20 °C bis -50 0C) und arbeitet das Reaktionsgemisch wie üblich auf.Another manufacturing process for the compounds of formula VIII is, for example, the following: A compound of the formula VII is in absolute Dissolved dimethoxyethane, treated with 1.2 equivalents of sodium hydride and while under The reflux is heated until the evolution of hydrogen has ceased. Then the Mixture to -200C to -50 OG, mixed it with a ß-chloroketone of the formula WCOCH2CH2C1, stir the mixture for 1 to -5 hours at low temperature (-20 ° C to -50 0C) and works up the reaction mixture as usual.

Die Verbindungen der Formel VIII können mit niederen Alkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren zu Verbindungen der Formel IV ketalisiert werden. Diese Ketalisierung läßt sich beispielsweise wie folgt durchführen: 1 mol Verbindung VIII werden mit 2,5 mol Orthoameisensäureester und ca. 8 bis 10 mol Alkohol versetzt. Dann gibt man zu der Mischung 3 ml einer-0,5°,bigen alkoholischen p-Toluolsulfonsäurelösung und läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen.The compounds of formula VIII can with lower alcohols in Ketalized in the presence of acidic catalysts to give compounds of the formula IV. This ketalization can be carried out, for example, as follows: 1 mol of compound VIII are mixed with 2.5 mol of orthoformate and about 8 to 10 mol of alcohol. Then 3 ml of a 0.5 °, low alcoholic p-toluenesulfonic acid solution are added to the mixture and lets the reaction mixture stand at room temperature.

Das Reaktionsgemisch' welches die Verbindung IV enthält, kann grundsäztlich ohne weitere Reinigung zur Durchführung des ersten Reaktionsschrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden. Dies ist deshalb möglich, weil die Verbindungen der Formel IV unter den vorliegenden Reaktionsbedingungen bei einer Verlängerung der Reaktionszeit zu Verbindungen der Formel II mit -A-B- in der Bedeutung cyclisieren. Hierbei ist es zweckmäßig, den als Lösungsmittel verwendeten Alkohol durch Vakuumdestillation zu entfernen und ihn gegebenenfalls durch ein aprotonisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol oder Toluol, zu ersetzen.The reaction mixture which contains the compound IV can in principle be used without further purification to carry out the first reaction step of the process according to the invention. This is possible because the compounds of the formula IV under the present reaction conditions with an extension of the reaction time to compounds of the formula II with -AB- in the meaning cyclize. It is useful here to remove the alcohol used as the solvent by vacuum distillation and, if necessary, to replace it with an aprotic solvent, such as benzene or toluene, for example.

Andererseits kann man aber auch die Verbindungen der Formel IV als Reinprodukt isolieren. Hierzu gießt man die Reaktionsmischung nach der Beendigung der Ketalisierungsreaktion in eiskalte Bicarbonatlösung, extrahiert mit Äther, engt die Ätherphase im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie und/oder Kristallisation.On the other hand, you can also use the compounds of formula IV as Isolate the pure product. To do this, you pour the Reaction mixture after the termination of the ketalization reaction in ice-cold bicarbonate solution, extracted with ether, the ether phase is concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography and / or crystallization.

Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens: B e i s p i e l a) 162 g 5-Oxo-hexanonitril werden in 1 l Toluol gelöst, mit 243 g Brenzkatechin und 3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 24 Stunden lang am Wasserabscheider erhitzt Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit 1 Liter Benzol und wäscht die organische Phase mit 1 n Natronlauge und verdünnter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum destilliert und ergibt 246,5 g 5,5-o-Phenylendioxy-hexanonitril.The following example serves to explain the invention Procedure: B e i s p i e l a) 162 g of 5-oxo-hexanonitrile are Dissolved in 1 l of toluene, mixed with 243 g of pyrocatechol and 3 g of p-toluenesulfonic acid and heated for 24 hours on a water separator. The reaction mixture is allowed to cool, dilute it with 1 liter of benzene and wash the organic phase with 1N sodium hydroxide solution and dilute sodium chloride solution, dry it over sodium sulfate and concentrate it in a vacuum. The crude product obtained is distilled in a high vacuum and yields 246.5 g of 5,5-o-phenylenedioxy-hexanonitrile.

