DE2224382C3 - Process for the preparation of 4-hydroxy-pyrazolo square bracket to 3,4-square bracket to pyrimidine - Google Patents
Process for the preparation of 4-hydroxy-pyrazolo square bracket to 3,4-square bracket to pyrimidineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der FormelThe invention relates to a process for the preparation of 4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
2020th
2525th
welches ein wichtiger pharmakologischer Wirkstoff ist, da er das Enzym Xanthinoxidase hemmt. Diese Verbindung kann somit als Heilmittel bei Gicht verwendet werden.which is an important pharmacological agent as it inhibits the enzyme xanthine oxidase. This Compound can thus be used as a remedy for gout.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin bekannt geworden. Das älteste Verfahren ist in der deutschen Patentschrift 11 18 211 beschrieben. Dieses Verfahren wird dadurch ausgeführt, daß man 4-Hydroxy-6-mercapto-pyrazolo[:M-d]pyrimidin mit Raney-Nickel reduziert. Die Ausgangsverbindung für dieses Verfahren muß nach einem ziemlich komplizierten Verfahren hergestellt werden, so daß dieses Verfahren in der Technik keinen Eingang gefunden hat.Various processes for the preparation of 4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine are already known become. The oldest method is described in German patent specification 11 18 211. This method is carried out by adding 4-hydroxy-6-mercapto-pyrazolo [: M-d] pyrimidine reduced with Raney nickel. The starting compound for this process must be manufactured by a rather complicated process, so that this process in the Technology has not found its way.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin ist in der DT-AS 19 50 076 beschrieben. Das dort beschriebene Verfahren wird dadurch ausgeführt, daß man 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -30 und +100C in Gegenwart eines tertitiären Amins mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit einer Lauge erhitzt. Die Hydrolyse des in der 4-Stellung des . Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidins vorhandenen Chloratoms verläuft relativ langsam, da bekanntlich die Chloratome, die an aromatische Kohlenstoffatome gebunden sind, nur schwierig mittels Hydrolyse durch eine OH-Gruppe ersetzt werden können. In der DT-AS 19 50 076 ist auch angegeben, daß diese Hydrolyse durch die Gegenwart von Mercaptoäthanol erleichtert werden kann. Der Umgang mit Mercaptoäthanol ist aber sehr erwünscht, da diese Verbindung einen außerordentlich unangenehmen Geruch besitzt.Another process for the preparation of 4-hydroxypyrazolo [3,4-d] pyrimidine is described in DT-AS 19 50 076. The process described there is carried out by reacting 4,6-dichloro-5-formyl-pyrimidine in an inert solvent at temperatures between -30 and +10 0 C in the presence of a tertiary amine with hydrazine and the 4-chloro obtained Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine heated with an alkali. The hydrolysis of the in the 4-position des. The chlorine atom present in pyrazolo [3,4-d] -pyrimidine proceeds relatively slowly, since it is known that the chlorine atoms which are bonded to aromatic carbon atoms can only be replaced with an OH group with difficulty by means of hydrolysis. DT-AS 19 50 076 also states that this hydrolysis can be facilitated by the presence of mercaptoethanol. The handling of mercaptoethanol is very desirable because this compound has an extremely unpleasant odor.
Nach der DT-OS 20 18 345, insbesondere Seiten 11, 26, 27 und 28, kann die erwähnte Hydrolyse der 4-Chlorzur 4-Hydroxyverbindung auch durch Umkristallisieren aus siedendem Wasser oder einer wäßrigen Mineralsäure oder Essigsäure in Gegenwart von Holzkohle bewirkt werden. Allerdings w >%rden bei der durch Umkristallisieren aus siedendem Wasser oder wäßriger Mineralsäure bewirkten Hydrolyse nur mäßige Ausbeuten erreicht. Bei der Hydrolyse mit Essigsäure erzielt man zwar Ausbeuten von 96%, muß jedoch in 90%jger Essigsäure arbeiten. Essigsäure ist nicht nur teuer, sondern gibt auch in hochkonzentrierter Form sehr starke gesundheitsschädliche Dämpfe ab, so daß dieses Verfahren insgesamt gesehen ungünstig istAccording to DT-OS 20 18 345, in particular pages 11, 26, 27 and 28, the hydrolysis of the 4-chloro to 4-hydroxy compound mentioned can also be brought about by recrystallization from boiling water or an aqueous mineral acid or acetic acid in the presence of charcoal. However w>% gestures achieved only moderate yields when effected by recrystallization from boiling water or aqueous mineral acid hydrolysis. In the case of hydrolysis with acetic acid, yields of 96% are achieved, but 90% acetic acid has to be used. Acetic acid is not only expensive, but also emits very strong noxious vapors in a highly concentrated form, so that this process is generally unfavorable
Der Erfindung lag nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyramidin aus 4-Chlor-pyrazolo[3,4-djpynmidin zu schaffen, das rasch und in einfacher Weise durchgeführt werden kann. Es wurde in überraschender Weise gefunden, daß die alkalische Hydrolyse von 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin bei erhöhter Temperatur zu guten Ergebnissen führt, wenn die Umsetzung in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd und in wäßrigalkoholischem Medium durchgeführt wird. The invention was now based on the object of providing a process for the preparation of 4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyramidine from 4-chloro-pyrazolo [3,4-djpynmidin to create this quickly and easily can be carried out. It has surprisingly been found that the alkaline hydrolysis of 4-Chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine at elevated temperature gives good results when the reaction is carried out in the presence of hydrogen peroxide and in an aqueous-alcoholic medium.
