DE2218787A1 - Substituted benzenesulfonamides - Google Patents

Description

Dr. ü\ ^-'::-ϊΥ F. Mo rf . ιδ.: α_ρπι 1972Dr. ü \ ^ - ':: - ϊΥ F. Mo rf. ιδ .: α _ρ πι 1972

Dr. ί-i-äJiü-A, BraunsDr. ί-i-äJiü-A, Brauns

MERCK & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065, V,St.A.MERCK & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, NJ 07065, V, St.A.

Substituierte BenzolsulfonamideSubstituted benzenesulfonamides

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zum Behandeln von parasitären Erkrankungen sowie die bei dieser. Behandlung verwendeten Mittel. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Benzolsulfonamide, .die in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzolrings substituiert sind, und die Verwendung solcher Verbindungen für die Behandlung von durch entwickelte und unentwickelte Leberegel verursacht en Infektionen.The present invention relates to a novel method for treating parasitic diseases as well the at this. Treatment means used. In particular, the present invention relates to benzenesulfonamides, .Substituted in the 3-, 4- and 5-positions of the benzene ring are, and the use of such compounds for the treatment of developed and undeveloped Liver fluke causes infections.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zum Behandeln von Leberegelinfektionen, die entweder auf entwickelte oder unentwiekelte Egel zurückzuführen sind. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Benzolsulfonamid-Verbindungen, die in der 3-? ^z(~ und 5-Stellung in verschiedener V/eise substituiert sind, zur Durchführung dieser Behandlung. 3Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Mittel, welcheThe present invention relates to a novel method of treating liver fluke infections resulting from either developed or undeveloped leeches. In particular, the invention relates to the use of benzenesulfonamide compounds found in the 3-? ^z (~ and 5-positions are substituted in various ways, for carrying out this treatment. 3 The present invention also relates to agents which

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die genannten Benzolsulfonamide enthalten und zur Verabreichung an Tiere, welche mit entwickelten oder unentwickelten Leberegeln infiziert sind, bestimmt sind. Die genannten Mittel können auch andere aktive Bestandteile, wie bekannte Wurmmittel oder Fasciolicide, enthalten. Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung gehen aus der Lektüre der nachfolgeden Beschreibung hervor.contain the benzenesulfonamides mentioned and for administration on animals infected with developed or undeveloped liver fluke. The mentioned Agents can also contain other active ingredients such as known anthelmintics or fasciolicides. Other aspects of the present invention will be apparent from a reading of the following description.

Sulfonamide allgemein wie auch'Benzolsulfonamid-Verbindungen gehören seit vielen Jahren zum bekannten Stand der !Technik und werden seit vielen Jahren synthetisiert. Sie wurden allgemein hergestellt und auf ihre Wirksamkeit als antibakterielle Mittel und diuretische Mittel untersucht, und es wurden viele Untersuchungsergebnisse, welche die bakteriostatische und diuretische Wirksamkeit von Sulfonamid-Verbindungen betreffen, veröffentlicht. Dass Sulfonamide gegen entwickelte und unentwickelte Leberegel wirksam sind, war jedoch bislang nicht bekannt.Sulphonamides in general as well as benzene sulphonamide compounds have been part of the known state of the art for many years and have been synthesized for many years. they were generally manufactured and studied for effectiveness as antibacterial and diuretic agents, and There have been many research results showing the bacteriostatic and diuretic effectiveness of sulfonamide compounds concern, published. That sulfonamides are effective against developed and undeveloped liver fluke are, however, was not previously known.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, welche für die Behandlung von durch entwickelte und unentwickelte Lieberegel verursachten infektionen nützlich sind, werden durch die folgende Strukturformel dargestellt:The compounds according to the invention which are used for the treatment of developed and undeveloped love rule Infections caused are useful by the the following structural formula is shown:

Hierin bedeuten R Wasserstoff oder Amino, X_x, und X₂ Jeweils Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und R^ und R^, jeweilsHerein, R is hydrogen or amino, X _x , and X _{2 are} each halogen, trifluoromethyl or nitro and R ^ and R ^, respectively

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Wasserstoff oder Medrigalkyl.Hydrogen or medrigalkyl.

Der Ausdruck "Medrigalkyl" bedeutet in der vorliegenden Beschreibung' Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und entweder gerader oder verzweigter Kette. Beispielhaft sind die Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Isopropyl, tert.-Butyl und dgl.The term "Medrigalkyl" means in the present description ' Alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms and either straight or branched chain. Examples are the groups methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, isoamyl, Isopropyl, tert-butyl and the like.

Wenn von "Halogen" ("halo" oder "halogen") die Eede ist, so umfasst dieser Ausdruck Fluor, Chlor, Brom und Jod.If "halogen" ("halo" or "halogen") is Eede, so this term includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden dann durch die Formel I dargestellt, wenn Χ. und Xp Halogen bedeuten und insbesondere wenn X^ und Xp Brom bedeuten. Beispielhafte Verbindungen für die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind: The preferred embodiments of the invention are represented by the formula I when Χ. and Xp halogen and especially when X ^ and Xp are bromine. Exemplary compounds for the preferred embodiments of the invention are:

4-Amino-3>5-dibrombenzolsulfonamid, 4-Amino-3,5-dibrom-N-methylbenzolsulfonamid, 4-Amino-3)5-dichlor-li-äthylbenzolsulfoiiamid, 3,5-Dibrombenzolsulfonaniid,4-amino-3> 5-dibromobenzenesulfonamide, 4-amino-3,5-dibromo-N-methylbenzenesulfonamide, 4-Amino-3) 5-dichloro-li-äthylbenzolsulfoiiamid, 3,5-dibromobenzenesulfonaniide,

3,5-Dibrom-N-methylbenzolsulfonamid, 3₅ 5--Dibrom-N-äthylbenzolsulfonamid und 3,^-Dichlor-M^N-dimethylbenzolsulfonamid.3,5-dibromo-N-methylbenzenesulfonamide, 3 ₅ 5 -dibromo-N-ethylbenzenesulfonamide and 3, ^ - dichloro-M ^ N-dimethylbenzenesulfonamide.

Obwohl viele der durch die Formel I beschriebenen Verbindungen zum bekannten Stand der Technik gehören, sind einige von ihnen einzig in ihrer Art und wurden bisher noch nicht in der Literatur beschrieben. Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Verbinduncen, die unter die Definition der Formel I fallen und als Wurmmittel und insbesondere als Fasciolicide wirksam sind. Derartige neuartige Verbindungen werden bereitgestellt, wenn einer der Beste X^ und Xp oder beide Trifluormethyl bedeuten .und wenn X. eine Halogengruppe und Xp eine Eitrogruppe ist. R, E^. Lind R^ haben die oben ange-Although many of the compounds described by Formula I are known in the art, some of them are unique and have not yet been described in the literature. Another object of the present invention is to provide novel compounds falling under the definition of formula I which are effective as anthelmintics and in particular as fasciolicides. Such novel compounds are provided when either or both of the best X 1 and X p are trifluoromethyl and when X is a halogen group and X p is a nitro group. R, E ^. And R ^ have the above

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gebenen Bedeutungen. Diese neuartigen Verbindungen werden
durch die nachstehende Aufzählung repräsentiert:given meanings. These novel compounds will be
represented by the list below:

3,5-Bis-Trifluormethylbenzolsulfonamid,3,5-bis-trifluoromethylbenzenesulfonamide,

4-Amino-3>5-bis-trifluormethylbenzolsulfonamid,4-Amino-3> 5-bis-trifluoromethylbenzenesulfonamide,

J-Brom-^-trifluormethylbenzolsulfonamid,J-bromine - ^ - trifluoromethylbenzenesulfonamide,

4-Amino-$-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid,4-amino - $ - nitro-5-trifluoromethylbenzenesulfonamide,

3,^-bis-Trifluormethyl-N-methylbenzolsulfonamid,3, ^ - bis-trifluoromethyl-N-methylbenzenesulfonamide,

4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-N-isopropylbenzolsulf onamid, 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethy!benzolsulfonamid,4-Amino-3-bromo-5-trifluoromethyl-N-isopropylbenzenesulfonamide, 4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethylbenzenesulfonamide,

4~Amino-3-brom-5-nitrobenzolsulfonamid,4 ~ amino-3-bromo-5-nitrobenzenesulfonamide,