Kp 0,1torr = 106°-110 °C. Bp 0.1 torr = 106 ° -110 ° C.

b) 183 g 5,5-o-Phenylendioxy-hexanonitril erden in 1830 ml Toluol gelöst, die Lösung auf -50 0C gekühlt, innerhalb von einer Stunde mit 790 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutyl-aluminiunlhydrid in Toluol versetzt und anschließend eine Stunde lang bei -50 0C gerührt.b) 183 g of 5,5-o-phenylenedioxy-hexanonitrile earth in 1830 ml of toluene dissolved, the solution cooled to -50 0C, within an hour with 790 ml of a 20% solution of diisobutyl aluminum hydride in toluene and then added Stirred for one hour at -50 ° C.

Dann säuert man die Reaktionsmischung mit 4 n Salzsäure auf pH = 3 an, verdünnt mit einem Liter Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit verdünnter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. The reaction mixture is then acidified to pH = with 4N hydrochloric acid 3, diluted with one liter of ethyl acetate, the organic phase washes with dilute Sodium chloride solution, dry it over sodium sulfate and concentrate it in a vacuum Dry up.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und man erhält 174 g 5,5-o-Phenylendioxy-hexanal. The residue is distilled in a high vacuum and 174 g are obtained 5,5-o-phenylenedioxy-hexanal.

Kp 0,05torr = 90°-92 °C. Kp 0.05 torr = 90 ° -92 ° C.

c) 40 g Magnesiumspäne werden in 800 ml Tetrahydrofuran mit Vinylchlorid umgesetzt, die erhaltene Lösung auf -30 °C 5,5-gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von 173 g/o-Phenylendioxy-hexanal in 1800 ml Tetrahydrofuran versetzt und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei -30 °C aufbewahrt.c) 40 g of magnesium turnings are in 800 ml of tetrahydrofuran with vinyl chloride reacted, the resulting solution to -30 ° C 5.5-cooled, dropwise with a solution of 173 g / o-phenylenedioxy-hexanal in 1800 ml of tetrahydrofuran are added and the reaction mixture Stored for 3 hours at -30 ° C.

Dann versetzt man die Mischung tropfenweise mit 260 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung, filtriert und engt die erhaltene Lösung im Vakuum ein. Then the mixture is added dropwise with 260 ml of saturated Ammonium chloride solution, filtered and the resulting solution concentrated in vacuo.

Der Rückstand wird in 2000 ml Aceton gelöst, die Lösung auf -10 °C gekühlt und innerhalb von 30 Minuten mit 200 ml Jones Reagenz (eine wässrige Lösung, enthaltend 267 g Chrom-(VI)-oxyd und 230 ml konzentrierte Schwefelsäure pro Liter) versetzt. The residue is dissolved in 2000 ml of acetone, the solution to -10 ° C cooled and within 30 minutes with 200 ml Jones reagent (an aqueous solution, containing 267 g chromium (VI) oxide and 230 ml concentrated sulfuric acid per liter) offset.

Man läßt die Mischung eine Stunde lang stehen, versetzt sie mit 100 ml Methanol und 7000 ml Methylenchlorid, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum destilliert und mn erhält 172 G 7,7-o-Phenylendioxyl-octen-3-on. The mixture is left to stand for an hour, 100 is added ml of methanol and 7000 ml of methylene chloride, the organic phase is separated off and washed them with dilute sodium chloride solution, dry them over sodium sulfate and concentrate them in a vacuum. The crude product obtained is distilled in a high vacuum and mn receives 172 G of 7,7-o-phenylenedioxyl-octen-3-one.

Kp 0,002torr = 88-92 °C d) 23 g 7,7-o-Phenylendioxy-1-octen-3-on werden in 150 ml Chloroform gelöst und auf etwa 0 °C gekühlt Dann leitet man 30 Minuten lang trockenen Chlorwasserstoff durch. die Lösung, destilliert das Chloroform bei 20 ° Badtemperatur im Vakuum ab und erhält 23,9 g l-Chlor-7 ,7ro-phenylendioxy-octan-3-on. Bp 0.002 torr = 88-92 ° C d) 23 g of 7,7-o-phenylenedioxy-1-octen-3-one are dissolved in 150 ml of chloroform and cooled to about 0 ° C. Then 30 is passed Dry hydrogen chloride for minutes. the solution, the chloroform distills at 20 ° bath temperature in vacuo and receives 23.9 g of 1-chloro-7,7ro-phenylenedioxy-octan-3-one.