Die Reaktion verläuft nahezu quantitativ und liefert ein besonders reines Produkt.The reaction is almost quantitative and delivers a particularly pure product.
Vorzugsweise wird das Wasserstoffperoxyd in einer Menge verwendet, daß im Reaktionsgemisch etwa 25-60 g/l vorliegen. Beim erfindungsgemäßen Verfahren können die verschiedensten Alkalien verwendet werden. Bewährt haben sich Natriumhydroxydkonzentrationen von 9-40 g/l.Preferably, the hydrogen peroxide is used in an amount that in the reaction mixture about 25-60 g / l are available. A wide variety of alkalis can be used in the process according to the invention will. Sodium hydroxide concentrations of 9-40 g / l have proven effective.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren geht man zweckmäßig so vor, daß man das 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in einer Mischung aus Methanol und Wasser auflöst, worauf man dann eine wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxyd und Natronlauge zusetzt. Die Reaktionstemperatur steigt dabei an. Durch Außenkühlung wird verhindert, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs zu hoch wird. Vorzugsweise soll sie nicht über 500C steigen. Anschließend kann man noch eine Zeitlang auf die gleiche Temperatur erwärmen. Durch Zugabe von Säure, insbesondere Salzsäure, kann das Produkt aus der Reaktionslösung ausgefällt werden.In the process according to the invention, it is expedient to proceed in such a way that the 4-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is dissolved in a mixture of methanol and water, whereupon an aqueous solution of hydrogen peroxide and sodium hydroxide solution is added. The reaction temperature rises. External cooling prevents the temperature of the reaction mixture from becoming too high. Preferably, they should not rise above 50 0 C. You can then warm to the same temperature for a while. The product can be precipitated from the reaction solution by adding acid, in particular hydrochloric acid.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin weist noch einen weiteren entscheidenden Vorteil auf. Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin braucht nämlich nicht als isolierte Verbindung eingesetzt werden, sondern es kann direkt das nach der ersten Stufe des Verfahrens der DT-AS 19 50 076 erhaltene Reaktionsgemisch, welches 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin enthält, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Man braucht lediglich das gemäß der genannten Reaktionsstufe erhaltene Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxyd und Natronlauge umsetzen.The process according to the invention for the preparation of 4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine still has another decisive advantage. The 4-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine to be used as starting material does not need to be used as an isolated connection, it can be used directly the reaction mixture obtained after the first stage of the process of DT-AS 19 50 076, which 4-chloropyrazolo [3,4-d] pyrimidine contains, can be used as the starting material. All that is needed is the reaction mixture obtained in accordance with the reaction stage mentioned react with an aqueous solution of hydrogen peroxide and sodium hydroxide solution.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The invention will now be explained in more detail by the following examples.
4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin (1,54 g), hergestellt aus 4,6-Dichlor-5-formylpyrimidin und Hydrazin nach der DT-AS 19 50 075, wird mit 50 ml Methanol suspendiert, und unter Rühren wird langsam eine Mischung von 7 ml 2 n-NaOH und 6,1 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd zugegeben, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Mischung erwärmt sich auf etwa 50° und wird noch etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Eine quantitative Analyse der Lösung mittels Papierchromatographie und UV-Messung ergibt einen Gehalt von 1,32 g 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 96,5% der Theorie. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 5 n-Salzsäure vorsichtig auf den PH-Wert 5 gebracht, wobei das Produkt auskristallisiert (1,1 g). Weitere 0,2 g werden4-chloropyrazolo [3,4-d] pyrimidine (1.54 g) from 4,6-dichloro-5-formylpyrimidine and hydrazine according to DT-AS 19 50 075, with 50 ml of methanol suspended, and a mixture of 7 ml of 2N NaOH and 6.1 ml of 30% strength is slowly added with stirring Hydrogen peroxide was added, a clear solution being formed. The mixture warms up to about 50 ° and is held at this temperature for about 1 hour. A quantitative analysis of the solution using Paper chromatography and UV measurement give a content of 1.32 g of 4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, corresponding to a yield of 96.5% of theory. After cooling, the mixture is treated with 5N hydrochloric acid Carefully brought to pH 5, the product crystallizing out (1.1 g). Another 0.2 g will be
aus der Mutterlauge erhalten; Schmelzpunkt > 320°; UV-Spektrum Amax 250 nm (0,1 N HCl) (ε = 7750); Papierchromatographie homogen.obtained from the mother liquor; Melting point> 320 °; UV spectrum A max 250 nm (0.1 N HCl) (ε = 7750); Paper chromatography homogeneous.