3-Brom-5-nitrobenzolsulfonamid und3-bromo-5-nitrobenzenesulfonamide and

4-Amino-3-chlor-5-nitro-N-methylbenzolsulfonamid.4-Amino-3-chloro-5-nitro-N-methylbenzenesulfonamide.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auf dem Gebiet
der Tiertherapie nützlich. Sie sind wirksame Wurmmittel
und insbesondere wirksam gegen sowohl entwickelte als auch unentwickelte Leberegel der Arten Fasciola gigantica und
Fasciola hepatica, der gewöhnlichen, bei Schafen und Rindvieh auftretenden Leberegel. Die bevorzugten Dosierungsniveaus hängen von der Art der zu verwendenden Verbindung, der Art des zu behandelnden Tieres, den speziell zu bekämpfenden Eingeweidewurm sowie der Heftigkeit des enthelminthischen Befalls ab. Im allgemeinen erreicht man eine
wirksame EgelVernichtung, wenn die Verbindungen oral in
Dosierungsniveaus von etwa 1 bis 300 mg/kg Körpergewicht
des Tieres und vorzugsweise von etwa 10 bis 100 mg/kg
Körpergewicht des Tieres verabreicht werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können je nach dem. speziell zu be- .
handelnden Tier, der Art der anthelmintisehen Behandlung , die man normalerweise einem solchen Tier angedeihen lässt, den verwendeten Stoffen und den speziell zu bekämpfenden
Eingeweidewürmern auf einer Vielfalt von Wegen verabreicht werden. Vorzugsweise werden sie in anthelmintisch . wirksamen Mengen in einer oralen oder parenteralen, am meisten bevorzugt in einer oralen Einzeldosis zu einer Zeit verab-The compounds of the invention are in the field
useful in animal therapy. They are effective wormers
and particularly effective against both developed and undeveloped liver fluke of the species Fasciola gigantica and
Fasciola hepatica, the common liver fluke found in sheep and cattle. The preferred dosage levels depend on the type of compound to be used, the type of animal to be treated, the particular gut worm to be controlled, and the severity of the de-helminthic infestation. Generally one achieves one
effective leech destruction when the compounds are taken orally in
Dosage levels from about 1 to 300 mg / kg body weight
of the animal and preferably from about 10 to 100 mg / kg
Body weight of the animal are administered. The compounds according to the invention can, depending on the. specially to be loaded.
acting animal, the type of anthelmintic treatment that is normally given to such an animal, the substances used and the substances specifically to be combated
Can be administered to intestinal worms in a variety of ways. Preferably they are made in anthelmintic. effective amounts administered in an oral or parenteral, most preferably in a single oral dose at a time.

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reicht, wenn eine Egelinfektion in dem Tier erkennbar ist oder vermutet wird.is sufficient if a leech infection is recognizable in the animal or is suspected.

Zusätzlich zu den inaktiven Bestandteilen, die in dem Mittel vorliegen, kann das genannte Mittel einen oder mehrere andere aktive Bestandteile enthalten, die unter den Verbindungen, welche durch die Formel I beschrieben werden, oder unter anderen bekannten Wurmmitteln ausgewählt sein können. Günstige Ergebnisse erhält man, wenn die Verbindungen der Formel I mit einem Wurmmittel, wie Thiabendazol (2-(4-ThiazolylJ-benzimidazol), Tetramisol (dl-2,3 > 5 ₅ 6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b7thiazol), Eafoxanid (3,5-Diood-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid), Parbendazol (5-n-Butylbenzimidazo-2-methylcarbamat) und Phenothiazin, bekannten Wurmmitteln, kombiniert werden.In addition to the inactive ingredients present in the agent, said agent can contain one or more other active ingredients which can be selected from the compounds described by the formula I or from other known anthelmintics. Favorable results are obtained when the compounds of the formula I are treated with a wormer such as thiabendazole (2- (4-thiazolylJ-benzimidazole), tetramisole (dl-2,3> 5 ₅ 6-tetrahydro-6-phenylimidazo / 2,1- b7thiazole), Eafoxanid (3,5-Diood-3'-chloro-4 '- (p-chlorophenoxy) -salicylanilide), parbendazole (5-n-butylbenzimidazo-2-methylcarbamate) and phenothiazine, well-known wormers.

Im allgemeinen werden Mittel verwendet, welche die aktive anthelmintische Verbindung enthalten. Die Mengen des anthelmintisehen Bestandteils in dem Mittel wie auch die der übrigen Bestandteile variieren gemäss der Art der anzuwendenden Behandlung, dem Wirttier und dem speziell behandelten enthelmintisehen Befall. Im allgemeinen jedoch eignen sich für die orale Verabreichung brauchbare Mittel, welche die aktive Verbindung oder Verbindungen in einer Gesamtgewichts-Prozentmenge enthalten, die von 0,01 bis 95 % reicht, wobei der Rest der Zusammensetzungen irgendein geeigneter Träger oder Vehikel ist. Es können eine Anzahl von Behandlungsweisen angewandt werden, von denen, jede in gewissem Ausmass die allgemeine Natur des Mittels bestimmt. Beispielsweise können die anthelmintisehen Verbindungen Haustieren in einer oralen Einheitsdosierungsform, wie einer Tablette, einem Bolus, einer Kapsel oder einem.Einguss, oder in flüssiger Form auf Ölgrundlage, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, gegeben werden, oder sie können als Futtervormischung kompoundiertIn general, compositions containing the active anthelmintic compound are used. The amounts of the anthelmintic constituent in the agent, as well as those of the other constituents, vary according to the type of treatment to be applied, the host animal and the specially treated anthelmintic infestation. In general, however, compositions useful for oral administration are suitable which contain the active compound or compounds in a total weight percentage ranging from 0.01 to 95 % with the remainder of the compositions being any suitable carrier or vehicle. A number of treatments can be employed, each of which to some extent determines the general nature of the agent. For example, the anthelmintic compounds can be given to pets in an oral unit dosage form such as a tablet, bolus, capsule or infusion, or in an oil-based liquid form suitable for parenteral administration, or they can be compounded as a feed premix

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werden, die später mit dem Tierfutter vermischt werden soll. Wenn die Mittel in festen Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln oder Bolussen, vorliegen sollen, können die anderen Bestandteile, die keine aktiven Verbindungen darstellen, irgendein anderes nicht-toxisches Vehikel sein, das bei der Herstellung von solchen Formen zweckmässig ist, vorzugsweise für die Ernährung geeignete Stoffe, z. B. Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, pflanzliche Gummi und dgl. Bei Verwendung von ,Kapseln kann überdies die aktive Verbindung in einer im wesentlichen unverdünnten Form Verwendung finden, wobei das einzige Fremdmaterial dasjenige der Kapselhülle selbst ist, die aus harter oder weicher Gelatine oder irgendeinem anderen oral verträglichen ELnkapselungsmaterial bestehen kann. Wenn die Dosierungsform für die parenterale Verabreichung \erwendet v/erden soll, wird das aktive Material zweckmässigerweise mit einem annehmbaren Vehikel auf Ölgrundlage, vorzugsweise einer Stoffart, die zu den pflanzlichen Ölen gehört, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl und dgl., vermischt. In sämtlichen derartigen Formen, d. h. in Tabletten, Bolussen, Kapseln und Ansätzen auf Ölgrundlage, reicht die aktive Verbindung zweckmässigerweise in ihrer Menge von etwa 5 bis 80 Gew.%, bezogen auf das gesamte Mittel. Wenn die Verbindungen in Form eines Eingusses verwendet werden, können die Wurmmittel mit solchen Mitteln, welche die nachfolgende Suspendierung der aktiven Verbindungen in Wasser unterstützen, wie Bentonit, Tonen, Kieselsäure, wasserlöslichen Stärken, Cellulosederivaten, Gummis, oberflächenaktive Mitteln und dgl., vermischt oder an ihnen adsorbiert werden, und es wird eine trockene, noch nicht den Einguss selbst, sondern ein Vorprodukt darstellende Masse hergestellt, welche unmittelbar vor dem Gebrauch Wasser zugesetzt wird. In dem vor dem eigentlichen Einguss hergestellten Ansatz können zusätzlich zu dem Suspendierungsmittel Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Antischäum-Verbindungen oder·andere geeignete Verdünnungsmit-that will later be mixed with the animal feed. When the agents are in solid unit dosage forms, such as Tablets, capsules, or boluses, if present, may contain the other ingredients that are not active compounds be any other non-toxic vehicle useful in the manufacture of such forms, substances suitable for nutrition, e.g. B. starch, lactose, talc, magnesium stearate, vegetable gum and the like. In addition, when using capsules, the active compound can be in a substantially undiluted form Find form use, the only foreign material is that of the capsule shell itself, which is made of hard or soft gelatin or any other orally acceptable encapsulating material. When the dosage form is to be used for parenteral administration, the active material is expediently with an acceptable oil-based vehicle, preferably of a type belonging to vegetable oils such as Peanut oil, cottonseed oil and the like. In all such shapes, d. H. in tablets, boluses, capsules and oil-based solutions, the active one is sufficient Compound conveniently in their amount of about 5 to 80 wt.%, Based on the total agent. If the Compounds in the form of an injection can be used, the vermifuge with such agents, which the subsequent suspension of the active compounds in water, such as bentonite, clays, silicic acid, water-soluble Starches, cellulose derivatives, gums, surfactants and the like, mixed or on them are adsorbed, and it becomes a dry one, not yet representing the pouring itself, but a preliminary product Mass produced, which is added to water immediately before use. In the one before the actual pour In addition to the suspending agent, the prepared approach can contain ingredients such as preservatives, antifoam compounds or other suitable thinners

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tel oder Lösungsmittel, Verwendung finden. Ein solches trockenes Produkt kann die aktive Verbindung in einer Menge von 95 Gew.% enthalten; der Rest ist Trägerstoff. Vorzugsweise enthält das feste Mittel 30 "bis 95 Gew.% an der aktiven Verbindung. Dem festen Produkte sollte genügend viel Wasser zugesetzt werden, damit sich das richtige Dosierungsniveau mit einer zweckmässigen Menge Flüssigkeit für eine orale Einzeldosis ergibt. Das gewöhnlich angewandte Mass auf diesem Gebiet ist 1. Flüssigkeitsunze = 28,35 cm (1 fluid ounce) Material, und somit sollten' 28,35cm* ^_a_ · terial genügend viel anthelmintische Verbindung enthalten, damit sich ein wirksames Dosierungsmittel ergibt. Flüssige Eingussansätze, die 10 bis 50 Gew.% trockene Bestandteile enthalten, sind im allgemeinen zweckmässig, wobei ein bevorzugter Bereich von 15 bis 25 Gew.% reicht.tel or solvent, use. Such a dry product may contain the active compound in an amount of 95% by weight; the rest is a carrier. Preferably, the solid composition contains from 30 "to 95% by weight of the active compound. Sufficient water should be added to the solid product to provide the correct dosage level with an appropriate amount of liquid for a single oral dose. The level commonly used in the art is 1 fluid ounce = 28.35 cm (1 fluid ounce) of material, and thus 28.35 cm * ^ _a _ · material should contain enough anthelmintic compound to make an effective dosing agent .% dry ingredients are generally appropriate, with a preferred range from 15 to 25% by weight being.