e) 33,5 g rac.-7a-Methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion werden in 450 ml absoluten Dimethoxyäthan gelöst, die Lösung mit 5,1 g Natriumhydrid versetzt und in einer Argon Atmosphäre 5 Stunden lang bei 500-550C gerührt. Dann kühlt man auf -10C ab, tropft innerllalb von 30 Minuten eine Lösung von 57 g 7,7-o-Phenylendioxy-1-chlor-octan-3-on in 300 ml absolutem Dimethoxyäthan zu und rührt 6 Stunden lang bei OOC, Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Natriumdihydrogenphosphat-Lösung und arbeitet die Reaktionsmischung &ufb Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Hexan-Aceton Gradient über eine Kieselgelsäule gereinigt und man erhält 34,95 g rac.-7a-Methyl-4-(7',7'-o-phenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7, 7a-tetrahydroindan-1,5-dion als hellgelbes 01.e) 33.5 g of rac.-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-1,5-dione become dissolved in 450 ml of absolute dimethoxyethane, and 5.1 g of sodium hydride are added to the solution and stirred in an argon atmosphere for 5 hours at 500-550C. Then you cool down to -10C, a solution of 57 g of 7,7-o-phenylenedioxy-1-chloro-octan-3-one drips within 30 minutes in 300 ml of absolute dimethoxyethane and stirred for 6 hours at OOC, then added the reaction mixture with 100 ml of sodium dihydrogen phosphate solution and works the reaction mixture & ufb The crude product obtained is by means of hexane-acetone Purified gradient over a silica gel column and 34.95 g of rac.-7a-methyl-4- (7 ', 7'-o-phenylenedioxy-3'-keto-octyl) -5.6.7 are obtained, 7a-tetrahydroindane-1,5-dione as a light yellow 01.

IR : Banden bei 5,73 µ, 5,86 µ, 6,07 µ, 6,73µ und 8,1 µ. IR: bands at 5.73 µ, 5.86 µ, 6.07 µ, 6.73 µ and 8.1 µ.

f) 32,1 g rac.-7a-Methyl-4-(7',7'-o-phenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion werden in 300 ml Methanol und 32,1 ml Orthoameisensäureester gelöst, die Lösung auf °C gekühlt, mit 4 ml einer 5%igen methanolischen p-Toluolsulfonsäurelösung versetzt und 4 Stunden lang bei 0°C aufbewahrt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 1 1 eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-Phase mit 15%iger Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 31,2 g rac.-7a-Methyl-4-(3',3'-dimeth-7',7'-o-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion als gelbes Öl.f) 32.1 g of rac.-7a-methyl-4- (7 ', 7'-o-phenylenedioxy-3'-keto-octyl) -5,6,7,7a-tetrahydroindane-1,5-dione are dissolved in 300 ml of methanol and 32.1 ml of orthoformate, the solution cooled to ° C, treated with 4 ml of a 5% methanolic p-toluenesulfonic acid solution and stored at 0 ° C for 4 hours. The reaction mixture is then poured into 1 1 ice-cold sodium hydrogen carbonate solution, extracted with methylene chloride, washed the methylene chloride phase with 15% sodium chloride solution, it is dried over sodium sulfate and constricts it in a vacuum. 31.2 g of rac.-7a-methyl-4- (3 ', 3'-dimeth-7', 7'-o-phenylenedioxy-octyl) -5,6,7,7a-tetrahydroindane-1,5 are obtained -dion as yellow oil.

IR : Banden bei'5,74 µ 6,07 , 6,73 Z und 8,09 . IR: bands at 5.74 µ 6.07, 6.73 Z and 8.09.

g) 31,2 g rac.-7a-Methyl-4-(3',3'-dimethox-7',7'-o-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion löst man in 600 ml absoluten Benzol, versetzt mit 200 mg Malonsäure und erhitzt 90 Minuten lang zum Sieden, wobei 300 ml Destillat abgenommen werden. Die abgekühlte Lösung wird dann mit 100 ml Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Mischung aufbereitet. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgel säule gereinigt und ergibt 29,3 g rac.-3-Methoxy-6a-methyl- 3-(4',4'-o-phenylendioxy-pentyl)-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta-[f][1]-benzopyran-7[1H]-on.g) 31.2 g of rac.-7a-methyl-4- (3 ', 3'-dimethox-7', 7'-o-phenylenedioxy-octyl) -5,6,7,7a-tetrahydroindane-1,5 -dion it is dissolved in 600 ml of absolute benzene, treated with 200 mg of malonic acid and heated Boil for 90 minutes, removing 300 ml of distillate. The cooled 100 ml of sodium hydrogen carbonate solution are then added to the solution and the mixture is added processed. The crude product obtained is purified over a silica gel column and gives 29.3 g of rac.-3-methoxy-6a-methyl- 3- (4 ', 4'-o-phenylenedioxy-pentyl) -2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta- [f] [1] -benzopyran-7 [1H] -one.