Zur Herstellung des benötigten Ausgangsmaterials werden zunächst 94 g 4,6-Dichlor-5-formylpyrimidin (hergestellt nach Monatshefte für Chemie 96 [1965], 1507) in 660 ml Methanol teilweise gelöst, teilweise suspendiert und das Gemisch mittels einer Kühlsole auf eine Temperatur von -15° gebracht.For the production of the required starting material 94 g of 4,6-dichloro-5-formylpyrimidine (prepared according to the monthly magazine for chemistry 96 [1965], 1507) partially dissolved, partially suspended in 660 ml of methanol and the mixture up using a cooling brine brought a temperature of -15 °.
Unter Rühren werden 34 ml Hydrazinhydrat (80%ig), gelöst in 206 ml Methanol, und anschließend 72 ml Triäthylamin langsam zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei -15° gehalten wird. Das 4,6-Dichlor-5-formylpyridin geht während der ablaufenden Reaktion in Lösung und es fällt ein kristallines Produkt aus. Man erwärmt jetzt das Reaktionsgemisch langsam auf etwa 30°, wobei sich der gebildete Niederschlag auflöst. Durch Messung des σο UV-Spektrums (Amax 262 nm) und Prüfung mittels Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Chloroform/ Methanol =95 :5, Rf 0,63) läßt sich nachweisen, daß in dem Reaktionsgemisch die quantitativ entsiandende Verbindung 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin vorliegt.With stirring, 34 ml of hydrazine hydrate (80%), dissolved in 206 ml of methanol, and then 72 ml of triethylamine are slowly added, the temperature of the reaction mixture being kept at -15 °. The 4,6-dichloro-5-formylpyridine goes into solution during the reaction and a crystalline product precipitates out. The reaction mixture is now slowly warmed to about 30 °, the precipitate that has formed dissolving. By measuring the σο UV spectrum (A max 262 nm) and checking by means of a thin-layer chromatogram (silica gel, chloroform / methanol = 95: 5, R f 0.63) it can be demonstrated that the quantitatively emitting compound 4-chloropyrazolo [ 3,4-d] pyrimidine is present.
Nun wird erfindungsgemäß die Reaktionslösung langsam unter guter Durchmischung mit einer Lösung von 370 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd in 104 ml 50%iger Natronlauge und 350 ml Wasser versetzt, wobei man durch Außenkühlung ein Ansteigen der Temperatur des Reaktionsgemisches auf über 50° verhindert. Nun wird langsam auf etwa 60° erwärmt und anschließend noch 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Eine nach dem Abkühlen analysierte Probe ergibt einen Gehalt von 71,8 g 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyramidin in der Gesamtlösung, entsprechend einer Ausbeute von 98% dur Theorie. Nun werden langsam 125 ml 5 η-Salzsäure zugegeben, wobei 62 g des Produktes in reiner Form aus der Lösung auskristalüsieren. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft und der Rückend aus heißem Wasser umkristallisier!. Es werden weitere 9,1 g 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyramidin erhalten; Schmelzpunkt > 3200C; UV-Spektrum Amax 250 nm [0,1 NHCl]; [ε = 7750]; Papierchromatographie, Laufmittel; pH 10 Wasser; homogen; Rf-Wert: 0,67.According to the invention, the reaction solution is slowly mixed with a solution of 370 ml of 30% hydrogen peroxide in 104 ml of 50% sodium hydroxide solution and 350 ml of water with thorough mixing, the temperature of the reaction mixture being prevented from rising to above 50 ° by external cooling. It is now slowly heated to about 60 ° and then refluxed for a further 15 minutes. A sample analyzed after cooling shows a content of 71.8 g of 4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyramidine in the total solution, corresponding to a theoretical yield of 98%. 125 ml of 5η hydrochloric acid are now slowly added, with 62 g of the product crystallizing out of the solution in pure form. The mother liquor is evaporated in vacuo and the back is recrystallized from hot water. A further 9.1 g of 4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyramidine are obtained; Melting point> 320 0 C; UV spectrum Amax 250 nm [0.1 NHCl]; [ε = 7750]; Paper chromatography, mobile phase; pH 10 water; homogeneous; R f value: 0.67.
Claims (1)
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