Wenn die I¹Uttel für die Verwendung in Futtermitteln, Futtermittel-ausätz en oder Futtervormischungen bestimmt sind, werden sie mit geeigneten Bestandteilen der Nähstoffverpflegung der Tiere vermischt. Feste, oral einnehmbare Träger, die normalerweise für solche Zwecke verwendet vrerden, wie getrockneter Treber, Maismehl, Citrusmehl₉ Gärungsrückstände, gemahlene Austernschalen, Attapulguston, beim Mahlen von Weizen anfallende Nebenprodukte (wheat shorts), lösliche Melasseanteile, Maiskolbenmehl, pflanzliche Stoffe, geröstetes Mehl von enthülster SoJa, So j flbohnenmehlfutter, Antibiotikamycele, Sojagries, zerstossener Kalkstein und dgl., sind sämtlich geeignet. Die aktiven Verbindungen werden in dem aktiven, festen Träger nach Methoden, wie Mahlen, Schmelzen oder Trommeln, innig dispergiert oder damit gründlich vermischt. Durch Auswahl des passenden Verdünnungsmittels und durch Veränderung des Verhältnisses von Träger zu aktivem Bestandteil können Mittel mit beliebiger gewünschter Konzentration hergestellt werden. Futtermittel-Ergänzungsansätze, die etwa 10 bisIf the I ¹ Uttel are intended for use in feed, feed etchings or feed premixes, they are mixed with suitable components of the animals' nutrient supply. Solid, orally ingestible carriers normally used for such purposes as dried grains, corn flour, citrus flour ₉ fermentation residues, ground oyster shells, attapulg clay, by-products of wheat grinding (wheat shorts), soluble molasses, corncob meal, vegetable matter, roasted flour of husked soy, soybean meal feed, antibiotic amycel, soy gravel, crushed limestone, and the like, are all suitable. The active compounds are intimately dispersed in or thoroughly mixed with the active solid carrier by methods such as milling, melting or tumbling. By selecting the appropriate diluent and changing the ratio of carrier to active ingredient, compositions of any desired concentration can be prepared. Feed supplement approaches that are around 10 to

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30 % an aktivem Bestandteil enthalten, sind für den Zusatz zum Futter besonders geeignet. Die aktive Verbindung wird normalerweise in dem Verdünnungsmittel dispergiert oder einheitlich damit vermischt, kann aber in manchen Fällen an dem Träger adsorbiert werden.30% of the active ingredient contained are for the addition particularly suitable for feed. The active compound is usually dispersed or in the diluent uniformly mixed therewith, but may be adsorbed on the carrier in some cases.

Diese Zusätze werden dem fertiggestellten Tierfutter in einer Menge zugefügt, die ausreicht, damit sich die für die Kontrolle oder Behandlung der Eingeweidewurminfektion auf dem Wege über die Verpflegung des Tieres gewünschte Endkonzentration ergibt. Obgleich das bevorzugte Niveau in Futterstoffen von den speziell verwendeten Verbindungen abhängt, werden die erfindungsgemässen, aktiven Verbindungen normalerweise bei Niveaus von 0,01 bis 3 Gew.% verfüttert. Wie oben angegeben, werden Tiere, vorzugsweise zu einer Zeit behandelt, wenn der Befall offensichtlich ist oder vermutet wird, und die am meisten bevorzugte. Methode für eine solche Behandlung besteht in der Verabreichung von einzelnen oralen Dosen. So wird die Verabreichung von medizinischem Futter nicht bevorzugt, kann aber angewandt werden. In ähnlicher Weise können die in dem Futter vorhandenen Heilmittelmengen auf Niveaus in der Grössenordnung von 0,01 Gew.% bis 0,5 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Futters, vermindert werden, und das medizinische Futter kann über längere Zeiträume hin verabreicht werden. Dies kann nach Art einer vorbeugenden oder prophylaktischen Massnahme erfolgen. Eine andere Methode zur Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen an Tiere, deren Futter zweckmässigerweise pelletisiert wird, wie es bei Schafen der Fall ist, besteht darin, dass die Verbindungen den Pellets direkt einverleibt werden. Beispielsweise lassen sich die anthelmintisehen Verbindungen den für die Ernährung hinreichenden Alfalfa-Pellets in Niveaus von 2 bis 10 g je 0,454 kg (per pound) für die therapeutische Verwendung und in niedrigeren Niveaus für die prophylaktische Verwendung leicht einver-These additives are added to the finished animal feed in an amount sufficient for the food to be used the control or treatment of the intestinal worm infection by way of feeding the animal desired Final concentration results. Although the preferred level in feed depends on the compounds specifically used, the active compounds according to the invention normally fed at levels of 0.01 to 3 wt%. As indicated above, animals are preferred treated at a time when the infestation is evident or suspected and the most preferred. Method of such treatment is by administration of single oral doses. So is the administration Not preferred by medicinal feed, but can be used. Similarly, the in Amounts of medicinal products present in the feed are based on levels in the order of magnitude of 0.01% by weight to 0.5% by weight to the weight of the feed, and the medicated feed can be administered over longer periods of time will. This can take the form of a preventive or prophylactic measure. Another method for the administration of the compounds according to the invention to animals whose feed is expediently pelleted as is the case with sheep, consists in the compounds being incorporated directly into the pellets will. For example, the anthelmint can be seen Compounds of alfalfa pellets sufficient for nutrition in levels of 2 to 10 g per 0.454 kg (per pound) for therapeutic use and, at lower levels, for prophylactic use

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leiben, und derartige Pellets können an die Tiere verfüt-. tert werden.and such pellets can be fed to the animals. be tert.

Beispiele für Mittel, die zur Verabreichung an Tiere geeignet sind, sind die folgenden:Examples of agents suitable for administration to animals are the following:

Nachfolgend wird eine typische Bolus-Zusammensetzung gebracht :A typical bolus composition is given below :

4~Amino-3i5-^brombenzolsulfonamid - 6,0 g4 ~ Amino-3i5- ^ bromobenzenesulfonamide - 6.0 g

Dicalciumphosphat 1,0 gDicalcium phosphate 1.0 g

Stärke 0,7 gStarch 0.7 g

Guargummi . 0,16 .gGuar gum. 0.16 .g

Talk . 0,11 gTalk. 0.11 g

Magnesiumstearat 0,028 gMagnesium stearate 0.028 g

Nachfolgend wird eine typische Einguss-Zusammensetzung gebracht :A typical cast-in composition is given below :

3,5-Dibrombenzolsulfonamid 4,5 g3,5-dibromobenzenesulfonamide 4.5 g

Benzalkoniumchlorid 0,6 mlBenzalkonium chloride 0.6 ml

Antischäumemulsion 0,06 gAnti-foam emulsion 0.06 g

Hydroxyäthyl-Cellulose 0,3 gHydroxyethyl cellulose 0.3 g

Einbasisches Natriumphosphat 0,3 mlMonobasic sodium phosphate 0.3 ml

Wasser , q.s. auf 30 mlWater, q.s. to 30 ml

Beispiele für typische Futtervormischungszusätze sind die nachstehenden:Examples of typical feed premix additives are the following:

A) 4~Amino-3,5-ditrifluormethylbenzol- 4,54- kg (10 lbs.) sulfonamidA) 4 ~ amino-3,5-ditrifluoromethylbenzene- 4,54- kg (10 lbs.) sulfonamide

Maismehl 40,8 kgCorn flour 40.8 kg

B) 4-Amino-3-brom-5-nirobenzol- ■"' 9jO7 kg sulfonamidB) 4-Amino-3-bromo-5-nirobenzene- 907 kg sulfonamide

Sojabohnen-Mahlfutter 36,3 kgSoybean ground feed 36.3 kg

Die oben genannten Futtervormischungszusätze werden mit dem regelmässigen Tierfutter vereinigt, indem sie innig damitThe above feed premix additives are used with the regular animal feed united by being intimate with it

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derart vermischt werden, dass die Endkonzentration des aktiven Bestandteils 0,01 bis 3 Gew.% beträgt. are mixed so that the final concentration of the active ingredient is 0.01 to 3% by weight.