IR : Banden bei 5,75 , 6,01 Lt, 6,75 µ und 8,1 ti. IR: bands at 5.75, 6.01 Lt, 6.75 µ and 8.1 ti.

h) 25,6 g rac.-3-Methoxy-6a-methyl-3-(4',4'-o-phenylendioxypentyl)-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta-[f][1]-benzopyran-7[1H]-on werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, dann. innerhalb von 20 Minuten in eine eiskalte Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran so eingetropft, daß die Reaktionstemperatur 10°C nicht übersteigt. Man läßt die Reaktionsmischung noch 60 Minuten lang unterEiskühlung stehen, tropft dann in die Lösung 1,5 ml Wasser, 1,5 ml 15%iger wäßrige Natronalauge und nochmals 4,5 ml Wasser, filtriert die reststoffe ab und wäscht sie zweimal mit Je 50 ml absolutem Äther. Die vereinigten Lösungen werden im Vakuum eingeengt und man erhält 24,7 g rac.-3-Methoxy-6aα-methyl-3-(4',4'-o-phenylendioxy-pentyl)-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta-[f][1]-benzopyran-7[1H]α-ol als fast farbloses Öl.h) 25.6 g of rac. -3-methoxy-6a-methyl-3- (4 ', 4'-o-phenylenedioxypentyl) -2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta- [f] [1 ] -benzopyran-7 [1H] -one are dissolved in 250 ml of absolute tetrahydrofuran, then. within 20 minutes into an ice-cold suspension of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of absolute Tetrahydrofuran was added dropwise so that the reaction temperature does not exceed 10.degree. The reaction mixture is left to stand under ice-cooling for a further 60 minutes, added dropwise then in the solution 1.5 ml of water, 1.5 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and again 4.5 ml of water, filter off the residues and wash them twice with 50 ml of absolute each Ether. The combined solutions are concentrated in vacuo and 24.7 g are obtained rac.-3-Methoxy-6aα-methyl-3- (4 ', 4'-o-phenylenedioxy-pentyl) -2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta- [f] [1] -benzopyran- 7 [1H] α-ol as an almost colorless oil.

IR : Banden bei 6,1 µ, 6,73 µ und 8,09 . IR: bands at 6.1 µ, 6.73 µ and 8.09.

i) 23,1 g rac.-3-Methoxy-6aα-methyl-3-(4',4'-o-phenylendioxypentyl)-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta-[f][1]-benzopyran-7[1H]α-ol werden in 400 ml Essigester gelöst, mit 3 g Palladium -Kohle versetzt und bei Raumteperatur mit Wasserstoff unter Normaldruck bis zur Aufnahme von etwas mehr als der theoretisch benötigten Menge hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab,engt die Lösung im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und erhält 19,7 g rac.-3-Methoxy-6aα-methyl-3-(4',4'-o-phenylendioxy-pentyl)-2,3,5,6,6a,8,9,9aß-octahydrocyclopenta-[f][1]-benzopyran-7[1H]α-ol als farbloses Öl.i) 23.1 g of rac. -3-methoxy-6aα-methyl-3- (4 ', 4'-o-phenylenedioxypentyl) -2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta- [f] [1 ] -benzopyran-7 [1H] α-ol are dissolved in 400 ml of ethyl acetate, with 3 g of palladium - Charcoal staggered and at room temperature with hydrogen under normal pressure up to the absorption of something hydrogenated more than the theoretically required amount. The catalyst is then filtered from, the solution is concentrated in vacuo, the residue is purified by chromatography a silica gel column and receives 19.7 g of rac.-3-methoxy-6aα-methyl-3- (4 ', 4'-o-phenylenedioxy-pentyl) -2,3,5,6,6a, 8,9,9aß -octahydrocyclopenta- [f] [1] -benzopyran-7 [1H] α-ol as a colorless oil.

IR : Banden bei 6,73 µ und 8,1 Lt.IR: bands at 6.73 µ and 8.1 Lt.