Die fasciolicide Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die nachfolgenden biologischen Werte veranschaulicht, die bei Versuchen erhalten wurden, gemäss denen ein Befall von Schafen mit unentwickelten Leberegeln mit den repräsentativen, aktiven Verbindungen behandelt wurde. Die Werte wurden durch Autopsie nach der Behandlung von infizierten Schafen erhalten.The fasciolicidal activity of the compounds according to the invention is illustrated by the following biological values obtained in experiments according to treated an infestation of sheep with undeveloped liver fluke with the representative, active compounds became. The values were obtained by autopsy after treatment of infected sheep.

Dosierung (mg/kg)Dosage (mg / kg)

100 100 100100 100 100

2. 3i5-JDibrombenzolsulfonamid 100 100 1002. 3i5-J-dibromobenzenesulfonamide 100 100 100

50 50 5050 50 50

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen einige zum bekannten Stand der Technik gehören und die im allgemeinen ihren Höhepunkt mit der folgenden Reaktion erreichen:The compounds according to the invention can according to various Processes are prepared some of which are known in the art and which in general peak with the following reaction:

LebendeLiving Tote EgelDead leeches EgelLeeches nzolsulfonamid
0nzenesulfonamide
0 2626th 00 3636 0
ι · 10
ι 1 3434 onamid
0onamid
0 1515th 00 55 00 4040 00 3535 00 2929 00 3838

- 10 209845/1228 - 10 209845/1228

13314:13314:

SO₂ClSO ₂ Cl

H-KEH-KE

IIII

Hierin haben die Symbole R, R^, Rp, X^ und 2L· die früher angegebenen Bedeutungen. Das Benzolsulfonylchlorid (II) wird durch Behandeln mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in das Benzolsulfonamid (I) umgewandelt, undes ergibt sich das unsubstituierte, mono substituierte bzw. das disubstituierte Benzolsulfonainid.Herein the symbols R, R ^, Rp, X ^ and 2L have the earlier ones given meanings. The benzenesulfonyl chloride (II) is obtained by treating with ammonia or a primary or secondary amine converted into the benzenesulfonamide (I), and the result is the unsubstituted, mono-substituted or the disubstituted benzenesulfonainide.

Die Umsetzung des Benzolsulfonylclilorids mit Ammoniak wird gewöhnlich mittels flüssigen Ammomafe'bewerkstelligt, obgleich wässrige Ammoniak-Lösungen sich als erfolgreich erwiesen haben. Ein grosser molai'er Ammoniaküberschuss, der das 5- bis 5Ofache beträgt, wird bei Temperaturen unterhalb der Rückflusstemperatur von flüssigem Ammoniak angewandt. Die Trockeneis-Temperatur wird bevorzugt. Wenn wässriges Ammoniak verwendet wird, bevorzugt man konzentrierte, 20 bis 40gew.%ige Lösungen bei einer Temperatur von 0° C bis Raumtemperatur. Das Benzölsulfonamid wird nach Methoden und Ai'beitsweisen, die dem Fachmann bekannt sind, isoliert.The reaction of the benzenesulfonyl chloride with ammonia is usually done by means of liquid ammomafe ', though aqueous ammonia solutions have proven successful. A large molar excess of ammonia, which is 5 to 50 times, at temperatures below the reflux temperature of liquid ammonia applied. The dry ice temperature is preferred. If aqueous ammonia is used, concentrated, 20 to 40% strength by weight solutions at a temperature from 0 ° C. to room temperature. The Benzölsulfonamid is according to methods and working methods known to the person skilled in the art are isolated.

Wenn das Benzolsulfonylchlorid mit einem primären oder sekundärem Amin behandelt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Es können inerte Lösungsmittel verwendet werden, welche sowohl das Amin als auch das Benzolsulfonylchlorid lösen. Es müssen jedochWhen the benzenesulfonyl chloride with a primary or secondary Amine is treated, the reaction is preferred carried out in a solvent. Inert solvents can be used which include both the amine as well as the benzenesulfonyl chloride. It must, however

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2098 45/12 282098 45/12 28

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Lösungsmittel gewählt werden, die nicht mit dem SuIfonylchlorid reagieren. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol und Aceton sind Beispiele für zufriedenstellende Lösungsmittel. Während der Umsetzung wird 1 Mol Chlorwasserstoff freigesetzt. Vorzugsweise wird dem Reaktionsmedium mindestens 1 Mol einer Base zugesetzt, welche den freigesetzten HCl neutralisiert, aber nicht mit dem Benzolsulf onylchlorid reagiert. Tertiäre Amine, wie Diäthylamin und Pyridin, sind zufriedenstellend. Of t kann .das tertiäre Amin in gross em Überschuss als Lösungsmittel verwendet werden. Ein anderes Verfahren, um das selbe Ergebnis zu erreichen, besteht darin, dass man einen grossen Überschuss des primären oder sekundären Amins als Lösungsmittel verwendet. Ein alternatives Verfahren, das angewandt werden kann, umfasst die Verwendung einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonate oder -bicarbonate, in Kombination mit einem der oben aufgeführten, inerten Lösungsmittel.Solvents are chosen that do not interact with the sulfonyl chloride react. Benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, toluene and acetone are examples of satisfactory solvents. 1 mol of hydrogen chloride is released during the reaction. Preferably is the reaction medium at least 1 mole of a base added, which neutralizes the released HCl, but does not react with the benzenesulfonyl chloride. Tertiary Amines such as diethylamine and pyridine are satisfactory. The tertiary amine can often be used as a solvent in large excess be used. Another method to get the same result is by one used a large excess of the primary or secondary amine as a solvent. An alternative method that can be applied includes the use of an inorganic base such as an alkali carbonate or bicarbonate, in combination with one of the inert solvents listed above.

Bei den oben beschriebenen Reaktionen, bei denen nicht von flüssigem Ammoniak Gebrauch gemacht wird, wird die Umsetzung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur-Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Wenn flüssiges Ammoniak der Reaktant ist, ist die Temperatur die Rückflusstemperatur des flüssigen Ammoniaks.In the reactions described above that do not use liquid ammonia, the Reaction carried out at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. When liquid ammonia is the reactant, the temperature is the reflux temperature of the liquid ammonia.

Die Umsetzung wird im allgemeinen je nach der angewandten Temperatur während einer Zeitdauer von 1 bis 36 Stunden durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer der Temperatur umgekehrt proportional ist. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach etwa lOstündigem Rühren bei Raumtemperatur beendet.The reaction is generally carried out for a period of from 1 to 36 hours, depending on the temperature used carried out, the reaction time being inversely proportional to the temperature. In general, the implementation ended after about 10 hours of stirring at room temperature.

Die als Zwischenprodukte auftretenden Benzolsulfonylchlorid-Verbindungen können nach verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Eine Benzolverbindung, die an der Stelle,The benzenesulfonyl chloride compounds occurring as intermediates can be produced according to different working methods. A benzene compound which, at the point

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wo die Sulfonamidgruppe erwünscht ist, unsubstituiert ist, kann unter Verwendung von beispielsweise rauchender Schwefelsäure zu der Benzolsulfonsäure sulfoniert werden, die mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, in das Benzalsulfonylchlorid übergeführt werden kann. Dies kann auch in einem einzigen Schritt geschehen, indem das oben genannten Benz öl-Derivat mit Chlorsulfonsäure behandelt wird.where the sulfonamide group is desired, is unsubstituted, can using, for example, fuming sulfuric acid to be sulfonated to the benzenesulfonic acid, which with a chlorinating agent such as phosphorus pentachloride, can be converted into the benzalsulfonyl chloride. This can also be done in a single step by treated the above benz oil derivative with chlorosulfonic acid will.

Anilin-Derivate können .zur Herstellung der gewünschten Benzolsulfonylchlorid-Verbindung verwendet werden, indem die Aminogruppe diazotiert und das Diazoniumsalz mit Kupfer(Il)-chlorid und Schwefeldioxid behandelt wird. Falls der Chlorbenzol** Vorlauf er verfügbar ist, in welchen' der Chlorsubstituent durch eine stark Elektronen abziehende Gruppe.; wie Nitro in der o- oder p-Stellung zum Chlorsubstituenten. aktiviert ist, kann das Thiophenolüerivat daraus hergestellt und in das Sulfonylchlorid-Derivat übergeführt werden. Das Thiophenol-Derivat wird somit durch Behandeln des Chlorbenzol-Derivats mit Natriumsulfid und Behandeln des sich ergebenden Produktes mit Chlorgas in wässriger Essigsäurelösung hergestellt.Aniline derivatives can be used to produce the desired Benzenesulfonyl chloride compound can be used by diazotizing the amino group and using the diazonium salt Copper (II) chloride and sulfur dioxide is treated. If the chlorobenzene ** flow is available, in which ' the chlorine substituent by a strongly electron withdrawing group .; like nitro in the o- or p-position to the Chlorine substituents. is activated, the thiophenol derivative made from it and converted into the sulfonyl chloride derivative be transferred. The thiophenol derivative will thus treating the chlorobenzene derivative with sodium sulfide and treating the resulting product produced with chlorine gas in aqueous acetic acid solution.

Bei der Synthese der Verbindungen der Formel I ist es oft notwendig, bestimmte Gruppen, die gegenüber einem Angriff durch die angewandten Reaktanten empfindlich sind, während bestimmter Stufen der oben beschriebenen Synthese zu schützen. Die Aminogruppe ist gegenüber vielen Reaktanten empfindlich und kann leicht durch Herstellen des Acetamido-Derivats oder durch Verwendung von Ausgangsstoffen, in denen eine Nitrogruppe zugegen ist, und nachfolgende Reduktion der Nitrοverbindung zu dem Amin geschützt werden. Das Acetamido-Derivat lässt sich leicht aus dem Amin und einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid herstellen. Das Amin kann durch öäure- oder basekatalysierte HydrolyseIn the synthesis of the compounds of the formula I, it is often necessary to identify certain groups which can be attacked sensitive to the reactants used during certain stages of the synthesis described above protection. The amino group is sensitive to many reactants and can be easily obtained by preparing the acetamido derivative or by using starting materials in which a nitro group is present, and the following Reduction of the nitro compound to the amine are protected. The acetamido derivative can be easily prepared from the amine and a carboxylic acid halide or anhydride. That Amine can be produced by oleic acid or base catalyzed hydrolysis

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INSINTO THE

freigesetzt werden. Aus der Nitrogruppe kann das Amin durch katalytische oder chemische Reduktion hergestellt werden.be released. The amine can be obtained from the nitro group can be produced by catalytic or chemical reduction.

Die nachstehenden Beispiele sind typisch für die Arbeitsweise, die für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen angewandt wird. Die Beispiele werden zum vollständigeren Verständnis der Erfindung gebracht und sollten nicht als die Erfindung begrenzend ausgelegt werden.The following examples are typical of the procedure used for the synthesis of the compounds according to the invention is applied. The examples are and should be brought to a more complete understanding of the invention should not be construed as limiting the invention.

Beispiel 1 4-Amino-3-brom-5-trifluormethylbenzolsulfonamidexample 1 4-Amino-3-bromo-5-trifluoromethylbenzenesulfonamide

A. 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolthiol A. 4-Nitro-3-trifluoromethylbenzenethiol

Eine gerührte Lösung von 65,4 g (0,276 Mol). Natriumsulfidmonohydrat in 1 1 Wasser wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden mit 50 g (0,222 Mol) 4-Chlor-2-trifluormethylnitrobenzol in 500 ml Aceton behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 14 1/2 Stunden lang gerührt und die sich ergebende Lösung mit 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch scheidet sich ein Öl ab, das in 200 ml Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 2,5 n-Natriumhydroxid-Lösung extrahiert wird. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit 25 ml Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das sich ergebende Öl wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen. Man erhält 47 g ^Nitro^-trifluormethylbenzolthiol, das für die nächste Stufe verwendet wird.A stirred solution of 65.4 g (0.276 moles). Sodium sulfide monohydrate in 1 l of water is added over 1 1/2 hours with 50 g (0.222 mol) of 4-chloro-2-trifluoromethylnitrobenzene treated in 500 ml of acetone. The reaction mixture is stirred for 14 1/2 hours and the resulting solution treated with 25 ml of concentrated hydrochloric acid. An oil separates out of the reaction mixture, which is in Dissolve 200 ml of ether, wash with water and add 2.5 N sodium hydroxide solution is extracted. The aqueous solution is washed with ether and with 25 ml of hydrochloric acid acidified. The resulting oil is extracted with ether and the ether solution washed with water. 47 g of ^ nitro ^ -trifluoromethylbenzenethiol are obtained, the used for the next stage.

B. 4-Mtro-3-trifluormethylbenzol sulfonyl chlorid B. 4-Mtro-3-trifluoromethylbenzene sulfonyl chloride

Eine Lösung von 47 g 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolthiol in 100 ml Eisessig wird tropfenweise unter beständigem Rühren bei 0 bis 10° C zu 1 1 gesättigtem Chlorwasser gegeben.A solution of 47 g of 4-nitro-3-trifluoromethylbenzenethiol in 100 ml of glacial acetic acid is added dropwise with constant stirring at 0 to 10 ° C to 1 l of saturated chlorinated water.

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209845/1228 Original inspects209845/1228 Original inspects

Während der Zugabe wird die Chlorkonzentration durch. Einperlen von weiterem Chlorgas in die Lösung aufrechterhalten. Es wird 1 1/2 Stunden weiter gerührt, und der gummi artige, feste Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 22,3 g eines gummiartigen Peststoffes. Das feste Material wird in Methylenchlorid aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält ein öl, das ohne Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.During the addition, the chlorine concentration increases. Maintain bubbling more chlorine gas into the solution. It is stirred for 1 1/2 hours, and the rubber-like, solid precipitate is filtered off, washed with water and dried at room temperature. 22.3 g are obtained a gummy pest. The solid material is taken up in methylene chloride and over magnesium sulfate dried, filtered and evaporated. An oil is obtained which can be used for the subsequent stages without purification will.

C. 4-Amino-3-trifluormethylbenzolsulfoDamid C. 4-Amino-3-trifluoromethylbenzenesulfodamide

22,3 g 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid werden tropfenweise unter Rühren zu 125 ml flüssigem Ammoniak in einem Trockeneisbad gegeben. Das.Trockeneisbad wird entfernt und die sich ergebende, dunkle Lösung gerührt, wobei man überschüssiges Ammoniak spontan verdampfen lässt. Der Rückstand wird mit Wasser und Essigsäure behandelt, um das restliche Ammoniak zu neutralisieren. Das so erhaltene, feste Material wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 17»8 g des rohen Produktes· Dieses wird unter Verwendung von Holzkohle aus Toluol ümkristallisiert·. Man erhält 10 g ^-Mtro-J-trifluormethylbenzolsulfonamid (Pp 187 bis 190° C).22.3 g of 4-nitro-3-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride become dropwise with stirring to 125 ml of liquid ammonia placed in a dry ice bath. The dry ice bath is removed and the resulting dark solution is stirred, allowing excess ammonia to evaporate spontaneously. The residue is treated with water and acetic acid, to neutralize the remaining ammonia. The solid material thus obtained is washed with water and dried. 17 »8 g of the crude product are obtained is recrystallized from toluene using charcoal ·. 10 g of ^ -Mtro-J-trifluoromethylbenzenesulfonamide are obtained (Pp 187 to 190 ° C).

1,0 g 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonamid wird über Ruthenium (5 %)-auf-Holzkohle in 20 ml absolutem Äthanol bei Raumtemperatur unter 18,1 kg (40 lbs.) Wasserstoff 5 Stunden lang hydriert. Die Wasserstoff-Aufnahme beträgt 100 % der Theorie. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft und getrocknet. Man erhält 0,87 g rohen Peststoff. Dieses Material wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält1.0 g of 4-nitro-3-trifluoromethylbenzenesulfonamide is hydrogenated over ruthenium (5%) -on-charcoal in 20 ml of absolute ethanol at room temperature under 18.1 kg (40 lbs.) Of hydrogen for 5 hours. The hydrogen uptake is 100 % of theory. The mixture is filtered, evaporated and dried. 0.87 g of raw pesticide is obtained. This material is recrystallized from toluene. You get

0,75 g 4-Amino-3-trifluormethylbenzolsulfonamid (Fp 150 bis 151° C).0.75 g of 4-amino-3-trifluoromethylbenzenesulfonamide (m.p. 150 up to 151 ° C).

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D. 4—Amino - 5-br om- 3- tri f 1 uo rm ethy Ib enz ο 1 s ul fonami d D. 4 — Amino-5-br om- 3- tri f 1 uo rm ethy Ib enz ο 1 s ul fonami d

Eine Suspension von 0,69 g (0,029 MoI) 3-Trifluormethyl-4-aminobenzolsulfonamid in 7 ml Wasser und 7 ml 48%iger Bromwasserstoff säure wird tropfenweise mit 0,16 ml flüssigem Brom behandelt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wir filtriert und das feste Material mit 10%igem, wässrigem Natriumbicarb-onat und Wasser gewaschen und getrocknet. Der trockene Feststoff wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 0,76 g ^Amino^-brom^-trifluormethylbenzolsulfonamid (Ip 248 bis 252° C).A suspension of 0.69 g (0.029 mol) of 3-trifluoromethyl-4-aminobenzenesulfonamide in 7 ml of water and 7 ml of 48% Hydrobromic acid is treated dropwise with 0.16 ml of liquid bromine and for 3 hours at room temperature touched. The reaction mixture is filtered and the solid material with 10%, aqueous sodium bicarbonate and Water washed and dried. The dry solid is recrystallized from toluene. 0.76 g is obtained ^ Amino ^ -bromo ^ -trifluoromethylbenzenesulfonamide (Ip 248 up to 252 ° C).