Claims (8)

P a t e n t a n s p r ü c h eP a t e n t a n s p r ü c h e 1) Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Deutscher Patentanmeldung P 21 30 053.8 zur Herstellung von Benzopyran-Derivaten der allgemeinen Formel II worin R1 und R3 jeweils eine niedere Alkylgruppe, n die ganzen Zahlen 1 oder 2, X eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylengruppe und -A-B- die Gruppierungen oder bedeuten, und W die Gruppierungen -(CH2)3-Z-R4 -(CH2)3-COOR6 oder -(CH2)3CN darstellt, worin Y ein Halogenatom, Z eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe, R4 und R5 eine niedere Alkylgruppe und R6 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R1, R3, n und W die obengenannte Bedeutung besitzen, gemäß dem Verfahren des Hauptpatentes in Gegenwart saurer Katalysatoren cyclisiert, gewünschtenfalls die nichtkonjugierte Ketogruppe reduziert und/oder eine in -A-B- vorhandene Doppelbindung hydriert.1) Further development of the process according to German patent application P 21 30 053.8 for the preparation of benzopyran derivatives of the general formula II wherein R1 and R3 are each a lower alkyl group, n is the integer 1 or 2, X is a carbonyl group or a hydroxymethylene group and -AB- is the groupings or mean, and W the groupings - (CH2) 3-Z-R4 - (CH2) 3-COOR6 or - (CH2) 3CN is where Y is a halogen atom, Z is a ketalized carbonyl group or a free, esterified or etherified hydroxymethylene group, R4 and R5 are a lower alkyl group and R6 is an alkyl, aryl or aralkyl group , characterized in that a compound of the general formula IV wherein R1, R3, n and W have the abovementioned meaning, cyclized according to the process of the main patent in the presence of acidic catalysts, if desired the non-conjugated keto group is reduced and / or a double bond present in -AB- is hydrogenated. 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als saure Katalysatoren Mineralsäuren, Sulfonsäuren, Lewis-.2) Method according to claim 1, characterized in that as acidic catalysts mineral acids, sulfonic acids, Lewis. Säuren, Carbonsäuren oder Phenole verwendet. Acids, carboxylic acids or phenols are used. 3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro mol Verbindung II 0,001 mol bis 0,1 mol sauren Katalysator verwendet.3) Method according to claim 1, characterized in that one per mol of compound II used 0.001 mol to 0.1 mol of acid catalyst. 4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man die Cyclisierung in einem aprotonischen Lösungsmittel durchführt.4) Process according to claim 1 to 3, characterized in that one carries out the cyclization in an aprotic solvent. 5) Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel II worin R1 und R3 jeweils eine niedere Alkylgruppe, n die ganzen Zahlen 1 oder 2, X eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylengruppe und -A-B- die Gruppierungen oder bedeuten, und W die Gruppierungen -(CH2)3-Z-R4, -(CH2)3-COOR6 oder -(CH2)3CN darstellt, worin Y ein Halogenatom, Z eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethy ruppe, R4 und R5 eine niedere Alkylgruppe und -R6 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten.5) Benzopyran derivatives of the general formula II wherein R1 and R3 are each a lower alkyl group, n is the integer 1 or 2, X is a carbonyl group or a hydroxymethylene group and -AB- is the groupings or mean, and W the groupings - (CH2) 3-Z-R4, - (CH2) 3-COOR6 or - (CH2) 3CN represents, in which Y is a halogen atom, Z is a ketalized carbonyl group or a free, esterified or etherified one Hydroxymethyl group, R4 and R5 are a lower alkyl group and -R6 is an alkyl, aryl or aralkyl group. 6) 3-Methoxy-6aα-methyl-3-(4',4'-o-phenylendioxypentyl)-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta-[f][1]-benzopyran-7[1H]-on.6) 3-methoxy-6aα-methyl-3- (4 ', 4'-o-phenylenedioxypentyl) -2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta- [f] [1] -benzopyran-7 [1H ] -on. 7) 3-Methoxy-6aα-methyl-3-(4',4'-o-phenylendioxypentyl)-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta-[f][1]-benzopyran-7[1H]α-ol.7) 3-Methoxy-6aα-methyl-3- (4 ', 4'-o-phenylenedioxypentyl) -2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta- [f] [1] -benzopyran-7 [1H ] α-ol. 8) 3-Methoxy-6aα-methyl-3-(4',4'-o-phenylendioxypentyl)-2,3,5,6,6a,8, 9,9aß-octahydrocyclopenta-[f][1]-benzopyran-7[1H]α-ol.8) 3-methoxy-6aα-methyl-3- (4 ', 4'-o-phenylenedioxypentyl) -2,3,5,6,6a, 8, 9,9ass-octahydrocyclopenta- [f] [1] -benzopyran-7 [1H] α-ol.