Beispiel 2Example 2

3^3~Bis-!rrifluormethylbenzolsulfonylchlorid3 ^ 3 ~ bis-! Rifluoromethylbenzenesulfonyl chloride

Eine Lösung von 11,4 g (0,05 Mol) 3,5-bis-Trifluormethylanilin in 40 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit 8,1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Lösung wird auf -5 bis 0° C abgekühlt und mit einer Lösung von 3,50 g (0,051 Mol) Natriumnitrit in 7,0 ml Wasser im Verlauf von 10 Minuten behandelt. Die sich ergebende Suspension wird 1 Stunde lang bei 0° C gerührt. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 50 ml Eisessig und 1,0 g Eupfer(II)-chlorid, die mit Schwefeldioxid bei 0° C gesättigt ist, gegeben. Während der Zugabe entwickelt sich aus dem Reaktionsgemisch Gas, und, nachdem die Gasentwicklung nachgelassen hat, wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mit Schwefeldioxid weiter gesättigt, indem das Schwefeldioxid etwa 20 Minuten lang in das Reaktionsgemisch eingeperlt wird. Das Einperlen von Schwefeldioxid wird abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wird auf Eis gegossen und filtriert und der Feststoff getrocknet. Man erhält 12,45 g 3,5-bis-Trifluormethylbenzol-A solution of 11.4 g (0.05 mole) 3,5-bis-trifluoromethylaniline in 40 ml of glacial acetic acid is treated with 8.1 ml of concentrated hydrochloric acid at room temperature. The solution is cooled to -5 to 0 ° C and treated with a solution of 3.50 g (0.051 mol) of sodium nitrite in 7.0 ml Treated water over the course of 10 minutes. The resulting suspension is stirred at 0 ° C for 1 hour. This solution becomes a suspension of 50 ml of glacial acetic acid and 1.0 g of Eupfer (II) chloride, which contains sulfur dioxide 0 ° C is saturated, given. During the addition, gas evolves from the reaction mixture, and after the gas evolution has subsided, the reaction mixture is further saturated with sulfur dioxide at room temperature, by bubbling the sulfur dioxide into the reaction mixture for about 20 minutes. The bubbling in of sulfur dioxide is stopped and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solution will be Poured onto ice and filtered, and the solid was dried. 12.45 g of 3,5-bis-trifluoromethylbenzene are obtained

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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

209845/1228 ^ü 209845/1228 ^above

sulfonyl chlorid, das von genügender Reinheit ist, um für den nächsten Schritt verwendet werden zu können.sulfonyl chloride, which is of sufficient purity to be used for the next step to be used.

Beispiel 3Example 3

3,5-Bis-Trifluormethylbenzolsulfonamid3,5-bis-trifluoromethylbenzenesulfonamide

Etwa 60 bis 70 ml flüssigen Ammoniaks werden in einem Trockeneisbad anteilweise unter Rühren mit 12,4 g 3>5-bis-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid behandelt. Die sich ergebende, dunkle Lösung lässt man unter Rühren spontan verdampfen. Der Rückstand wird an eine Wasserstrahlpumpe angeschlossen, um jeglichen Ammoniaküberschuss zu entfernen, und das Reaktionsgemisch wird mit einer Mischung aus Wasser und einer kleinen Menge Eisessig behandelt. Die Suspension wird filtriert und das feste Material getrocknet. Man erhält 10,09 g rohes Produkt, das aus Toluol unter Verwendung von Holzkohle umkristallisiert wird. Man erhält 8,73 g 3,5-bis-Trifluormethylbenzolsulfonamid (Pp 183 bis 185° C).About 60 to 70 ml of liquid ammonia are in one Dry ice bath partially with stirring with 12.4 g of 3> 5-bis-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride treated. The resulting dark solution is allowed to evaporate spontaneously with stirring. The residue is attached to a water pump connected to remove any excess ammonia, and the reaction mixture is treated with a mixture of water and a small amount of glacial acetic acid. The suspension is filtered and the solid material is dried. 10.09 g of crude product obtained from toluene are obtained is recrystallized using charcoal. 8.73 g of 3,5-bis-trifluoromethylbenzenesulfonamide are obtained (Pp 183 to 185 ° C).

Beispiel 4Example 4

4-Acetylamino-3₁5-bis-trifluormethylanilin4-acetylamino-3 ₁ 5-bis-trifluoromethylaniline

A. 4-Aeetylamino-3,^-bis-trifluometh:7lnitrobenzol A. 4-Ethylamino-3, ^ - bis-trifluometh: 7-nitrobenzene

Eine Mischung aus 8,2 g 4-Mtro-2,6-bis-trifluormethylanilin, 3,6 g Essigsäureanhydrid und20 ml Pyridin wird 48 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und das feste Material filtriert, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4-Acetylamino-3j5-"bis-trifluormethylnitrobenzol. A mixture of 8.2 g of 4-Mtro-2,6-bis-trifluoromethylaniline, 3.6 g of acetic anhydride and 20 ml of pyridine are heated on a steam bath for 48 hours. That The reaction mixture is poured onto ice water and the solid material filtered, dried and recrystallized from isopropanol. 4-Acetylamino-3j5- "bis-trifluoromethylnitrobenzene is obtained.

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OfilölNAU INSPECTED 209845/1228OfilölNAU INSPECTED 209845/1228

B. 4-Acetylamino-3,5-bis-trifluormethylam.lin B. 4-acetylamino-3,5-bis-trifluoromethylam.lin

Eine Lösung von 7»9 6 4-Acetylamino-3,5-bis-trifluormethylanitrobenzol in 200 ml Äthanol wird unter 18,1 kg Wasserstoffdruck mit 1 g Palladium (5 %)-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge verbraucht worden ist, wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingeengt.Man erhält 4-Aeetylamino-3i5-bistrifluormethylanilin. A solution of 7 »9 6 4-acetylamino-3,5-bis-trifluoromethylanitrobenzene in 200 ml of ethanol is under 18.1 kg of hydrogen pressure with 1 g of palladium (5%) - on charcoal catalyst hydrogenated. After the calculated amount of hydrogen has been consumed, the solution is filtered and concentrated in vacuo. 4-Ethylamino-3i5-bis-trifluoromethylaniline is obtained.

Beispiel 5Example 5

4-Amino-3,^-bis-trifluormethylbenzolsulfonamid4-Amino-3, ^ - bis-trifluoromethylbenzenesulfonamide

*?tl Z 4-Acetylairn no-3,5-bis-trifluormethylanilin werden in 16 ml Essigsäure gelöst und auf 10° C abgekühlt, 3j2 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure werden zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren auf 0 bis 5° C abgekühlt. Eine Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser wird tropfenweise unter heftigem Rühren hinzugegeben, und das sich ergebende Gemisch wird 1/2 Stunde lang gerührt. Dann wird die wässrige Diazoniumsalzlösung zu einer Lösung von 0,4 g Kupfer(II)-chlorid in 50 ml Essigsäure gegeben, die zuvor bei 20° C mit Schwefeldioxid gesättigt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt, während Schwefeldioxid hindurchgeperlt wird, und das Rühren wird 20 Minuten lang danach fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende 4-Acetylamino-3,5-bis-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid wird wiederum in Methylenchlorid gelöst und zu einem Überschuss von flüssigem Ammoniak gegeben. Den Kolbeninhalt lässt man bei Raumtemperatur Übernacht verdampfen und erhält 4-Acetylamino-Jj^-tis-trifluormethylbenzolsulfonamid. Dieses Produkt wird mit 25 ml.6n-Chlorwasserstoffsäure aufgenommen *? tl Z 4-Acetylairn no-3,5-bis-trifluoromethylaniline are dissolved in 16 ml of acetic acid and cooled to 10 ° C, 3j2 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is cooled to 0 to 5 ° C with stirring . A solution of 1.4 g of sodium nitrite in 4 ml of water is added dropwise with vigorous stirring and the resulting mixture is stirred for 1/2 hour. The aqueous diazonium salt solution is then added to a solution of 0.4 g of copper (II) chloride in 50 ml of acetic acid, which has previously been saturated with sulfur dioxide at 20.degree. The reaction mixture is stirred for 10 minutes while bubbling sulfur dioxide through it and stirring is continued for 20 minutes thereafter. The reaction mixture is poured into ice, extracted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated in vacuo. The remaining 4-acetylamino-3,5-bis-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride is again dissolved in methylene chloride and added to an excess of liquid ammonia. The contents of the flask are allowed to evaporate overnight at room temperature and 4-acetylamino-Jj ^ -tis-trifluoromethylbenzenesulfonamide is obtained. This product is taken up with 25 ml of 6N hydrochloric acid

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und auf einem Wasserdampf bad 3 Stunden lang behandelt. Es wird in Eis abgekühlt und zum Kristallisieren stehengelassen. Der Rückstand wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol auskristallisiert. Man erhält reines ^-Amino-Jj^-trifluormethylbenzolsulfonamid. and treated on a steam bath for 3 hours. It is cooled in ice and left to crystallize. The residue is collected by filtration with Washed water and crystallized from aqueous ethanol. Pure ^ -amino-Jj ^ -trifluoromethylbenzenesulfonamide is obtained.

Beispiel 6Example 6

.j
4-Amino-5-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid .j
4-amino-5-nitro-5-trifluoromethylbenzenesulfonamide

A. ^-Acetylamino^-trifluomethylbenzolsulfonylcMorid A. ^ -Acetylamino ^ -trifluomethylbenzenesulfonylcMoride

2,0 g «,«,a-Trifluor-o-acetotoluidid und 5»0 ml Chlorsulfonsäure werden auf einem Wasserdampfbad 45 Minuten lang erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wird langsam in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Dann wird die wässrige Suspension mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,0 g ^Acetylamino-J-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid, das für die nächste Stufe verwendet wird.2.0 g «,«, a-trifluoro-o-acetotoluidide and 5 »0 ml chlorosulfonic acid are heated on a steam bath for 45 minutes. The reaction mixture is slowly poured into a Poured mixture of ice and water. Then the aqueous suspension is extracted with methylene chloride, with water washed, dried and concentrated in vacuo. 2.0 g of ^ acetylamino-J-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride are obtained, that will be used for the next stage.

B. A-Acetylamino-J-nitro-^-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid B. A-Acetylamino-J-nitro - ^ - trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride

3,0 g 4-Acetylamino-3-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid werden in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. 0,9 Mol Salpetersäure werden tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten, während die Temperatur unterhalb 35° C gehalten wird, zugegeben. Wenn die Zugabe "beendet ist, wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur ■ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf150 ml Eiswasser gegossen und der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4—Acetylamino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid, das direkt für die nächste Stufe verwendet wird.3.0 g of 4-acetylamino-3-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride are dissolved in 15 ml of concentrated sulfuric acid. 0.9 moles of nitric acid are added dropwise over the course of 15 minutes while keeping the temperature below 35 ° C is admitted. When the addition is complete, the reaction mixture is left to stand for 2 hours at room temperature touched. The reaction mixture is poured into 150 ml of ice water poured and the precipitate filtered, washed with water and dried. 4 — Acetylamino-3-nitro-5-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride is obtained, that is used directly for the next stage.

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C· 4-Amino-3~nitro-5-trifluormethy!benzolsulfonamid C · 4-Amino-3-nitro-5-trifluoromethylbenzenesulfonamide

1,3 g 4-Acetylamino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid werden mit 13 ml konzentrierten, wässrigen Ammoniaks vereinigt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die sich ergebende Losung wird auf 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, und den Niederschlag lässt man 1 Stunde lang altern. Die Suspension wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält eine Mischung aus 4~Acetylamino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid und 4-Amino-3-nitro-5~trifluormethylbenzol~ sulfonamid. Die rohe Mischung (750 mg) wird mit 7,5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird dann in einem Eisbad gekühlt und der sich ergebende Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält reines 4-Amino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid. 1.3 g of 4-acetylamino-3-nitro-5-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride are with 13 ml concentrated, aqueous ammonia combined and stirred for 5 hours at room temperature. The resulting solution is concentrated to 1/3 of the original volume, and the precipitate is left to age for 1 hour. The suspension is filtered, washed with water and dried. A mixture is obtained from 4 ~ acetylamino-3-nitro-5-trifluoromethylbenzenesulfonamide and 4-amino-3-nitro-5-trifluoromethylbenzene-sulfonamide. The crude mixture (750 mg) is 7.5 ml Heated 6N hydrochloric acid at reflux temperature for 2 hours. The resulting solution is then chilled in an ice bath and the resulting precipitate filtered, washed with water and extracted from aqueous ethanol recrystallized. Pure 4-amino-3-nitro-5-trifluoromethylbenzenesulfonamide is obtained.

Beispiel 7 4-Amino-3~brom-5-nitrobenzolsulfonamidExample 7 4-Amino-3-bromo-5-nitrobenzenesulfonamide

A. 4-Acetylamino-3-nitrobenzolsulfonylchlorid A. 4-Acetylamino-3-nitrobenzenesulfonyl chloride

116,8 g (0,50 Mol) Acetylaminobenzolsulfonylchlorid werden in 600 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und auf 5° C abgekühlt. Eine zuvor hergestellte Mischung aus 45 ml konzentrierter Salpetersäure und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise mit. solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur bei 3 bis 6° G gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird ^^> Minuten lang bei 5° G xveiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf 2,5 1 Eis gegossen. Die oben schwimmende Flüssigkeit wird dekantiert und das restliche Material in heissem Benzol gelöst, von etwas V/asser abgetrennt, ge-116.8 g (0.50 mol) of acetylaminobenzenesulfonyl chloride are dissolved in 600 ml of concentrated sulfuric acid and cooled to 5 ° C. A previously prepared mixture of 45 ml of concentrated nitric acid and 50 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise. added at such a rate that the temperature is maintained at 3 to 6 ° G. After the addition is stirred at 5 ° G xveiter ^^> minutes. The reaction mixture is carefully poured onto 2.5 l of ice. The liquid floating above is decanted and the remaining material is dissolved in hot benzene, separated from some water,

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kühlt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird filtriert und das illtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und das feste Material filtriert und als solches für die nächste Stufe verwendet. . .cools and dried over sodium sulfate. The benzene solution is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is triturated with ether and the solid material filtered and used as such for the next stage. . .

B. 4-Acetylamino-3-nitrobenzolsulfonamid B. 4-Acetylamino-3-nitrobenzenesulfonamide

1 S 4-Acetylamino-3-nitrobenzolsulfonylchlorid werden in 130 ^ml konzentrierten Ammoniumhydroxids suspendiert und bei !Raumtemperatur 1 1/2 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Kochen auf I/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, gekühlt und filtriert. Das feste Material wird aus 70 % Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 7>5 g 4~Acetylamino-3-nitrobenzolsulfonamid (Ip 182 bis I83⁰ C).1 S 4-acetylamino-3-nitrobenzenesulfonyl chloride are suspended in 130 ^m l of concentrated ammonium hydroxide and! Room temperature and stirred for 1 1/2 hour. The reaction mixture is concentrated to 1/3 of the original volume by boiling, cooled and filtered. The solid material is recrystallized from 70% ethanol / water. This gives 7> 5 g 4 ~ acetylamino-3-nitrobenzenesulfonamide (Ip 182 to I83 ⁰ C).

C. 4-Amino-3-nitrobenzolsulfonamid C. 4-Amino-3-nitrobenzenesulfonamide

7,5 g 4-Acetylamino-3-nitroben2Dlsulfonamid werden in 60 ml 6n Chlorwasserstoffsäure gelöst und 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das feste Material mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete ^-Aniino^-nitrobenzolsulfonamid hat einen Schmelzpunkt von 208 bis 210° C und ist genügend rein, um für die nächste Stufe verwendet werden zu können.7.5 g of 4-acetylamino-3-nitroben2Dlsulfonamide are dissolved in 60 ml Dissolved 6N hydrochloric acid and refluxed for 2 hours. The reaction mixture is cooled, filtered and the solid material washed with water and dried. The dried ^ -aniino ^ -nitrobenzenesulfonamide has a melting point of 208 to 210 ° C and is sufficiently pure to be used for the next stage.

D. 4-Amino-3-brom-^-nitrobenzolsulfonamid D. 4-Amino-3-bromo - ^ - nitrobenzenesulfonamide

7,0 g 4-Amino-3~nitrobenzolsulfonamid werden in 15Ο ml Methanol bei Raumtemperatur suspendiert und mit. 5,2 g flüssigem Brom, das im Verlauf von 15 Minuten zugetropft· wird, bromiert. Das Reaktionsgemisch"wird filtriert und das feste Material aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält ^Amino^-brom-^-nitrobenzolsulfonamid (Ep 216 bis 218° C).7.0 g of 4-amino-3-nitrobenzenesulfonamide are poured into 15Ο ml Methanol suspended at room temperature and with. 5.2 g liquid bromine, which is added dropwise in the course of 15 minutes is brominated. The reaction mixture "is filtered and the solid material recrystallized from isopropanol. ^ Amino ^ -bromo - ^ - nitrobenzenesulfonamide (Ep 216 to 218 ° C) is obtained.

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209845/1228209845/1228

Beispiel 8Example 8

3,5-Pibrom-N-isopropylbenzolsulfonamid3,5-pibromo-N-isopropylbenzenesulfonamide

3»0 S 3,5-Dibrombenzolsulfonylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 17 >7 g Isopropylamin in 25 ml Wasser gegeben. Das Material löst sich vollständig auf, und die gebildete Lösung wird 2 Stunden lang gerührt und auf 250 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,5-Dibrom-N-isopropylbenzolsulfonamid (Pp 105 bis 107° C).3 »0 S 3,5-dibromobenzenesulfonyl chloride are at room temperature added to a solution of 17> 7 g of isopropylamine in 25 ml of water. The material dissolves completely and the resulting solution is stirred for 2 hours and poured onto 250 ml of water. The precipitate is filtered, washed with water and dried. 3,5-Dibromo-N-isopropylbenzenesulfonamide (pp 105-107 ° C.) is obtained.

Beispiel 9Example 9

4-Amino-3 4-amino-3 ·, ·, 5-dibrom-N-isopropylbenzolsulf onamid5-dibromo-N-isopropylbenzenesulfonamide

4,0 g 4-Amino-3,5-dibrombenzolsulfonylchlorid werden zu einer Lösung von 34- ml Isopropylamin in 30 ml Wasser gegeben. Die sich ergebende Lösung wird Übernacht bei Raumtemperatur gerührt und auf 250 ml einer Eis/Wasser-Mischung gegossen. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Filtrat wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält reines 4-Amino-3,5-dibrom-N-isopropylbenzolsulfonamid (Fp 181 bis 183° C).4.0 g of 4-amino-3,5-dibromobenzenesulfonyl chloride become added to a solution of 34 ml isopropylamine in 30 ml water. The resulting solution is stirred overnight at room temperature and added to 250 ml of an ice / water mixture poured. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The dried filtrate becomes off Isopropanol recrystallized. Pure 4-amino-3,5-dibromo-N-isopropylbenzenesulfonamide is obtained (Mp 181-183 ° C).

Beispiel 10Example 10

4—Amino-3 4-amino-3 ■> ■> 5-dibrombenzolsulf onylchlorid5-dibromobenzenesulfonyl chloride

Eine Lösung von 15 g 4-Amino-3,5-dibroiabenzolsulf onamid in 45 ml Chlorsulfonsäure wird auf einem Wasserdampfbad 2 Stunden lang auf 95° C erhitzt. Das' Re akti ons gemisch wird abgekühlt und auf 400 ml eines Eis/Wasser-Mischung gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wird filtriert und in Methylenchlorid gelöst, und die Methylenchlorid-Lösung getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4-Amino-3,5-dibrombenzolsulfonylchlorid (Pp 153 bis 155° C).A solution of 15 g of 4-amino-3,5-dibroiabenzolsulfonamid in 45 ml of chlorosulfonic acid is placed on a steam bath Heated to 95 ° C for 2 hours. The mix of reactions is cooled and poured onto 400 ml of an ice / water mixture. The resulting precipitate is filtered and dissolved in methylene chloride, and the methylene chloride solution dried, filtered and evaporated to dryness. 4-Amino-3,5-dibromobenzenesulfonyl chloride (pp 153 to 155 ° C).

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Claims (1)

18. hftLL. JfIZ. 18. hftLL. JfIZ. UU ^ίί Pat entansprüchePatent claims 1. Zur Behandlung von entwickelten oder unentwickelten Leberegeln nützliches Mittel, enthaltend einen nichttoxischen Träger, in welchem eine Verbindung der Formel: 1. An agent useful in the treatment of developed or undeveloped liver fluke, containing a non-toxic carrier in which a compound of the formula: dispergiert ist, in der bedeuten: E Wasserstoff oder Amino, X^, und Xa--jeweils Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und R. und R₂ jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl. is dispersed, in which: E is hydrogen or amino, X ^, and Xa - each halogen, trifluoromethyl or nitro and R. and R ₂ each hydrogen or lower alkyl. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X. und X₂ beide Brom bedeuten.2. Agent according to claim 1, characterized in that X. and X ₂ both denote bromine. 3· Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verabreichte Verbindung 3>5-ßibrombenzolsulfonamid ist.3 · Means according to claim 2, characterized in that the compound administered 3> 5-ßibromobenzenesulfonamide is. 4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass4. Means according to claim 2, characterized in that die verabreichte Verbindung 4-AmInO-^, 5-d.ibrombenzölsulfönamid ist.the compound administered 4-AmInO- ^, 5-d. bromobenzenesulfonamide is. 5. Mittel nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass X. und X₂ beide Trifluormethyl bedeuten.5. Agent according to claim 1, characterized in that X. and X _{2 are} both trifluoromethyl. 6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung in einer Menge von 0,01 bis 95 Gew.%, bezogen auf das Mittel, vorliegt.6. Agent according to claim 1, characterized in that the compound in an amount of 0.01 to 95% by weight, based on the mean. - 23 - .- 23 -. ÖffiGJNAL INSPECTED 209 84 5/1228PUBLIC INSPECTED 209 84 5/1228 1451414514 7· Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein oral einnehmbares, festes Mittel ist, das 50 bis 95 Gew.% an den aktiven Bestandteilen enthält.7. Means according to claim 6, characterized in that it is an orally ingestible solid containing 50 to 95% by weight of the active ingredients. 8. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein oral einnehmbares, flüssiges Mittel ist, das 10 bis 30 Gew.% an den aktiven, trockenen Bestandteilen enthält.8. Agent according to claim 6, characterized in that it is an orally ingestible liquid agent that 10 to 30% by weight of the active, dry ingredients contains. 9. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oral einnehmbare Futtervormischungsmasse ist, die 10 bis JO Gew.% an aktiven Bestandteilen enthält.9. Means according to claim 6, characterized in that it is an orally ingestible feed premix containing 10 to JO% by weight of active ingredients contains. 10. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein oral einnehmbarer, fertiger Futterstoff ist, der 0,01 bis J Gew.% an aktiven Bestandteilen enthält.10. Means according to claim 6, characterized in that it is an orally ingestible, finished lining material, containing 0.01 to 1% by weight of active ingredients. 11. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es für die parenterale Verabreichung geeignet ist und 5 bis 80 Gew.% an den aktiven Bestandteilen enthält.11. Composition according to claim 6, characterized in that it is suitable for parenteral administration and Contains 5 to 80% by weight of the active ingredients. 12. ,Verbindungen der Formel:12., compounds of the formula: in der bedeuten^R Wasserstoff oder Amino, E^ und R, jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, X. Trifluormethyl und X_p Trifluormethyl, Halogen oder Nitro.in which ^ R is hydrogen or amino, E ^ and R, each hydrogen or lower alkyl, X. trifluoromethyl and X _p trifluoromethyl, halogen or nitro. - 24- -209 8 A 5 / 1 228- 24- -209 8 A 5/1 228 13. Vertändungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.13. Changes according to claim 12, characterized in that that R is hydrogen. 14. Verbindung nach Anspruch 13₅ und zwar 3» fluormethylbenzolsulfonamid.14. A compound according to claim 13 ₅ , namely 3 »fluoromethylbenzenesulfonamide. 15· Verbindung nach Anspruch 13, und zwar J-fluormethylbenzolsulfonamid. 15 · Compound according to claim 13, namely J- fluoromethylbenzenesulfonamide. 16. Verbindung nach Anspruch 13, und zwar 3-Nitro-5-tri f 1 uorm e thylb enz öl s ul f onami d.16. A compound according to claim 13, namely 3-nitro-5-tri f 1 uorm e thylb enz oil s ul f onami d. 17. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass E Amino bedeutet.17. Compounds according to claim 12, characterized in that that E means amino. 18. Verbindung nach Anspruch 17_} und zwar 4-Amino- 3,5-bis-trifluormethylbenzolsulfonamid. 18. A compound according to claim 17 _} , namely 4-amino 3, 5- bis-trifluoromethylbenzenesulfonamide. 19· Verbindung nach Anspruch 17, und zwar 4-Amino-3-brom-5-trifluormethylbenzolsulfonamid. 19 · Compound according to claim 17, namely 4-amino-3-bromo-5-trifluoromethylbenzenesulfonamide. 20. Verbindung nach Anspruch 17, und zwar 4-Amino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid. 20. A compound according to claim 17, namely 4-amino-3-nitro-5-trifluoromethylbenzenesulfonamide. 21. Verbindungen der Formel:21. Compounds of the formula: in der bedeuten: E Wasserstoff oder Amino, E. und E₂ jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, X^. Halogen und X₂ Nitro.in which: E is hydrogen or amino, E. and E _{2 are} each hydrogen or lower alkyl, X ^. Halogen and X ₂ nitro. 209845/1228 ■ Original inspected209845/1228 ■ Original inspected 22. Verbindung nach Anspruch 21, und zwar 3-Brom-5-nitrobenzolsulfonamid. 22. A compound according to claim 21, namely 3-bromo-5-nitrobenzenesulfonamide. 2J. Verbindung nach Anspruch 21, und zwar 4-Amino~3-brom-5-nitrobenzölsulfonamid. 2Y. A compound of Claim 21 which is 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzenesulfonamide. 24. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:24. Process for preparing compounds of the formula: in der bedeuten: E Wasserstoff oder Amino, E_x. und E, Jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl und X_x, und X₂ jeweils Halogen, Tri fluorine thy I oder Nitro, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:in which: E is hydrogen or amino, E _x . and E, each hydrogen or lower alkyl and X _x , and X ₂ each halogen, tri fluorine thy I or nitro, characterized in that a compound of the formula: SO₂ClSO ₂ Cl in der die Symbole X_x,, Xa und E die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel:in which the symbols X _x ,, Xa and E have the meanings given above, with an amine of the formula: H -H - in der die Symbole E_x. und Ep die oben angegebenen Be deutungen haben, umsetzt.in which the symbols E _x . and Ep have the meanings given above. l - 26 - ri&äGWAL- J'·« ^iC*-J l - 26 - ri & äGWAL- J '· «^ iC * -J 209845/1228209845/1228